KR100991673B1 - 결장직장암의 검사방법 - Google Patents

결장직장암의 검사방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일군의 유전자 발현을 분석하여 결장직장암이 있는 것으로 추정되는 환자의 결장직장암의 존재 유무 또는 가능한 증상을 검사하는 방법에 관한 것이다. 마이크로어레이 등의 각종 매체에 제공된 유전자 발현 프로필은 물론 이 프로필을 포함하는 키트도 포함한다.
유전자 발현, 결장직장암, 마이크로어레이 및 차등 변조

Description

결장직장암의 검사방법{Assessing colorectal cancer}
본 출원은 2002년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/368,798호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 생물학적 샘플의 유전자 발현 프로필에 기초한 결장직장암의 검사방법 및 예후방법에 관한 것이다.
결장직장암은 3가지 주요 분자 기작, 즉 1) 염색체 불안정과 결부된 β-카테닌 유전자 또는 선종성 결장폴립증 (APC) 유전자의 돌연변이, 2) 짧은 반복체를 포함하는 유전자의 돌연변이 및 현미부수체 (microsatellite) 불안정과 관련있는 DNA 부정합 회복 유전자, 예를 들면, MLH1, MSH2, PMS1, PMS2 및 MSH6의 돌연변이 및 3) 종양 억제인자 유전자의 프로모터 영역의 과메틸화에 의해 유도된 유전자 침묵을 통해 발생하는 것으로 추정되는 종양으로 이루어진 이질 질환이다. 각각의 결장직장암의 유전자 상보체는 유전자 불안정, 특이적 돌연변이 및 유전자 침묵의 여러 조합을 포함할 가능성이 있다. 염색체 불안정성 (CIN)은 일반적으로 암의 공통된 특징이다. 이것은 염색체 전체 또는 대부분이 상실되거나 증가된 이수체 표현형을 나타낸다. 마이크로좀 불안정성 (MIN)은 짧은 반복체의 돌연변이율이 증가된 이배체 종양에서 발견된다. 이 두 형태의 유전자 불안정성은 모두 결장직장암에서 나타난다.
따라서, 결장직장암은 기원이 복잡하고 수많은 여러 생물학적 경로가 상호작용하고 있다. 진단, 예후 또는 치료 모니터링 결정에 도움을 주기 위해 지금까지 사용된 혈청 마커, 조직검사 및 세포검사는 충분한 신뢰성을 제공하지 못하는 경우가 종종 있다. 이와 마찬가지로, 단일 유전자 마커 (예를 들면, 특정 유전자의 발현 증가)의 사용이 유리할 수 있지만, 암의 다양성은 유전자 마커의 포트폴리오가 최선의 방법일 가능성을 높이고 있다.
본 발명은 결장직장암이 있는 것으로 추정되는 환자의 결장직장암의 존재 유무 또는 가능한 증상을 검사하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서는, 환자가 결장직장암을 앓고 있는지, 환자가 결장직장암을 앓고 있지 않은지, 환자가 결장직장암에 걸릴 가능성이 있는지 또는 결장직장암 치료를 받는 환자의 치료에 대한 반응을 측정하기 위하여 환자 샘플의 유전자 발현 프로필을 분석한다.
또한, 본 발명은 다른 관점으로서 상기 방법을 수행하는데 사용되는 물품에 관한 것이다. 이 물품은 컴퓨터 판독 매체와 같은 기계판독식 매체에 배치되는 유전자 발현 프로필 또는 이 프로필의 표현물 (representation)을 포함하는 것이다.
유전자 발현 프로필을 확인하는데 사용되는 물품은 또한 유전자 발현의 존재 유무 또는 발현 정도를 포착하고/하거나 나타내는 마이크로어레이와 같은 기판 또는 표면을 포함할 수 있다.
특정 핵산 서열이 조직 샘플에 존재하는지의 여부 만으로 진단적 또는 예후적 가치를 둔 적은 별로 없다. 하지만, 다양한 단백질, 펩타이드 또는 mRNA의 발현에 대한 정보는 점차 중요하게 여겨지고 있다. 게놈 자체내에 단백질, 펩타이드 또는 mRNA (예컨대, "유전자"로 지칭되는 서열)를 발현할 잠재성이 있는 핵산 서열의 존재만으로는 소정 세포내에서 단백질, 펩타이드 또는 mRNA가 발현되는지의 여부를 결정할 수 없다. 단백질, 펩타이드 또는 mRNA를 발현할 수 있는 소정 유전자가 발현할 지의 여부, 및 발현된다면, 이러한 발현이 일어나는 정도는 다양한 복합적인 요인에 따라 결정된다. 이러한 요인을 규명하고 검사하는 데에는 어려움이 있지만, 이에 상관없이 유전자 발현의 분석은 종양원성, 전이, 아폽토시스 및 다른 임상 관련 현상 등의 주요 증상의 발생에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있다. 유전자가 활성 또는 비활성 정도의 상대적 표시는 유전자 발현 프로필을 통해 알 수 있다. 본 발명의 유전자 발현 프로필은 결장직장암 환자의 검사 및 치료에 사용된다.
샘플 준비를 위해 환자 샘플을 수집한다. 본 발명의 방법에 사용한 환자의 샘플은 결장 샘플로부터 또는 절제연 (surgical margin)으로부터 취한 상피 세포와 같은 질병 세포를 포함할 것으로 의심되는 것이다. 의심되는 샘플을 수득하는데 유용한 1가지 기법은 레이저 캡춰 미세해부법 (LCM)이다. LCM 기술은 세포 종류의 이종원성에 의한 가변성을 최소화하면서 연구할 세포를 선택하는 방법을 제공한다. 즉, 정상 세포와 암 세포 사이의 유전자 발현의 중간 정도의 변화 또는 적은 변화도 용이하게 검진할 수 있다. 바람직한 방법은 샘플이 말초 혈액에서 추출한 순환성 상피 세포를 포함하는 것이다. 이것은 다양한 방법에 따라 수득할 수 있지만, 가장 바람직한 방법은 본원에 참고인용된 미국 특허 제6,136,182호 (Immunivest Corp)에 기재된 자기 분리 기법이다. 일단 목적하는 세포를 포함하는 샘플을 수득하였으면 RNA를 추출하여 증폭시키고 적당한 포트폴리오의 유전자들에 대하여 유전자 발현 프로필을, 바람직하게는 마이크로어레이를 통해 수득한다.
유전자 발현 프로필을 구축하는 바람직한 방법은 단백질이나 펩타이드를 암호할 수 있는 유전자에 의해 생산되는 RNA의 양을 측정하는 것을 포함한다. 이것은 역전사효소 PCR (RT-PCR), 경쟁적 RT-PCR, 실시간 RT-PCR, 차등적 표시 RT-PCR, 노던 블롯 분석 및 다른 관련 시험을 통해 수행한다. 각각의 PCR 반응을 이용하는 상기 기술을 수행하는 것도 가능하지만 가장 바람직한 것은 mRNA로부터 생산된 상보성 DNA (cDNA) 또는 상보성 RNA (cRNA)를 증폭시키고 이것을 마이크로어레이를 통해 분석하는 것이다. 이의 생산을 위한 다양한 많은 어레이 배열과 방법에 대해서는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 특히 미국 특허문헌, 예를 들면, 제5,445,934호; 제5,532,128호; 제5,556,752호; 제5,242,974호; 제5,384,261호; 제5,405,783호; 제5,412,087호; 제5,424,186호; 제5,429,807호; 제5,436,327호; 제5,472,672호; 제5,527,681호; 제5,529,756호; 제5,545,531호; 제5,554,501호; 제5,561,071호; 제5,571,639호; 제5,593,839호; 제5,599,695호; 제5,624,711호; 제5,658,734호; 및 제5,700,637호에 설명되어 있으며, 이 문헌들은 모두 본 명세서에 참고인용되고 있다.
마이크로어레이 기술은 수천가지 유전자의 안정된 mRNA 농도를 동시에 측정할 수 있게 하며, 이에 따라 비제어성 세포 증식의 개시, 정지 또는 변조와 같은 효과를 확인하는데 강력한 도구로 나타나고 있다. 현재 2가지 마이크로어레이 기술이 널리 사용되고 있다. 그 한 가지는 cDNA 어레이이고 다른 한 가지는 올리고뉴클레오타이드 어레이이다. 이 칩들을 제작하는 데에 차이가 있기는 하지만, 사실상 모든 후속 데이터 분석과 결과물은 동일하다. 이 분석의 산물은 일반적으로 마이크로어레이에 공지의 위치에 있는 핵산 서열과 하이브리드하는 샘플 유래의 cDNA 서열을 측정하는데 사용된 표지된 프로브로부터 수신된 시그널 강도의 측정값이다. 일반적으로, 시그널의 강도는 샘플 세포에서 발현된 cDNA 및 이에 따른 mRNA의 함량과 비례한다. 이와 같은 기법으로는 이용할 수 있고 유용한 다양한 기법이 있다. 유전자 발현을 측정하는 바람직한 방법은 미국 특허 제6,271,002호 (Linsley et al.); 제6,218,122호 (Friend, et al.); 제6,218,114호 (Peck, et al.); 및 제6,004,755호 (Wang et al.)에 기재되어 있으며, 이 문헌들은 모두 본 명세서에 참고인용된 것이다.
