KR100992981B1 - 의료 및 진단 절차에 사용하기 위한 조영제 및 그 이용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의료 또는 진단 절차, 또는 치료에 사용하기 위한, 저농도의 조영제(활성 성분) 및/또는 낮은 하운스필드 값을 가진 조영 매질에 관한 것이다. 대안적인 일실시예에서, 상기 조영 매질은 조영제 단독, 또는 안정화제나 삼투제와의 조합으로 이루어진다. 본 발명은 250 미만의 하운스필드 값을 가진 조영 매질을 제공한다. 또 다른 실시예에서, 상기 조영 매질은 2% w/v 미만의 바륨계 화합물과 같은 조영제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 개체의 해부학적 부분을 팽창시키고 영상화하기 위한 포뮬레이션 및 그 방법에 관한 것이다.
조영 매질, 조영제, 하운스필드 값, 안정화제, 삼투제, 황산바륨, 위장관, CT, MR, PET

Description

의료 및 진단 절차에 사용하기 위한 조영제 및 그 이용 방법{CONTRAST MEDIA FOR USE IN MEDICAL AND DIAGNOSTIC PROCEDURES AND METHODS OF USING THE SAME}
본원은 2003년 10월 3일자로 출원된 미국 특허출원 제10/679,052호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전체로서 원용에 의해 본원에 통합된다.
본 발명은 영상법이나 외과 수술과 같은 의료 또는 진단 절차, 또는 치료에 사용하기 위한, 저농도의 조영제 및/또는 낮은 하운스필드 값(Hounsfield value)을 가진 포뮬레이션(formulation)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 포뮬레이션을 이용하여 해부학적 부분(anatomic segment)을 팽창시키거나 영상화하는 방법에 관한 것이다. 하나의 대안적 구현예에서, 본 발명의 포뮬레이션은, 제한되지는 않지만, 자기공명 영상법(MR), 컴퓨터 단층 조영술(CT), 초음파(US), 양전자 방사 단층촬영법(PET), CT-PET와 같은 조합 방식, 및 기타 의료와 치료 용도를 포함하는 진단 영상 절차와 함께 이용하는 데에 특히 적합하다.
조영제는 주위 조직과의 관계에서 신체의 장기나 기타 구조의 위치, 크기 및 배열을 결정할 수 있도록 하므로, 진단 영상법에 유용하다. 방사선 조영제 개발의 초창기에 연구자들은 조영제로 사용하는 데 있어서 원소의 밀도의 가치를 인식했 다. 바륨계 화합물, 특히 황산바륨은 높은 원자량과 저렴한 생산 비용으로 인해 선호되었다. 게다가, 황산바륨의 안전한 특성은 이의 개발에 힘이 되었다.
오래지 않아, 형광투시 영상으로 인해 방사선 학자들은 위장관을 통해 이동하는 조영제를 관찰할 수 있게 되었다. 이러한 발전으로 위장관의 각 부분에 대한 각기 다른 BaSO4 현탁액이 필요했다. 영상화되는 위장관의 부분에 따라, 황산바륨으로 이루어진 다른 조영 매질이 개발되었다. 식도에는 식도의 운동성 및 심근(심장) 또는 흉강의 큰 혈관(대동맥)의 외곽을 나타내기 위해 진한 페이스트가 사용되었다. 이 페이스트는 고농도의 황산바륨(100% w/v)이었다. 위를 연구하기 위해서는 중간 농도의 황산바륨(40∼80% w/v)이 사용되었다. 소장에는, 대개 위에서 사용한 것과 같거나 그보다 낮은 농도가 사용되었다. 대장의 단일 조영 연구는 직장 주입을 통해 행해졌다. 여기서, 대장 또는 원위(遠位) 소장을 채우고 팽창시키기 위해 15∼18% w/v의 황산염 농도가 사용되었다. 1960년대와 1970년대에는 상부 및 하부 소화관 양쪽에 이중 조영 또는 공기 조영 연구가 이루어졌다. 이러한 연구에서, 상부 및 하부 소화관에 대한 황산바륨의 농도는 각각 250% w/v 및 100% w/v였다.
컴퓨터 단층 조영법("CAT" 또는 "CT")의 개발에서, 방사선 학자들은 장관과 다른 주변 조직을 구별하기 위해 경구 투여하는 황산바륨 또는 희석된 요오드 용액을 사용했다. CT의 민감도로 인해, 희석된 요오드 용액뿐 아니라 저농도의 황산바륨(2.1% w/v)을 사용할 수 있었다.
다중 검출기(multi-detector) 나선형 스캐너는 개선된 질과 이미지 해상도를 제공하였다. 나선형 스캐너를 이용하여, 현재 농도 2.1 w/v%의 황산바륨을 사용하여 주변 조직과 위장관을 구별할 수 있지만, 장관 벽과 장관 루멘을 명확히 구별할 수는 없다. 종래의 장관 마커를 사용하면 이미지 획득 단계에서 주변 연조직들이 소실된다. 이것은 용적 평균화(volume averaging)라고 알려진 현상 때문이다. 일반적으로 방사선 불투과성 조영 물질이 장내 루멘에 사용되면, 장 벽의 연조직은 이미지 재구성 시 소실된다.
CT 및 MR에서, 농도가 더 낮은 본 발명의 포뮬레이션의 조영제를, 예를 들면, 나선형 및 다중 검출기 나선형 스캐너(MSMD)와 함께 사용하면, 루멘의 팽창 및 장기와 다른 구조의 선명한 시각화가 가능하다.
CT에서, 새로운 영상화 기술로, 보다 양질의 영상이 가능하고, 식별할 작은 HV 차이의 상세한 부분을 영상화할 수 있다. 종래의 구강 장관 마커로는 촬영자가 장관 마킹 및 주변 연조직의 영상화를 이용할 수 없다. 종래의 CT에서 사용된 낡은 고농도로는 장 벽을 시각화할 수 없다. 장관 루멘을 마킹하는 조밀한 조영제에 인접한 연조직은 부근의 (연조직) 장 벽에 대한 영상화 능력을 잃게 할 것이다. 빛이 공간에 퍼지면서, 그리고 주변 공간을 포함하며 통과할 때의 경계 부위처럼, CT에서 고밀도의 재구성은 이어지는 저밀도의 연조직 구조에 그림자를 만드는데, 이를 "용적 평균화"라 한다. 이 개념은 화소로 이루어진 CT 영상의 측면에서 유추할 수 있다. 각 화소는 해부학에 따른 값을 갖는데, 만일 화소가 밝다면 그것은 고밀도이고 높은 HV를 가졌음을 나타낸다. 모든 CT 영상에서 그렇듯이, 만약 열을 이룬 화소들이 있다면, 조밀한 화소들과 덜 조밀한 화소들이 있다. 이들 인접한 화소들이 HV에서 큰 차이를 가질 경우, 우리가 종래의 CT 조영으로 위장관 장 벽(45 HV) 및 루멘(250 내지 450 HV)에서 볼 수 있을 것으로 예상하는 바와 같이, 평균화 효과가 있다. 장 벽의 저밀도 값을 갖는 화소들은 증가하고, 고밀도 화소로 이루어진 장관 루멘 조영은 약간 감소한다. 전체적인 효과는 영상에서 장 벽의 손실로 나타난다.
따라서, 의료 또는 진단 절차, 또는 치료 용도에 있어서, 장기나 다른 구조의 고품질 영상화를 달성하기 위해서는 보다 낮은 하운스필드 값 및/또는 보다 낮은 조영제의 농도를 가진 조영 매질(contrast media)이 필요하다.
