KR20220154182A - 미분화 오피카폰 - Google Patents

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테오필로 바스콘셀로스
도메니코 루쏘
다 크루즈 라모스 피레스 아나 리타 곤칼베스
디아스 소니아 마리아 코레이아
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바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
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Abstract

본 발명은 30% 이하의 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 결정질 오피카폰의 미분화 약제학적 제품에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파킨슨병의 치료에서 오피카폰의 생체이용률을 개선하기 위한 이들 미분화 약제학적 제품의 제조 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 제품의 1차 입자 크기 분포 및 응집체 함량을 계산하는 방법을 제공한다.

Description

미분화 오피카폰
본 발명은 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 약제학적 제품에 관한 것이다. 본 발명은 또한 파킨슨병의 치료에서 오피카폰의 생체이용률을 개선하기 위한 이들 미분화 약제학적 제품의 제조 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 미분화 약제학적 제품 내의 1차 입자 크기 분포 및 응집체 함량을 결정하는 방법에 관한 것이다.
레보도파 (L-DOPA)는 파킨슨병을 포함한 다양한 병태의 대증 치료에 수십 년 동안 임상 관행에서 사용되었다. L-DOPA는 혈뇌장벽을 통과할 수 있으며, 그런 다음 그곳에서 도파민으로 전환되어 그 수치를 증가시킨다. 그러나 L-DOPA의 도파민으로의 전환은 말초 조직에서도 발생할 수 있으며, 이는 L-DOPA 투여 시 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, 말초 조직에서 도파민으로의 전환을 방지하는 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 말초 아미노산 탈탄산효소 (AADC) 억제제를 병용 투여하는 것이 표준 임상 관행이 되었다. 또한, 효소 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT)의 억제제는 COMT가 L-DOPA의 분해를 촉매하기 때문에, L-DOPA로 치료를 받는 파킨슨병 환자에게 임상 개선을 제공할 수 있는 것으로 알려져 있다.
국제 공개 번호 WO 2007/013830에 기재된 바와 같이, 니트로카테콜 유도체 오피카폰은 강력한 지속성 COMT 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 생리활성이 있고 생체이용 가능하며 독성이 낮다. 따라서, 오피카폰은 예를 들어 기분 장애; 파킨슨병, 파킨슨 장애 및 하지 불안 증후군과 같은 운동 장애; 위장 장애; 부종 형성 상태; 및 고혈압과 같은 카테콜아민의 O-메틸화 억제가 치료적 이점이 있을 수 있는 일부 중추 및 말초 신경계 장애의 치료에 잠재적으로 가치 있는 약제학적 특성을 가지고 있다. 오피카폰 분자의 개발은 L. E. Kiss et al, J. Med. Chem., 2010, 53, 3396-3411에 기술되어 있고 2016년 6월 EU에서 판매 승인을 받았다.
WO 2007/013830 이후 추가 연구는 오피카폰을 안정적이고 생체이용 가능한 형태로 최적화하는 데 초점을 맞추었다. 예를 들어, WO 2009/116882는 오피카폰의 다양한 다형체를 기술하며, 다형체 A는 동역학 및 열역학적으로 안정하다. WO 2010/114404 및 WO 2010/114405는 임상 시험에서 사용되는 안정한 오피카폰 제형을 기술하고 있다. WO 2013/089573은 간단한 출발 물질을 사용하여 우수한 수율로 오피카폰을 생산하기 위한 최적화된 방법을 설명한다. 중요하게도, WO 2013/089573은 또한 재결정된 오피카폰이 볼 밀링되거나 나선형 제트 밀을 통해 미분화될 때, 우수한 경구 생체이용률을 위해 원하는 크기의 미세입자를 얻을 수 있음을 개시한다. 이 효과는 포스터 초록 "Relative Bioavailability of Opicapone from Two Different Formulations in Healthy Subjects: The In Vivo Effect of Particle Size" (R. Lima et al, AAPS Annual Meeting, Orlando, 2015)에 의해 뒷받침되고, 이는 건강한 지원자를 대상으로 미분화 및 비미분화 오피카폰의 생체이용률 (AUC0-inf 및 Cmax)을 비교한 1상 임상 시험을 설명한다. WO 2013/089573은 비미분화 등가물보다 생체이용률이 ~2배 더 높은 미분화 오피카폰의 등가 원형 직경 (ECD) 값 (D10, D50 및 D95)을 개시한다. 따라서, 임상 사용을 위한 바람직한 오피카폰 형태는 WO 2013/089573에 기재된 ECD 크기 특성을 갖는 결정질 오피카폰 물질로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품을 기반으로 한다.
비미분화 형태보다 일관되게 더 생체이용성이 있음에도, 본 발명자들은 미분화 결정질 오피카폰을 함유하는 최종 의약품 제형이 여전히 이들의 경구 생체이용률 (예를 들어 AUC 및 Cmax)에서 상당히 다양할 수 있음을 발견했다. 이러한 가변성은 약제학적 제품이 우수한 제조 관행에 따라 생산되고 WO 2013/089573에 기술된 ECD 크기 특성을 충족함에도 불구하고 관찰되었다.
따라서, 인간 및/또는 동물 모델에서의 생물학적 동등성을 보장하기 위해 개선된 경구 생체이용률 및 일관된 약동학적 매개변수 (예를 들어 AUC 및 Cmax)를 갖는 최종 의약품을 제공하기 위해 적합한 약제학적 부형제와 함께 제형화될 수 있는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품에 대한 필요성이 남아 있다. 또한, 인간 및/또는 동물 모델에서의 생물학적 동등성을 보장하기 위해 개선된 경구 생체이용률 및 일관된 약동학적 매개변수 (예를 들어 AUC 및 Cmax)를 갖는 최종 의약품을 제공하기 위해 적합한 약제학적 부형제와 함께 제형화될 수 있는지 예측할 수 있는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품 특성화 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명자는 이제 WO 2013/089573에 기술된 표준 ECD 값 (D10, D50 및/또는 D95)을 사용하여 특성화된 바와 같이, 필적하는 1차 입자 크기 분포를 나타내면서도 약동학적 매개변수 (예를 들어 AUC 및 Cmax)에서 생물학적으로 유의한 배치 간 가변성을 유발할 수 있는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 약제학적 제품의 이전에 알려지지 않은 특성을 확인했다.