발현량의 분석은 이와 같은 강도를 비교하여 수행한다. 이것은 대조 샘플에 존재하는 유전자의 발현 강도에 대한 시험 샘플에 존재하는 유전자의 발현 강도의 비율 행렬 (ratio matrix)을 작성하여 수행하는 것이 가장 좋다. 예를 들어, 질병 조직 유래의 유전자 발현 강도와 동종의 정상 조직 유래의 유전자 발현 강도를 비교한다 (예를 들어 질병 결장 조직 샘플 대 정상 결장 조직 샘플). 이 발현 강도의 비율은 시험 샘플와 대조 샘플 사이의 유전자 발현의 변화율을 나타낸다.
유전자 발현 프로필은 또한 다양한 방식으로 나타낼 수 있다. 가장 일반적인 방법은 원 형광 강도 또는 비율 행렬을, 종렬이 시험 샘플을 나타내고 횡렬이 유전자를 나타내는 계통수 그래프로 배열하는 것이다. 이 데이터는 발현 프로필이 유사한 유전자가 서로 근접하도록 배열된다. 예를 들어, 각 유전자의 발현 비율은 색으로 확인된다. 예를 들어, 1 미만의 비율 (하향-조절을 나타냄)은 스펙트럼의 청색부분에서 나타나고, 1 초과의 비율 (상향-조절을 나타냄)은 스펙트럼의 적색부분에서 색으로 나타날 수 있다. 이러한 데이터를 나타내기 위하여 "GENESPRING" (실리콘 제네틱스, 인코포레이티드) 및 "DISCOVERY"와 "INFER" 소프트웨어 (파텍 인코포레이티드)를 비롯한 시판되는 컴퓨터 소프트웨어 프로그램을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 변조된 유전자는 표 1에 제시하였다. 차등 발현되는 유전자는 질병 세포에서 상향-조절 또는 하향-조절되는 것을 나타낸다. 상향-조절과 하향-조절은 유전자 발현의 함량이 어느 기준선에 상대적으로 검출되는 차이 (측정에 사용된 시스템에서 노이즈 이상의 차이)가 있다는 것을 의미하는 상대적 용어이다. 이 경우에, 기준선은 정상 세포에서 측정된 유전자 발현량이다. 질병 세포 중의 당해 유전자는 동일한 측정법을 사용했을 때 기준 양보다 상향-조절되거나 하향-조절된다. 이 내용에서 질병이란 세포의 비제어성 증식을 일으키는 바 신체 기능의 정상 수행력을 방해하거나 방해할 잠재성이 있는 신체 상태의 변화를 의미한다. 사람의 유전자형이나 표현형의 일부가 질병 존재시와 동일하다면 그 사람은 질병이 있는 것으로 간주한다. 하지만, 검진이나 예후를 수행하는 행위는 치료 모니터링과 같은 질병/상태를 결정하는 문제를 수반한다. 치료 모니터링에서 임상적 판단은 일정 시간 동안의 유전자 발현을 비교하여 유전자 발현 프로필이 정상 조직과 보다 일치하는 패턴으로 변화가 이루어졌거나 변화가 이루어지고 있는지를 측정함으로써 주어진 치료 과정의 효과를 주시하면서 이루어진다.
상향-조절과 하향-조절의 정도는 하이브리드화된 마이크로어레이 프로브의 강도 측정값의 변화율에 기초하여 구분하는 것이 바람직하다. 2.0배의 차이는 이러한 구분 또는 0.05 미만의 p값을 만드는데 바람직하다. 즉, 질병 세포가 정상 세포 보다 적어도 2배 이상, 또는 2배 미만으로 산출한다면 유전자는 정상 세포에 비해 질병 세포에서 차등 발현된다고 한다. 그 배수 차이가 크면 클수록 유전자는 진단용으로 사용하기가 더 좋다. 본 발명의 유전자 발현 프로필을 위해 선택한 유전자는 임상용 실험 기구 사용시의 배경값을 초과하는 양만큼 정상 유전자 또는 비변조성 유전자의 발현량과 구분되는 시그널을 생성하는 발현량을 나타내는 것이다.
비변조성 유전자와 노이즈로부터 변조된 유전자를 신뢰성있게 구분하기 위하여 통계값을 사용할 수 있다. 통계 시험은 다양한 그룹의 샘플 사이에 가장 유의적인 차이가 있는 유전자를 찾아낸다. 스튜던트 t 검정은 두 그룹 사이의 유의적인 차이를 찾는데 사용할 수 있는 강력한 통계 시험의 일례이다. p값이 낮을수록, 유전자가 여러 그룹 사이의 차이를 보여준다는 증거가 더욱 확고해진다. 그러나, 마이크로어레이는 한번에 1 이상의 유전자를 측정하기 때문에 수십만의 통계 시험이 한번에 요구될 수 있다. 이 때문에 작은 p값이 단지 우연히 나타날 가능성이 있고, 이에 대하여 시닥 (Sidak) 보정을 이용한 조정은 물론 무작위/과돌연변이 실험이 실시될 수 있다. t-검정에 의한 0.05 미만의 p값은 그 유전자의 유의적 차이를 입증하는 것이다. 이 보다 확고한 입증은 시닥 보정이 이루어진 후의 p값이 0.05 미만인 것이다. 각 그룹의 다수의 샘플들에 대한 무작위/과돌연변이 시험 후의 0.05 미만의 p값은 유의적 차이를 가장 확고하게 입증하는 것이다.
비변조된 유전자 또는 노이즈의 시그널 보다 큰 시그널을 나타내는 유전자를 선택하는데 사용할 수 있는 다른 변수는 절대 시그널 차이 측정값이다. 변조된 유전자 발현에 의해 나타나는 시그널은 정상 또는 비변조된 유전자의 시그널 보다 20% 이상 차이가 나는 것이 바람직하다 (절대값 기준). 보다 바람직하게는, 유전자가 정상 또는 비변조된 유전자의 시그널과 30% 이상의 차이가 나는 발현 패턴을 나타내는 것이다.
유전자는 그룹내 유전자 세트에 대해 수득된 정보가 진단, 예후 또는 치료 선택과 같은 임상과 관련된 판단시의 유효한 기준을 제공하도록 그룹화될 수 있다. 이러한 세트의 유전자는 본 발명의 포트폴리오를 구성한다. 이 경우에, 그 포트폴리오에 의해 지지되는 판단은 결장직장암을 포함한다. 유전자 발현 프로필의 포트폴리오는 실시예 3에 기재된 유전자 조합으로 이루어질 수 있다. 대부분의 진단 마커와 마찬가지로 정확한 의학적 판단을 하기에 충분한 최소한의 마커를 이용하는 것이 바람직한 경우가 종종 있다. 이것은 추가 분석 동안의 치료 지연과 더불어 부적당한 시간과 자산의 사용을 방지한다. 이 경우에는, 실시예 4에 제시된 유전자 조합으로 상기한 최소 포트폴리오를 구성할 수 있다.
포트폴리오는 이 포트폴리오내 유전자 조합이 각각의 유전자 또는 무작위 선발된 유전자 조합에 비하여 개선된 감도와 특이성을 나타내는 것이 바람직하다. 본 발명의 내용 중에서 포트폴리오의 감도는 정상 상태에 대한 상대적인 질병 상태에서의 유전자 발현에 의해 나타나는 차이 배수로 알 수 있다. 특이성은 당해 증상과 유전자 발현 시그널 전달의 상관관계를 측정한 통계를 통해 알 수 있다. 예를 들어, 이러한 척도로서 표준 편차를 사용할 수 있다. 일군의 유전자를 포트폴리오에 포함시키고자 하는 경우에 발현 측정값의 작은 표준 편차는 특이성이 보다 크다는 상관관련성을 의미한다. 상관관계 계수와 같은 변화의 다른 측정값도 이와 같은 역할에 사용할 수 있다.
유전자 발현 포트폴리오를 구축하는데 가장 바람직한 방법은 스톡 포트폴리오 구축에 널리 사용되는 평균 분산 알고리듬과 같은 최적화 알고리듬의 사용을 통한 것이다. 이 방법은 팀 자트코에 (Tim Jarkoe) 등에 의해 동일자로 출원되고 공계류중인 특허출원 "포트폴리오 선발 (Portfolio Selection)"에 상세히 설명되어 있다. 사실상, 이 방법은 복귀값 (예, 발생된 시그널)을 최적화하는 입력값 세트 (재정 분야에서는 스톡, 본원에서는 강도로 측정되는 발현)의 구축을 필요로 하며, 복귀값의 가변성을 최소화하면서 이를 사용하기 위해 수취한다. 시판되는 많은 소프트웨어 프로그램은 이러한 작업에 이용될 수 있다. 본 명세서에서 "바그너 (Wagner) 소프트웨어"라고 부르는 "Wagner Associates Mean-Variance Optimization Application"이 바람직하다. 이 소프트웨어는 "Wagner Associates Mean-Variance Optimization Library" 유래의 기능을 이용하여 마르코비츠식의 최적의 포트폴리오와 효율적인 경계를 결정하여 바람직하다.