본 발명은 의료 또는 진단 절차, 또는 치료에 사용하기 위한, 저농도의 조영제 및/또는 낮은 하운스필드 값을 가진 조영 매질 포뮬레이션에 관한 것이다. 대안적 실시예에서, 조영 매질은 조영제 단독 또는 안정화제나 삼투제(osmotic agent)와 조합한 조영제를 포함한다. 일실시예에서, 본 발명은 하운스필드 값이 250 미만, 바람직하게는 100 미만인 조영 매질을 제공하려는 것이다. 또 다른 실시예에서, 조영 매질은 바륨계 화합물과 같은 조영제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 또한 장 마킹(bowel marking), 장 팽창 및 개체(individual)의 해부학적 장 부분의 영상화를 위한 포뮬레이션 및 방법에 관한 것이다. 이에 더하여, 본 발명의 포뮬레이션은, 제한되지는 않지만, 형광투시법(X-레이), 자기공명 영상법(MR), 컴퓨터 단층 조영술(CT), CT-PET, 초음파(US), 및 기타 의료와 치료 용도를 포함하는 진단 영상 절차와 함께 이용하는 데에 특히 적합하다.
본 발명은 진단 영상과 같은 의료 또는 진단 절차에 이용하기에 적합한 조영 매질을 제공하려는 것이다. 본 발명에서 이용하기에 적합한 진단 영상 기법은, 제한되지는 않지만, X-선 영상, MR, CT, US, 광학적 영상, SPECT, PET, 평판 영상, 및 경직형, 가요성 또는 캡슐 내시경검사를 포함한다. CT와 PET 영상의 조합, 즉 CT-PET도 본 발명의 용도에 적합하다. 바람직하기로는, 본 발명에서 사용되는 진단 영상 기법은 MR, CT, CT-PET 또는 US이다.
본 발명의 조영 포뮬레이션은 신체의 임의의 해부학적 구조에 대한 진단 영상에 유용할 수 있다. 일실시예에서, 본 발명은, 제한되지는 않지만, 식도, 위와 위장관(GI tract), 십이지장, 소장(공장(jejunum), 회장(ileum), 충수(appendix) 및 맹장) 및 대장(상행성 장, 간의 굴곡부, 횡행 결장, 비장의 굴곡부, 하행성 결장, S자 결장 및 직장)을 포함하는 해부학적 부분의 진단 영상법에 이용하기에 특히 적합하다. 이에 더하여, 본 발명은 췌장, 담낭, 지라, 간, 림프절, 및 맥관구조와 같은 조직과 기관, 그리고 고름집 등과 같은 병적 본질의 영상화에 특히 적합하다.
A. 포뮬레이션
보다 구체적으로, 본 발명은, 포지티브 또는 네거티브 HV를 포함하여 낮은 하운스필드 값(HV)을 가진 조영 매질 포뮬레이션에 관한 것이다. 일실시예에서, 본 발명은 저농도의 조영제 단독 또는 안정화제나 삼투제와 조합한 저농도의 조영제를 포함하는 진단 영상법을 위한 조영 매질에 관한 것이다.
1. 조영제
본 발명의 조영 매질은, 개체에게 투여했을 때, 예를 들면 의료 활동중에 관심 부위가 주위 조직과 구별될 수 있도록, 루멘 또는 조직에 영향을 줄 수 있는(예컨대, 충전, 팽창, 라벨 및/또는 마크) 물질로 이루어진 임의의 조성물을 포함한다. 그러한 의료 활동은, 한정되지 않지만, 진단, 외과 수술 또는 치료 절차를 포함한다.
본 발명의 조영 매질은, 제한되지는 않지만, 황산바륨과 같은 바륨계 화합 물, 비이온성과 이온성 형태를 망라한 유기 결합 요오드계 화합물 또는 이들 화합물의 임의의 조합을 포함하는 하나 이상의 조영제를 포함할 수 있다. 그 밖의 조영제는 가돌리늄계 화합물(또는, 제한되지 않지만, Fe, Dy, Mn을 포함하는 MR 영상법에 사용되는 임의의 다른 금속 원소), 안정화제, 벤토나이트계 화합물, 또는, 비제한적으로, 마그네시아 지방계 화합물, 지질 또는 트리글리세라이드를 포함하는 금속 산화물/규산염/황산염/수산화물 다른 적합한 불활성 또는 불용성 화합물, 또는 상기 화합물들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 조영제의 적용량은 여러 가지 투여 형태를 통해 투여될 수 있다. 조영 매질은, 제한되지는 않지만, 액체, 현탁액, 페이스트, 분말, 농축액, 적절한 농도로 혼합하기 위한 과립화 분말 또는 고체 형태를 포함한 여러 가지 형태를 가질 수 있다. 예컨대, 조영 매질은 음료로서 소비될 수 있고, 또한 다른 수단에 의해 경구 투여되거나 직장을 통해 투여될 수도 있다. 경구 또는 직장을 통한 방법 이외에, 조영 매질은 경피적으로 또는 삽관법(intubation)을 통해 투여될 수 있다. 또한, 조영 매질은 현탁액으로서 소비되거나, 삼키는 정제, 캡슐 또는 캐플릿(caplet)으로서 투여 수 있다.
또 다른 실시예에서, 의료 활동 이전 또는 도중에 개체에게 투여되는 조영제(활성 성분)의 총량은 약 0.01g, 0.025g, 0.05g, 0.075g, 0.1g, 0.5g, 1g, 5g, 10g, 20g, 30g, 50g, 70g, 100g, 120g, 150g, 180g, 200g, 300g, 350g, 400g, 450g, 500g, 550g, 600g, 이상일 수 있다. 바람직한 범위는 약 1g 내지 약 3g, 보다 바람직하게는 약 2g 내지 약 2.5g이다.
조영제는 약 10ml 내지 약 10L, 약 100ml 내지 약 5L, 또는 약 200ml, 250ml, 300ml, 350ml, 400ml, 450ml, 500ml, 550ml, 600ml, 650ml, 700ml, 750ml, 800ml, 850ml, 900ml, 1L, 1.5L, 2L, 2.5L, 3L, 3.5L, 4L 또는 4.5L의 체적을 가진 조영제로 제공될 수 있다.
조영제는 단일 용량으로 투여되거나, 다중 용량으로 분할하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 조영제가 2L일 경우, 환자는 진단 절차에 들어가기 약 2시간 전에 1L를 소비하고, 절차에 들어가지 약 1시간 전에 나머지 1L를 소비할 수 있다. 또 다른 방법은 특정 절차에 필요한 총량이 소비될 때까지 매 5분마다 150ml를 환자가 소비하도록 하는 것이다.