본 발명자는 미분화 결정질 오피카폰의 응집체 분포가 분석되고 다발 응집체의 비율이 낮고 (≤30%), 바람직하게는, 구형 응집체의 비율이 높을 때 (≥70%) 이러한 제품의 생체이용률이 개선되고 생물학적으로 유의한 배치 간 가변성을 제거할 수 있음을 발견하였다. 이러한 기준이 충족되지 않는 배치에서, 아래에 설명된 바와 같이 바람직하게는 제트 밀링에 의한 미분화를 반복하면, 이러한 기준을 충족하는 미분화 제품이 생성된다.
따라서, 제1 일반 구현예에서, 본 발명은 하기 1차 입자 크기 분포:
5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리); 및
250 μm 이하의 D90 (최대 거리);
및 하기 응집체 분포:
30% 이하 다발 응집체의 % 수
를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품을 제공한다.
제2 일반 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 제1 일반 구현예에 따른 약제학적 제품을 포함하는 추가 약제학적 제품을 제공한다.
제3 일반 구현예에서, 본 발명은 제2 일반 구현예에 따른 약제학적 제품이 과립화된 추가 약제학적 제품을 제공한다.
제4 일반 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 제3 일반 구현예에 따른 약제학적 제품을 포함하는 추가 약제학적 제품을 제공한다.
제5 일반 구현예에서, 본 발명은 제2, 제3 또는 제4 일반 구현예 중 어느 하나에 따른 약제학적 제품을 포함하는 경구 투여용 캡슐을 제공한다.
제6 일반 구현예에서, 본 발명은 제2, 제3 또는 제4 일반 구현예 중 어느 하나에 따른 약제학적 제품을 포함하는 경구 투여용 정제를 제공한다.
제7 일반 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 약제학적 제품의 제조 방법을 제공한다:
a) 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 제품을 미분화하는 단계;
b) 미분화 제품에서 결정질 오피카폰에 대한 1차 입자 크기 분포 및 다발 응집체의 % 수를 결정하는 단계;
c) 하기 1차 입자 크기 분포:
5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리); 및
250 μm 이하의 D90 (최대 거리);
및 하기 응집체 분포:
30% 이하 다발 응집체의 % 수
를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품을 유지하는 단계; 및
d) 필요한 경우, 상기 단계 c)에서 정의된 1차 입자 크기 및 응집체 분포를 갖지 않는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품에 대해 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계.
제8 일반 구현예에서, 본 발명은 30%를 초과하는 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 것을 제외하고는 제1 일반 구현예에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 사용하여 제조된 동등한 의약으로부터 수득될 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키는 약제의 제조를 위한, 제1 일반 구현예에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품의 용도를 제공한다.
제9 일반 구현예에서, 본 발명은 30%를 초과하는 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 것을 제외하고는 제1 일반 구현예에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 포함하는 동등한 약제로부터 수득될 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키는데 사용하기 위한, 제1 일반 구현예에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 포함하는 약제를 제공한다.
제10 일반 구현예에서, 본 발명은 제1 일반 구현예에서 정의된 바와 같은 치료 유효량의 약제학적 제품을 포함하는 약제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 약제는 30%를 초과하는 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 것을 제외하고는 제1 일반 구현예에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 포함하는 동등한 약제로부터 수득될 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 증가된 오피카폰 생체이용률을 제공한다.
제11 일반 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법을 제공한다:
i) 임의의 응집체를 분해하는 방식으로 약제학적 제품을 광유에 분산시키는 단계;
ii) 입자 크기 측정을 위해 분산액을 배치하는 단계;
iii) 결정질 오피카폰의 단일 입자의 임의의 두 지점 사이의 최대 거리를 측정하는 단계;
iv) 적어도 100개 입자에 대해 단계 iii)을 반복하는 단계; 및
v) D10 (최대 거리), D50 (최대 거리) 및 D90 (최대 거리) 값을 계산하는 단계.
제12 일반 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법을 제공한다:
i) 임의의 응집체를 분해하는 방식으로 약제학적 제품을 광유에 분산시키는 단계;
ii) 입자 크기 측정을 위해 분산액을 배치하는 단계;
iii) 결정질 오피카폰의 단일 입자의 총 섬유 길이를 측정하는 단계;
iv) 적어도 100개 입자에 대해 단계 iii)을 반복하는 단계; 및
v) D10 (총 섬유 길이), D50 (총 섬유 길이) 및 D90 (총 섬유 길이) 값을 계산하는 단계.
제13 일반 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하는 방법을 제공한다:
i) 응집체를 분해하지 않고 응집체 분석을 위해 약제학적 제품의 건조 샘플을 배치하는 단계;
ii) 샘플 내 다발 응집체의 백분율 수를 결정하는 단계; 및
iii) 샘플 내 구형 응집체의 백분율 수를 결정하는 단계.
이들 일반적인 구현예의 추가 구체적이고 바람직한 양태가 하기에 기술되어 있다.
도 1은 결정질 오피카폰의 분해된 1차 입자 사이에 있는 전형적인 "다발 응집체"의 사진을 보여준다.
