JP2023517690A - 微粉化オピカポン - Google Patents

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Abstract

本発明は、３０％以下の束状凝集体の数％を有する結晶性オピカポンの微粉化医薬品に関する。本発明はまた、これらの微粉化医薬品の製造方法、およびパーキンソン病の治療におけるオピカポンのバイオアベイラビリティの改善におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、そのような製品の一次粒子径分布および凝集体含有量を計算する方法を提供する。

Description

本発明は、結晶性オピカポンから実質的になる微粉化医薬品に関する。本発明はまた、それらの微粉化医薬品の製造方法、およびパーキンソン病の治療におけるオピカポンのバイオアベイラビリティの改善におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、そのような微粉化医薬品の一次粒子径分布および凝集体含有量を決定する方法に関する。
レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）は、パーキンソン病を含む様々な状態の対症療法において、数十年にわたり臨床現場で用いられてきた。Ｌ－ＤＯＰＡは血液脳関門を通過することができ、次いでドーパミンに変換され、そのレベルを上昇させる。しかしながら、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンへの変換は末梢組織においても発生する可能性があり、Ｌ－ＤＯＰＡの投与時に悪影響を引き起こす可能性がある。したがって、カルビドパやベンセラジド等の末梢アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）阻害剤を併用投与することが標準的な臨床診療になり、それによって末梢組織におけるドーパミンへの変換を防ぐ。また、酵素カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）がＬ－ＤＯＰＡの分解を触媒することから、ＣＯＭＴの阻害剤により、Ｌ－ＤＯＰＡによる治療を受けているパーキンソン病患者に臨床的改善をもたらす可能性があることも知られている。
国際公開第ＷＯ２００７／０１３８３０号に記載されているように、ニトロカテコール誘導体であるオピカポンは、強力で長時間作用するＣＯＭＴ阻害剤であることが見出されている。この化合物は生物活性であり、生物学的に利用可能であり、低毒性を示す。したがって、オピカポンは、例えば気分障害；パーキンソン病、パーキンソン病性障害（parkinsonian disorder）、レストレスレッグス症候群等の運動障害；胃腸障害；浮腫形成状態；および高血圧等の、カテコールアミンのＯ－メチル化が治療上有効であり得る中枢神経系および末梢神経系の障害のいくつかの治療において潜在的に有益な医薬特性を有する。オピカポン分子の開発は、L. E. Kiss et al, J. Med. Chem., 2010, 53, 3396-3411に記載されており、２０１６年６月にＥＵにおいて販売が承認された。
ＷＯ２００７／０１３８３０以降のさらなる研究では、オピカポンを安定した生体利用可能な形態に最適化することに焦点が当てられてきた。例えば、ＷＯ２００９／１１６８８２にはオピカポンの様々な多形体が記載されており、多形体Ａが動力学的にも熱力学的にも安定していることが記載されている。ＷＯ２０１０／１１４４０４およびＷＯ２０１０／１１４４０５には、臨床試験で用いられる安定なオピカポン製剤が記載されている。ＷＯ２０１３／０８９５７３には、単純な出発物質を用いて良好な収率でオピカポンを製造するための最適化された方法が記載されている。重要なことに、ＷＯ２０１３／０８９５７３には、再結晶オピカポンがスパイラルジェットミルによりボールミル粉砕または微粉化されると、良好な経口バイオアベイラビリティに望ましいサイズの微粒子が得られることも開示されている。この効果は、微粉化オピカポンと非微粉化オピカポンとのバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０－ｉｎｆおよびＣｍａｘ）を比較する健康なボランティアを対象とした第Ｉ相臨床試験について記載されているポスター抄録“Relative Bioavailability of Opicapone from Two Different Formulations in Healthy Subjects: The In Vivo Effect of Particle Size”（R. Lima et al, AAPS Annual Meeting, Orlando, 2015）において裏付けられている。ＷＯ２０１３／０８９５７３には、微粉化されていない同等物よりも約２倍高いバイオアベイラビリティを有する微粉化オピカポンの等価円直径（ＥＣＤ）値（Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９５）が開示されている。したがって、臨床用途に好ましいオピカポン形態は、ＷＯ２０１３／０８９５７３に記載されているＥＣＤサイズ特性を有する結晶性オピカポン物質から実質的になる医薬品に基づく。
微粉化されていない形態よりもバイオアベイラビリティが一貫して高いにもかかわらず、本発明者らは微粉化結晶性オピカポンを含有する最終製剤がその経口バイオアベイラビリティ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）について依然としてかなり変動し得ることを見出した。この変動は、医薬品が適正製造基準に従って製造され、ＷＯ２０１３／０８９５７３に記載されているＥＣＤサイズ特性を満たすにもかかわらず観察された。
したがって、経口アベイラビリティが改善され、一貫した薬物動態学的パラメータ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を有する最終的な医薬品を提供するために適切な医薬品賦形剤と共に処方して、ヒトモデルおよび／または動物モデルにおける生物学的同等性を保証することができる、結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の必要性が依然として存在する。さらに、結晶性オピカポンから実質的になる医薬品を特徴付ける方法であって、経口バイオアベイラビリティが改善され、一貫した薬物動態学的パラメータ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を有する最終的な医薬品を提供するために、医薬品が適切な医薬品賦形剤と共に処方され、ヒトモデルおよび／または動物モデルにおける生物学的同等性を保証することができるかどうかを予測し得る方法の必要性が依然として存在する。
今般、本発明者らは、ＷＯ２０１３／０８９５７３に記載される標準的なＥＣＤ値（Ｄ１０、Ｄ５０および／またはＤ９５）を用いて特性化される同等の一次粒子径分布を示すにもかかわらず、生物学的に有意な薬物動態学的パラメータ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）のバッチ間変動を引き起こし得る結晶性オピカポンから実質的になる微粉化医薬品について、従来知られていなかった特徴を同定した。
本発明者らは、微粉化結晶性オピカポンの凝集体分布が分析され、束状凝集体の割合が低く（≦３０％）、好ましくは、球状凝集体の割合が高い（≧７０％）場合に、そのような製品のバイオアベイラビリティを改善することができ、生物学的に有意なバッチ間変動を無くすことができることを発見した。これらの基準を満たしていないバッチでは、以下に説明するように、好ましくはジェットミリングによる微粉化を繰り返すことにより、これらの基準を満たす微粉化製品が得られる。
したがって、第１の一般的な実施形態において、本発明は、下記の一次粒子径分布を有する、結晶性オピカポンから実質的になる医薬品を提供する：
Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；および
Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下；
ならびに下記の凝集度分布：
３０％以下の束状凝集体の数％。