2. 조영제의 농도
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조영 매질은, 조영제 단독 또는 다른 부형제와의 조합으로 이루어진 조영제의 값이 250HV 미만인 조건 하에 임의의 적절한 양의 조영제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조영 매질은 1w/v% 미만의 바륨계 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 조영 매질은 바륨계 화합물을 약 0.001w/v% 내지 약 0.8w/v%, 바람직하게는 약 0.01w/v% 내지 약 0.5w/v%, 보다 바람직하게는 약 0.1w/v% 내지 약 0.5w/v% 포함할 수 있다. 본 발명에서 적합할 수 있는 바륨계 화합물의 다른 농도로는, 0.02w/v%, 0.03w/v%, 0.04w/v%, 0.06w/v%, 0.07w/v%, 0.08w/v%, 0.09w/v%, 0.11w/v%, 0.15w/v%, 0.20w/v%, 0.25w/v%, 0.30w/v%, 0.35w/v%, 0.40w/v%, 0.45w/v%, 0.50w/v%, 0.55w/v%, 0.60w/v%, 0.65w/v%, 0.70w/v%, 0.75w/v%, 0.80w/v%, 0.90w/v% 또는 0.95w/v%가 포함된다. 바람직한 바륨계 화합물은 황산바륨이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조영 매질은 1w/v% 미만의 요오드계 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 요오드계 화합물을 약 0.001w/v% 내지 약 0.8w/v%, 바람직하게는 약 0.01w/v% 내지 약 0.5w/v%, 보다 바람직하게는 약 0.1w/v% 내지 약 0.05w/v%, 가장 바람직하게는 약 0.1w/v% 포함할 수 있다. 본 발명에서 적합할 수 있는 요오드계 화합물의 다른 농도로는 0.02w/v%, 0.03w/v%, 0.04w/v%, 0.06w/v%, 0.07w/v%, 0.08w/v%, 0.09w/v%, 0.11w/v%, 0.15w/v%, 0.20w/v%, 0.25w/v%, 0.30w/v%, 0.35w/v%, 0.40w/v%, 0.45w/v%, 0.50w/v%, 0.55w/v%, 0.60w/v%, 0.65w/v%, 0.70w/v%, 0.75w/v%, 0.80w/v%, 0.90w/v% 또는 0.95w/v%가 포함된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조영 매질은 1w/v% 미만의 가돌리늄계 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 가돌리늄계 화합물을 약 0.001w/v% 내지 약 0.8w/v%, 바람직하게는 약 0.01w/v% 내지 약 0.5w/v%, 보다 바람직하게는 약 0.1w/v% 내지 약 0.05w/v%, 가장 바람직하게는 약 0.1w/v% 포함할 수 있다. 본 발명에서 적합할 수 있는 가돌리늄계 화합물의 다른 농도로는 0.02w/v%, 0.03w/v%, 0.04w/v%, 0.06w/v%, 0.07w/v%, 0.08w/v%, 0.09w/v%, 0.11w/v%, 0.15w/v%, 0.20w/v%, 0.25w/v%, 0.30w/v%, 0.35w/v%, 0.40w/v%, 0.45w/v%, 0.50w/v%, 0.55w/v%, 0.60w/v%, 0.65w/v%, 0.70w/v%, 0.75w/v%, 0.80w/v%, 0.90w/v% 또는 0.95w/v%가 포함된다.
3. 조영제의 하운스필드 값
조영제의 HV는 해당 분야에 잘 알려진 방법을 이용한 CT에 의해 판정될 수 있다. 본원에서 말하는 하운스필드 단위 또는 하운스필드 값("HV")이라 함은 CT 스캔에 사용되는 X-레이 감쇠(attenuation)의 단위이다. 각각의 화소에 대해 공기= -1000, 물= 0, 및 고밀도 골(compact bone)= 1000으로 스케일 상의 값이 할당된다. 본 발명에서, 조영제(존재할 경우 부형제 포함)의 HV는, 포뮬레이션의 HV를 판정하기 위해, HDPE 용기 내에 조영제를 넣고 상기 용기를 CT 스캐너(예; Siemens 4 채널 스캐너)에 용기를 넣어 측정할 수 있다. 상기 용기는 CT용 비-방사성 경구 조영제의 패키징용으로 의료 산업에서 사용되는 임의의 공지된 HDPE를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예 적합한 장치의 예로는, 제한되지는 않지만, 다중 검출기/다중 슬라이스 능력을 구비한 나선형 CT 스캐너가 포함된다. 다른 장치로는, 제한되지 않지만, GE: CT: LightSpeed 시리즈 및 HiSpeed MR: Signa Excite 시리즈 CT/PET: Discovery 시리즈 Philips: CT: Mx8000 시리즈 MR: Intera 시리즈 CT/PET: Gemini Siemens: CT: Somatom MRT: Magnetom CT/PET: biograph Toshiba: CT; Aquilion Steion Multi MR: Ultra, Excelart and flat panel(대면적에 걸쳐 대용량의 데이터를 순간적으로 획득할 수 있는 것) 등이 포함된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조영 매질은 약 -500 내지 약 250 범위의 HV 값을 가진 조영제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 HV 값은 약 -100 내지 약 100, 바람직하게는 약 15 내지 35, 보다 바람직하게는 약 20 내지 30 범위일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 HV 값은 약 -500 내지 0, 보다 바람직하게는 0 미만일 수 있다. 더 낮은 범위의 HV 값은, 위장관이 본 발명에 따라 팽창될 때, GI의 루멘을 주위의 기관과 구별시킬 수 있다.
다른 적합한 HV 범위는, 약 -500 내지 400; -400 내지 -300; -300 내지 200; -200 내지 100; -100 내지 0; 0 내지 5; 5 내지 10; 10 내지 15; 15 내지 20; 20 내지 25; 25 내지 30; 30 내지 35; 35 내지 40; 40 내지 45; 45 내지 50; 55 내지 60; 60 내지 65; 65 내지 70; 75 내지 80; 80 내지 85; 85 내지 90; 90 내지 95; 95 내지 100; 100 내지 110; 110 내지 120; 130 내지 140; 140 내지 150; 150 내지 160; 160 내지 170; 170 내지 180; 180 내지 190; 190 내지 200; 210 내지 220; 220 내지 230; 240 내지 250이 포함된다.
4. 안정화제
다른 일실시예에서, 본 발명의 조영 매질은 안정화제를 포함한다. 그러한 안정화제는 임의의 유체, 반-유체 또는 고체를 포함하는, 물질의 점도를 변경시키는 임의의 화합물(예컨대, 현탁제)을 포함할 수 있다. 본 발명에서 적합하게 사용되는 안정화제로는, 제한되지는 않지만, 셀룰로오스, 젤라틴, 천연 하이드로콜로이드, 벤토나이트, 로커스트 빈 검 또는 영상 공정을 용이하게 하도록 물질의 점도를 적절히 변경시키는 임의의 화합물이 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물 내 사용에 적합한 천연 하이드로콜로이드는, 제한되지는 않으나, (1) 카라기난, 알긴산염, 한천, 아가로오스, 푸셀란(fucellan) 및 크산탄 검과 같은 천연 해초 추출물; (2) 구아 검, 로커스트 빈 검, 타라 검, 타마린드 검 및 프실리움(psillium) 검과 같은 천연 시드(seed) 검; (3) 아카시아, 트라가칸트, 카라야 및 가티(ghatti) 검과 같은 천연 식물 삼출물(exudate); (4) 저-메톡실 펙틴 및 고-메톡실 펙틴과 같은 천연 과일 추출물; (5) 벤토나이트 및 비검과 같이, MR 영상법의 성능을 향상시키도록 점도를 변경시키고 신호/노이즈 비를 낮추기 위한 천연 및 정제 클레이를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 상기 안정화제는 천연 시드 검, 및 보다 바람직하게는 로커스트 빈 검이다. 로커스트 빈 검의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112008083855427-pat00001
일실시예에서, 본 발명은 수용액 중 약 0.001 w/v% 내지 약 70 w/v%의 안정화제, 또는 약 0.05 w/v% 내지 약 25 w/v%의 안정화제, 또는 약 0.1 w/v% 내지 약 10 w/v%의 안정화제를 포함하는 포뮬레이션에 관한 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 수용액 중에, 약 0.01w/v%, 0.02w/v%, 0.03w/v%, 0.04w/v%, 0.05w/v%, 0.06w/v%, 0.07w/v%, 0.08w/v%, 0.09w/v%, 0.1w/v%, 0.2w/v%, 0.3w/v%, 0.4w/v%, 0.5w/v%, 0.6w/v%, 0.7w/v%, 0.8w/v%, 0.9w/v%, 또는 1w/v%의 안정화제를 포함하는 포뮬레이션에 관한 것이다. 바람직하기로는, 조영제는 약 0.01 w/v% 내지 약 1.0 w/v%의 안정화제를 포함하는 포뮬레이션이다.