도 2는 결정질 오피카폰의 분해된 1차 입자 사이에 있는 전형적인 "구형 응집체"의 사진을 보여준다.
도 3은 구형 응집체에 대한 바람직한 종횡비 및 견고성 값을 보여준다.
도 4는 입자 (a)의 "등가 원형 직경" (ECD)을 보여준다.
도 5는 입자 (b)의 "최대 거리"를 보여준다.
도 6은 섬유상 입자 (c)의 "총 섬유 길이"를 보여준다.
도 7은 입자의 "총 섬유 길이"와 "최대 거리" 사이의 상관 관계를 보여준다.
도 8은 다발 응집체와 구형 응집체 사이의 상관 관계를 보여준다.
도 9는 수컷 위스타 쥐에게 다양한 미분화 결정질 오피카폰 샘플을 단일 경구 투여한 후 오피카폰의 혈장 수준을 보여준다 (하기 실험 4.1 참조).
A. 정의
다음 정의는 특정 경우에 달리 제한되지 않는 한 본 명세서 전체에서 사용되는 용어에 적용된다.
"약제학적 제품"은 환자에게 투여하기에 적합한 최종 약제 또는 의약품을 제조하는 데 사용할 수 있는 제품이다.
용어 "결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는"은 약제학적 제품이 전적으로 결정질 오피카폰으로 구성되거나, 본질적인 약제학적 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 소량의 다른 성분만 포함된 결정질 오피카폰으로 구성됨을 의미한다. 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품은 일반적으로 약제학적 제품의 총 건조 중량을 기준으로 적어도 95 wt%, 바람직하게는 적어도 97 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 98 wt%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 99 wt%의 양으로 결정질 오피카폰을 함유할 것이다.
용어 "1차 입자"는 약제학적 제품 샘플 내에서 식별할 수 있는 가장 작은 불연속적인 결정질 오피카폰을 지칭한다. 1차 입자는 오피카폰의 단결정으로 구성될 수 있다. 도 1 및 2에서 알 수 있는 바와 같이, 결정질 오리카폰의 1차 입자는 전형적으로 막대형 및/또는 바늘형 및/또는 섬유상이다.
결정질 오피카폰의 "응집체"는 약한 물리적 상호 작용에 의해 함께 유지되는, 적어도 10개의 결정질 오피카폰의 1차 입자의 집합체를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 응집체는 결정질 오피카폰의 더 많은 1차 입자를 함유한다. 응집체의 형성은 일반적으로 가역적이며 응집체는 일반적으로 비교적 약한 힘을 가하여 개별적인 1차 입자로 전환될 수 있다.
결정질 오피카폰의 "다발 응집체"는 1차 입자가 주로 나란히 조립된 응집체다. 이러한 응집체는 예를 들어, 옥수수 다발과 유사할 수 있는 방식으로 조립된다 (도 1 참조). 전형적으로, 이러한 응집체는 나란히 조립된 이들 1차 입자의 적어도 60%, 보다 일반적으로 적어도 70%, 훨씬 더 일반적으로 적어도 80%를 갖는다. 대부분의 응집체와 달리, 결정질 오피카폰의 다발 응집체는 개별 1차 입자로 쉽게 전환 (예를 들어 분해)되지 않는다. "다발 응집체"는 0.45 미만의 '종횡비' (또는 대안적으로 0.55 초과 '신율', 신율 = 1 - 종횡비이므로)를 갖는 것으로 추가로 정의될 수 있다. '종횡비'는 응집체의 '너비'를 그 '길이'로 나눈 값과 같고, 여기서 '길이'는 응집체 둘레의 한 점에서 '장축' ('장축'은 최소 회전 에너지의 축임) 둘레의 다른 점까지 가능한 모든 선을 투영하고 이들 투사의 최대 길이를 측정함으로써 계산되고, '너비'는 응집체 둘레의 한 점에서 '단축' ('단축'은 최대 회전 에너지의 축임) 둘레의 다른 점까지 가능한 모든 선을 투영하고 이들 투사의 최대 길이를 측정함으로써 계산된다.
결정질 오피카폰의 "구형 응집체"는 1차 입자가 "다발 응집체"가 아닌 다른 방식으로 배열된 응집체다. 일반적으로 이는 실질적으로 구형 또는 공 모양의 응집체를 생성한다 (도 2 참조). 대부분의 응집체와 달리, 결정질 오피카폰의 구형 응집체는 개별 1차 입자로 쉽게 전환된다. "구형 응집체"는 0.45 이상의 '종횡비' (또는 대안적으로 0.55 이하의 '신율', 신율 = 1 - 종횡비이므로)를 갖는 것으로 추가로 정의될 수 있다. "구형 응집체"는 정점 [0.23:1], [0.82:0], [1:0] 및 [1;1]로 정의되는 견고성 (y축) 대 종횡비 (x축) 그래프의 영역 내 [견고성 : 종횡비] 좌표를 갖는 "다각형"으로 추가로 정의될 수 있다. '종횡비'는 위에서 정의한 바와 같으며 '견고성'은 응집체의 실제 둘레에 의해 경계가 지정된 면적을 그 '볼록 선체 둘레'에 의해 경계가 지정된 면적으로 나눈 것과 같다. '볼록 선체 둘레'는 잘 정립된 매개변수로, 간단히 말해서, 입자 이미지의 윤곽선 주위에 뻗어 있는 가상의 탄성 밴드로 생각할 수 있다. 따라서 종횡비가 1인 다각형은 넓은 범위의 견고성 (즉 0.23 내지 1)을 가질 수 있는 반면 종횡비가 0을 향하는 경향이 있는 다각형은 견고성에 대해 좁은 범위 (즉 0.82 내지 1) 내에 있어야 한다. 물론, 구형 응집체는 바람직하게는 0.45 이상의 종횡비를 갖는다. 따라서, 다각형 기준을 충족하는 응집체가 반드시 선호되는 구형 응집체로 인정되는 것은 아니고; 종횡비 기준을 충족하는 구형 응집체가 반드시 다각형으로 인정되는 것은 아니다. 그러나 특히 바람직한 구형 응집체는 종횡비 기준과 다각형 기준 모두를 충족한다 (도 3의 사선 영역 참조).
