KR100976062B1

KR100976062B1 - 오를리스태트 제제의 안정화 방법

Info

Publication number: KR100976062B1
Application number: KR1020080038436A
Authority: KR
Inventors: 원용훈; 오승환
Original assignee: 광동제약 주식회사
Priority date: 2008-04-24
Filing date: 2008-04-24
Publication date: 2010-08-17
Also published as: KR20090112508A

Abstract

본 발명은 활성성분인 오를리스태트의 평균입자 크기가 1~400㎛을 갖도록 입자크기를 조절시킴으로써 오를리스태트 함유 제제의 화학적 안정성과 오를리스태트의 낮은 용해도에 의한 활성저하 혹은 역가 저하를 일으키지 않는 안정화 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 입자크기를 갖는 오를리스태트는 유연물질이 생성되지 않은 화학적으로 안정한 약물일 뿐만 아니라 이를 제제화 할 경우 결정성을 유지할 수 있어 보관안정성이 뛰어나며, 오를리스태트 자체의 낮은 용해성에도 불구하고 높은 용출률을 나타내므로써 생체이용률을 높일 수 있는 오를리스태트의 경구용 제제를 제공할 수 있다.

오를리스태트, 미세입자, 유연물질, 용출률

Description

오를리스태트 제제의 안정화 방법{Process for stabilization of Orlistat formulation}

본 발명은 입자크기를 미세화함으로써 오를리스태트 약물의 화학적 안정성과 오를리스태트 제제의 낮은 용해도에 의한 활성저하 혹은 역가 저하를 일으키지 않는 오를리스태트 함유 제제의 안정화 방법에 관한 것이다.

오를리스태트는 테트라하이드로 립스타틴(Tetrahydro lipstatin)으로 공지되어 있는 물질로서, 스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxytricini)가 분비하는 천연 산물로부터 유래된 것이다.

상기 물질은 혀의 리파제, 췌장의 리파제, 위의 리파제 및 카복시에스테르 리파제와 같은 다양한 리파제에 대하여 생체내 및 시험관내에서 저해 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌고, 미국특허공보 제4,598,089호에 비만과 고지혈증의 억제 또는 예방에 유용한 것으로 공지되어 있다.

그런데, 상기 오를리스태트는 생물 환경에서 낮은 용해도 및 용해 속도를 나타내기 때문에 단지 일정 %의 약물 분자만이 결정으로부터 용해되므로 보다 높은 용량이 투여되어야 한다.

이러한 난용성 화합물인 오를리스태트의 용해도를 개선시켜 생체이용률을 향상시키고자 많은 연구가 요구되었고, 문제를 해결하기 위해 약물 전달 시스템을 개발할 필요성이 널이 인식되어 왔다.

오를리스태트의 용해도를 개선시킬 목적으로 고체분산액("고체 용액")의 개발이 시도되었다. 그러나 상기 오를리스태트의 고체분산액은 무정형화 된 것으로서 열 동력학적 불안정성을 나타내어 무정형화가 결정화 과정을 유도하므로써 용해 속도를 감소시키고 생체 이용성을 예측할 수 없도록 하는 단점이 있다.

또한 오를리스태트의 용해도를 개선시킬 목적으로 가용화제를 함유하는 제제가 시도되었으나, 가용화된 오를리스태트는 결정질 상태에 비해 분해 과정이 보다 신속하게 발생하기 때문에 이러한 시도는 가용화제에 의해서 활성 화합물인 오를리스태트의 보관 안정성과 관련된 문제점을 일으킬 수 있다. 예를 들면, 오를리스태트 또는 구조적으로 관련된 화합물, 예컨데 2-옥시-4H-3, 1-벤족사신-4-온, 2-옥소 아미드 트리아실글리세롤 유사체를 함유하는 제제는 가용화된 상태에서 저장 기간동안 쉽게 분해된다.

한편, 활성 화합물의 분해속도는 화합물의 물리화학 상태에 크게 의존한다는 것은 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 결정화 된 약물은 비결정질 또는 액체 상태의 약물 분자에 비해 화학 안정성이 더 높다.