5. 삼투제
다른 일실시예에서, 본 발명의 조영 매질은, 신체로부터 해부학상 부분 내로의 유체의 전달을 촉진시키고, 신체에 의한 해부학상 부분 내 유체의 재흡수를 적 어도 실질적으로 억제하는 삼투제를 포함한다. 조합되어 사용될 경우, 안정화제 및 삼투제는 상승 작용하여 진단 영상과 같은 의료 진단 절차에서 사용을 위한 향상된 포뮬레이션을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 삼투제는 적합한 양의 유체의 관심 해부학상 부분 내로의 전달을 촉진시키고, 안정화제 및 삼투제는 충분한 양의 유체가 관심 해부학상 부분 내에 유지되도록 하는 것으로 믿어진다. 따라서, 해부학상 부분은 진단 영상을 위해 충분히 팽창 또는 확장되어, 상기 해부학상 부분이 영상화되면, 얻어진 진단 영상 상에서 충분히 윤곽이 그려진다.
본 발명에 사용하기에 적합한 삼투제는 이에 제한되는 것은 아니지만 당계(sugar-based) 화합물을 포함한다. 본원에 사용되는 당계 화합물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 슈크로오스, 글루코오스, 프럭토오스(fructose), 만니톨, 만노오스, 갈락토오스, 알도헥소오스(aldohexose), 알트로오스(altrose), 탈로오스(talose), 소르비톨, 크실리톨, 락토오스, 비이온성 시드 폴리사카라이드, 하나의 갈락토오스 단위에 의해 각각의 만노오스에서 브랜칭으로 그루핑하는 직쇄 만난(mannan), 베타-D-man, 알파-D-gal, D-glcA, D-gal A, L-gul, 베타-D-man, 알파-D-gal(4:1), D-글루쿠론산, D-갈락투론산, 및 L-글루쿠론산을 포함하는 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 폴리사카라이드를 포함한다. 적합한 폴리사카라이드의 화학 구조는 이하에 나타내는 바와 같다:
Figure 112008083855427-pat00002
바람직하게, 상기 삼투제는 소르비톨이다. 소르비톨의 기본을 이룬 화학적 구조는 유체의 장내 흡수를 방지하는 것으로 믿어진다. 따라서, 소르비톨의 본래의 삼투성은 예를 들면 위장관과 같은 해부학적 부분 내 팽창을 증가시킨다.
본 발명의 포뮬레이션은 약 0.005 w/v% 내지 약 70 w/v%의 삼투제, 또는 약 0.1 w/v% 내지 약 45 w/v%의 삼투제, 또는 약 1 w/v%, 2 w/v%, 3 w/v%, 4 w/v%, 5 w/v%, 6 w/v%, 7 w/v%, 8 w/v%, 9 w/v%, 또는 10 w/v%의 삼투제를 포함할 수 있다. 일실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 수용액 중에 약 1 w/v% 내지 약 4 w/v%의 삼투제, 바람직하게는 폴리사카라이드, 또는 보다 바람직하게는 약 2 w/v%의 소르비톨을 포함한다.
B. 본 발명의 조영제의 적용예
다른 일실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 의료 행위를 위하여 개체를 준비하는 데에 또는 그러한 의료 행위와 동시에 사용하기에 적합하다. 또한, 본 발명의 조영 매질은 의료 행위중에 향상된 마킹 및 장기 구별을 제공한다. 예를 들면, 일실시예에서, 영상 선명도는 컴퓨터로 하여금 본 발명의 조영제를 사용하여 팽창된 장 벽, 연조직 및 장 루멘 등의 차이를 명확히 할 수 있게 한다. 또한, 본 조영제의 마킹 능력은 동시에 맥관계의 영상화를 가능하게 한다.
일실시예에서, 본 발명의 조영 매질은, 개체에게 투여되었을 때, 저농도의 조영제에 의해 팽창된 연조직과 장 루멘 사이의 구별을 가능하게 할 것이다. 본 발명의 조영 매질은 예전의 CT 기술에서 종래의 조영제가 그러했듯이 루멘을 마킹하지만, 예를 들면, 장 마커, 낭성 병변, 림프절 및 장 루멘, 또는 상이한 HV 값을 가진 임의의 다른 해부학적 부분 사이의 구별을 가능하게 한다.
표 1을 참조한다.
[표 1]
조직 표준값
(HV)		 범위
(HV)		 유체 표준값
(HV)

골(고밀도)
골(스펀지)
갑상선
간
근육
지라
림프종
췌장
신장
지방조직
＞250
130±100
70±10
65±5
45±5
45±5
45±5
40±10
30±10
-90±10



45∼75
35∼50
35∼55
40∼60
25∼55
20∼40
-80∼(-110)
혈액(응고된)
혈액(정맥성 혈액)
혈장
삼출물
(＞30g단백질/l)
누출액
(＞30g단백질/l)
링거액
80±10
55±5
27±2
＞18±2

＜18±2

12±2
본 발명의 부가적 가치는 맥관 연구를 행할 때에도 실현된다. 따라서, 또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 기재된 조영제를 이용하여 개체에 대한 맥관 연구를 수행하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 조영제를 개체에게 투여함으로써 각각의 장을 팽창시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 맥관계를 증진하기 위해 IV를 통해 본 발명의 조영제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 장을 팽창시키고 다른 복부 구조에 상대적으로 식별함으로써, 나 선형 또는 다중 검출기 CT 스캐너로 복부를 스캐닝하여, 스캐닝된 부위의 데이터 세트를 총체적으로 구축하는 데이터 세트를 생성할 수 있다. 일실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 모든 장기와 도관을 독립적으로 또는 완전한 데이터 세트로서 함께 관찰하는 것을 가능하게 한다. 이들 포뮬레이션은 동시에 IV 증강 맥관계를 보면서 루멘을 장 벽과 구별할 수 있게 한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 포뮬레이션을 이용하여 CTA를 실행하는 방법을 제공한다. 현재 CT 촬영법을 행하는 동안, 종래의 구강 조영제는 영상 구축을 방해한다. CTA 절차는 수용성 요오드화 조영제를 맥관계 내에 주입함으로써 행해진다. 조영제는 복부의 혈관 구조를 증강시킨다. 이 공정은 동맥 및 정맥 구조의 HV를 증강시킨다. 조영제 주입의 타이밍 및 복부의 스캐닝 타이밍은 동맥 상(arterial phase) 또는 정맥 상에서의 IV 조영이 포착될 수 있게 한다. 이들 절차를 행하는 동안, 종래의 구강 조영제는 영상에 방해가 된다.
종래의 구강 조영제의 HV는 IV 조영제와 맞서서, 맥관 구조를 흐리게 하며 맥관 구조 영상 구축 또는 장 벽 맥관이나 인접한 맥관 구조의 마스킹을 불완전하게 하는 영상을 생성한다. 이러한 현상은 최대 강도 화소(maximum intensity pixel; MIP) 기법이 사용될 때 일어난다. 현재, 전문화된 소프트웨어는 복부 데이터 세트로부터 모든 MIP 화소를 제거하고 재구축한다. IV 조영제가 사용될 경우, 복부의 맥관은 증강되고, 이들 구조는 영상에서 명암이 강한 화소로 된다. 이들 화소는 복부의 맥관 구조의 완전한 삼차원 영상을 제공할 수 있다. 종래의 구강 조영제도 사용될 경우, 위장관의 루멘 내 화소의 세기는 맥관 화소와 맞선다. 루 멘 내 화소의 일부는 몇 가지 작은 도관 및 화소 세기가 더 낮은 도관보다 더 강할 수 있기 때문에, 이로 인해 맥관 구조의 손실이 초래된다. 본 발명을 이용함으로써 MIP 연구 및 기타 표시 기법이 동일한 시험을 행하는 동안 맥관계를 드러내고 장을 마킹할 수 있게 한다. 따라서, 모든 복부 구조와 맥관 구조를 볼 수 있다는 것은 복부와 골반 내의 질환에 대한 전반적인 이해에 도움이 된다.