구형 응집체는 일반적으로 개별 1차 입자로 전환하기 위해 다발 응집체보다 더 적은 에너지를 필요로 한다. 다시 말해서, 일반적으로 구형 응집체보다 다발 응집체를 부수기 위해서는 더 강한 힘이 필요하다.
용어 "다발 응집체의 % 수"는 약제학적 제품에 존재하는 모든 유형의 응집체의 총 수에 대한 백분율로 표시되는 약제학적 제품 중 다발 응집체의 수를 지칭한다. 유사하게, 용어 "구형 응집체의 % 수"는 약제학적 제품에 존재하는 모든 유형의 응집체의 총 수에 대한 백분율로 표시되는 약제학적 제품 중 구형 응집체 수를 지칭한다.
입자의 "등가 원형 직경" (ECD)은 입자 이미지의 투영 영역과 동일한 면적 A를 갖는 원의 직경이다 (도 4 참조).
입자의 "최대 거리"는 입자의 두 지점 사이의 가장 먼 거리이다 (도 5 참조).
"총 섬유 길이"는 섬유상 입자가 곧게 펴진 것과 같은 길이를 지칭한다. 섬유의 골격 분석 및 입자의 가지 (있는 경우)도 포함하여 길이의 후속 유도를 통해 평가할 수 있다 (도 6 참조).
본 발명에 이르게 한 조사 동안, 본 발명자들은 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 상이한 배치에 대한 최대 거리 및 총 섬유 길이 둘 다를 측정하였고 놀랍게도 이들 매개변수가 예측 가능한 방식으로 직접적으로 상관된다는 것을 발견했다 (도 7 참조). 최대 거리를 측정하는 것이 더 빠르고 계산 비용이 저렴하기 때문에 이 매개변수가 선호된다. 그러나 예측 가능한 방식으로 최대 거리와 상관되는 입자 크기의 대안적인 매개변수를 측정하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 약제학적 제품의 경우, 총 섬유 길이를 대신 측정할 수 있으며 총 섬유 길이에 0.8을 곱하여 대략적으로 최대 거리로 변환할 수 있다. 등가 매개변수 간의 변환을 예측할 수 있도록 하려면, 적어도 0.90 바람직하게는 0.95의 상관 계수 (R2)가 필요하다.
개시된 구현예에 대한 다른 변형은 본 개시내용 및 첨부된 청구범위의 연구로부터 청구된 발명을 실시함에 있어 당업자에 의해 이해되고 영향을 받을 수 있다. 청구항에서, 단어 "포함하는"은 다른 요소나 단계를 배제하지 않으며, 부정관사 "a" 또는 "an"은 복수를 배제하지 않는다. 특정 조치가 서로 다른 종속항에 인용되어 있다는 단순한 사실이 이러한 조치의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지는 않는다.
B. 약제학적 제품
본 발명은 특정 1차 입자 크기 분포 및 30% 이하 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품을 제공한다.
본 발명자들은 놀랍게도 이러한 특성을 갖는 약제학적 제품이 배치 간 가변성이 감소되는 동안 우수한 경구 생체이용률 (예를 들어 AUC 및 Cmax)을 나타내는 환자에게 투여하기에 적합한 최종 약제 또는 의약품을 제조하는 데 사용될 수 있음을 발견했다. 특히, 이러한 특성을 가진 약제학적 제품은 최종 약제 또는 의약품으로 제형화될 때 생체이용률이 유의하게 감소하는 배치를 생성하지 않았다. 이와 관련하여, "생체이용률의 유의한 감소"는 최종 약제 또는 의약품이 더 이상 규제 당국에서 승인한 것과 생물학적 동등성으로 간주되지 않을 수 있도록 특정 약동학적 매개변수 (예를 들어 AUC 및/또는 Cmax)로 정의된다. 용어 "생물학적 동등성"은 당업자에게 알려져 있으며 일반적으로 관련 규제 당국에서 승인한 바와 같은 최종 약제 또는 의약품에 대해 설정된 표준 매개변수의 80 내지 125% 범위의 생체이용률 (예를 들어 AUC 및 Cmax)을 갖는 최종 약제 또는 의약품을 지칭한다.
일반적으로, 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 약제학적 제품은 하기 1차 입자 크기 분포를 갖는다:
i) 5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
ii) 10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리); 및
iii) 250 μm 이하의 D90 (최대 거리);
따라서, 일반적으로 바람직한 구현예에서, 약제학적 제품은 하기 1차 입자 크기 및 응집체 분포를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성된다:
i) 5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
ii) 10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리);
iii) 250 μm 이하의 D90 (최대 거리); 및
iv) 30% 이하 다발 응집체의 % 수.