따라서, 오를리스태트는 양호한 보관 안정성을 위해 결정질 형태의 약물 분자를 약물 전달 시스템내로 혼입하는 것이 요구된다. 하지만 보관 안정성을 증가시키기 위해 결정질 형태를 유지하더라도 오를리스태트의 낮은 용해성을 극복하지 못하면 약효가 없거나 감소하여 약물의 목적을 상실하게 된다.

따라서 이와 같은 문제를 해결하기 위해 대한민국 공개특허공보 제2004-1068호에서는 오를리스태트의 용해도를 증가시키고자 과량의 계면활성제에 용해하여 제제를 만드는 방법이 제시되어 있으나, 계면활성제를 사용하는 제제화 방법은 공정이 복잡하고 조작기술이 매우 까다로워 이를 실제 생산 공정에 적용하기에는 많은 어려움이 있다.

또한, 대한민국 등록특허 제572434호에는 1종 이상의 계면활성제 및 1종 이상의 분산제를 사용하여 오를리스태트 자체의 효능 및 역가의 개선과 단점을 최소화 하는 조성물을 제시하고 있으나, 분산제 중 일부는 자기유화 약물전달시스템(Self-Emulsifying Drug Delivery System: SEDDS)을 이용하는 것으로서, 분산제 또는 계면활성제의 성질에 따라 용융(hot melting) 기술을 접목해야 하기 때문에 이에 따른 제조공정이 복잡할 뿐만 아니라, 제조 후 수율 면에서도 일반적으로 낮은 수치를 나타내는 단점이 있다. 더구나, 상기 종래기술은 분산제제로 제조됨으로 인하여 오를리스태트 분자 및 입자가 증가된 표면적 때문에 미가공된 결정질 형태에 비해 신속히 분해될 수 있다는 문제점이 있다.

오를리스태트의 난용성을 해결하기 위해 용융 제법이 제시되었다. 용융 혼합하여 냉각하는 제품의 경우 주성분이 용융된 상태에서 계면활성제 혹은 가용화제로 사용 가능한 부형제와 공융하여 제조되어 주성분이 무정형의 입자를 형성하고 이로 인해 용해도가 상승하여 난용성 약물의 가용화에 많이 사용하는 기술이다.

상기의 기술을 이용한 종래 기술로는 대한민국 등록특허 제0523879호 및 대한민국 등록특허 제613946호가 있다. 상기 종래 기술은 기본적으로 승온하여 용융 제조하는 방식을 택하고 있으며, 37℃에서 50℃가량의 온도에서 작업을 진행한다.

그런데, 이와 같은 방법은 특정 장비(온도 조절이 가능한 혼합기)의 사용이 필요하며, 공정이 복잡하고 작업간의 온도의 유지(승온 또는 냉각)또한 약품제조의 변수가 되어 일정한 품질을 유지하는데 어려움이 있고, 용융 및 냉각 분쇄에 의한 공정으로 수율의 저하 또한 발생하여 일반적인 혼합법 및 과립법에 의한 제조공정에 비하여 수율이 낮은 것이 보편적이다. 또한 용융 혼합 및 분쇄등에 필요한 별도의 특정 장비가 필요하여 이에 따르는 비용 및 시간이 소요된다. 더구나, 상기 용 융 제법은 오를리스태트가 무정형화로 인해 안정성이 떨어지는 문제점이 발생하는 경우가 많다.

이에 본 발명자들은 오를리스태트 자체가 갖는 낮은 용해도에 의한 활성 혹은 역가의 저하는 없으면서 종래기술에서 언급된 문제점, 즉 가용화, 고체분산체 또는 용융 제법으로 유도되는 원료의 무정형화로부터 유래되는 유연물질의 생성을 억제하여 화학적 안정성의 문제를 해결하기 위해 노력한 결과 입자를 미세화한 오를리스태트 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 오를리스태트의 낮은 용해도에 의한 활성저하 혹은 역가저하를 일으키지 않는 오를리스태트 함유 제제의 안정화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 오를리스태트의 제제화에 있어서, 제제에 함유되어 있는 오를리스태트가 무정형화 되는 것을 방지하므로써 보관 안정성을 증진시킬 수 있는 안정화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 입자크기를 미세화함으로써 오를리스태트 함유 제제의 화학적 안정성과 오를리스태트의 낮은 용해도에 의한 활성저하 혹은 역가 저하를 일으키지 않는 안정화 방법에 관한 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 활성성분인 오를리스태트 입자를 1~400㎛의 입자크기로 조절시킴으로써 오를리스태트 함유 제제의 안정화 방법을 제공한다.