또 다른 대안적 실시예에서, 본 발명은 비-증강 장 벽 미만이지만 물보다는 높은 범위의 HV 값을 생성하려는 것이다. 예전에, 방사선 학자들은 네거티브 HV 값을 얻기 위해 생성물을 함유하는 물과 지방을 사용했다. 일실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 HV의 포지티브측에 잔류함으로써 상이한 접근 방법을 제공한다. 본 발명의 포뮬레이션을 이용하여, 황산바륨과 요오드가 항상 그러했듯이 장의 루멘을 마킹할 수 있다. 그러나, 본 포뮬레이션을 이용하여, 마킹은 비-증강 장 벽의 HV 미만으로 유지된다. 따라서, 본 발명의 낮은 하운스필드 값은, 장 벽과 같은 IV 조영제를 이용한 해부학적 부분의 증강을 필요로 하는 임의의 시험중에도 유리해진다. IV 조영제를 사용할 때, 바륨이나 요오드와 같은 종래의 장 마커는, 이들 물질의 밀도가 IV 조영제에 비해 너무 작아서, 이들과 함께(즉, 경구용 바륨이나 요오드와 IV 조영제를 함께) 사용하면 해부체를 숨기거나 인공 산물을 생성하기 때문에 사용할 수 없다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조영 매질은 개체에게 투여된다. 일실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션의 HV 값은 IV 조영제로 증강된 장 벽의 범위 미만이며, IV 조영제 증강 전과 후 어느 경우에나 위장관의 마킹을 가능하게 한다. 일실 시예에서, 장 벽은 IV 조영제를 사용하여 HV를 60∼90 또는 이보다 더 높게 증강된다. 본 포뮬레이션이 루멘에 있을 때, 밀도의 차이는 루멘(22HV)과 증강된 장 벽(90+HV) 사이에서 명확하다. 장 벽은 45HV 범위(비증강 시)이고, IV 조영제 사용 시에는 장 벽이 100HV를 초과할 수 있다. 또한, 장은 위장관과 기타 장기 및 맥관계를 동시에 진단하기 위해 마킹될 수 있다. 예전에는 포지티브 조영제를 사용하여 위장관에서 이러한 값을 달성할 수 없었다. 따라서, 일실시예에서, 본 발명은 상기 조영제를 이용하여 장을 마킹하는 방법으로서, 주변 조직과 장을 구별할 수 있게 하는 동시에, IV 조영제를 이용하여 다른 해부학적 부분을 증강하거나 증강하지 않고 부가적인 진단 평가를 가능하게 하는 방법을 제공한다. 대안적인 일실시예에서, 상기 절차는 나선형 또는 MSMD CT 스캐너를 이용하여 수행될 수 있다.
또 다른 대안적 실시예에서, 본 발명의 조영 매체는, 장 벽에 부착시켜 루멘 내에서 저농도의 조영제로 팽창된 루멘을 남기도록, 조영제 상에 변형된 전하(modified charge), 예를 들면 바륨 입자를 포함할 수 있다. 점막 표면 상에 더 높은 농도의 활성 성분을 함유하는 약간 높은 코팅 필름을 남김으로써 영상 품질을 향상시킬 수 있다.
대안적 일실시예에서, 본 발명은 MR 내에 신호/노이즈 비율을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 MR 절차 이전 또는 도중에 개체에 대해 본 발명의 조영제를 투여하는 단계를 포함한다. 일실시예에서, 본 발명의 조영 매질은, 예를 들면 벤토나이트와 같은 첨가제를 첨가하거나 첨가하지 않고 더 어두운(즉, 공백의(void) 무신호 또는 낮은 신호)를 생성한다. 루멘과 비증강 장 벽 사이의 상기 부가적 조영 차이에 의해 IV 조영 증강 전 또는 후에 위장관을 마킹할 수 있다. 장 벽은 IV 조영제로 증강되어 신호/노이즈 비율을 높인다. 일실시예에서, 이로 인해 장 벽이 밝아진다. 루멘(예로서) 내에 벤토나이트를 첨가하거나 첨가하지 않고 MR과 본 발명의 포뮬레이션을 이용하면, 루멘으로부터(더 어둡고, 공백의 무신호 또는 낮은 신호) 증강된 장 벽(신호/노이즈 비율의 증가에 따라 밝은 백색으로 보임)까지 조영의 차이가 명확할 것이다. 또한, 장은 위장관과 기타 장기 및 맥관계를 동시에 진단하기 위해 마킹될 수 있다.
일실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션은, 개체가 영상의 유도를 받는 위장관, 또는 간, 지라, 췌장, 신장, 림프절 등과 같은 임의의 인접한 장기의 생체검사를 받기 이전에 개체에게 투여할 수 있다. 장 벽 및 루멘의 명확한 시각화가 갖는 부가적 가치는 생체검사 바늘을 보다 정밀하게 위치시키기 위한 장 위치를 더 잘 이해할 수 있게 할 것이다. 이것은 다른 경우에 복부 또는 골반에 위치한 조직의 생체검사를 행할 때 쉽게 가시화할 수 없는 장 루프의 구멍 뚫기를 피할 수 있는 기회를 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 맥관계 또는 림프절 또는 다른 해부학적 구조의 진단 영상을 얻기 위해 개체의 위장관을 안정화시키는 데 이용할 수 있다. 게다가, PET 또는 CT-PET 도중에 위장관의 이동을 감소시키는 능력으로 인해 CT 및 PET 데이터 세트의 공동 기록(co-registration)의 향상을 가져온다. 따라서, 일실시예에서 본 발명은, 예를 들면 수술이나 진단 절차중에 개체의 위장관을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 다음과 같은 단계를 포함 한다: (1) 개체의 위장관을 안정화시키기 위해, 진단 또는 의료 절차 이전 또는 도중에 개체에게 본 발명의 조영제를 투여하는 단계, 및 (2) 진단 또는 의료 절차를 수행하는 단계.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 또한, 진단 영상에 위장관의 해부학적 부분의 루멘 또는 벽의 윤곽을 나타내는 포뮬레이션에 관한 것이다. 상기 진단 영상은, 예를 들면 해부학적 부분의 2-차원 또는 3차원적인, 체적 또는 표면이 주어진 영상이다. 따라서, 일실시예에서, 본 발명은 개체의 위장관의 해부학적 부분의 루멘 또는 벽의 윤곽을 나타내는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다: (1) 진단 절차 이전 또는 도중에 개체에게 본 발명의 조영제를 투여하는 단계, (2) 진단 절차를 수행하는 단계, 및 (3) 윤곽을 나타낸 해부학적 부분의 루멘 또는 벽의 영상을 생성하는 단계.
또 다른 대안적 실시예에서, 본 발명의 포뮬레이션은 위장관의 해부학적 부분 또는 기타 해부학적 부분을 팽창시키거나, 윤곽을 그리거나 마킹하기 위한, 종래의 조영제 또는 포뮬레이션을 개선한 것이다. 예를 들면, 소장을 팽창시키는 종래의 기법은 삽관법을 통한 메틸셀룰로오스 수용액의 투여에 의한 것으로, 이것은 불쾌한 신체 침입성(invasive) 절차이다. 그러나, 본 발명의 포뮬레이션은 경구 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 포뮬레이션은 비침입성이며, 또한 비침입성 기법으로서 진단 영상의 일체성을 유지할 수 있다. 또한, 경구로 투여할 때, 본 포뮬레이션은 종래의 조영제에 비해 환자의 안락함과 순응성을 증가시킨다.