바람직한 구현예에서, 미분화 약제학적 제품의 결정질 오피카폰은 25% 이하, 더욱 바람직하게는 20% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 15% 이하 및 가장 바람직하게는 10% 이하 다발 응집체의 백분율 수를 갖는다. 이러한 더 낮은 수준의 다발 응집체는 예를 들어, 30% 이상의 다발 응집체를 갖는 제품에 비해 향상된 생체이용률 (예를 들어 AUC 및 Cmax)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 증가된 생체이용률 (예를 들어 AUC 및 Cmax) 및 감소된 배치 간 가변성은 약제학적 제품 내의 높은 수준의 구형 응집체를 기반으로 예측할 수 있다. 이는 본 발명자들이 미분화 약제학적 제품의 결정질 오피카폰의 응집체가 주로 다발 및 구형 응집체로 구성됨을 발견했기 때문이다 (도 8 참조). 이와 같이, 70% 이상의 구형 응집체의 백분율 수는 30% 이하 다발 응집체의 백분율 수와 동등하다. 바람직하게는, 미분화 약제학적 제품의 결정질 오피카폰은 75% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 85% 이상 및 가장 바람직하게는 90% 이상의 구형 응집체 백분율 수를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 입자 크기 측정 (예를 들어, 하기 실험 1에 기재된 것)에 의해 결정된 바와 같이, 약제학적 제품의 1 mg 샘플에서 다발 응집체가 차지하는 총 면적은 4.0 x 106 μm2/mg 미만, 더욱 바람직하게는 3.0 x 106 μm2/mg 미만, 훨씬 더 바람직하게는 2.0 x 106 μm2/mg 미만, 가장 바람직하게는 1.0 x 106 μm2/mg 미만이다.
바람직한 구현예에서, 입자 크기 측정 (예를 들어, 하기 실험 1에 기재된 것)에 의해 결정된 바와 같이, 약제학적 제품의 1 mg 샘플에서 다발 응집체가 차지하는 총 부피는 5 x 108 μm3/mg 미만, 더욱 바람직하게는 3.0 x 108 μm3/mg 미만, 훨씬 더 바람직하게는 2.0 x 108 μm3/mg 미만, 가장 바람직하게는 1.0 x 108 μm3/mg 미만이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 결정질 오피카폰은 하기 1차 입자 크기 분포를 갖는다:
i) 8 μm 이상의 D10 (최대 거리);
ii) 20 내지 55 μm의 D50 (최대 거리); 및/또는
iii) 200 μm 이하의 D90 (최대 거리).
훨씬 더 바람직한 구현예에서, 결정질 오피카폰은 하기 1차 입자 크기 분포를 갖는다:
i) 9 μm 이상의 D10 (최대 거리);
ii) 25 내지 50 μm의 D50 (최대 거리); 및/또는
iii) 180 μm 이하의 D90 (최대 거리).
이러한 값은 특히 적합하며 다량의 다발 응집체 (즉 30% 이상)가 존재하지 않는 경우 관찰된 생물학적 동등성과 함께 최적의 생체이용률을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 제품은 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성된다. 이는 불순물 및/또는 다른 약제학적 성분 (예를 들어 약학 부형제)이 많은 약제학적 제품은 하기 기술된 1차 입자 크기 분포, 총 섬유 길이 분포 및/또는 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하는 공정에 적합하지 않기 때문이다. 미분화 결정질 오피카폰의 1차 입자 및/또는 응집체를 존재하는 다른 입자와 정확하게 구별하는 것은 불가능하다. 예를 들어, 25 내지 50 mg의 오피카폰이 포함된 최종 약제 또는 의약품은 비교적 많은 양의 약제학적 부형제와 결합되어 아래에 설명된 방법을 사용하여 분석할 수 없다. 따라서, 약제학적 제품은 일반적으로 약제학적 제품의 총 건조 중량의 적어도 95 wt%, 바람직하게는 적어도 97 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 98 wt%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 99 wt%의 양으로 결정질 오피카폰을 포함한다. 이러한 순도 수준은 약제학적 제품을 아래에 설명된 방법에 의한 특성화에 특히 적합하게 만든다.
다른 바람직한 구현예에서, 약제학적 제품의 결정질 오피카폰은 WO 2009/116882에 개시된 다형체 A이다. 이 다형체는 우수한 동역학 및 열역학적 안정성, 우수한 생체이용률을 나타내고 특히 오피카폰에 대해 설명된 미분화 공정에 적합하다.
C. 제조 방법
오피카폰의 합성, 정제, 결정화 및 미분화 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 배경 섹션에 기술되어 있다. 그러나 본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 상기 기재된 약제학적 제품의 제조 방법을 제공한다:
a) 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 제품을 미분화하는 단계;
b) 미분화 제품에서 1차 입자 크기 분포 및 다발 응집체의 % 수를 결정하는 단계;
c) 하기 1차 입자 크기 분포:
5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리); 및
250 μm 이하의 D90 (최대 거리);
및 하기 응집체 분포:
30% 이하 다발 응집체의 % 수
를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품을 보유하는 단계; 및
d) 필요한 경우, 상기 단계 c)에서 정의된 1차 입자 크기 및 응집체 분포를 갖지 않는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품에 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계.
청구된 방법을 통해 당업자는 (1) 적절한 생체이용률 및 감소된 배치 간 변동성을 갖는 약제학적 제품의 배치를 식별하고, (2) 과잉 백분율 수의 다발 응집체가 있는 미분화 오피카폰의 배치를 본 발명에 따른 약제학적 제품으로 전환하기에 매우 적합한 미분화 조건을 확립할 수 있다.
본 발명자들은 하기 미분화 방법이 다발 응집체의 수준을 감소시키는 데 가장 적합하다는 것을 발견했다. 바람직하게는, 미분화는 100 내지 400 g/30초의 공급 속도 및 2.0 내지 7.0 bar의 밀링 압력을 갖는 제트 밀링 공정을 사용하여 밀링 (및/또는 재밀링)을 수행된다.