第２の一般的な実施形態において、本発明は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された第１の一般的な実施形態による医薬品を含有する、さらなる医薬品を提供する。
第３の一般的な実施形態において、本発明は、第２の一般的な実施形態による医薬品が造粒された、さらなる医薬品を提供する。
第４の一般的な実施形態において、本発明は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された第３の一般的な実施形態による医薬品を含有する、さらなる医薬品を提供する。
第５の一般的な実施形態において、本発明は、第２、第３または第４の一般的な実施形態のいずれか１つによる医薬品を含有する、経口投与用カプセルを提供する。
第６の一般的な実施形態において、本発明は、第２、第３または第４の一般的な実施形態のいずれか１つによる医薬品を含有する、経口投与用錠剤を提供する。
第７の一般的な実施形態において、本発明は、下記の工程を含む医薬品の製造方法を提供する：
ａ）結晶性オピカポンから実質的になる製品を微粉化する工程；
ｂ）微粉化製品中の前記結晶性オピカポンの一次粒子径分布および束状凝集体の数％を決定する工程；
ｃ）下記の一次粒子径分布：
Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；および
Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下；
ならびに下記の凝集度分布：
３０％以下の束状凝集体の数％
を有する結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品を保持する工程；および
ｄ）必要に応じて、前記工程ｃ）で定義される一次粒子径および凝集体分布を有さない結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品について工程ａ）～ｃ）を繰り返す工程。
第８の一般的な実施形態において、本発明は、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は第１の一般的な実施形態で定義された医薬品を用いて製造される同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティを増大させるための薬剤の製造のための、第１の一般的な実施形態で定義された医薬品の使用を提供する。
第９の一般的な実施形態において、本発明は、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は第１の一般的な実施形態で定義された医薬品を含有する同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティの増大における使用のための、第１の一般的な実施形態で定義された医薬品を含有する薬剤を提供する。
第１０の一般的な実施形態において、本発明は、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティを増大させる方法であって、治療上有効量の第１の一般的な実施形態において定義される医薬品を含有する薬剤を前記患者に投与することを含み、前記薬剤が、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は第１の一般的な実施形態で定義される医薬品を含有する同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、オピカポンのバイオアベイラビリティを増大させる方法を提供する。
第１１の一般的な実施形態において、本発明は、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の一次粒子径分布を決定する方法であって：
ｉ）凝集体を脱凝集する方法により前記医薬品を鉱物油に分散させる工程；
ｉｉ）粒子径測定のために分散液を配置する工程；
ｉｉｉ）１個の結晶性オピカポン粒子の任意の２点間の最大距離を測定する工程；
ｉｖ）少なくとも１００個の粒子について工程ｉｉｉ）を繰り返す工程；および
ｖ）Ｄ１０（最大距離）、Ｄ５０（最大距離）およびＤ９０（最大距離）の値を計算する工程
を含む方法を提供する。
第１２の一般的な実施形態において、本発明は、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の一次粒子径分布を決定する方法であって：
ｉ）凝集体を脱凝集する方法により前記医薬品を鉱物油に分散させる工程；
ｉｉ）粒子径測定のために分散液を配置する工程；
ｉｉｉ）１個の結晶性オピカポン粒子の総繊維長（total fibre length）を測定する工程；
ｉｖ）少なくとも１００個の粒子について工程ｉｉｉ）を繰り返す工程；および
ｖ）Ｄ１０（総繊維長）、Ｄ５０（総繊維長）およびＤ９０（総繊維長）の値を計算する工程
を含む方法を提供する。
第１３の一般的な実施形態において、本発明は、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の凝集体分布を決定する方法であって：
ｉ）凝集体を脱凝集することなく、凝集体分析のために医薬品の乾燥サンプルを配置する工程；
ｉｉ）サンプル内の束状凝集体の数％を決定する工程；および
ｉｉｉ）サンプル内の球状凝集体の数％を決定する工程
を含む方法を提供する。
これらの一般的な実施形態のさらなる特定の好ましい態様を以下に記載する。
図１は、結晶性オピカポンの脱凝集した一次粒子中の典型的な「束状凝集体」の写真を示す。 図２は、結晶性オピカポンの脱凝集した一次粒子中の典型的な「球状凝集体」の写真を示す。 図３は、球状凝集体の好ましいアスペクト比および固体性値（solidity value）を示す。 図４は、粒子（ａ）の「等価円直径」（ＥＣＤ）を示す。 図５は、粒子（ｂ）の「最大距離」を示す。 図６は、繊維状粒子（ｃ）の「総繊維長」を示す。 図７は、粒子の「総繊維長」と「最大距離」との相関を示す。 図８は、束状凝集体と球状凝集体との相関を示します。 図９は、様々な微粉化結晶性オピカポンサンプルを雄のＷｉｓｔａｒラットに単回経口投与した後のオピカポンの血漿レベルを示す（下記の実験４．１を参照）。
発明の詳細な説明
Ａ．定義
以下の定義は、特定の場合に限定されない限り、本明細書全体で用いられる用語に適用される。
「医薬品（pharmaceutical product）」とは、患者への投与に適した最終的な薬剤（medicament）または製剤（drug product）を調製するために用いられ得る製品である。
「結晶性オピカポンから実質的になる」という用語は、医薬品が結晶性オピカポンのみからなる、または結晶性オピカポン、および医薬品の実質的な薬学的特性に実質的に影響を及ぼさない少量の他の成分のみからなることを意味する。結晶性オピカポンから実質的になる医薬品は、一般に、結晶性オピカポンを、医薬品の総乾燥重量を基準として、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より一層好ましくは少なくとも９９重量％の量で含有する。
「一次粒子」という用語は、医薬品のサンプル中の最小の個別の識別可能な結晶性オピカポン体を指す。一次粒子は、オピカポンの単結晶から構成され得る。図１および２から分かるように、結晶性オピカポンの一次粒子は、典型的には棒状および／または針状および／または繊維状である。
結晶性オピカポンの「凝集体（agglomerate）」とは、通常は弱い物理的相互作用によって保持される、結晶性オピカポンの少なくとも１０個の一次粒子の集合体を指す。典型的には、そのような凝集体は、結晶性オピカポンの一次粒子をより多く含有する。凝集体の形成は一般に可逆的であり、凝集体は通常、比較的弱い力を加えることにより離散した一次粒子に変換することができる。
結晶性オピカポンの「束状凝集体（sheaf agglomerate）」とは、一次粒子が主に隣接して集合している凝集体である。そのような凝集体は、例えば、トウモロコシの束状に似た形で集合している（図１を参照）。典型的には、そのような凝集体は、隣接して集合したそれらの一次粒子を少なくとも６０％、より典型的には少なくとも７０％、より一層典型的には少なくとも８０％有する。ほとんどの凝集体とは異なり、結晶性オピカポンの束状凝集体は、個別の一次粒子に容易には変換（例えば、脱凝集）されない。「束状凝集体」は、０．４５未満の「アスペクト比」（または、伸び＝１－アスペクト比であるため、０．５５超の「伸び」）を有するものとしてさらに定義され得る。「アスペクト比」は、凝集体の「幅」を「長さ」で除した値に等しく、「長さ」は、凝集体の外周上のある点からその外周上の別の点までのすべての可能な線を「主軸（major axis）」（「主軸」とは最小回転エネルギーの軸である）に投影し、それらの射影の最大長を測定することによって計算され、「幅」は、凝集体の外周上のある点からその外周上の別の点までのすべての可能な線を「短軸（minor axis）」（「短軸」とは最大回転エネルギーの軸である）に投影し、それらの射影の最大長を測定することによって計算される。