이러한 종류의 소프트웨어는, 이 소프트웨어가 재정 분석용으로 사용될 때에는 스톡 복귀값과 위험 척도가 사용되는 방식으로, 입력값으로 처리될 수 있도록 마이크로어레이 데이터가 변형될 것을 요구한다. 예를 들어, 바그너 소프트웨어를 마이크로어레이 강도 측정값과 함께 사용할 때에는 다음과 같은 데이터 변환법을 사용한다.
먼저, 적어도 약간의 최소 발현 수준의 차이를 나타내는 유전자를 확인하여 예비선발한다. 이 예비선발 과정은 다음과 같이 실시하는 것이 바람직하다. 기준군을 선발한다. 일반적으로, 기준군에는 당해 증상을 가지지 않는 개체군 유래의 유전자가 포함된다. 예를 들어, 유방암 진단용인 유전자 포트폴리오를 선발하고자 하는 경우에는, 유방암이 없는 환자의 샘플을 사용하여 기준군을 구성한다. 기준군을 일단 선발하고 난 뒤, 기준군 샘플에 속하는 각 유전자의 유전자 발현 지시인자로 산술적 평균값과 표준 편차를 계산한다. 이 지시인자는 일반적으로 마이크로어레이 판독값의 형광 강도이다. 그 다음, 전산화된 통계 데이터를 이용하여 각 유전자 마다의 (X*표준편차 + 평균)의 기준값을 계산한다. 이것은 다른 모든 샘플이 비교될 수 있는 유전자에 대한 기준 판독값이다. X는 포트폴리오를 구축하는 사람에 의해 선택되는 엄중도 변수이다. X 값이 높을수록 낮은 것보다 엄중도가 높아진다. X는 0.5 내지 3 범위인 것이 바람직하고, 2 내지 3인 것이 보다 바람직하며, 3인 것이 가장 바람직하다.
그 다음, 각 실험 샘플마다의 기준 판독값에 대한 비율을 계산한다. 이 비율을 기본 10 로그값으로 변환시켜 소프트웨어가 데이터를 용이하게 취급할 수 있도록 한다. 이것은 하향-조절된 유전자의 경우 바그너 소프트웨어를 이용한 마크만 (Markman) 평균 분산 알고리듬에 따라 최적화에 필요한 음의 값을 나타낼 수 있게 해준다.
이와 같이 변환된 비율을 포함하는 예비처리된 데이터는 재정 분석용으로 사용될 때 바그너 스프트웨어에서 일반적으로 사용되는 자산 복귀값 대신에 입력값으로 사용된다.
일단 효율적인 경계가 조성되면, 경계 상의 한 점에 해당하는 소정의 입력 레벨 (복귀값) 또는 분산에 최적화된 포트폴리오를 선발한다. 이러한 입력값 또는 분산은 포트폴리오의 조성자에 의해 정해지는 소정의 표준값이다. 다르게 말하면, 최적의 포트폴리오를 구하고자 하는 사람은 허용되는 입력 레벨 (감도) 또는 소정 분산 레벨 (특이성)을 측정하여 그 입력 레벨 또는 분산에 상응하는 효율적인 경계를 따라 위치하는 유전자를 선발한다. 바그너 소프트웨어는 입력 레벨 또는 분산이 선발되었을 때 상기와 같은 유전자를 선발할 수 있다. 또한, 스톡 포트폴리오에서 스톡에 대한 것처럼 이 포트폴리오에 속한 각 유전자마다 가중치를 실어줄 수 있다.
샘플이 그 포트폴리오의 진단 목적에 맞는 조건을 갖고 있는지는 환자 샘플에서의 포트폴리오내 유전자 발현을 포트폴리오 구축에 사용된 차등 발현된 유전자의 계산값과 비교하여 측정할 수 있다. 먼저 포트폴리오 선발 과정에서 각 유전자에 할당된 가중치와 그 포트폴리오내 각 유전자의 강도값의 곱셈값을 합하여 포트폴리오값을 얻는 것이 바람직하다. 그 다음, 경계값은 (기준 그룹의 Y* 표준편차 + 포트폴리오 평균값)으로 계산하는데, 여기에서 Y는 전술한 X값과 동일한 의미를 갖는 엄중도 값이다. 포트폴리오 값이 기준군의 포트폴리오 값보다 큰 샘플은 조건을 갖춘 것으로 분류한다. 필요하다면, 이 방법은 신뢰율을 향상시키기 위한 공지의 통계법에 따라 반복하여 실시할 수 있다.
경우에 따라서는 최상의 예측 정확도가 얻어질 때까지 이 방법을 반복할 수도 있다.
미지의 포트폴리오 선발 및 특성화하는 방법을 요약하면 다음과 같다:
1. 기준군을 선택한다.
2. 기준군 샘플에 속한 각 유전자의 평균값과 표준편차를 계산한다.
3. 각 유전자 마다 (X*표준편차 + 평균값)을 계산한다. 이것은 다른 모든 샘플이 비교되는 기준 판독값이다. X는 값이 높을수록 낮은 것보다 더욱 엄중해지는 엄중도 변수이다.
4. 단계 3에서 계산된 기준 판독값에 대한 각 실험 샘플 사이의 비율을 계산한다.
5. 1 미만의 비율이 음의 값을 갖도록 비율을 변환시킨다 (예를 들면, 기본 로그 10 사용) (이제, 하향-조절된 유전자는 MV 최적화에 필요한 음의 값을 정확하게 갖는다).
6. 이와 같이 변환된 비율을, 소프트웨어 적용에 일반적으로 사용되는 자산 복귀값 대신에 입력값으로서 사용한다.
7. 이 소프트웨어는 효율적인 경계를 플롯팅하고 이 경계를 따라 임의의 지점에 최적화된 포트폴리오를 복귀시킨다.
8. 효율적인 경계 상에서 바람직한 복귀값 + 분산을 선택한다.
9. 포트폴리오 선발 알고리듬에 의해 산출된 가중치와 각 유전자의 강도값의 곱셈값을 합하여 각 샘플에 대한 포트폴리오값을 계산한다.
10. 다음, 경계값은 기준 포트폴리오 값의 표준편차에 Y를 곱한 값에 기준 그룹의 포트폴리오 평균값을 더하여 계산한다. 이 경계값 보다 큰 값은 실험 군으로 분류할 수 있다.
11. 경우에 따라 최상의 예측 정확도가 얻어질 때까지 이 방법을 반복하여 실시할 수 있다.
대안적으로, 유전자는 약간의 최소 발현 레벨의 차이를 나타내는 유전자를 확인하여 먼저 예비선발할 수 있다. 이 대안법에서의 예비선발은 하기 식으로 표시되는 한계값에 기초하는 것이 바람직하다:
Figure 112003011248564-pat00001
이 식에서 μt는 질병이나 증상이 있는 것으로 알려진 서브세트의 평균값이고, μn은 정상 샘플의 서브세트의 평균값이며, σt+σn은 표준편차의 합을 나타낸다. 노이즈에 대한 시그널 컷오프값은 관계식
Figure 112008010045417-pat00002
에 따라 데이터를 예비선발하여 사용할 수 있다. 이것은 차등 변조에 기초하여 예비선발된 유전자가 임상적으로 유의적 차이를 나타낼 수 있도록 한다. 즉, 기구의 노이즈 레벨 이상의 값이 진단상의 변수를 측정하는 임무에 적당하다. 이러한 기준에 따라 예비선발된 각 마커마다 종렬이 샘플을 나타내고 횡렬이 마커를 나타내며, 각 요소는 관계식
Figure 112008010045417-pat00003
(이 식에서 I는 강도 측정값이다)에 따라 그 마커의 발현에 대한 정규화된 강도 측정값을 나타내는 행렬을 구축한다.
또한, 최적의 포트폴리오를 규정하는 부가 한계 조건을 설정할 수도 있다. 예를 들어, 포트폴리오 크기를 고정된 범위 또는 수의 마커에 한정할 수 있다. 이것은 데이터 예비선발 기준으로 보다 엄격하게 하거나 (예를 들면,
Figure 112010023237372-pat00004
대신
Figure 112010023237372-pat00005
사용) 또는 포트폴리오 크기 제한과 같은 프로그래밍된 특징을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들면, 효율적인 경계를 단지 가장 최적인 10개의 유전자 중에서 선발해야 하는 한계 조건을 설정할 수 있다. 또한, 효율적인 경계에는 예비선발된 모든 유전자를 사용한 뒤 선발된 유전자의 수를 제한 (예를 들면, 10개 이하)할 수 있다.
또한, 포트폴리오 선발 방법에는 경험 (heuristic) 규칙을 적용할 수도 있다. 이 규칙은 임상 결과를 나타내는데 사용된 기법의 이해와 생물학에 기초하여 구성되는 것이 바람직하다. 특히, 최적화 방법으로부터 얻어진 결과물에 적용되는 것이 보다 바람직하다. 예를 들어, 포트폴리오 선발의 평균 분산 방법을 유방암 환자에게서 차등 발현되는 많은 유전자들에 대한 마이크로어레이 데이터에 적용할 수 있다. 이 방법의 결과물은 질병 유방 조직은 물론 말초 혈액에서 발현되는 일부 유전자를 포함할 수 있는 최적화된 유전자 세트일 수 있다. 이 시험 방법에 사용된 샘플이 말초 혈액에서 얻은 것이고 유방암의 증례에서 차등 발현되는 특정 유전자가 또한 말초 혈액에서도 차등 발현된다면, 말초 혈액에서 차등 발현되는 유전자를 제외하고는 경험 규칙을 적용하여 효율적인 경계 중에서 포트폴리오를 선발한다. 물론, 예를 들어 데이터 예비선발 동안 규칙을 적용하는 등과 같이 효율적인 경계 형성 전에 규칙을 적용할 수 있다.