본 발명은 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.

첫째, 오를리스태트가 유연물질의 생성시키지 않아야 하며,

둘째, 난용성인 오를리스태트를 용해시켜야 하고,

셋째, 쉽게 용해되더라도 오를리스태트가 무정형화 되지 않아야 하며,

넷째, 오를리스태트 제제의 보관 안정성이 확보되어야 한다.

구체적인 양태에서, 본 발명은 입자를 미세화한 오를리스태트의 평균입자도는 1 내지 400㎛의 평균입자도를 갖는 미세화한 오를리스태트를 제공한다.

본 발명은 미세화한 오를리스태트를 통상적인 제제화 방법에 의해 제조하더라도 오를리스태트의 난용성을 해결할 수 있어, 오를리스태트의 용해도를 개선시킬 목적으로 고체분산액으로 제제화하거나 또는 가용화제를 함유할 필요가 없어 이로 인하여 오를리스태트의 결정성을 그대로 가지고 있어 무정형에서 일어날 수 있는 안정성 문제를 추가로 일으키지 않으며, 오를리스태트의 입자를 미세화 하여 제제의 용출률을 향상시켜 시판되고 있는 오를리스태트 함유 제제(제니칼^TM)와 동등이상의 생체이용률을 나타내는 제제를 제공함으로써 생물학적 동등성 시험에 적합한 제제를 제조할 수 있다.

이를 이용하여 일반적인 과립물을 제조함으로서, 종래 기술에서의 공정의 복잡성과 온도 조절에 의한 설비의 문제, 복잡한 공정에 의한 일정한 품질유지의 어려움 등 다양한 단점을 극복할 수 있다.

본 발명에 의한 오를리스태트의 입자를 미세화하는 방법은 제조된 오를리스태트의 입자를 분쇄하는 물리적인 방법이다. 이때 사용될 수 있는 설비는 예를들면, 에어젯트밀, 핀크레셔, 햄머크레셔, 크레쉬밀 등이 있으며, 미세화 시 오를리스태트의 낮은 융점으로 인해 용융될 수 있음으로 주의하여 실시하여야 한다.

상기 크레쉬밀과 에어젯트밀을 이용하여 물리적인 방법으로 입자를 분쇄하고 체를 이용하여 오를리스태트의 평균입자가 1 내지 400㎛인 원료를 제조할 수 있다.

화학적인 방법으로 원료의 합성시 재결정 방법은 재결정 용매를 어떻게 사용하느냐에 따라 반고형의 덩어리(Waxy Material)로 오를리스태트가 제조될 수도 있고, 미세 입자의 백색의 결정으로 제조될 수도 있을 뿐만 아니라 이런 화학적인 방법에서는 입자의 크기를 일정하게 제조할 수 없는 단점이 있다.

한편, 본 발명에서는 약학적으로 허용가능한 통상의 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 또는 감미제 등을 혼합하여 경구투여용 제제를 제조할 수 있다. 이때, 부형제로는 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 만니톨, 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소 등이 바람직하고, 결합제로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 바람직하고, 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 또는 크로스포비돈 등이 바람직하며, 활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 스테아릴푸마르산나트륨 등이 바람직하다. 또한, 경구투여용 제제로는 정제, 캡슐제 또는 과립제 등이 가능하다.

본 발명은 활성성분인 오를리스태트를 입자크기를 조절하여 평균입자 크기가 1~400㎛의 입자크기를 갖도록 함으로써 유연물질이 생성되지 않은 화학적 안정성을 갖는 원료 물질을 제공할 뿐만 아니라 이를 함유하는 제제는 오를리스태트의 결정성을 그대로 가지고 있어 보관안정성이 뛰어나며, 오를리스태트 자체의 낮은 용해도에 의한 활성저하 혹은 역가 저하를 일으키지 않고 높은 용출률을 나타내어 생체이용률을 높임으로써 오를리스태트 함유 제제에 유용하게 이용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 실시예에 한정되는 것은 아니다.