다량의 다발 응집체가 미분화 결정질 오피카폰의 배치에 존재하는 것으로 의심되거나 알려진 경우, 본 출원은 또한 하기 단계를 포함하는 약제학적 제품의 제조 방법을 제공한다:
a) 30% 초과의 다발 응집체의 % 수를 갖거나 가질 것으로 의심되는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품을 제트 밀링하는 단계;
b) 미분화 제품에서 결정질 오피카폰에 대한 1차 입자 크기 분포 및 다발 응집체의 % 수를 결정하는 단계;
c) 하기 1차 입자 크기 분포:
5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리); 및
250 μm 이하의 D90 (최대 거리);
및 하기 응집체 분포:
30% 이하 다발 응집체의 % 수
를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품을 보유하는 단계; 및
d) 필요한 경우, 상기 단계 c)에서 정의된 1차 입자 크기 및 응집체 분포를 갖지 않는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품에 대해 단계 a) 내지 c)를 반복하는 단계.
미분화 제품은 하기에 설명된 공정을 사용하여 분석된 경우 이 수준의 다발 응집체를 포함하는 것으로 알려졌다. 미분화 제품은 이 수준의 다발 응집체를 함유하는 것으로 알려진 미분화 제품 배치와 동일한 공정을 사용하여 제조된 경우 이 수준의 다발 응집체를 함유하는 것으로 의심될 것이다.
약제학적 제품이 본 발명에 따른다는 것이 확인되면, 이는 생물학적 동등성이 달성될 것이라는 지식으로 안전한 최종 약제 또는 의약품으로 추가 가공될 수 있다. 따라서, 일반적으로 바람직한 구현예에서, 상기 기재된 방법의 단계 c)에서 보유된 미분화 약제학적 제품은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합되어 경구 투여에 적합한 약학 조성물 (예를 들어 약제 또는 의약품)을 형성한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 (i) 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 약제학적 제품 (예를 들어 25 내지 50 mg의 오피카폰을 제공하는 양); 및 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이다.
바람직하게는, 방법은 약제학적 제품 및 하나 이상의 부형제의 과립의 형성을 포함한다. 보다 바람직하게는, 방법은 단위 용량의 과립 형성을 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, 단위 용량은 캡슐 또는 정제이다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 약제학적 제품은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약물 (예를 들어, 도파민 전구체 및/또는 AADC 억제제)과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 도파민 전구체 및/또는 AADC 억제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 단일 제형으로 투여될 것이고 본 발명의 방법에 따라 제조된 약학 조성물의 적어도 1시간 전 또는 후에 투여될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 찾을 수 있다. 특히 적합한 부형제는 락토스 일수화물, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전호화 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 약학 조성물에 특히 적합한 투여 형태는 캡슐 및 정제를 포함한다.
본 방법은 상기 섹션 B에서 상기 기재된 바람직한 특징 중 임의의 것 또는 전부를 갖는 약제학적 제품을 포함하는 약제학적 제품 및 약제학적 제형의 제조에 사용하기에 특히 적합하다.
D. 사용 방법
본 발명은 부분적으로 30% 초과의 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 것을 제외하고는 본 발명의 약제학적 제품을 사용하여 제조된 동등한 약제로부터 얻을 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 약제학적 제품의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 부분적으로 30% 초과의 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 것을 제외하고는 본 발명의 약제학적 제품을 포함하는 동등한 약제로부터 얻을 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키는 데 사용하기 위한, 본 발명의 약제학적 제품을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 부분적으로 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 치료적 유효량의 본 발명의 약제학적 제품을 포함하는 약제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 오피카폰 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이고, 상기 약제는 30% 초과의 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 것을 제외하고는 본 발명의 약제학적 제품을 포함하는 동등한 약제로부터 얻을 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 증가된 오피카폰 생체이용률을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 기재된 용도, 사용을 위한 약제 또는 치료 방법은 오피카폰 생체이용률 (예를 들어 AUC 및/또는 Cmax)의 관련 매개변수를 적어도 20% 증가시킨다. 생체이용률의 증가는 30% 초과의 다발 응집체의 백분율 수를 갖는 것을 제외하고는 본 발명의 약제학적 제품을 사용하여 제조된 동등한 약제로부터 얻을 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 기재된 용도 또는 치료 방법에 대한 약제는 L-DOPA와 함께 파킨슨병을 앓고 있는 환자에게 공동-투여된다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, L-DOPA는 벤세라지드 또는 카르비도파와 같은 AADC 억제제와 공동 투여된다.
E. 결정질 오피카폰의 응집체 분포를 결정하는 방법
상기 개시된 바와 같이, 본 발명자는 놀랍게도 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 특정 배치가 표준 ECD 계산 (예를 들어, D10, D50, 및 D90)에 따른 1차 입자 크기 제한을 충족하지만 최종 약제 또는 의약품으로 제형화될 때 생물학적 동등성이 아님을 발견했다.
광범위한 실험 후, 본 발명자는 결정질 오피카폰의 이전에 알려지지 않는 응집된 입자의 검출을 가능하게 하는 표면상에 약제학적 제품의 건조 샘플을 배치하는 기술을 발견했다.
조건의 최적화를 통해, 본 발명자는 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하기 위한 신뢰할 수 있고 재현 가능한 방법을 확인했다. 최적 조건은 하기 실험 1에 자세히 설명되어 있다.
아래에서 설명하는 바와 같이, 본 발명자는 두 가지 특징적인 유형의 응집체 - 다발 응집체 및 구형 응집체를 확인했다. 다량의 다발 응집체의 존재는 불량한 생체이용률 및 비-생물학적 동등성과 상관관계가 있는 반면, 다량의 구형 응집체의 존재는 양호한 생체이용률 및 생물학적 동등성과 상관관계가 있었다.
이제 본 발명자들은 배치 간 변동성의 원인을 확인하고 상이한 응집체 형태가 구별될 수 있는 조건을 확인하였으므로, 대안적인 기술을 사용하여 이러한 응집체를 가시화하고 구별하는 것이 가능할 것이다. 예를 들어, 본 발명자는 광학 현미경 및 주사 전자 현미경을 모두 사용하여 이러한 응집체를 시각화했다. 적어도 원자력 현미경 및 더욱 전문화된 형태의 광산란 (예를 들어, 결합된 동적 및 정적 광산란을 사용하여 형상 계수 ρ 및 다분산도 계산)이 또한 사용될 수 있다고 예상된다.