당해 생물학에 필연적 관련성이 없는 다른 경험 규칙을 적용할 수도 있다. 예를 들어, 다만 소정 비율의 포트폴리오만이 특정 유전자(들)를 나타낼 수 있는 규칙을 적용할 수 있다. 바그너 소프트웨어와 같이 시판되는 소프트웨어는 이러한 유형의 경험을 용이하게 수용한다. 이것은, 예를 들어, 정확성 이외의 다른 요인 (예를 들면, 예상 라이센싱 비용)가 1 이상의 유전자를 포함시키고자 하는 목적에 영향을 줄 때 유용할 수 있다.
본 발명의 한 가지 방법은 전술한 진단법을 수행하는 다양한 유전자 (또는 포트폴리오)의 유전자 발현 프로필을 비교하는 것을 포함한다. 포트폴리오를 포함하는 각 유전자의 유전자 발현 프로필을 컴퓨터 판독 매체와 같은 매체에 배치시킨다. 이러한 배치에는 다양한 형태를 이용할 수 있다. 예를 들어, 질병을 나타내는 시그널 (예, 강도 측정값) 범위를 입력한 표를 작성할 수 있다. 이 표의 값을 실제 환자의 데이터와 비교하여 환자 샘플이 정상인지 질병이 있는지 결정한다. 보다 복잡한 양태에 있어서, 발현 시그널 (예, 형광 강도)의 패턴을 수치나 그래프로 기록한다. 환자 샘플와 함께 사용한 유전자 포트폴리오의 유전자 발현 패턴을 그 다음 상기 발현 패턴과 비교한다. 그 다음, 패턴 비교 소프트웨어를 사용하여 환자 샘플이 당해 질병을 나타내는 패턴이 있는지 결정한다. 물론, 이러한 비교는 환자 결과물이 정상인지를 결정하는데에도 사용할 수 있다. 샘플의 발현 프로필을 그 다음 정상이나 대조 세포의 포트폴리오와 비교한다. 샘플의 발현 패턴이 결장직장암의 발현 패턴과 일치하면 (상쇄되는 의학적 고찰이 없는 가운데) 그 환자는 결장직장암 양성으로 진단한다. 샘플 발현 패턴이 정상/대조 세포의 발현 패턴과 일치하면 그 환자는 결장직장암 음성으로 진단한다.
패턴 인식 방법으로는 다양한 공지의 방법을 이용할 수 있다. 다음과 같은 참고문헌에 몇가지 예가 있다:
가중된 투표법에 대한 문헌:
Golub, TR., Slonim, DK., Tamaya, P., Huard, C., Gaasenbeek, M., Mesirov, JP., Coller H., Loh, L., Downing, JR., Caligiuri, MA., Bloomfield, CD., Lander, ES. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring. Science 286: 531-537, 1999.
지지체 벡터 기구에 대한 문헌:
Su, AI., Welsh, JB., Sapinoso, LM., Kern, SG., Dimitrov, P., Lapp, H., Schultz, PG., Powell, SM., Moskaluk, CA., Frierson, HF. Jr., Hampton, GM. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Research 61: 7388-93, 2001.
Ramaswamy, S., Tamayo, P., Rifkin, R., Mukherjee, S., Yeang, CH., Angelo, M., Ladd, C., Reich, M., Latulippe, E., Mesirov, JP., Poggio, T., Gerald, W., Loda, M., Lander, ES., Gould, TR. Multiclass cancer diagnosis using tumor gene expression signatures Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 98: 15149-15154, 2001.
K-최근접 이웃에 대한 문헌:
Ramaswamy, S., Tamayo, P., Rifkin, R., Mukherjee, S., Yeang, CH., Angelo, M., Ladd, C., Reich, M., Latulippe, E., Mesirov, JP., Poggio, T., Gerald, W., Loda, M., Lander, ES., Gould, TR. muticlass cancer diagnosis using tumor gene expression signatures Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 98: 15149-15154, 2001.
상관관계 계수에 대한 문헌:
van't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, van der Kooy K, Marton MJ, Witteveen AT, Schreiber GJ, Kerkhoven RM, Roberts C, Linsley PS, Bernards R, Friend SH. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002 Jan 31; 415(6871): 530-6.
본 발명의 유전자 발현 프로필은 또한 암 진단, 예후 또는 치료 모니터링에 유용한 다른 비유전자성 진단 방법과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 전술한 유전자 발현에 기초한 방법의 진단력과 혈청 단백질 마커 (예, 암배 항원)와 같은 통상의 마커로부터 얻어진 데이터를 조합하는 것이 유리하다. 이와 같은 마커의 범위에는 CA19-9, CA125, CK-BB 및 구아닐릴 사이클라제 C와 같은 피분석물 등이 있다. 이와 같은 방법의 하나로서, 치료중인 환자로부터 혈액을 주기적으로 채혈한 뒤, 전술한 혈청 마커 중의 하나를 가지고 효소면역분석법을 실시한다. 마커 농도가 종양 복귀 또는 치료 실패를 암시하면 유전자 발현 분석이 용이한 샘플 공급원을 채취한다. 의심되는 덩어리가 존재한다면, 미세바늘 흡인물을 취하고 그 덩어리에서 취한 세포의 유전자 발현 프로필을 전술한 바와 같이 분석한다. 대안적으로, 이전에 종양이 제거되었던 조직에 인접한 구역에서 조직 샘플을 채취할 수도 있다. 이 방법은 다른 시험 결과가 모호할 때 특히 유용하다.
다른 진단과 유전자 마커 사용의 조합은 다른 진단의 신뢰성이 의심스러울 때 가장 바람직하다. 예를 들어, CEA의 혈청 농도는 환자의 암 상태와 전혀 무관한 요인에 의해 상당한 영향을 받을 수 있다는 것이 알려져 있다. 결장직장암 치료 후 모니터링한 환자가 통상의 CEA 분석값이 상승된 수준인 경우에는 유전자 발현/CEA 분석의 조합법을 사용하는 것이 유리하다.
본 발명의 물품은 치료, 진단, 예후 및 다른 질환 검사에 유용한 유전자 발현 프로필의 표현물을 포함한다. 이러한 프로필 표현물은 컴퓨터 판독 매체 (자기, 광학 등)와 같은 기계에 의해 자동 판독될 수 있는 매체로 변형된다. 이 물품은 또한 이러한 매체에서 유전자 발현 프로필을 검사하는 지침서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 물품은 전술한 유전자 포트폴리오의 유전자 발현 프로필을 비교하기 위한 컴퓨터 지침을 구비한 CD 롬 (ROM)을 포함할 수 있다. 이 물품은 또한 환자 샘플의 유전자 발현 데이터와 비교할 수 있도록 수치 기록된 유전자 발현 프로필을 구비할 수 있다. 또는, 이 프로필은 다른 표현 방식으로 기록될 수도 있다. 이러한 방식의 하나가 그래프 기록이다. 전술한 "GENESPRING" 및 "DISCOVER" 컴퓨터 프로그램에 포함된 것과 같은 클러스터 알고리듬은 이러한 데이터의 가시화에 최선의 도움을 줄 수 있다.
본 발명에 제시된 상이한 유형의 제조 물품은 유전자 발현 프로필을 나타내는데 사용되는 매체 또는 포맷된 분석물이다. 이는 예를 들어 서열 상보체 또는 프로브가 당해 유전자를 나타내는 서열이 결합된 매트릭스에 배치되어 그 존재에 대한 판독가능한 결정값을 산출하는 마이크로어레이를 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 물품은 결장직장암을 검사하기 위한 하이브리드화, 증폭 및 당해 유전자의 발현 수준을 나타내는 시그널 생성을 수행하기 위한 시약 키트로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 키트는 유전자 발현 프로필을 측정하는 포맷된 분석물을 포함한다. 이 키트에는 시약과 지침서와 같은 분석 수행에 필요한 모든 재료 또는 일부 재료가 포함될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예를 통해 보다 상세하게 설명되지만, 이것에 국한되는 것은 아니다.
실시예
본 발명에 따라 분석된 유전자는 진뱅크 (GenBank) 데이터베이스에서 부쳐진 유전자 ID 번호를 참고하여 표시하였다. 이 유전자는 일반적으로 단백질 또는 펩타이드의 생산을 위해 암호화하는 전장의 핵산 서열에 관한 것이다. 당업자라면 전장의 서열이 분석적 측면에 필수적인 것은 아니라는 것을 잘 알고 있을 것이다. 즉, 해당 유전자의 유전자 발현을 검사하기 위해 프로브를 디자인할 수 있는 공지의 원리에 따라 서열의 일부분 또는 EST를 선발할 수 있다.