結晶性オピカポンの「球状凝集体」は、一次粒子が「束状凝集体」以外の方法で配置されている凝集体である。それによって、通常、実質的に球状であるかまたは球様状（globe-like）の凝集体が得られる（図２を参照）。ほとんどの凝集体と同様に、結晶性オピカポンの球状凝集体は、個別の一次粒子に容易に変換される。「球状凝集体」は、０．４５以上の「アスペクト比」（または、伸び＝１－アスペクト比であるため、０．５５以下の「伸び」）を有するものとしてさらに定義され得る。「球状凝集体」は、さらに、固体性（solidity）（ｙ軸）対アスペクト比（ｘ軸）グラフにおいて頂点［０．２３；１］、［０．８２；０］、［１；０］および［１；１］によって定義される領域内に［固体性：アスペクト比］座標を有する「多角形」として定義することができる。「アスペクト比」は上記で定義したとおりであり、「固体性」は、凝集体の実際の外周によって囲まれた面積を、その「凸包外周（convex hull perimeter）」によって囲まれた面積で除した値に等しい。「凸包周囲長」は確立されたパラメータであり、簡単に言えば、粒子画像の輪郭の周囲に伸びる仮想の弾性バンドと見なすことができる。したがって、アスペクト比が１の多角形は、広い範囲の固体性（すなわち、０．２３～１）を有し得るが、アスペクト比が０に近づく傾向のある多角形は、狭い固体性の範囲（すなわち、０．８２～１）内にある。もちろん、球状凝集体は、好ましくは０．４５以上のアスペクト比を有する。したがって、多角形の基準を満たす凝集体は、必ずしも好ましい球状凝集体としての適格性を有するわけではなく；アスペクト比の基準を満たす球状凝集体は、必ずしも多角形としての適格性を有するわけではない。しかしながら、特に好ましい球状凝集体は、アスペクト比の基準および多角形の基準の両方を満たす（図３のクロスハッチング領域を参照）。
球状凝集体は、一般に、束状凝集体よりもエネルギーを必要とすることなく個別の一次粒子に変換される。換言すれば、束状凝集体を破壊するためには、一般に、球状凝集体よりも強い力が必要とされる。
「束状凝集体の数％」という用語は、医薬品中に存在するすべてのタイプの凝集体の総数の％として表される、医薬品中の束状凝集体の数を指す。同様に、「球状凝集体の数％」という用語は、医薬品中に存在するすべてのタイプの凝集体の総数の％として表される、医薬品中の球状凝集体の数を指す。
粒子の「等価円直径」（ＥＣＤ）とは、粒子画像の投影面積と同じ面積Ａを有する円の直径である（図４を参照）。
粒子の「最大距離」とは、粒子の任意の２点間の最も遠い距離である（図５を参照）。
「総繊維長」とは、繊維状の粒子をまっすぐに伸ばしたときの長さを指す。総繊維長は、繊維の骨格、および（存在する場合は）それに続く粒子の分岐を含む骨格長の派生の分析よって評価することができる（図６を参照）。
本発明に至った調査中に、発明者らは、結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の異なるバッチについて最大距離および総繊維長の両方を測定し、驚くべきことに、これらのパラメータが予測可能な方法で直接的に相関していることを見出した（図７を参照）。最大距離の方が早く測定され、計算コストがかからないため、このパラメータが好ましい。しかしながら、予測可能な方法で最大距離と相関する粒子径の代替パラメータを測定することは、本発明の範囲に包含される。例えば、結晶性オピカポンから実質的になる微粉化医薬品の場合、代わりに総繊維長を測定し、総繊維長に０．８を掛けることによって最大距離に近似的に変換することができる。同等のパラメータ間の変換が予測可能であることを保証するには、相関係数（Ｒ２）が少なくとも０．９０、好ましくは０．９５であることが必要である。
開示される実施形態に対する他の変形は、本開示および添付の特許請求の範囲の研究から、請求された発明を実施する当業者によって理解され、実施される得る。特許請求の範囲において、「含む（comprising）」という語は他の要素または工程を除外するものではなく、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数を除外するものではない。特定の手段が、相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組み合わせが有利に用いることができないことを示すものではない。
Ｂ．医薬品
本発明は、特定の一次粒子径分布および３０％以下の束状凝集体の数％を有する結晶性オピカポンから実質的になる医薬品を提供する。
驚くべきことに、本発明者らは、これらの特性を有する医薬品を用いることにより、良好な経口バイオアベイラビリティ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を示しながら、バッチ間変動が低減された、患者への投与に適した最終的な薬剤または医薬品を調製できることを発見した。特に、これらの特性を有する医薬品は、最終的な薬剤または医薬品に処方された時にバイオアベイラビリティが大幅に低下するバッチにはならなかった。この点において、「バイオアベイラビリティの大幅な低下」とは、特定の薬物動態学的パラメータ（例えば、ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ）の低下として定義され、最終的な薬物または医薬品は、関連する規制当局によって承認されたものと生物学的に同等であるとはもはや見なされない場合がある。「生物学的に同等」という用語は、当業者に知られており、一般に、関連する規制当局によって承認された最終的な薬剤または医薬品について確立された標準的なパラメータの８０～１２５％の範囲のバイオアベイラビリティ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を有する最終的な薬剤または医薬品を指す。
一般に、結晶性オピカポンから実質的になる微粉化医薬品は、下記の一次粒子径分布を有する：
ｉ）Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；および
ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下。
したがって、一般に好ましい実施形態において、医薬品は、下記の一次粒子径および凝集体分布を有する結晶性オピカポンから実質的になる：
ｉ）Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；
ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下；および
ｉｖ）３０％以下の束状凝集体の数％。
好ましい実施形態において、微粉化医薬品の結晶性オピカポンは、２５％以下、より好ましくは２０％以下、より一層好ましくは１５％以下、最も好ましくは１０％以下の束状凝集体の数％を有する。束状凝集体のレベルがこのようにより低いことによって、例えば、束状凝集体が３０％超である製品よりも、バイオアベイラビリティ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を向上させることができる。
あるいは、またはさらに、バイオアベイラビリティ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の増大およびバッチ間変動の低減は、医薬品中の高レベルの球状凝集体に基づいて予測することができる。これは、微粉化医薬品の結晶性オピカポン中の凝集体が、主に束状および球状の凝集体からなることを本発明者らが発見したためである（図８を参照）。したがって、７０％以上の球状凝集体の数％は、３０％以下の束状凝集体の数％と同等である。好ましくは、微粉化医薬品の結晶性オピカポンは、７５％以上、より好ましくは８０％以上、より一層好ましくは８５％以上、最も好ましくは９０％以上の球状凝集体の数％を有する。