< 제조예 1> 평균입자 크기가 800㎛인 오를리스태트 제조

불균일한 과립상의 큰 입자로 구성되어 있는 오를리스태트를 20 메쉬 체망(850㎛)을 통과하고 24 메쉬 체망(710㎛)을 통과하지 않은 입자로 선별하여 평균입자 크기가 800㎛인 오를리스태트를 제조하였다.

<제조예 2> 평균입자 크기가 450㎛인 오를리스태트 제조

불균일한 과립상의 큰 입자로 구성되어 있는 오를리스태트를 32 메쉬 체망(500㎛)을 통과하고 35 메쉬 체망(425㎛)을 통과하지 않은 입자로 선별하여 평균입자 크기가 450㎛인 오를리스태트를 제조하였다.

<제조예 3> 평균입자 크기가 400㎛인 오를리스태트를 제조

불균일한 과립상의 큰 입자로 구성되어 있는 오를리스태트를 35 메쉬 체망(425㎛)을 통과하고 42 메쉬 체망(355㎛)을 통과하지 않은 입자로 선별하여 평균입자 크기가 400㎛인 오를리스태트를 제조하였다.

<제조예 4> 평균입자 크기가 40㎛인 오를리스태트 제조

불균일한 과립상의 큰 입자로 구성되어 있는 오를리스태트를 크레쉬밀(IKA^R, Crush Mill)로 분쇄를 진행한 후 이 분말을 325 메쉬 체망(45㎛)을 통과하고 400 메쉬 체망(38㎛)을 통과하지 않은 입자로 선별하여 평균입자 크기가 40㎛인 오를리스태트를 제조하였다.

<제조예 5> 평균입자 크기가 1㎛인 오를리스태트 제조

불균일한 과립상의 큰 입자로 구성되어 있는 오를리스태트를 크레쉬밀(IKA^R, Crush Mill)로 분쇄를 진행한 후 이 분말을 다시 에어젯트밀(STURTEVANT Inc, Micronizer^R)을 이용하여 분쇄를 재진행하고 Malvern instruments Ltd.사의 Mastersizer를 사용 입도를 확인하여 1㎛가 될 때까지 분쇄를 실시하였다.

<제조예 6> 평균입자 크기가 0.8㎛인 오를리스태트 제조

불균일한 과립상의 큰 입자로 구성되어 있는 오를리스태트를 크레쉬밀(IKA^R, Crush Mill)로 여러차례 분쇄를 진행한 후 이 분말을 다시 에어젯트밀(STURTEVANT Inc, Micronizer^R)을 이용하여 2~3회 분쇄를 재진행하고 Malvern instruments Ltd.사의 Mastersizer를 사용 입도를 확인하여 0.8㎛가 될 때까지 분쇄를 실시하였다.

<실험예 1> 유연물질 측정

1) 유연물질 발생 유무 실험(1)

오를리스태트의 입자크기의 변화에 따른 원료의 적합성 평가인 유연물질의 발생 및 이상 유무를 확인하기 위하여 아래의 유연물질 시험법에 따라 실험을 진행하여 그 결과를 확인하였다.

제조예 1에서 제조된 800㎛ 평균입자를 갖는 오를리스태트 50mg를 정밀히 달아 100mL 용량플라스크에 넣고 원료의 유연물질 시험법을 통해 특정 피크의 증가 및 신규피크의 생성 등을 확인하여 유연물질의 생성 및 증가를 확인하였다(도 1).

도 1에서 미세화 하지 않은 오를리스태트를 대조예로 한 피크(청색 그래프)와 제조예 1의 800㎛ 평균입도를 갖는 오를리스태트의 피크(검정색 그래프)를 비교하면 신규 유연물질 피크의 생성이나 증가를 확인할 수 없으며, 유연물질 피크의 전체량이 유사 동등함을 알 수 있다(미확인유연물질 기준 각 0.2% 이하, 황색그래프: 공시험 피크(Blank Peak)).