실시예 1
샘플 취급 및 LCM
27개의 새로운 동결 조직 샘플을 결장직장 종양 수술을 받은 적이 있는 환자로부터 수집하였다. 19개의 샘플은 결장직장 악성 표본이고 8개는 정상 결장 점막 샘플이다. 이 조직을 수집한 지 20 내지 30분 내에 액체 질소하에 순간 동결시킨 후 -80℃에 보관하였다. 레이저 포착을 위해, 샘플을 절단 (6㎛)하고 한쪽 단편은 유리 슬라이드 상에 올려놓고 다른쪽 단편은 유리 슬라이드 (Micro Slides, Colofrost, VWR Scientific, Media, PA) 상에 고정시킨 필름 (P.A.L.M) 상에 올려놓았다. 유리 슬라이드 상에 올린 단편은 저온 아세톤에 고정시킨 후 메이어 헤마톡실린 (Sigma, St.Louis, MO)으로 염색시켰다. 이 샘플을 병리학자에게 분석하게 하여 진단 및 등급화하였다. 임상 단계는 수반되는 외과 병리 및 임상 보고서를 통해 듀크스 (Dukes) 분류에 따라 추정하였다. 필름에 올린 단편은 100% 에탄올에 5분 동안 고정시킨 후 에오신/100% 에탄올 (무수 에탄올 100ml에 에오신 100㎍)에서 1분 동안 대비염색시킨 뒤, 100% 에탄올에 즉시 빠르게 침지시켜 유리 염색액을 제거하고 10분 동안 공기건조시켰다.
결장직장 선암 중 2개는 등급 1로, 10개는 등급 2로 5개는 등급 3으로 분석되었다. 악성 샘플 중 1개는 맹장 카르시노이드 종양이고 1개는 전이성 흑색종 병변이었다. 선암 샘플중 2개는 점막 아형이었고 1개는 인장 세포 아형이었다. 듀크스 분류는 선암을 다음과 같이 분류하였다: 듀크스 A:2, 듀크스 B:5, 듀크스 C:7, 듀크스 D:3. 선암 중 6개는 수술전에 방사선조사 처리하였다.
LCM에 사용하기 전에 막 (LPC-MEMBRANE PEN FOIL 1.35㎛ No 8100, P.A.L.M. GmbH Mikrolaser, Technologie, Bernried, Germany)과 슬라이드를 예비처리하여 RNase를 제거하고 필름 상에 조직 샘플이 더 잘 부착되도록 하였다. 간략히 살펴보면, 슬라이드는 DEP H2O로 세척하고, 필름은 RNase AWAY (Molecular Bioproducts, Inc., San Diego, CA)과 DEP H2O로 세척하였다. 유리 슬라이드 위에 필름을 부착시킨 후 슬라이드를 +120℃에서 8시간 동안 소성하고, TI-SAD (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, DEP H2O 중에 1:50으로 희석시킨 뒤 면양모를 통해 여과시킨 것)로 처리한 다음, +37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 사용하기 바로 전에 RNase 억제제 용액[Rnasin Inhibitor 2500U=33U/㎕ N211A, Promega GmbH, Mannheim, Germany, 동결 용액 (0.15mol NaCl, 10mmol Tris pH 8.0, 0.25mmol 디티오트레이톨 함유) 400㎕ 중에 0.5㎕]의 10㎕ 분취량을 필름상에 도말하고, 조직 샘플을 올려놓았다.
필름상에 올린 조직 단편은 LCM 분석에 사용하였다. 체이스 액시오버트 (Zeiss Axiovert) 135 현미경 (Carl Zeiss Jena GmbH, Jena, Germany)에 연결시킨 PALM Robot-Microbeam 기술 (P.A.L.M. Mikrolaser Technologie, Carl Zeiss, Inc., Thornwood, NY)을 사용하여 약 2000개 상피세포/샘플을 포획하였다. 정상 점막의 주위 간질 및 암 샘플에서 때로 나타나는 개재성 간질 성분이 포함되어 있었다. 포획한 세포를 100% 에탄올 함유 튜브에 넣고 -80℃에 보관하였다.
실시예 2
RNA 추출 및 증폭
자이모-스핀 (Zymo-Spin) 컬럼 (Zymo Research, Orange, CA 92867)을 사용하여 LCM 포착 샘플로부터 총 RNA를 추출하였다. 총 RNA 약 2ng을 물 10㎕에 재현탁시키고 T7 RNA 폴리머라제-이용 증폭을 2회 실시하여 증폭된 RNA 약 50㎍을 수득하였다.
실시예 3
cDNA 마이크로어레이 하이브리드화 및 정량
약 20,000개 사람 cDNA 클론으로 이루어진 cDNA 마이크로어레이 세트를 사용하여 샘플을 시험하였다. 약 30개의 식물 유전자도 비특이적 하이브리드화의 대조군으로서 마이크로어레이에 프린트하였다. Cy3 표지된 cDNA 프로브는 LCM 포획 세포의 RNA 5㎍으로부터 합성하였다. 이 프로브를 퀴아겐 (Qiagen)의 뉴클레오타이드 제거 컬럼으로 정제한 뒤, 상기 마이크로어레이에 14 내지 16시간 동안 하이브리드화하였다. 이 슬라이드를 세척하고 스캐닝하기 전에 공기 건조하였다. cDNA 마이크로어레이는 cy3 형광으로 스캐닝하고 ImaGene 소프트웨어 (Biodiscovery, Los Angeles, CA)로 정량하였다. 각각의 cDNA 클론 마다 반복 스폿과 반복 어레이를 사용하여 4회의 측정값을 얻고, 그 강도를 평균하였다.
cDNA는 아미노 실란 코팅된 슬라이드 (Corning) 상에 제너레이션 III 마이크로어레이 스포터 (Molecular Dynamics)를 사용하여 프린트하였다. cDNA를 PCR 증폭시킨 뒤, 정제 (퀴아겐 PCR 정제 키트)한 뒤 10M NaSCN 프린트 완충액과 1:1로 혼합하였다. 하이브리드화 이전에 마이크로어레이를 실온에서 이소프로판올과 10분동안 항온처리하였다. 프로브는 95℃에서 2분 동안, 실온에서 5분 동안 항온처리한 뒤, 3반복으로 슬라이드 상에 적용하였다. 슬라이드 상에 DPX (Fluka)와 커버 슬립을 씌우고 42℃에서 하룻밤동안 항온처리하였다. 그 다음, 슬라이드를 1X SSC/0.2% SDS 및 0.1X SSC/0.2% SDS에 55℃에서 5분 동안 세척하고 0.1X SSC에 침지시킨 후 건조시킨 다음 GenIII 어레이 스캐너 (Molecular Dynamics)로 스캐닝하였다. 각 스팟의 형광 강도는 AUTOGENE 소프트웨어 (Biodiscovery, Los Angeles)로 분석하였다.
칩 강도는 각 칩마다 75 백분율로 판독되는 강도를 100 값에 해당하도록 직선형으로 정규화하였다. 칩 상의 모든 유전자는 그 유전자에서 판독되는 강도를 모든 샘플에서 판독된 유전자 발현값의 평균값으로 나누어 정규화하였다. 클러스터화하기 전에, 1 이상의 샘플에서 판독되는 강도가 100 이상이 아닌 유전자는 유사성 미터법에 배경 영향을 제한하기 위하여 여과제거하였다. 클러스터 분석을 위해 6225개 유전자 세트를 선발하였다. 유사성의 척도로서 상관관계를 사용하여 계층적 클러스터화를 실시하여 부정적인 변화는 고려하지 않고 긍정적인 변화를 나타내는 유전자와 샘플을 함께 그룹화하였다 (Silicon Genetics, Sunnyville, CA). 계통수의 각각의 주요 마디는 샘플의 아군으로 간주하였다. 각각의 종양 아군을 정상 그룹과 비교하여 차등 발현 유전자를 확인하였다. 선발은 하기 식으로 표시되는 노이즈에 대한 시그널 측정 한계치에 기초하여 실시하였다:
Figure 112003011248564-pat00006
이 식에서 μt는 질병이나 증상이 있는 것으로 알려진 서브세트의 평균값이고, μn은 정상 샘플의 서브세트의 평균값이며, σt+σn은 표준편차의 합을 나타낸다. 유전자의 강도 판독값에 대한 그룹내 분산 계수는 짝끼리의 상호비교에 유전자를 포함시키기 위해서는 0.33 미만이어야 했다. 정상 그룹의 평균값 보다 종양 그룹의 평균값은 상향-조절시 2 이상, 하향-조절시 0.5 이하이어야 했다. 유전자가 그 기준을 만족시키면 그 유전자를 선발하였다. 모든 비교에서 선발된 유전자는 결장직장암에서 계속 이상조절되는 것으로 간주하였다. 통계적 유의성에 대한 p값은 불균일한 분산을 추정하는 t-검정으로 계산하였다. 클러스터화를 위한 유전자 세트는 소프트웨어 팩키지 (Partek, St Louis, MO)를 사용하여 주요 성분 분석 (PCA)으로 처리하였다. 그 다음 데이터를 축소된 3차원 공간에 투영하였다. 정상 샘플와 결장직장암 샘플을 투영된 발현량으로 나타내었다.
종양 샘플와 정상 샘플 사이의 차이를 구분하기 위하여 상향-조절차가 큰 유전자를 목록화하였다. 노이즈에 대한 시그널 컷오프로서
Figure 112008010045417-pat00007
를 사용하여 123개 유전자를 예비선발하였다. 또한
Figure 112008010045417-pat00008
인 유전자도 포함시켰다. 정상 세포와 종양 세포 사이에 적어도 3배 이상의 발현차를 각각 나타내는 4개 유전자의 포트폴리오를 구축하였다.