好ましい実施形態において、粒子径測定（下記の実験１に記載されるもの等）によって決定される、医薬品サンプル１ｍｇ中の束状凝集体によって占められる総面積は、４．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満、より好ましくは３．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満、より一層好ましくは２．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満、最も好ましくは１．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満である。
好ましい実施形態において、粒子径測定（下記の実験１に記載されるもの等）によって決定される、医薬品サンプル１ｍｇ中の束状凝集体によって占められる総体積は、５×１０８μｍ３／ｍｇ未満、より好ましくは３．０×１０８μｍ３／ｍｇ未満、より一層好ましくは２．０×１０８μｍ３／ｍｇ未満、最も好ましくは１．０×１０８μｍ３／ｍｇ未満である。
より好ましい実施形態において、結晶性オピカポンは下記の一次粒子径分布を有する：
ｉ）Ｄ１０（最大距離）８μｍ以上；
ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）２０～５５μｍ；および／または
ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）２００μｍ以下。
より一層好ましい実施形態において、結晶性オピカポンは下記の一次粒子径分布を有する：
ｉ）Ｄ１０（最大距離）９μｍ以上；
ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）２５～５０μｍ；および／または
ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）１８０μｍ以下。
これらの値は特に好適であり、大量（すなわち、３０％超）の束状凝集体が存在しない場合に観察される生物学的に同等性を伴う最適なバイオアベイラビリティを示す。
本発明の医薬品は、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる。これは、大量の不純物および／または他の医薬品成分（例えば、医薬品添加剤）を含有する医薬品は、後述するような医薬品の一次粒子径分布、総繊維長分布および／または凝集度分布を決定するプロセスに適していないためである。微粉化結晶性オピカポンの一次粒子および／または凝集体を、存在する他の粒子から正確に区別することは不可能であろう。例えば、２５～５０ｍｇのオピカポンを含有する最終的な薬剤または医薬品は、比較的大量の医薬品賦形剤と組み合わされており、下記で説明する方法を用いて分析することはできない。したがって、医薬品は一般に、結晶性オピカポンを、医薬品の総乾燥重量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より一層好ましくは少なくとも９９重量％の量で含有する。このような純度レベルによって、医薬品が、下記の方法による特性化に特に好適なものとなる。
別の好ましい実施形態において、医薬品の結晶性オピカポンは、ＷＯ２００９／１１６８８２に開示された多形Ａである。この多形体は、優れた動力学的安定性および熱力学的安定性、優れたバイオアベイラビリティを示し、オピカポンについて記載されている微粉化プロセスに特に好適である。
Ｃ．製造方法
オピカポンの合成、精製、結晶化および微粉化の方法は当業者に知られており、背景のセクションに記載されている。しかしながら、本発明は、下記の工程を含む、上述した医薬品の製造方法も提供する：
ａ）結晶性オピカポンから実質的になる製品を微粉化する工程；
ｂ）微粉化製品中の一次粒子径分布および束状凝集体の数％を決定する工程；
ｃ）下記の一次粒子径分布：
Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；および
Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下；
ならびに下記の凝集度分布：
３０％以下の束状凝集体の数％
を有する結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品を保持する工程；および
ｄ）必要に応じて、前記工程ｃ）で定義される一次粒子径および凝集度分布を有さない結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品について工程ａ）～ｃ）を繰り返す工程。
請求される方法により、当業者は、（１）適切なバイオアベイラビリティと低減されたバッチ間変動を備える医薬品のバッチを特定し、（２）過剰な束状凝集体の数％を有する微粉化オピカポンのバッチを本発明の医薬品に変換するのに非常に適した微粉化条件を確立することができる。
本発明者らは、下記の微粉化方法が束状凝集体のレベルを低減させるのに最も適していることを発見した。好ましくは、微粉化は、１００～４００ｇ／３０秒の供給速度および２．０～７．０バールの粉砕圧力（milling pressure）によるジェットミリングプロセスを用いた粉砕（および／または再粉砕）によって行われる。
微粉化結晶性オピカポンのバッチに大量の束状凝集体が存在すると考えられる場合、または分かっている場合、本出願は、下記の工程を含む医薬品の製造方法も提供する：
ａ）３０％超の束状凝集体の数％を有する、または有すると考えられる結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品をジェットミリングする工程；
ｂ）微粉化製品中の前記結晶性オピカポンの一次粒子径分布および束状凝集体の数％を決定する工程；
ｃ）下記の一次粒子径分布：
Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；および
Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下；
ならびに下記の凝集度分布：
３０％以下の束状凝集体の数％
を有する結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品を保持する工程；および
ｄ）必要に応じて、前記工程ｃ）で定義される一次粒子径および凝集体分布を有さない結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品について工程ａ）～ｃ）を繰り返す工程。
微粉化製品は、下記のプロセスを用いて分析される場合、このレベルの束状凝集体を含有することが知られている。微粉化製品は、このレベルの束状凝集体を含有することが知られている微粉化製品のバッチと同じプロセスを用いて製造される場合、このレベルの束状凝集体を含有すると考えられる。
医薬品が本発明に従っていることが証明されると、生物学的同等性が達成されるので安心して最終的な薬剤または医薬品にさらに加工することができる。したがって、一般に好ましい実施形態において、上述した方法の工程ｃ）において保持される微粉化医薬品は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされて、経口投与に適した医薬組成物（例えば、薬剤または医薬品）を形成する。したがって、本発明の好ましい実施形態は、（ｉ）治療上有効量の上記で定義された医薬品（例えば、２５～５０ｍｇのオピカポンを提供する量）；および（ｉｉ）１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物の製造方法に関する。
好ましくは、この方法は、医薬品および１種以上の賦形剤の顆粒の形成を伴う。より好ましくは、この方法は、単位用量の顆粒の形成を伴う。より一層好ましくは、単位用量はカプセル剤または錠剤である。
本発明の方法により製造される医薬品は、単独で、または１種以上の他の薬剤（例えば、ドーパミン前駆体および／またはＡＡＤＣ阻害剤）と組み合わせて投与され得る。一般に、ドーパミン前駆体および／またはＡＡＤＣ阻害剤は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた単一製剤として投与され、本発明の方法により製造される医薬組成物の少なくとも１時間前または後に投与される。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出すことができる。特に好適な賦形剤としては、ラクトース一水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、α化トウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。医薬組成物に特に好適な剤形としては、カプセルおよび錠剤が挙げられる。