따라서, 제조예 1의 800㎛ 평균입도를 갖는 오를리스태트를 가지고 각각의 제조예에서 제조된 입자크기에 따른 유연물질 피크의 변화를 측정 하였다.

2) 유연물질 발생 유무 실험(2)

상기 1)의 방법과 동일한 방법으로 제조예 4 내지 6에서 제조된 입자크기를 갖는 오를리스태트 50mg를 정밀히 달아 100mL 용량플라스크에 넣고 원료의 유연물질 시험법을 통해 특정 피크의 증가 및 신규피크의 생성 등을 확인하여 유연물질의 생성 및 증가를 확인하였다(도 2 내지 도 4)

도 2에서 보는바와 같이, 그래프에 나타나 있는 제조예 1의 주피크(청색)를 제외한 나머지 유연물질 피크 및 제조예 4의 피크(검정색)를 비교하면 신규 유연물질피크의 생성이나 증가를 확인할 수 없으며, 유연물질 피크의 전체량이 각각 제조예 1과 유사 동등함을 알 수 있었다.

또한, 도 3의 제조예 5의 그래프 피크에서는 22.5분대에 신규로 생성된 유연물질 피크를 확인할 수 있다. 다만, 그 양이 0.12%로 기준(미확인유연물질 기준 각 0.2% 이하)에는 적합한 수준임을 알 수 있었다.

반면에 도 4의 0.8㎛ 입도를 갖는 제조예 6의 피크에서는 22.5분대 부근의 피크가 0.39%로 증가된 것을 확인할 수 있을 뿐만 아니라 2.8분대 부근에 신규피크도 생성됨이 관찰되어 미확인 유연물질의 기준에 적합하지 못한 것으로 제품 제조에 사용하기에 부적합한 것으로 확인되었다.

따라서, 본 발명은 오를리스태트 입자크기를 1㎛의 평균입자 이상으로 미세화함으로써 유연물질이 생성되지 않은 화학적 안정성을 갖는 원료 물질을 제공하여 이를 함유하는 제제에 유용하게 이용될 수 있다.

<실시예 1> 평균입자 크기가 1㎛인 오를리스태트 제제의 제조

제조예 5에서 제조된 평균 입자의 크기가 1㎛를 갖는 오를리스태트 120.0mg 과 30Mesh 체망을 통과시킨 혼합유당(유당 75%와 미결정셀룰로오스 25%) 130.0mg을 약 20분간 균질 하게 혼합하였다. 여기에 미리 제조된 폴리비닐프롤리돈 4.0mg을 용제인 정제수에 녹인 결합액을 넣어 과립물을 제조하였다. 이를 다시 30Mesh의 체망에 통과시킨 다음 약 32℃로 건조 시킨 후 적량의 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈, 탈크를 넣고 고르게 혼합하여 캡슐에 충진하였다.

<실시예 2> 평균입자 크기가 40㎛인 오를리스태트 제제의 제조

제조예 4에서 제조된 평균 입자의 크기가 40㎛를 갖는 오를리스태트 120.0mg 을 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 캡슐에 충진 하였다.

<실시예 3> 평균입자 크기가 400㎛인 오를리스태트 제제의 제조

제조예 3에서 제조된 평균 입자의 크기가 400㎛를 갖는 오를리스태트 120.0mg을 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 캡슐에 충진 하였다.

<비교예 1> 평균입자 크기가 450㎛인 오를리스태트 제제의 제조

제조예 2에서 제조된 평균 입자의 크기가 450㎛를 갖는 오를리스태트 120.0mg 을 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 캡슐에 충진 하였다.

<비교예 2> 평균입자 크기가 800㎛인 오를리스태트 제제의 제조

제조예 1에서 제조된 평균 입자의 크기가 800㎛를 갖는 오를리스태트 120.0mg 을 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 캡슐에 충진 하였다.

상기의 방법으로 제조된 오를리스태트 제제를 표 1에 간략히 나타내었다.

<실험예 2> 비교용출시험

본 발명에 의한 실시예 1 내지 3과 비교예 1,2의 입자 크기에 의한 오를리스태트 과립 조성물 제제의 용출률 차이를 알아보기 위해서 용출률 비교시험을 하였다.