결장직장암에서 차등 발현된 유전자. 모든 종양 샘플에서 정상 결장 점막과 비교했을 때 39개 유전자가 차등 발현되었다. 이 중 37개는 분리물 (outlier)을 제외하고는 모든 종양에서 유의적으로 하향-조절되었고, 2개는 상향-조절되었다. 이 유전자들의 확인은 마이크로어레이 상에 존재하는 cDNA 클론의 서열분석으로 검증되었다. 그 결과를 표 1에 제시하였다.
변조된 유전자
평가 유전자 기재 평균
시그날
강도
(정상)		 평균
시그날
강도
(종양)		 p-값
AF071569 CaM 키나제 II 유전자 아유형 δ 2. 93 39 4.64E-09 서열 1
AB014530 KIAA0630 단백질에 대한 호모 사피엔스 mRNA 108 50 4.83E-07 서열 2
AK000319 사람 cDNA KIAA0630 236 69 7.84E-06 서열 3
U81504 AP-3 복합체 mRNA의 β-3A-아답틴 아단위 241 75 3.52E-05 서열 4
AB011166 사람 cDNA KIAA0594 116 55 3.53E-05 서열 5
AB040914 사람 cDNA KIAA1481 187 59 8.85E-05 서열 6
AK025205 사람 cDNA FLJ21552 322 97 0.00013 서열 7
AJ278219 지방산 하이드록실라제 143 53 0.00011 서열 8
AB046854 사람 cDNA KIAA1634 142 59 0.00020 서열 9
R00585 미확인 149 57 1.28E-09 서열 10
S45844 Spi-B 전사 인자 140 43 0.00043 서열 11
X98311 암배아 항원 계열 일원 2(CGM2) 6137 223 0.00044 서열 12
BAA78050 NADPH 옥시도리덕타제 동족체 153 84 0.00048 서열 40
N72128 미확인 164 77 0.00068 서열 13
AB040955 사람 cDNA KIAA1552 334 120 0.00067 서열 14
AF125101 HSPC040 단백질 363 115 0.0011 서열 15
AB023229 사람 cDNA KIAA1012 263 88 0.00099 서열 16
N95761 a-L-푸코시다제 유전자 429 104 0.00047 서열 17
AK025033 사람 cDNA FLJ21380 180 85 0.0010 서열 18
L10844 사람 세포 성장 조절 단백질 206 101 0.0013 서열 19
H96534 gp25L2 단백질에 대한 호모 사피엔스 mRNA 147 58 0.0015 서열 20
AK001521 사람 cDNA FLJ10659 157 60 0.0019 서열 21
AF151039 HSPC205 단백질 117 60 0.0017 서열 22
AF052059 SEL 1L 단백질 168 53 0.0016 서열 23
N24597 미확인 166 62 0.0016 서열 24
AK001950 내부 중심체 단백질 148 64 0.0029 서열 25
BAA02649 대식세포 스캐빈저 수용체 유형 I 118 44 0.0031 서열 41
N75004 미확인 98 48 0.0031 서열 26
W16916 사람 cDNA KIAA0260 162 61 0.0037 서열 27
X52001 호모 사피엔스 엔도텔린 3 mRNA 89 33 0.0042 서열 28
T50788 미확인 364 102 0.0059 서열 38
AJ005866 추정 Sqv-7 유사 단백질 381 163 0.0049 서열 29
AF113535 MAID 단백질 218 100 0.0053 서열 39
AB037789 사람 cDNA KIAA1368 164 62 0.0068 서열 30
M33987 탄산탈수소효소 652 46 0.0074 서열 31
M77830 데스모플라킨 1(DPI) 184 81 0.0092 서열 32
H81220 EST 도메인 전사 인자 ELF1 113 55 0.017 서열 33
AF000592 사람 염색체 21q11-q21 게놈 클론 33 69 1.16E-05 서열 35
AK021701 사람 cDNA FLJ11639 31 63 0.00070 서열 36
실시예 4
결장직장 종양의 최적화된 포트폴리오
복수의 유전자를 기본으로 한 조인 (signature)을 만들기 위해 평균 분산 최적화 알고리듬을 사용하였고, 포함되는 유전자는 정상 샘플와 종양 샘플을 구분하기 위하여 조합하여 사용할 수 있다. 실시예 1 내지 3에 기술한 샘플와 마이크로어레이를 사용하여 강도 측정값을 처리하였다. 분석할 데이터는 먼저 종양 세포와 정상 세포 사이에 사전규정된 5배 차이를 기준으로 예비선발하였다. 이 기준에 따라 예비선발된 유전자의 발현 데이터는 다음과 같이 사용하였다. 각 유전자의 강도 측정값의 평균값과 표준편차는, 기준값으로 비전이성 샘플을 사용하여 계산하였다. 그 다음, 각각의 기준 유전자 (X는 3임)에 대하여 X* (표준편차+평균값)의 구별값을 계산하였다. 이 값은 결과적으로 수득되는 포트폴리오가 엄중해지도록 하기 위한 것이다. 그 다음, 각각의 전이 샘플에 대하여 기준값에 대한 구별값의 비율을 계산하였다. 이 비율은 그 다음 공통 로그값으로 변환시켰다. 이 데이터를 바그너 소프트웨어에 입력하여 효율적인 경계값을 얻고, 이로부터 4개 유전자의 포트폴리오를 선발하였다. 이 세트에는 미지의 서열, 프로콜라겐 타입 I, 리보솜 단백질 L21의 대형 서브유닛 및 피브로넥틴이 포함되어 있었다. 이 유전자는 서열번호 42, 43, 44 및 45로 표시하였다. 또는, 포트폴리오를 구성하는데 사용된 유전자 조합을 사용하여 결장직장암에 관한 임상 결정을 내리는데 유용한 진단 정보를 제공할 수 있다. 이것은 특히 포트폴리오로부터 선발된 유전자 조합을 부가 마커 (유전자 여부에 관계없이)와 조합할 때 유리하다.
최적화된 유전자 포트폴리오:
>gi┃1264443┃gb┃N92134.1┃N92134 za23f09.r1 Soares fetal liver spleen 1NFLS Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 293417 5' similar to gb┃M87908┃HUMALNE32 Human carcinoma cell-derived Alu RNA transcript, (rRNA); gb: X57025_rna1 INSULIN-LIKE GROWTH FACTRO IA PRECURSOR(HUMAN).
>gi┃2221047┃gb┃AA490172.1┃AA490172 ab06b08.s1 Stratagene fetal retina 937202 Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 839991 3' similar to gb: J03464 PROCOLLAGEN ALPHA 2(I) CHAIN PRECURSOR(HUMAN).
>gi┃2188918┃gb┃AA464034.1┃AA464034 zx86b09.r1 Soares ovary tumor NbHOT Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 810617 5' similar to SW: RL21_HUMAN P46778 60S RIBOSOMAL PROTEIN L21.
>gi┃834491┃gb┃R62612.1┃R62612 yil2d01.s1 Soares placenta Nb2HP Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 139009 3' similar to gb: X02761_ cds1 FIBRONECTIN PRECURSOR (HUMAN);
동일한 방법이나 다른 기준의 세트를 사용하여 다른 4가지 유전자 포트폴리오를 소프트웨어로부터 선발하였다. 이것은 서열번호 46, 47, 48 및 49로 표시하였다. 이 중 2개의 유전자는 처음 4개의 유전자 포트폴리오와 중복되는 것이었다. 최적화된 2개의 포트폴리오를 다시 조합하여 6개 유전자 포트폴리오를 구성할 수 있다.
최적화된 유전자 포트폴리오:
>gi┃2114953┃gb┃AA431245.1┃AA431245 zw78d06.r1 Soares_testis NHT Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 782315 5' similar to WP:F36H1.2 CE05814 ANKYRIN LIKE
>gi┃2156172┃gb┃AA4434497.1┃AA443497 zw34d03.r1 Soares ovary tumor NbHOT Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 771173
>gi┃2221047┃gb┃2┃AA490172 ab06b08.s1 Stratagene fetal retina 937202 Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 839991 3' similar to gb: J03464 PROCOLLAGEN ALPHA 2(I) CHAIN PRECURSOR (HUMAN)
>gi┃1264443┃gb┃N92134.1┃N92134 za23f09.r1 Soares fetal liver spleen 1NFLS Homo sapiens cDNA clone IMAGE: 293417 5' similar to gb┃M87908┃HUMALNE32 Human carcinoma cell-derived Alu RNA transcript, (rRNA); gb: X57025_rna1 INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR IA PRECURSOR(HUMAN);
본 발명에 따라, 일군의 유전자 발현을 분석하여 결장직장암이 있는 것으로 추정되는 환자의 결장직장암의 존재 유무 또는 가능한 증상을 검사하는 방법을 제공한다.