この方法は、上記セクションＢにおいて記載した好ましい特徴のいずれかまたはすべてを有する医薬品を含有する医薬品および医薬製剤の製造における使用に特に適している。
Ｄ．使用方法
本発明は、一部分において、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は本発明の医薬品を用いて製造される同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティを増大させるための薬剤の製造のための、本発明の医薬品の使用に関する。
本発明はまた、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は本発明の医薬品を含有する同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティの増大における使用のための、本発明の医薬品を含有する薬剤に関する。
本発明はまた、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティを増大させる方法であって、治療上有効量の本発明の医薬品を含有する薬剤を前記患者に投与することを含み、前記薬剤が、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は本発明の医薬品を含有する同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、オピカポンのバイオアベイラビリティを増大させる方法にも関する。
本発明の好ましい態様において、上述した使用、使用のための薬剤または治療方法は、オピカポンのバイオアベイラビリティ（例えば、ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ）の関連パラメータを少なくとも２０％増大させる。バイオアベイラビリティの増大は、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は本発明の医薬品を用いて製造される同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較される。
本発明の別の好ましい態様において、上述した使用のための薬剤または治療方法は、パーキンソン病患者にＬ－ＤＯＰＡと共に併用投与される。本発明のより好ましい態様において、Ｌ－ＤＯＰＡは、ベンセラジドまたはカルビドパ等のＡＡＤＣ阻害剤と併用投与される。
Ｅ．結晶性オピカポンの凝集体分布を決定するプロセス
上述したように、本発明者らは、驚くべきことに、標準的なＥＣＤ計算（例えば、Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０）による一次粒子径を満たすにもかかわらず、最終的な薬剤または医薬品に処方する場合に、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の特定のバッチが生物学的に同等ではないことを発見した。
大規模な実験によって、出願人は、従来知られていなかった結晶性オピカポンの凝集粒子の検出を可能にする、固体表面上に医薬品の乾燥サンプルを配置する技術を発見した。
条件の最適化を通じて、本発明者らは、信頼性が高く再現性のある医薬品の凝集体分布の決定プロセスを特定した。最適な条件は、下記の実験１において詳細に説明する。
下記で説明するように、本発明者らは、束状凝集体および球状凝集体という２種の特徴的なタイプの凝集体を特定した。多量の束状凝集体の存在は、バイオアベイラビリティの低下および生物学的非同等性と相関していたのに対し、多量の球状凝集体の存在は、良好なバイオアベイラビリティおよび生物学的同等性と相関していた。
今般、本発明者らによってバッチ間変動の原因が特定され、異なる凝集体の形態を区別することができる条件が特定されたことから、代替的な技術を用いてこれらの凝集体を視覚化し、区別することが可能になる。例えば、本発明者らは、光学顕微鏡および走査型電子顕微鏡の両方を用いてこれらの凝集体を可視化した。少なくとも原子間力顕微鏡、およびより特殊な形態の光散乱（例えば、動的光散乱と静的光散乱との組み合わせを用いて形状係数ρおよび多分散性を計算する）を用いてもよいと考えられる。
したがって、本発明は、一部分において、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の凝集体分布を決定するためのプロセスであって：
ｉ）凝集体を脱凝集することなく、凝集体分析のために医薬品の乾燥サンプルを配置する工程；
ｉｉ）サンプル内の束状凝集体の％を決定する工程；および
ｉｉｉ）サンプル内の球状凝集体の％を決定する工程
を含むプロセスに関する。
乾燥サンプルを配置するのに好適な方法は、適度な圧力を用いることである。これにより、凝集体を脱凝集することなく、サンプルを凝集体分析のために配置することが出いる。したがって、好ましい実施形態において、医薬品の凝集体分布を決定するためのプロセスは、圧力を加えて乾燥サンプルを配置することを含む。
本発明者らは、特定の適用圧力および／またはサンプルサイズを用いることによって、凝集体を分離するがそれらの脱凝集を引き起こさない方法での医薬品の分散を最適化できることを見出した。したがって、より好ましい実施形態において、医薬品の凝集体分布を決定するためのプロセスは、０．１～２バール、好ましくは０．５～１．５バール、より好ましくは１バールの適用圧力を用いて、凝集体分析のための医薬品の乾燥サンプルを配置することを含む。この範囲を下回る圧力では、個別の凝集体を視覚化するのに十分にサンプルが分散しなかったため、凝集体分析のための大量の医薬品を正しく配置することができなかった。この範囲を上回る圧力では、特に少量の医薬品を分析する場合に、凝集体、特に球状凝集体の脱凝集を引き起こす可能性がある。
別のより好ましい実施形態において、医薬品の凝集体分布を決定するためのプロセスは、０．１～２ｍｇ、好ましくは０．５～１．５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇの乾燥医薬品を用いて、凝集体分析のための医薬品の乾燥サンプルを配置することを含む。この範囲を下回る量では、凝集体の脱凝集に対してより敏感であり、この範囲を上回る量では、個別の凝集体を視覚化するのに十分に分散するのが困難であった。
Ｆ．結晶性オピカポンの一次粒子径分布を決定するプロセス
本発明者らは、医薬品の凝集体分布を決定するための好適なプロセスを特定した後、医薬品の一次粒子径分布を決定するための直交する（orthogonal）プロセス、すなわち、すべての凝集体が完全に脱凝集されるが、微粉化オピカポンの一次粒子を完全に維持することができるプロセスの特定を進めた。
大規模な実験によって、本発明者らは、凝集体を脱凝集する方法により医薬品を鉱物油中に分散させ、次いで１個の結晶性オピカポンの一次粒子の最大距離および／または総繊維長の測定を可能にする固体表面に分散液を配置するための技術を発見した。
条件の最適化を通じて、本発明者らは、信頼性が高く再現性のある医薬品の一次粒子径分布（すなわち、最大距離および／または総繊維長の分布）の決定プロセスを特定した。最適な条件は、下記の実験２において詳細に説明する。
したがって、本発明は、一部分において、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の一次粒子径分布を決定するためのプロセスであって：
ｉ）凝集体を脱凝集する方法により医薬品を鉱物油に分散させる工程；
ｉｉ）粒子径測定のために分散液を配置する工程；
ｉｉｉ）１個の結晶性オピカポン粒子の任意の２点間の最大距離を測定する工程；
ｉｖ）少なくとも１００個の粒子について工程ｉｉｉ）を繰り返す工程；および
ｖ）Ｄ１０（最大距離）、Ｄ５０（最大距離）およびＤ９０（最大距離）の値を計算する工程
を含むプロセスに関する。
粒子の最大距離と総繊維長とが直接的かつ強く相関することを考えると、本発明はまた、一部分において、微粉化結晶性オピカポンから実質的になる医薬品の一次粒子径分布を決定するためのプロセスであって：