본원 조영제의 낮은 HV로 인해 CT, CT 촬영법, CT-PET, PET, MR, 형광투시법 및 US에 널리 수용될 수 있다. 예를 들면, 상기 조영제의 범용성으로 인해 절차 사이에 지연됨이 없이 하나의 영상 기법에서 다른 영상 기법으로 환자를 옮길 수 있다. 일실시예에서, 상기 조영제의 다중 양식 이용으로 인해 위장관 내에 본 발명이 적용된 개체는 하나의 영상 기법에 의해 영상화되고, 부가적 영상화를 위해 또 다른 영상 기법을 취할 수 있다. 여기서, 환자는 한 번만 준비하면 되고, 영상화 절차 이전 또는 도중에 그 개체에게 본원 조영제를 투여함으로써 상이한 영상 기법을 이용할 수 있다.
일실시예에서, 본 발명은 개체의 소장을 영상화하는 방법으로서, 본원에 개시된 포뮬레이션을 투여하고, MR, CT, US, PET 또는 CT-PET를 이용하여 소장의 가시적 영상을 얻는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에 이용하기에 적합한 다른 해부학적 부분은, 제한되지는 않지만, 식도, 위, 및 십이지장(duodenum), 공장(jejunum), 회장(ileum), 충수(appendix), 결장(colon), 대장(large intestine), 맹장(cecum), 상행 장(ascending bowel), 간 굴곡부(hepatic flexure), 횡행 결장(transverse colon), 좌결장곡(splenic flexure), 하행 결장(descending colon), S상 결장(sigmoid), 직장(rectum), 췌장(pancreas), 담낭(gall bladder) 등의 위장관을 포함한다. 부가적으로, 지라, 간, 림프절, 맥관구조, 종기 등과 같은 병적 구조 및 정상적인 구조도 영상화할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 포뮬레이션을 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 질병을 진단하는 방법에 관한 것이다. 일실시예에서, 상기 방법은, 해부학적 부분의 영상을 얻고, 상기 영상을 이용하여 상기 질병을 진단 하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 환자의 질병을 진단하는 방법에 관한 것이다: (1) 본 발명으로 이루어진 포뮬레이션을 개체에게 투여하는 단계; (2) MR, CT, CT-PET, PET 등을 이용하여 해부학적 부분의 영상을 얻는 단계; (3) 상기 영상을 이용하여 질병을 진단하거나 질병의 진단을 보조하는 단계; 및, 선택적으로, (4) 장 벽을 증강시키기 위해 포지티브 IV 물질을 이용하여 영상을 얻고, 본 발명으로 하여금 장을 채우고, 마킹하고, 팽창시키도록 하여, 전술한 모든 투여 경로와 함께 이중의 조영 효과를 생성하는 단계.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 제한되지는 않지만, 위장관 질환, 위장관 또는 위의 궤양, 병변, 간헐성 또는 고정형 협착과 종양, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease), 크론병(Crohn's Disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 과민성 대장증후군(Irritable Bowel Syndrome), 및 이에 제한되지 않으나 소장암, 항문암, 위암, 결장암, 간암 및 췌장암을 포함하는 암, 지라, 간, 림프절 및 맥관구조의 종기, 궤양 및 장애를 포함하는 질병을 진단하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 위장관의 혈관용 스텐트(stent) 또는 루멘 사이(interlumenal) 스텐트의 설치를 필요로 하는 삽입 절차중, 및 기타 통상적 간담즙성, 췌장 및 신장의 개입 절차중에 영상 품질을 높이는 방법에 관한 것이다. 일실시예에서, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (1) 본 발명의 조영제를 개체에게 투여하는 단계; (2) 위장관의 혈관용 스텐트 또는 루멘 사이 스텐트의 설치를 필요로 하는 하나 이상의 절차를 실행하는 단계; 및 (3) 상기 절차를 실행하는 동안 진단 영상을 생성하는 단계. 바람직하게는, 상기 진단 영상은 MR, CT 또는 CT-PET 데이터를 이용하여 생성되는, 체적과 표면이 주어진 2-차원 또는 3-차원 영상, 또는 이들 두 가지의 조합이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 삽입술, 수술, 방사선 치료, 혈관 또는 위장의 스텐트 설치, 장 내시경, 복강경 검사 등을 행하기 이전에 팽창된 장의 정확한 위치를 알 수 있는 정확성을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
일실시예에서, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다: (1) 본 발명의 조영제를 개체에게 투여하는 단계; (2) 제한되지 않지만, 삽입술, 수술, 방사선 치료, 혈관 또는 위장의 스텐트 설치, 장 내시경, 또는 복강경 검사를 포함하는 하나 이상의 절차를 행하기 이전에 팽창된 장의 위치를 식별하기 위한 진단 영상을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 절차를 실행하는 단계.
본 발명의 포뮬레이션은 치료를 위한 처치 또는 그러한 처치를 계획하는 동안 위장관을 마킹하기 위해 개체에게 투여될 수 있다. 여기서, 언급한 영상 기법 중 하나 이상을 활용하여 위장관의 궤양, 병변 또는 종양, 위장관 출혈, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 또는 과민성 대장증후군을 영상화할 수 있다.
본 발명은 CT 콜로노그래피(colonography)를 실행하면서 소장 조영 마커로서 이용할 수 있다. 그 목적은 CT 콜로노그래피를 행하는 동안 투여될 때 CO2 또는 실내 공기가 소장에 환류될 가능성을 억제할 수 있는 조영제로 루멘을 채움으로써 기 계적 저항을 생성하려는 것이다. 이 기법에 의해, CT 또는 MR 콜로노그래피 도중 동시에, 동일한 노출로 고품질의 소장 검사를 달성할 수 있다. 부가적으로, 상기 개념은 CO2 또는 실내 공기가 소장에 환류되는 것을 지연시킬 수 있어 결장의 팽창을 최적화할 수 있다. 따라서, 본 발명은, CT 콜로노그래피를 실행하면서 소장을 마킹하는 방법으로서, CT 콜로노그래피 절차를 행하기 전 또는 도중에 개체에게 본 발명의 조영제를 투여하는 단계, 및 후속하여 관심의 해부학적 부분의 영상을 생성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조영 매질은 종래의 조영제에 비해 농도가 낮은 조영제를 포함한다. 조영제 내의 "활성 성분"의 저농도는 여러 가지 이점을 제공하며, 그 중 가장 뚜렷하게는 알러지 또는 기타 역반응의 위험성을 잠재적으로 감소시킨다.
[실시예]
다음의 실시예는 예시를 위한 목적에서 포함되어 있으며, 예를 들면 어느 특정 단계 또는 성분에 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
[표 2]

성분		 A
포뮬레이션
% w/v		 B
포뮬레이션
% w/v		 C
포뮬레이션
% w/v		 D
포뮬레이션
% w/v
성분의 기능
황산바륨
USP, EP		 0.0000 0.1000 0.0500 0.0500 방사선 사진
조영제
크산탄 검
NF		 0.5226 0.1828 0.5226 0.1830 현탁
안정화제
소르비톨 용액
70%, USP		 3.7616 2.8571 2.0000 2.0000 삼투압
조절제
점도 719cps 128cps 860cps 140cps
밀도 1.0100g/ml 1.0100g/ml 1.006g/ml 1.005ag/ml
pH 4.95 4.95 5 5
포타슘 소르베
이트, NF
0.2090

방부제
벤조산나트륨
NF
0.0433
벤조산
USP/BP
0.0696
시메티콘
에멀전, USP
0.5226
소포제
시트르산
USP
0.0028
pH 조절제
시트르산
나트륨,USP
0.0076
향료 및
인공감미료
0.4309
향료
정제수
USP
q.s 내지 100 체적%
희석제
포뮬레이션 A 내지 D는 다음과 같이 제조된 것이다: 분말 형태의 크산탄 검을 물에 첨가했다. 제조의 전과정을 통해 현탁액의 온도를 60∼65℃로 유지했다. 다른 성분들을 첨가했다: 시메티콘-물 프리믹스; 방부제로서 포타슘 소르베이트, 벤조산나트륨 및 벤조산; pH 조절제로서 시트르산나트륨 및 시트르산; 황산바륨의 현탁액, USP; 다음 순서에 따라 나머지 성분을 첨가했다: 소르비톨 70% 용액, 사카린 나트륨, 향료; qs 내지 100 체적%의 정제수.