<110> Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. <120> Assessing colorectal cancer <130> CDS 267 US NP <150> US 60/368,798 <151> 2002-03-29 <160> 49 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 1500 <212> DNA <213> human <400> 1 atggcttcga ccaccacctg caccaggttc acggacgagt atcagctttt cgaggagctt 60 ggaaaggggg cattctcagt ggtgagaaga tgtatgaaaa ttcctactgg acaaggatat 120 gctgccaaaa ttatcaacac caaaaagctt tctgctaggg atcatcagaa actagaaaga 180 gaagctagaa tctgccgtct tttgaagcac cctaatattg tgcgacttca tgatagcata 240 tcagaagagg gctttcacta cttggtgttt gatttagtta ctggaggtga actgtttgaa 300 gacatagtgg caagagaata ctacagtgaa gctgatgcca gtcattgtat acagcagatt 360 ctagaaagtg ttaatcattg tcacctaaat ggcatagttc acagggacct gaagcctgag 420 aatttgcttt tagctagcaa atccaaggga gcagctgtga aattggcaga ctttggctta 480 gccatagaag ttcaagggga ccagcaggcg tggtttggtt ttgctggcac acctggatat 540 ctttctccag aagttttacg taaagatcct tatggaaagc cagtggatat gtgggcatgt 600 ggtgtcattc tctatattct acttgtgggg tatccaccct tctgggatga agaccaacac 660 agactctatc agcagatcaa ggctggagct tatgattttc catcaccaga atgggacacg 720 gtgactcctg aagccaaaga cctcatcaat aaaatgctta ctatcaaccc tgccaaacgc 780 atcacagcct cagaggcact gaagcaccca tggatctgtc aacgttctac tgttgcttcc 840 atgatgcaca gacaggagac tgtagactgc ttgaagaaat ttaatgctag aagaaaacta 900 aagggtgcca tcttgacaac tatgctggct acaaggaatt tctcagcagc caagagtttg 960 ttgaagaaac cagatggagt aaaggagtca actgagagtt caaatacaac aattgaggat 1020 gaagatgtga aagcacgaaa gcaagagatt atcaaagtca ctgaacaact gatcgaagct 1080 atcaacaatg gggactttga agcctacaca aaaatctgtg acccaggcct tactgctttt 1140 gaacctgaag ctttgggtaa tttagtggaa gggatggatt ttcaccgatt ctactttgaa 1200 aatgctttgt ccaaaagcaa taaaccaatc cacactatta ttctaaaccc tcatgtacat 1260 ctggtagggg atgatgccgc ctgcatagca tatattaggc tcacacagta catggatggc 1320 agtggaatgc caaagacaat gcagtcagaa gagactcgtg tgtggcaccg ccgggatgga 1380 aagtggcaga atgttcattt tcatcgctcg gggtcaccaa cagtacccat caagccaccc 1440 tgtattccaa atgggaaaga aaacttctca ggaggcacct ctttgtggca aaacatctga 1500 <210> 2 <211> 5761 <212> DNA <213> human <400> 2 cacaccgcag tatgcggtgc cctttactct gagctgcgca gccggccggc cggcgctggt 60 tgaacagact gccgctgtac tggcgtggcc tggagggact cagcaaattc tcctgccttc 120 aacttggcaa cagttgcctg gggtagctct acacaactct gtccagccca cagcaatgat 180 tccagaggcc atggggagtg gacagcagct agctgactgg aggaatgccc actctcatgg 240 caaccagtac agcactatca tgcagcagcc atccttgctg actaaccatg tgacattggc 300 cactgctcag cctctgaatg ttggtgttgc ccatgttgtc agacaacaac aatccagttc 360 cctcccttcg aagaagaata agcagtcagc tccagtctct tccaagtcct ctctagatgt 420 tctgccttcc caagtctatt ctctggttgg gagcagtccc ctccgcacca catcttctta 480 taattccttg gtccctgtcc aagatcagca tcagcccatc atcattccag atactcccag 540 ccctcctgtg agtgtcatca ctatccgaag tgacactgat gaggaagagg acaacaaata 600 caagcccagt agctctggac tgaagccaag gtctaatgtc atcagttatg tcactgtcaa 660 tgattctcca gactctgact cttctttgag cagcccttat tccactgata ccctgagtgc 720 tctccgaggc aatagtggat ccgttttgga ggggcctggc agagttgtgg cagatggcac 780 tggcacccgc actatcattg tgcctccact gaaaactcag cttggtgact gcactgtagc 840 aacccaggcc tcaggtctcc tgagcaataa gactaagcca gtcgcttcag tgagtgggca 900 gtcatctgga tgctgtatca cccccacagg gtatcgagct caacgcgggg ggaccagtgc 960 agcacaacca ctcaatctta gccagaacca gcagtcatcg gcggctccaa cctcacagga 1020 gagaagcagc aacccagccc cccgcaggca gcaggcgttt gtggcccctc tctcccaagc 1080 cccctacacc ttccagcatg gcagcccgct acactcgaca gggcacccac accttgcccc 1140 ggcccctgct cacctgccaa gccaggctca tctgtatacg tatgctgccc cgacttctgc 1200 tgctgcactg ggctcaacca gctccattgc tcatcttttc tccccacagg gttcctcaag 1260 gcatgctgca gcctatacca ctcaccctag cactttggtg caccaggtcc ctgtcagtgt 1320 tgggcccagc ctcctcactt ctgccagcgt ggcccctgct cagtaccaac accagtttgc 1380 cacccaatcc tacattgggt cttcccgagg ctcaacaatt tacactggat acccgctgag 1440 tcctaccaag atcagccagt attcctactt atagttggtg agcatgaggg aggaggaatc 1500 atggctacct tctcctggcc ctgcgttctt aatattgggc tatggagaga tcctccttta 1560 ccctcttgaa atttcttagc cagcaacttg ttctgcaggg gcccactgaa gcagaaggtt 1620 tttctctggg ggaacctgtc tcagtgttga ctgcattgtt gtagtcttcc caaagtttgc 1680 cctattttta aattcattat ttttgtgaca gtaattttgg tacttggaag agttcagatg 1740 cccatcttct gcagttacca aggaagagag attgttctga agttaccctc tgaaaaatat 1800 tttgtctctc tgacttgatt tctataaatg cttttaaaaa caagtgaagc ccctctttat 1860 ttcattttgt gttattgtga ttgctggtca ggaaaaatgc tgatagaagg agttgaaatc 1920 tgatgacaaa aaaagaaaaa ttactttttg tttgtttata aactcagact tgcctatttt 1980 attttaaaag cggcttacac aatctccctt ttgtttattg gacatttaaa cttacagagt 2040 ttcagttttg ttttaatgtc atattatact taatgggcaa ttgttatttt tgcaaaactg 2100 gttacgtatt actctgtgtt actattgaga ttctctcaat tgctcctgtg tttgttataa 2160 agtagtgttt aaaaggcagc tcaccatttg ctggtaactt aatgtgagag aatccatatc 2220 tgcgtgaaaa caccaagtat tctttttaaa tgaagcacca tgaattcttt tttaaattat 2280 tttttaaaag tctttctctc tctgattcag cttaaatttt tttatcgaaa aagccattaa 2340 ggtggttatt attacatggt ggtggtggtt ttattatatg caaaatctct gtctattatg 2400 agatactggc attgatgagc tttgcctaaa gattagtatg aattttcagt aatacacctc 2460 tgttttgctc atctctccct tctgttttat gtgatttgtt tggggagaaa gctaaaaaaa 2520 cctgaaacca gataagaaca tttcttgtgt atagctttta tacttcaaag tagcttcctt 2580 tgtatgccag cagcaaattg aatgctctct tattaagact tatataataa gtgcatgtag 2640 gaattgcaaa aaatatttta aaaatttatt actgaattta aaaatatttt agaagttttg 2700 taatggtggt gttttaatat tttacataat taaatatgta catattgatt agaaaaatat 2760 aacaagcaat ttttcctgct aacccaaaat gttatttgta atcaaatgtg tagtgattac 2820 acttgaattg tgtacttagt gtgtatgtga tcctccagtg ttatcccgga gatggattga 2880 tgtctccatt gtatttaaac caaaatgaac tgatacttgt tggaatgtat gtgaactaat 2940 tgcaattata ttagagcata ttactgtagt gctgaatgag caggggcatt gcctgcaagg 3000 agaggagacc cttggaattg ttttgcacag gtgtgtctgg tgaggagttt ttcagtgtgt 3060 gtctcttcct tccctttctt cctccttccc ttattgtagt gccttatatg ataatgtagt 3120 ggttaataga gtttacagtg agcttgcctt aggatggacc agcaagcccc cgtggaccct 3180 aagttgttca ccgggattta tcagaacagg attagtagct gtattgtgta atgcattgtt 3240 ctcagtttcc ctgccaacat tgaaaaataa aaacagcagc ttttctcctt taccaccacc 3300 tctacccctt tccattttgg attctcggct gagttctcac agaagcattt tccccatgtg 3360 gctctctcac tgtgcgttgc taccttgctt ctgtgagaat tcaggaagca ggtgagagga 3420 gtcaagccaa tattaaatat gcattctttt aaagtatgtg caatcacttt tagaatgaat 3480 ttttttttcc