ｉ）凝集体を脱凝集する方法により医薬品を鉱物油に分散させる工程；
ｉｉ）粒子径測定のために分散液を配置する工程；
ｉｉｉ）１個の結晶性オピカポン粒子の総繊維長を測定する工程；
ｉｖ）少なくとも１００個の粒子について工程ｉｉｉ）を繰り返す工程；および
ｖ）Ｄ１０（総繊維長）、Ｄ５０（総繊維長）およびＤ９０（総繊維長）の値を計算する工程
を含むプロセスにも関する。
より好ましい実施形態において、医薬品の一次粒子径分布を決定するためのプロセスは、０．１～２ｍｇ、好ましくは０．５～１．５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇの乾燥医薬品を用いて、粒子径分析のための医薬品サンプルを鉱物油中に分散させることを含む。この範囲を下回る量では、凝集体の脱凝集に対してより敏感であり、この範囲を上回る量では、個別の粒子を視覚化するのに十分に分散するのが最も困難であった。鉱物油中の医薬品の量が多くても少なくても、それらの相対的比率および懸濁した医薬品の濃度がこの範囲内にある限り利用できることは当業者に明らかである。
別のより好ましい実施形態において、医薬品の一次粒子径分布を決定するためのプロセスは、光学顕微鏡法および／または光散乱技術光散乱（例えば、動的光散乱と静的光散乱との組み合わせを用いて形状係数ρおよび多分散性を計算する）を用いて検出することを含む。より一層好ましい実施形態において、医薬品の一次粒子径分布を決定するためのプロセスは、光学顕微鏡法を用いた検出を含む。
Ｇ．実施例
実験１－凝集体の特定およびその特性評価のための「乾式」プロセス
サンプル分散ユニットプレートを備えたＭａｌｖｅｒｎ機器を用いて、下記の機器パラメータにより、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ Ｇ３（ＭＧ３）法によって測定を行った：
サンプル量：約１ｍｇ
ＳＯＰオプティクス：２．５×
光源：エピスコピック（トップライト）
しきい値：０～７８
スキャン領域：６４．５×４９．０
サイズバンド：８１
射出圧力：１バール
繊維幅＜１４μｍ
真円度＜０．２。
Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉの技術および装置に関する追加情報は、製造元のＭａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌから入手するか、下記のインターネットアドレスhttps://www.malvernpanalytical.com/en/products/product-range/morphologi-rangeから入手することができる。
凝集体を断片化することなくサンプルの均一な分散を得ることが重要であった。これは、サンプル量（スライドガラス上の分散を容易にするため）と注入圧力（凝集体を断片化することなく均一な分散を得るため）とを注意深く調整することによって達成することができた。
球状凝集体は、下記の分類によって区別された：
多角形：［固体性；アスペクト比］
（［０．２３０；１］；［０．８２０；０］；［１；０］；［１；１］）
伸び≦０．５５０。
束状凝集体は、下記の分類によって区別された：
伸び＞０．５５０。
微粉化結晶性オピカポンの５つの比較サンプルおよび微粉化結晶性オピカポンの７つの本発明のサンプルの分析結果を、下記の表３に示す。
Figure 2023517690000001
実験２－医薬品の一次粒子径分布を決定するための「湿式」プロセス
約２ｍｇの結晶性オピカポンを正確に量り、次いで鉱物油を含むビーカーに移した。次いで、調製した懸濁液の適切な量を収集し、顕微鏡スライド上に広げ、カバースリップで覆った。
最大距離および／または総繊維長の測定を、下記の機器パラメータにより、ＭＧ３法によって行った：
ＳＯＰオプティクス：１０×
光源：ディアスコピック（ボトムライト）
しきい値：０～１７４
スキャン領域：１５×２５ｍｍ
サイズバンド：８１
フィルター：凸≦０．７
強度ＳＤ≧２５。
上述した微粉化結晶性オピカポンの比較サンプルのうちの３つ、および上述した微粉化結晶性オピカポンの本発明のサンプルのうちの５つの分析結果を、下記の表４に示す。
Figure 2023517690000002
実験３－医薬品の粉砕および／または再粉砕
ＭＣ ＪＥＴＭＩＬＬ（登録商標）２００マイクロナイザーを用いて、結晶性オピカポンの粉砕を行った。最適な粉砕条件を特定するために、いくつかの試行を行った。最適な粉砕条件として、１５０ｇ／３０秒の供給速度および６．０バールの粉砕圧力を選択した。これらの条件下で、基準に適合しない微粉化結晶性オピカポン（上述した比較例２および３）を再粉砕した結果を、下記の表５および６に示す。
Figure 2023517690000003
Figure 2023517690000004
実験４－医薬品の異なるバッチでのバイオアベイラビリティ実験
４．１ ラットにおけるバイオアベイラビリティ
基本手順
試験中、異なる時点で血液を尾静脈から採取し、冷蔵遠心機（４℃）で１５００×ｇで１５分間回転させ、得られた血漿をさらなる分析まで－８０℃で保存した。３０匹の動物（２７０サンプル）から収集された血漿サンプルを、オピカポン曝露について分析した。生物分析には、血漿沈殿後のＬＣ－ＭＳ／ＭＳの使用を含んでいた。
試験材料
試験は、（ｉ）本発明ではない医薬品（比較３）、（ｉｉ）本発明の医薬品（本発明３＋本発明１）、および（ｉｉｉ）本発明の製品に変換するために再粉砕された試験（ｉ）で用いたのと同じ医薬品（再粉砕 比較３）。
結果
（ｉ）微粉化結晶性オピカポン（１００ｍｌの０．２％のＨＰＭＣに懸濁した５０ｍｇ）を３ｍｇ／ｋｇの目標用量レベルで雄のＷｉｓｔａｒラットに単回経口投与した後、血漿中のオピカポンの平均濃度は投与後すぐに検出可能であり（Ｔｍａｘの範囲は投与後１～３時間）、Ｃｍａｘは５０８．４（６２．５）ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）は１２０９．４（５５．４）ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった（ｎ＝１０）。
（ｉｉ）微粉化結晶性オピカポン（１００ｍｌの０．２％のＨＰＭＣに懸濁した５０ｍｇ）を３ｍｇ／ｋｇの目標用量レベルで雄のＷｉｓｔａｒラットに単回経口投与した後、血漿中のオピカポンの平均濃度は投与後すぐに検出可能であり（Ｔｍａｘの範囲は投与後１～３時間）、Ｃｍａｘは８２７．１（５５．９）ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）は２２６６．５（３６．０）ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった（ｎ＝１０）。
（ｉｉｉ）微粉化結晶性オピカポン（１００ｍｌの０．２％のＨＰＭＣに懸濁した５０ｍｇ）を３ｍｇ／ｋｇの目標用量レベルで雄のＷｉｓｔａｒラットに単回経口投与した後、血漿中のオピカポンの平均濃度は投与後すぐに検出可能であり（Ｔｍａｘの範囲は投与後１～３時間）、Ｃｍａｘは１００９．６（４６．７）ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）は２１９３．７（３７．３）ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった（ｎ＝１０）。
結論
請求される発明（ｉｉ）によって既に得られた微粉化結晶性オピカポン、または請求される発明（ｉｉｉ）によって再粉砕された微粉化結晶性オピカポンは、請求された発明によるものではない微粉化結晶性オピカポンによって示されるバイオアベイラビリティよりもはるかに高い、同程度のバイオアベイラビリティを示した（図９参照）。
４．２ ヒトにおけるバイオアベイラビリティ
基本手順および試験材料
参照オピカポン供給源（本発明の医薬品を含有する薬剤）を２回投与し、試験オピカポン供給源（元々は本発明の医薬品ではないが、本発明の製品に変換するために再粉砕された医薬品を含有する薬剤）を１回投与投与する、非盲検３期３連続部分反復クロスオーバー臨床試験を行った。これにより、参照供給源の被験者内変動の評価が可能になった。この試験のために選択されたクロスオーバー設計により、被験者は自身のコントロールとして機能し得た。治療順序の無作為化により、無作為化しない場合に治療順序により引き起こされ得る選択バイアスが防止された。さらに、摂食状態で投与するとオピカポンへの曝露が大幅に減少するため、生物学的同等性を、単回投与後の絶食条件下で評価した。これらは、２つのオピカポン供給源間の潜在的な差異を検出するための最も精度が高い条件でもあると考えられた。