각 포뮬레이션간의 차이로는, (1) 제조 공정에 사용된 장치 및 (2) 성분들의 농도가 포함된다. 예를 들면, 포뮬레이션 A와 B는 실험실 배치인 7000ml였다. 이들 배치는 유리 비커에서 제조되었다. 상기 포뮬레이션은 약한 교반 하에서 제조되었다. 생성물의 제조 온도는 수동으로 모니터 했으며, 그 온도는 수조(水槽)에서 60∼65℃로 유지되었다.
포뮬레이션 C와 D는 해밀턴 용기(Hamilton kettle)에서 제조했으며, 이 용기는 스테인리스 강제로서 용량은 200 갤런이다. Quadro Ytron 믹서인 측면 스위프형 보조 믹서로 해밀턴 용기를 교반했다. 각 믹서의 교반 속도는 가변형이며 조절식 속도 드라이브로 제어했다. 60∼65℃ 범위의 온도 제어는 냉각 재킷에 들어가는 물/스팀의 유량을 수동적으로 제어하여 이루어졌다. 포뮬레이션 C와 D의 제조 공정은 시종 일관 Quadro 터빈 및 측면 스위프 교반을 이용했다. 보조 교반은 황산바륨 첨가 시에 시작하여 크산탄 분말의 2차 첨가 후에 종료했다.
포뮬레이션 A 내지 D 사이의 다른 차이점은 황산바륨, 크산탄 검 및 소르비톨의 농도이다. 포뮬레이션 A는 황산바륨을 사용하지 않고 제조했고, 포뮬레이션 B는 0.1 w/v%의 황산바륨을 사용하여 제조했다. 포뮬레이션 C와 D는 0.05 w/v%의 황산바륨을 사용하여 제조했다.
포뮬레이션 A와 C는 현행 바나나 스무디 포뮬러(banana smoothie formula)(0.5226 w/v%) 내에서 발견되는 크산탄 검의 통상적 농도였으며, 포뮬레이션 B와 D는 바나나 스무디 포뮬러(0.1830 w/v%)에서 발견되는 크산탄 검의 통상적 농도인 35%로 제조되었다. 크산탄 검 농도의 차에 따라 약 720 cps 및 130 cps의 고점도 및 저점도 용액이 얻어진다.
포뮬레이션 A는 바나나 스무디 포뮬레이션에서 발견되는 농도와 동일한 소르비톨 용액 70%의 3.7616 w/v%를 사용하여 제조되었다. 포뮬레이션 B는 소르비톨 용액 70%의 2.8571 w/v%를 사용하여 제조되었다. 이 농도는 소르비톨 100%에서 2 w/v%를 나타낸다. 포뮬레이션 B는 소르비톨 용액 70%의 2 w/v%를 사용하여 제조되었다.
실시예 2
하기 포뮬레이션을 가진 조영 매질을 실시예 1에 기재된 단계에 따라 제조했다.
[표 3]
설명 양 (%)
1 정제수, USP 66.6700 체적%
2 크산탄 검, NF/EP/BP 0.0914 w/v%
3 시메티콘 에멀전 30%, USP 0.0673 w/v%
4 정제수, USP 0.0716 체적%
5 포타슘소르베이트, NF 0.2090 w/v%
6 벤조산나트륨,NF 0.0433 w/v%
7 벤조산, USP/BP 0.0696 w/v%
8 시트르산나트륨 이수화물, USP/EURPH 0.0076 w/v%
9 시트르산 무수물, USP 0.0028 w/v%
10 정제수, USP 0.5556 체적%
11 황산바륨, HN USP 0.1000 w/v%
12 크산탄 검, NF/EP/BP 0.0914 w/v%
13 시메티콘 에멀전, USP 0.4553 w/v%
14 정제수, USP 0.4840 체적%
15 소르비톨 용액 70%, USP 2.8571 w/v%
16 소듐 사카린, USP/EP/BP 0.0109 w/v%
17 SAV BLEUET W390007F MFR 0.1500 w/v%
18 정제수, USP QS
실시예 3
Siemens 4 채널 스캐너를 사용하여, 본 발명의 조영 매질의 HV 값을 판정했다. 평가한 조성은 다음과 같았다:
1. 0.05% w/v 황산바륨, 860 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 C)
2. 0.05% w/v 황산바륨, 140 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 D)
3. 황산바륨 사용 않음, 719 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 B)
4. 0.1% w/v 황산바륨, 128 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 A)
조영 매질을 500ml HDPE 용기에 넣은 다음, 측정을 위해 CT 스캐너에 넣었다. 상기 용기를 도 5에 도시한 방식으로 배열했다. 상기 포뮬레이션들의 HV를 수립하기 위해 HDPE 용기를 통해 여러 개의 나선형 슬라이스를 만들었다. 결과는 다음과 같다:
1. 0.05% w/v 황산바륨, 860 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 C)
1. 평균/SD 16.9/7.8 HV
2. 평균/SD 16.0/7.8 HV
3. 평균/SD 17.2/6.5 HV
2. 0.05% w/v 황산바륨, 140 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 D)
1. 평균/SD 12.5/6.8 HV
2. 평균/SD 14.8/6.8 HV
3. 평균/SD 14.2/7.9 HV
3. 황산바륨 사용 않음, 719 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 B)
1. 평균/SD 12.3/8.6 HV
2. 평균/SD 6.9/6.4 HV
3. 평균/SD 7.2/7.5 HV
4. 0.1% w/v 황산바륨, 128 cps, 2w/v% 소르비톨(포뮬레이션 A)
1. 평균/SD 23.5/6.2 HV
2. 평균/SD 22.2/7.0 HV
3. 평균/SD 26.0/7.1 HV
5. 바륨(E-Z-EM사의 바나나 스무디)을 사용한 결장의 부위 상의 ROI는 평균/SD 313.2/13.8 HV였다.
이 테스트는 바륨 농도 0.1% w/v가 베이스로부터의 HV와 0.5w/v% BaSO4 포뮬레이션 사이에 명확한 차이를 가지므로 바람직하다는 것을 나타냈다. 저점도에서 0.1w/v% 조성에 대한 값의 범위는 23.9 HV로서, 바람직한 목표 범위인 20∼30 HV에 부합되었다.
0.1% w/v BaSO4는 비-증강 장 루멘의 조영 구별을 보존하면서 다중 검출기 스캐너에서 루멘/장 벽의 마킹을 가능하게 했다.
복부의 경우, IV 조영제를 사용하지 않고 골반 연구를 수행했다. 0.1% w/v BaSO4는 위장관 자체의 개선된 영상을 제공하면서 장을 마킹할 것이다. IV 조영제 및 본 조영제에 의해 증강된 장 벽 사이의 조영(차이)는 더욱 두드러지게 된다. 보드 상에 조영제를 사용한 장 벽은 IV 조영제의 증가된 밀도로 인해 HV의 증가(+100 HV)를 나타낼 것이다.
실시예 4
이하에서 본 발명의 포뮬레이션에 대한 임상적 평가를 설명한다. 각 조영 매질에 대한 HV는 실시예 3에 기재되어 있다. 각각의 시험은 만족스러운 장 루멘 팽창, 균일한 분포 및 양호한 환자 수용성을 나타냈다.
MR
포뮬레이션 D를 건강한 지원자에게 투여했다. 상기 지원자는 45분 이내의 복부 검사중에 1.35리터, 즉 3병(450ml/용량)을 수비했다. 조영 매질은 바나나 향료를 함유했다. 복부 검사는 진단 영상 기법으로서 MR을 이용하여 실행되었다. MR 영상은 Siemens사의 MR 스캐너(Sonata)를 사용하여 얻어졌다.