ttttcccatg tggcagtcct tcctgcacat agttgacatt cctagtaaaa 3540 tatttgcttg ttgaaaaaaa catgttaaca gatgtgttta taccaaagag cctgttgtat 3600 tgcttaccat gtccccatac tatgaggaga agttttgtgg tgccgctggt gacaaggaac 3660 tcacagaaag gtttcttagc tggtgaagaa tatagagaag gaaccaaagc ctgttgagtc 3720 attgaggctt ttgaggtttc ttttttaaca gcttgtatag tcttggggcc cttcaagctg 3780 tgaaattgtc cttgtactct cagctcctgc atggatctgg gtcaagtaga aggtactggg 3840 gatggggaca ttcctgccca taaaggattt ggggaaagaa gattaatcct aaaatacagg 3900 tgtgttccat ccgaattgaa aatgatatat ttgagatata attttaggac tggttctgtg 3960 tagatagaga tggtgtcaag gaggtgcagg atggagatgg gagatttcat ggagcctggt 4020 cagccagctc tgtaccaggt tgaacaccga ggagctgtca aagtatttgg agtttcttca 4080 ttgtaaggag taagggcttc caagatgggg caggtagtcc gtacagccta ccaggaacat 4140 gttgtgtttt ctttattttt taaaatcatt atattgagtt gtgttttcag cactatattg 4200 gtcaagatag ccaagcagtt tgtataattt ctgtcactag tgtcatacag ttttctggtc 4260 aacatgtgtg atctttgtgt ctcctttttg ccaagcacat tctgattttc ttgttggaac 4320 acaggtctag tttctaaagg acaaattttt tgttccttgt cttttttctg taagggacaa 4380 gatttgttgt ttttgtaaga aatgagatgc aggaaagaaa accaaatccc attcctgcac 4440 cccagtccaa taagcagata ccacttaaga taggagtcta aactccacag aaaaggataa 4500 taccaagagc ttgtattgtt accttagtca cttgcctagc agtgtgtggc tttaaaaact 4560 agagattttt cagtcttagt ctgcaaactg gcatttccga ttttccagca taaaaatcca 4620 cctgtgtctg ctgaatgtgt atgtatgtgc tcactgtggc tttagattct gtccctgggg 4680 ttagccctgt tggccctgac aggaagggag gaagcctggt gaatttagtg agcagctggc 4740 ctgggtcaca gtgacctgac ctcaaaccag cttaaggctt taagtcctct ctcagaactt 4800 ggcatttcca acttcttcct ttccgggtga gagaagaagc ggagaagggt tcagtgtagc 4860 cactctgggc tcatagggac acttggtcac tccagagttt ttaatagctc ccaggaggtg 4920 atattatttt cagtgctcag ctgaaatacc aaccccagga ataagaactc catttcaaac 4980 agttctggcc attctgagcc tgcttttgtg attgctcatc cattgtcctc cactagaggg 5040 gctaagcttg actgccctta gccaggcaag cacagtaatg tgtgttttgt tcagcattat 5100 tatgcaaaaa ttcactagtt gagatggttt gttttaggat aggaaatgaa attgcctctc 5160 agtgacagga gtggcccgag cctgcttcct attttgattt tttttttttt taactgatag 5220 atggtgcagc atgtctacat ggttgtttgt tgctaaactt tatataatgt gtggtttcaa 5280 ttcagcttga aaaataatct cactacatgt agcagtacat tatatgtaca ttatatgtaa 5340 tgttagtatt tctgctttga atccttgata ttgcaatgga attcctactt tattaaatgt 5400 atttgatatg ctagttattg tgtgcgattt aaactttttt tgctttctcc ctttttttgg 5460 ttgtgcgctt tcttttacaa caagcctcta gaaacagata gtttctgaga attactgagc 5520 tatgtttgta atgcagatgt acttagggag tatgtaaaat aatcatttta acaaaagaaa 5580 tagatattta aaatttaata ctaactatgg gaaaagggtc cattgtgtaa aacatagttt 5640 atctttggat tcaatgtttg tctttggttt tacaaagtag cttgtatttt cagtattttc 5700 tacataatat ggtaaaatgt agagcaattg caatgcatca ataaaatggg taaattttct 5760 g 5761 <210> 3 <211> 2129 <212> DNA <213> human <400> 3 ctgtattgag acaaaggaag ggatctgtca gaaagcaaca cttgttatct tgggcttggc 60 agcaaggaag aggacaggta 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gaaggtttag tatattagaa acacccaaac 960 cagtaatatg ctaacctgat gcactgctga aagaaaatgt gaatttttcg taataattgc 1020 attttagtga attgtacagt gggtggaaag ggcatttgga gctcattaga atgagacata 1080 gtacacccca atggccctgt ttattaaatg tagtggatta agtgtctgtc aacaaataca 1140 ccaaaaccat tttttataga aacagtattt aatggtcact caatagcttt caaaatacat 1200 ttttgtatta cagcactgca caagctattc taatagtgct ctggcctcat cattcctgca 1260 aagcttgctt tggggagttg gataatgtga aaattttaag tacctagggg agaaagagcc 1320 atgtaaatat ctgtaataaa cttgtagcat atgtaaagtt ttcttggcct ttatcttaca 1380 aaaatggagt attttagtat gaatttgctg aatgtaagac cgtggactgt tttttataat 1440 atggcctaat tttaaaggtc caaaataact tgtttttaaa gtttgccctt gtgctaaagt 1500 gccagtgtat gtatgttata cttgatttgg ttgtaaacta tatttcaaag taaaccctag 1560 tgtaataagt tttataacta aaaaggttta agctgctaaa actattttta agagatgtga 1620 aatgcagtat gggactatct ttttttcctc ctctaagccc aaagattaac tagagtccct 1680 ccaaccttat agattgttgg ctttcacaat cttataacct aggatacagg tagtttcgag 1740 tatggtgcca gtgatgtttt gtttttgttt ggtcaagggg taggtgcaac ccaatggacc 1800 acttatgcaa aagatgtaaa ctcttgcata atacattgat aacatgtttt gccaacttta 1860 aatgcttaaa cataagcgaa accagtagca agtatgtggg tcagcttaaa aattttgatt 1920 gttaatgccc tattttctaa tttggcacct cttgatgcct aagcaggtaa gcagatgcct 1980 aagctgtatt tctccaaata aatcaagatg aagtactgcc caagttaaat attgatagcc 2040 taaagacaag tttatgtagt acttaatgta catgatatga agcataaaat taaataaaat 2100 ttttccccat tgaaaaaaaa aaaaaaaaa 2129 <210> 4 <211> 3950 <212> DNA <213> human <400> 4 cgagaactag ttttgttccg tgccctctgg actggaacct tttggagaga acccccggca 60 ggaccaaccc cgcacccgcc agcaccgcgg caatgtccag caatagtttt ccttacaatg 120 agcagtccgg aggaggggag gcgacggagc tgggtcagga ggcgacctca accatttccc 180 cctcgggggc cttcggcctc tttagcagcg atttgaagaa gaatgaagat ctaaagcaaa 240 tgttagagag caacaaagat tctgctaaac tggatgctat gaagcggatt gttgggatga 300 ttgcaaaagg gaaaaatgca tctgaactgt ttcctgctgt tgtgaagaat gtggccagta 360 aaaatattga gatcaagaag ttggtatatg tttacctggt tcgatatgct gaagaacagc 420 aggatcttgc actcctgtcc ataagcactt 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Claims (17)

  1. 서열번호 42 내지 47의 유전자 조합에서 (정상 개체군에서의 동일 유전자의 유전자 발현과 비교하여) 변조된 유전자 발현 차이가 2배 이상이고 차등 변조를 나타내는 p값이 0.05 미만인 각각의 유전자의 차등적 변조를 확인하는 단계를 포함하는 결장직장암 상태의 검사방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 결장직장암 마커에 대한 효소 면역검정을 이용하는 것을 추가로 포함하는 검사방법.
  5. 제4항에 있어서, 결장직장암 마커가 암배 항원, CA19-9, CA 125, CK-BB 및 구아닐릴 사이클라제 (Guanylyl Cyclase) C로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 검사방법.
  6. 서열번호 42 내지 47의 유전자 조합의 분리된 핵산 서열, 이의 상보체 또는 이의 일부분을 포함하는 결장직장암 상태를 검사하기 위한 마이크로어레이.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제6항에 있어서, 마이크로어레이가 cDNA 마이크로어레이인 마이크로어레이.
  10. 제6항에 있어서, 마이크로어레이가 올리고뉴클레오타이드 마이크로어레이인 마이크로어레이.
  11. 서열번호 42 내지 47의 유전자 조합의 분리된 핵산 서열, 이의 상보체 또는 이의 일부분을 포함하는 결장직장암을 진단하기 위한 키트.
  12. 제11항에 있어서, 마이크로어레이 분석을 수행하기 위한 시약을 추가로 포함하는 키트.
  13. 제11항에 있어서, 핵산 서열, 이의 상보체 또는 이의 일부분을 분석하는 매체를 추가로 포함하는 키트.
  14. 서열번호 42 내지 47의 유전자 조합에서 (정상 개체군에서의 동일 유전자의 발현과 비교하여) 변조된 유전자 발현 차이가 2배 이상이고, 차등 변조를 나타내는 p값이 0.05 미만인 각각의 유전자의 차등적 변조를 확인하는 단계를 포함하여, 결장직장암의 치료에 대한 반응을 검사하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 치료에 대한 반응 검사가 환자의 호전 여부, 재발, 호전 가능성 또는 재발 가능성의 측정을 포함하는 것인 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
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