結果
この臨床試験において、再粉砕された結晶性オピカポン（試験）および基準に適合する結晶性オピカポン（参照）を用いて製造された薬剤は、５０ｍｇ強度で生物学的に同等であることが見出され、ＡＵＣ０－ｔのＧＭＲの９０％のＣＩ（１０５．３２－１１７．１３）およびＣｍａｘ（１０８．４２－１２４．４２）は、８０．００％～１２５．００％の生物学的同等性の許容範囲内にあった（表７を参照）。
Figure 2023517690000005
結論
既に請求された発明による微粉化結晶性オピカポンから製造された医薬品（参照）は、微粉化結晶性オピカポンから請求された発明により再粉砕されて製造されたもの（試験）と生物学的に同等であった。
処方例
本発明の医薬品は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、経口投与に適した医薬組成物を形成することができる。好ましくは、この方法は、医薬品および１種以上の賦形剤の顆粒を形成することを含む。より好ましくは、この方法は、単位用量の顆粒を形成することを含む。より一層好ましくは、単位用量はカプセルまたは錠剤である。
一つの例示的な実施形態において、医薬組成物は、下記の組成および／処方のように、０．２～５０重量％の医薬品および５０～９９．８重量％の薬学的に許容可能な賦形剤を含有し、好ましくは１～１５ｗｔ％の結合剤および３３～８５ｗｔ％の充填剤を含み、任意に０．５～１５重量％の潤滑剤および／または１～１５重量％の崩壊剤を含む：
医薬品（本発明）０．２～５０重量％
充填剤３５．０～８５．０重量％
結合剤１．０～１５．０重量％
潤滑剤１．０－１５．０重量％
崩壊剤１．０～１５．０重量％

医薬品（本発明）３０．０～５０．０重量％
充填剤３５．０～６０．０重量％
結合剤３．０～１０．０重量％
潤滑剤１．０－１０．０重量％
崩壊剤３．０～１０．０重量％

医薬品（本発明）０．２～３５重量％
充填剤５０．０～８５．０重量％
結合剤３．０～１０．０重量％
潤滑剤１．０－１０．０重量％
崩壊剤３．０～１０．０重量％

医薬品（本発明）５～２５重量％
充填剤６０．０～８０．０重量％
結合剤５．０～１０．０重量％
潤滑剤０．５－４．０重量％
崩壊剤４．０～８．０重量％。
このような医薬組成物は、カプセル等の剤形または錠剤等の圧縮形態であってもよい。
本開示の充填剤／希釈剤としては、リン酸カルシウム、二塩基性無水物（例えば、Ａ－ＴＡＢ（商標）、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ Ａ－Ｎ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標）無水和物およびＦｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））；リン酸カルシウム、二塩基性二水和物（例えば、Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｃａｌｉｐｈａｒｍ（商標）、Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））；および三塩基性リン酸カルシウム（例えば、ＴｒｉＣａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ－ＣＡＬ（商標）ＷＧ、ＴＲＩ－ＴＡＢ（商標））が挙げられる。さらなる実施形態において、充填剤は、デンプン、ラクトースおよびセルロースから選択され得る。少なくとも１つの実施形態において、少なくとも２種の充填剤、例えば、デンプン、ラクトースおよび／またはセルロースの組み合わせが存在し得る。好ましい充填剤はラクトースである。
本開示の結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、綿実油、デキストリン、デキストロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油Ｉ型、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸、スクロースおよびゼインが挙げられる。好ましい結合剤はα化デンプンである。
本開示の潤滑剤／流動剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油Ｉ型、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸スクロースおよびステアリン酸亜鉛、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
本開示の好適な崩壊剤としては、寒天、炭酸カルシウム、アルギン酸、リン酸カルシウム（三塩基性）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアーガム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、ケイ化微結晶性セルロース、デンプンおよびα化デンプン、ならびにそれらの混合物が挙げられる。崩壊剤は、崩壊剤の組み合わせであってもよく、かつ／または少なくとも２種の崩壊剤が存在し、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムとデンプングリコール酸ナトリウムとの組み合わせ、例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）の商品名で販売されているデンプングリコール酸ナトリウムとの組み合わせである。好ましい崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウム、特にＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）である。
オピカポン（ＢＩＡ９－１０６７）の２５ｍｇおよび５０ｍｇ強度のカプセルおよび錠剤の調製に適した医薬組成物のさらなる例を、下記の表８および９に示す。
Figure 2023517690000006
Figure 2023517690000007

Claims (30)

  1. 下記の一次粒子径分布：
    Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
    Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；および
    Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下；
    ならびに下記の凝集度分布：
    ３０％以下の束状凝集体の数％
    を有する、結晶性オピカポンから実質的になる医薬品。
  2. 前記結晶性オピカポンが、２５％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下の束状凝集体の数％を有する、請求項１に記載の医薬品。
  3. 前記結晶性オピカポンが、７０％以上、好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、より一層好ましくは９０％以上の球状凝集体の数％を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
  4. 粒子径測定によって決定される、１ｍｇのサンプル中の前記束状凝集体によって占められる総面積が、４．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満、好ましくは３．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満、より好ましくは２．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満、より一層好ましくは１．０×１０６μｍ２／ｍｇ未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬品。
  5. 前記結晶性オピカポンが、下記の一次粒子径分布：
    ｉ）Ｄ１０（最大距離）８μｍ以上；
    ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）２０～５５μｍ；および
    ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）２００μｍ以下
    を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬品。
  6. 前記結晶性オピカポンが、下記の一次粒子径分布：
    ｉ）Ｄ１０（最大距離）９μｍ以上；
    ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）２５～５０μｍ；および
    ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）１８０μｍ以下
    を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬品。
  7. 前記結晶性オピカポンが、前記医薬品の総乾燥重量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を構成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬品。
  8. 前記結晶性オピカポンが、ＷＯ２００９／１１６８８２に開示される多形体Ａである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬品。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬品、および１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する、医薬品。
  10. 顆粒形態である、請求項９に記載の医薬品。
  11. 請求項１０に記載の医薬品、および１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する、医薬品。
  12. 請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬品を含有する、経口投与用カプセル剤。
  13. 請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬品を含有する、経口投与用錠剤。
  14. 下記の工程を含む医薬品の製造方法：
    ａ）結晶性オピカポンから実質的になる製品を微粉化する工程；
    ｂ）微粉化製品中の前記結晶性オピカポンの一次粒子径分布および束状凝集体の数％を決定する工程；
    ｃ）下記の一次粒子径分布：
    Ｄ１０（最大距離）５μｍ以上；
    Ｄ５０（最大距離）１０～７０μｍ；および
    Ｄ９０（最大距離）２５０μｍ以下；
    ならびに下記の凝集度分布：
    ３０％以下の束状凝集体の数％
    を有する結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品を保持する工程；および
    ｄ）必要に応じて、前記工程ｃ）で定義される一次粒子径および凝集体分布を有さない結晶性オピカポンから実質的になる微粉化製品について工程ａ）～ｃ）を繰り返す工程。
  15. 前記工程ｃ）の医薬品が、２５％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下の束状凝集体の数％を有する、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記工程ｃ）の医薬品が、７０％以上、好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、より一層好ましくは９０％以上の球状凝集体の数％を有する、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
  17. 前記工程ｃ）の医薬品が下記の粒子径分布を有する、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法：
    ｉ）Ｄ１０（最大距離）８以上μｍ；
    ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）２０～５５μｍ；および
    ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）２００μｍ以下。
  18. 前記工程ｃ）の医薬品が：
    ｉ）Ｄ１０（最大距離）９以上μｍ；
    ｉｉ）Ｄ５０（最大距離）２５～５０μｍ；および
    ｉｉｉ）Ｄ９０（最大距離）１８０μｍ以下
    を有する、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記工程ｃ）の医薬品が、前記医薬品の総乾燥重量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を構成する、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記結晶性オピカポンが、ＷＯ２００９／１１６８８２に開示される多形体Ａである、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記工程ｃ）の医薬品が、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 得られた組合せ物を、好ましくは湿式造粒により造粒することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 得られた顆粒と１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを組み合わせる工程をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 経口投与用カプセルを提供するためのカプセル化をさらに含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 経口投与用錠剤を提供するための圧縮をさらに含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. ３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬品を用いて製造される同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティを増大させるための薬剤の製造のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬品の使用。
  27. ３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬品を含有する同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティの増大における使用のための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬品を含有する薬剤。
  28. パーキンソン病患者におけるオピカポンのバイオアベイラビリティを増大させる方法であって、治療上有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬品を含有する薬剤を前記患者に投与することを含み、前記薬剤が、３０％超の束状凝集体の数％を有すること以外は請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬品を含有する同等の薬剤から得られるオピカポンのバイオアベイラビリティと比較して、オピカポンのバイオアベイラビリティを増大させる、前記方法。
  29. 前記オピカポンのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％増大する、請求項２６に記載の使用、請求項２７に記載の使用のための薬剤、または請求項２８に記載の治療方法。
  30. 前記パーキンソン病患者がレボドパを併用投与される、請求項２６または２９に記載の使用、請求項２７または２９に記載の使用のための薬剤、または請求項２８または２９に記載の治療方法。
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