따라서, 본 발명은 부분적으로 하기 단계를 포함하는 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하는 방법에 관한 것이다:
i) 응집체를 분해하지 않고 응집체 분석을 위해 약제학적 제품의 건조 샘플을 배치하는 단계;
ii) 샘플 내 다발 응집체의 백분율을 결정하는 단계; 및
iii) 샘플 내 구형 응집체의 백분율을 결정하는 단계.
건조한 샘플을 배치하는 편리한 방법은 적당한 압력을 사용하는 것이다. 이를 통해 응집체를 분해하지 않고 응집체 분석을 위해 샘플을 배치할 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하기 위한 방법은 압력을 가하여 건조 샘플을 배치하는 것을 포함한다.
본 발명자는 특정 적용 압력 및/또는 샘플 크기를 사용하여 응집체를 분리하지만 이들의 분해를 일으키지 않는 방식으로 약제학적 제품의 분산을 최적화할 수 있음을 발견했다. 따라서, 더욱 바람직한 구현예에서 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하는 방법은 0.1 bar 내지 2 bar, 바람직하게는 0.5 bar 내지 1.5 bar, 및 더욱 바람직하게는 1 bar 사이의 적용 압력을 사용하여 응집체 분석을 위해 약제학적 제품의 건조 샘플을 배치하는 것을 포함한다. 이 범위 미만의 압력은 샘플이 개별 응집체를 시각화할 만큼 충분히 분포하지 않았기 때문에 응집체 분석을 위해 더 많은 양의 약제학적 제품을 올바르게 배치하지 못했다. 이 범위를 초과하는 압력은 응집체, 특히 구형 응집체의 분해를 유발할 수 있으며, 특히 더 적은 양의 약제학적 제품을 분석할 때 더욱 그렇다.
또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하는 방법은 0.1 내지 2 mg, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 mg 및 더욱 바람직하게는 약 1 mg의 건조 약제학적 제품을 사용하여 응집체 분석을 위해 약제학적 제품의 건조 샘플을 배치하는 것을 포함한다. 이 범위 미만의 양은 응집체의 분해에 더 민감하고 이 범위를 초과하는 양은 개별 응집체를 시각화하기에 충분히 분배하기가 더 어렵다.
F. 결정질 오피카폰의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법
본 발명자는 약제학적 제품의 응집체 분포를 결정하기 위한 적절한 방법을 식별한 후, 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하기 위한 직교 공정, 즉, 모든 응집체를 완전히 분해하면서도 미분화 오리카폰의 1차 입자는 그대로 유지하는 방법을 확인하기 시작했다.
광범위한 실험 후, 본 발명자는 임의의 응집체를 분해하는 방식으로 약제학적 제품을 광유에 분산시킨 다음 결정질 오피카폰의 단일 1차 입자의 최대 거리 및/또는 총 섬유 길이를 측정할 수 있는 고체 표면에 분산액을 배치하는 기술을 발견했다.
조건의 최적화를 통해, 본 발명자는 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포 (즉 최대 거리 및/또는 총 섬유 길이 분포)를 결정하기 위한 신뢰할 수 있고 재현 가능한 방법을 확인했다. 최적 조건은 하기 실험 2에 자세히 설명되어 있다.
따라서, 본 발명은 부분적으로 하기 단계를 포함하는 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법에 관한 것이다:
i) 임의의 응집체를 분해하는 방식으로 약제학적 제품을 광유에 분산시키는 단계;
ii) 입자 크기 측정을 위해 분산액을 배치하는 단계;
iii) 결정질 오피카폰의 단일 입자의 임의의 두 지점 사이의 최대 거리를 측정하는 단계;
iv) 적어도 100개 입자에 대해 단계 iii)을 반복하는 단계; 및
v) D10 (최대 거리), D50 (최대 거리) 및 D90 (최대 거리) 값을 계산하는 단계.
입자의 최대 거리가 총 섬유 길이와 직접적이고 강하게 상관된다는 점을 감안할 때, 본 발명은 또한 부분적으로 하기 단계를 포함하는 미분화 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법에 관한 것이다:
i) 임의의 응집체를 분해하는 방식으로 약제학적 제품을 광유에 분산시키는 단계;
ii) 입자 크기 측정을 위해 분산액을 배치하는 단계;
iii) 결정질 오피카폰의 단일 입자의 총 섬유 길이를 측정하는 단계;
iv) 적어도 100개 입자에 대해 단계 iii)을 반복하는 단계; 및
v) D10 (총 섬유 길이), D50 (총 섬유 길이) 및 D90 (총 섬유 길이) 값을 계산하는 단계.
더욱 바람직한 구현예에서, 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법은 0.1 내지 2 mg, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 mg 및 더욱 바람직하게는 약 1 mg의 건조 약제학적 제품을 사용하여 입자 크기 분석을 위한 광유에 약제학적 제품의 샘플을 분산시키는 것을 포함한다. 이 범위 미만의 양은 응집체의 분해에 더 민감하고 이 범위를 초과하는 양은 개별 입자를 시각화하기에 충분히 분포하기 가장 어려웠다. 당업자에게 상대적인 비율과 현탁된 약제학적 제품의 농도가 이 범위 내에 유지되는 한 광유 중 더 많거나 더 적은 양의 약제학적 제품이 사용될 수 있음이 분명하다.