상기 실시예 1 내지 3과 비교예 1,2에 의해 제조된 각각의 캡슐을 용출시험기를 이용하여 시간에 따른 용출률의 차이를 현재 시판중인 제니칼^TM의 용출률과 비교시험을 하여 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 시점에서 샘플을 취하여 분석된 함량 측정평가를 도 5에 나타내었다.

도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 기준물질인 제니칼^TM과 비교했을 때 실시예 1 내지 3은 의약품 동등성시험 관리규정의 판정기준(동등범위가 ± 15% 내)에 의거할 때 동등하거나 그 이상의 용출률을 나타냄을 확인할 수 있었다.

그러나, 비교예 1, 2는 기준물질인 제니칼 제품과 용출을 비교했을 때 -15% 이상 벗어난 결과를 나타내어 용해도 개선이 되지 않음을 나타내었고, 생체 복용 시 기준물질에 비해 낮은 약효를 나타냄을 알 수 있었다.

그러므로 본 발명에 의한 오를리스태트 입자크기를 400㎛의 평균입자 이하로 미세화하는 경우에는 용출이 개선된 오를리스태트 제제를 제조할 수 있으며, 특히 본 발명은 종래기술의 계면활성제 혹은 가용화제의 사용 없이 통상적인 방법으로 제조공정을 단순화 하여 기준물질인 제니칼^TM의 제제와 동등 혹은 그 이상의 용출을 나타냄으로서 오를리스태트를 함유하는 제제에 유용하게 이용될 수 있다.

<실험예 3> 제제 안정성 시험

본 발명의 실시예 1 내지 3과 시판제품인 제니칼^TM 제제를 가속실험조건(40℃, 75% RH)에서 4주간 안정성 시험을 수행하였으며 그 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의해 제조된 실시예 1 내지 실시예 3 과 제니칼^TM의 기준 및 시험방법에 따라 4주후의 함량변화 시험을 수행한 결과 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 3 및 제니칼^TM 모두 4주후의 함량변화는 기준범위(95%~105%)에 적합한 것을 알 수 있었고, 이는 제제의 안정성이 확보되어 일정한 품질을 유지 할 수 있다는 것을 나타내었다.

따라서, 본 발명에 따른 실험과 그 결과로부터 본 발명은 활성성분인 오를리스태트의 입자크기를 조절하여 평균입자 크기가 1~400㎛의 입자크기를 갖도록 함으로써 유연물질이 생성되지 않은 화학적 안정성을 갖는 원료 물질을 제공할 뿐만 아니라 이를 함유하는 제제는 용출이 개선되고 또한 오를리스태트의 결정성을 그대로 가지고 있어 보관 안정성이 뛰어남을 알 수 있다.

도 1은 제조예 1의 800㎛의 입자도를 갖는 오를리스태트와 입자를 미세화하지 않은 오를리스태트와의 불순물(유연물질) 피크를 비교한 것이다.

도 2는 본 발명에 의한 제조예 4의 40㎛의 입자도를 갖는 오를리스태트와 제조예 1 의 800㎛의 입자도를 갖는 오를리스태트와의 유연물질 피크를 비교한 것이다.

도 3은 본 발명에 의한 제조예 5의 1㎛의 입자도를 갖는 오를리스태트와 제조예 1 의 800㎛의 입자도를 갖는 오를리스태트와의 유연물질 피크를 비교한 것이다.

도 4는 제조예 6의 0.8㎛의 입자도를 갖는 오를리스태트와 제조예 1의 800㎛의 입자도를 갖는 오를리스태트와의 유연물질 피크를 비교한 것이다.

도 5는 본 발명에 의한 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 2 및 시판 제제(제니칼^®캅셀)의 용출률을 비교한 것이다.

Claims

평균입자 크기가 40~400㎛인 입자의 오를리스태트를 함유함을 특징으로 하는 용출이 개선되고 보관 안정성이 증진됨과 동시에 유연물질 생성을 억제시킬 수 있는 오를리스태트 제제의 화학적 안정화 방법.