환자는 조영 매질의 조성, 향료, 점도 또는 용량에 관해 불평을 나타내지 않았다. 환자는 좋지 않은 사태를 겪지 않았다. 환자는 복부를 스캐닝하는 동안 엎드린 자세로 놓여졌다. MR 스캔으로부터 얻어진 영상을 도 3 및 도 4에 제시한다. MR 영상은 위와 소장이 팽창되어 있고, 및/또는 조영 매질에 의해 마킹된 상태로, 복부와 골반 전체를 나타낸다. 이들 영상은, 상기 조영 매질이 위장관을 마킹함으로써 복부와 골반에 있는 장 및 주변 조직의 진단 평가가 가능하다는 것을 확인시킨다. 도 3에서, 복부의 영상은 장을 마킹하고 팽창시키는 본원 조영 매질의 능력을 입증한다. 여기서, 마커는 어두운 부분이고 위장관의 연조직은 밝은 부분이다. 도 4에서, 복부의 영상은 장 벽의 신호를 사용한 조영에서 위와 소장의 마킹 및 팽창의 이득을 입증한다. 여기서, 마커는 밝은 부분이고 장 벽은 어두운 부분이다. 부가적으로, 장 팽창은 균일하고 적절하며, 소장의 길이 전체를 통해 조영은 일관되었다.
추가로, 수백 ml의 조영 매질이 검사중에 위에 잔류되어 있는 것이 관찰되었 다. 도 1 및 도 2에서, 신호의 세기(신호/노이즈 비율)는 사용된 모든 시퀀스에서 만족스러웠으며, 소장 루멘을 통해 일관되었다.
실시예 5
CT
복부 CT를 위해 미리 예정된 환자에게 포뮬레이션 C를 투여했다. 상기 환자는 45분 내에 2회분 용량(450ml/용량, 총 900ml)을 수비했다. 그 직후, 환자의 복부를 엎드린 자세에서 스캐닝했다. CT 영상은 Siemens사의 16 슬라이스 CT 스캐너(Sensation 16)를 사용하여 생성했다. CT 영상(도 1 및 도 2)은 조영 및 위벽 사이에 명확한 구별로 위가 채워져 있음을 나타낸다(도 2, 화살표). 도 1에서, 조영은 위의 본체 및 소장 부근에서 발견된다. 또한 소장이 충전 및 팽창되어 있음을 나타낸다(도 1, 화살표). 또한, 상기 영상(도 2)은 조영 매질이 만족스럽게 위를 채우고 팽창시켰음을 나타낸다. 조영제가 채워진 루멘은 낮은 HV로 인해 루멘 벽의 연조직 밀도로부터 명확히 구별된다. 환자는 좋지 않은 사태를 겪지 않았다.
CT 검사에 앞서서, 환자는 조영 매질의 조성, 향료, 점도 또는 용량에 관해 불평을 나타내지 않았다.
이상과 같은 설명을 통해, 특정 성분을 갖거나, 포함하는 것으로 기재되고, 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나 포함하는 것으로 기재되어 있으며, 본 발명은 본질적으로, 언급된 성분 또는 처리 단계로 이루어지는 것으로 고려된다. 더 나아가, 본 발명이 실시가능하게 존속하는 한, 상기 단계들의 순서 또는 특정 활동을 실행하는 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명이 실시가능하 게 존속하는 한, 두 가지 이상의 단계 또는 활동이 동시에 수행될 수 있다. 또한, 청구하는 발명으로부터 하나 이상의 단계 또는 요소를 생략할 수 있고, 또는 본 발명이 실시가능하게 존속하는 한, 여기에 개시된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 성분이나 단계 없이 적합하게 실행될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 사상이나 본질적 특징으로부터 일탈하지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 실시예는 예시적인 것이며 본원에 기재된 본 발명을 제한하지 않는 것으로 간주해야 한다. 본원에서 언급된 각각의 특허문헌과 비특허 문헌의 내용은 본원에 전체로서 통합된다.
도 1은 본 발명의 조영제가 투여된 개체의 복부에 대한 CT 영상을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 조영제가 투여된 개체의 복부에 대한 CT 영상을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 조영제가 투여된 개체의 복부에 대한 CT 영상을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 조영제가 투여된 개체의 복부에 대한 MR 영상을 나타낸다.
도 5는 HDPE 용기 내의 본 발명의 매체의 CT 영상을 나타낸다.

Claims (22)

  1. 0.01 내지 0.2 w/v%의 황산바륨을 포함하는 조영제(constrast agent) 및 0.005 내지 70 w/v%의 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당계 삼투제를 포함하며, 0 내지 50의 하운스필드 값(Hounsfield value)을 가지고, 수계 현탁액 중에 제공되는 것을 특징으로 하는, 개체의 해부학적 부분(anatomic segment)을 영상화하는 데 사용되는 조영 매질(contrast media).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 하운스필드 값이 5 내지 50인 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 하운스필드 값이 5 내지 45인 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 하운스필드 값이 15 내지 35인 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 하운스필드 값이 20 내지 30인 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 황산바륨의 농도가 0.02 w/v%, 0.03 w/v%, 0.04 w/v%, 0.06 w/v%, 0.07 w/v%, 0.08 w/v%, 0.09 w/v%, 0.11 w/v%, 및 0.15 w/v%로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  7. 제1항에 있어서,
    안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  8. 제1항에 있어서,
    0.005 w/v% 내지 40 w/v%의 안정화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  9. 제1항에 있어서,
    0.05 w/v% 내지 10 w/v%의 크산탄 검을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 삼투제를 0.005 w/v% 내지 60 w/v%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  11. 0.01 내지 0.2 w/v%의 황산바륨; 0.05 w/v% 내지 15 w/v%의 안정화제 및 1 w/v% 내지 25 w/v%의 소르비톨, 만니톨 및 크실리톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당계 삼투제를 포함하며, 0 내지 50의 하운스필드 값(Hounsfield value)을 가지는 것을 특징으로 하는, 개체의 해부학적 부분을 영상화하는 데 사용되는 조영 매질.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 안정화제가 크산탄 검을 포함하고, 상기 삼투제는 소르비톨인 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  13. 제11항에 있어서,
    0.05 내지 1 w/v%의 크산탄 검 및 1 내지 5 w/v%의 소르비톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 삼투제가 소르비톨인 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  15. 제11항에 있어서,
    0.01 w/v% 내지 5 w/v%의 크산탄 검 및 1 w/v% 내지 15 w/v%의 소르비톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  16. 제1항 또는 제11항에 있어서,
    상기 해부학적 부분이 위장관의 일부 또는 전부를 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 위장관이 소장(small intestine), 결장(colon), 췌장(pancreas), 십이지장(duodenum), 맹장(cecum), 장(bowel), 대장(large intestine), 공장(jejunum), 회장(ileum), 충수(appendix), S자 결장(sigmoid), 직장(rectum), 및 위(stomach)를 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  18. 제1항 또는 제11항에 있어서,
    상기 조영 매질이 질병의 존재를 진단하는 데 이용되는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 질병이, 췌장, 지라, 간, 담낭, 림프절, 또는 맥관계(vascular system)의 궤양(ulceration), 장애(lesion) 및 종양(tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 질병이 감염성 장 질환, 크론병(Crohn's Disease), 궤양성 또는 과민성 장 증후군인 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  21. 제1항 또는 제11항에 있어서,
    상기 삼투제를 2 w/v% 내지 2.9 w/v%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
  22. 제7항 또는 제11항에 있어서,
    상기 안정화제를 0.09 w/v% 내지 0.52 w/v%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조영 매질.
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