또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법은 광 현미경 및/또는 광산란 기술을 사용한 검출을 포함한다 (예를 들어, 결합된 동적 및 정적 광산란을 사용하여 형상 계수 ρ 및 다분산도 계산). 더욱 바람직한 구현예에서, 약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하는 방법은 광학 현미경을 사용한 검출을 포함한다.
G. 실시예
실험 1 -응집체 식별 및 특성화를 위한 "건식" 프로세스
측정은 샘플 분산 유닛 플레이트가 장착된 Malvern 장비와 하기 도구 매개변수를 사용하여 Morphologi G3 (MG3) 방법으로 수행되었다:
샘플 양: 약 1 mg
SOP 광학(들): 2.5x
광원: 에피소드형 (상단등)
임계값: 0-78
스캔 영역: 64.5 x 49.0
크기 밴드: 81
주입 압력: 1 bar
섬유 너비 < 14 μm
원형도 < 0.2
Morphologi 기술 및 장치에 대한 추가 정보는 제조사 Malvern Panalytical에서 얻거나 하기 인터넷 주소 https://www.malvernpanalytical.com/en/products/product-range/morphologi-range에서 얻을 수 있다.
응집체의 단편화 없이 샘플의 균질한 분산을 얻는 것이 중요했다. 이는 샘플 양 (유리 슬라이드에 분산을 용이하게 하기 위해) 및 주입 압력 (응집체의 단편화 없이 균질한 분산을 얻기 위해)을 주의 깊게 조정하여 달성할 수 있다.
구형 응집체는 하기 분류에 의해 확인되었다:
다각형: [견고성; 종횡비]
([0.230;1];[0.820;0];[1;0];[1;1])
신율 ≤ 0.550
다발 응집체는 하기 분류에 의해 확인되었다:
신율 > 0.550
미분화 결정질 오피카폰의 5개 비교 샘플 및 미분화 결정질 오피카폰의 7개 본 발명 샘플의 분석 결과를 하기 표 3에 나타냈다:
표 3
Figure pct00001
실험 2 -약제학적 제품의 1차 입자 크기 분포를 결정하기 위한 "습식" 프로세스
약 2 mg의 결정질 오피카폰을 정확하게 칭량한 다음 광유가 들어 있는 비커에 옮겼다. 그런 다음 준비된 현탁액의 적절한 양을 수집하고 현미경 슬라이드에 펴고 커버슬립으로 덮었다.
최대 거리 및/또는 총 섬유 길이의 측정은 하기 도구 매개변수를 갖는 MG3 방법을 사용하여 수행되었다:
SOP 광학(들): 10x
광원: 압시 (하단등)
임계값: 0-174
스캔 영역: 15x25 mm
크기 밴드: 81
필터: 볼록도 ≤ 0.7
강도 SD ≥ 25
미분화 결정질 오피카폰의 상기 비교 샘플 중 3개 및 오피카폰의 상기 본 발명 샘플 중 5개에 대한 분석 결과를 하기 표 4에 나타냈다:
표 4
Figure pct00002
실험 3 - 약제학적 제품의 밀링 및/또는 재밀링
결정질 오피카폰의 밀링은 MC JETMILL®200 미분화기를 사용하여 수행하였다. 최적의 밀링 조건을 확인하기 위해 여러 시도를 수행했다. 150 g/30초의 유량 및 6.0 bar의 밀링 압력이 최적 밀링 조건으로 선택되었다. 이러한 조건하에 비순응성 미분화 결정질 오피카폰 (상기 비교 실시예 2 및 3)을 재분쇄한 결과를 표 5 및 6에 나타냈다:
표 5
Figure pct00003
표 6
Figure pct00004
실험 4 -상이한 배치의 약제학적 제품에 대한 생체이용률 실험
4.1 랫트에서의 생체이용률
일반 절차
연구 동안, 꼬리 정맥에서 혈액을 다른 시점에서 수집하고, 냉장 원심분리기 (4℃)에서 15분 동안 1500 x g로 회전시키고, 얻은 혈장은 추가 분석이 있을 때까지 -80℃에서 보관하였다. 30마리의 동물로부터 수집된 혈장 샘플 (270개 샘플)을 오피카폰 노출에 대해 분석했다. 생체 분석에는 혈장 침전 후 LC-MS/MS의 사용이 포함되었다.
시험 물질
연구는 (i) 본 발명에 따른 것이 약제학적 제품 (비교 3), (ii) 본 발명에 약제학적 제품 (발명 3 + 발명 1), 및 (iii) 연구 (i)에 사용된 것과 동일하지만 본 발명에 따른 생성물로 전환시키기 위해 재밀링된 (재밀링된 비교 3) 약제학적 제품을 사용하여 수행하였다.
결과
(i) 3 mg/kg의 목표 용량 수준으로 수컷 위스타 랫트에 미분화 결정질 오피카폰 (100 ml HPMC 0.2%에 현탁된 50 mg)의 단일 경구 투여 후,
혈장 내 오피카폰의 평균 농도는 투여 직후에 검출 가능했으며 (투여 후 1 내지 3시간 사이의 Tmax 범위) Cmax는 508.4 (62.5) ng/mL이고 AUC(0-last)는 1209.4 (55.4) ng*h/mL (n = 10)였다.
(ii) 3 mg/kg의 목표 용량 수준으로 수컷 위스타 랫트에 미분화 결정질 오피카폰 (100 ml HPMC 0.2%에 현탁된 50 mg)의 단일 경구 투여 후,
혈장 내 오피카폰의 평균 농도는 투여 직후에 검출 가능했으며 (투여 후 1 내지 3시간 사이의 Tmax 범위) Cmax는 827.1 (55.9) ng/mL이고 AUC(0-last)는 2266.5 (36.0) ng*h/mL (n = 10)였다.
(iii) 3 mg/kg의 목표 용량 수준으로 수컷 위스타 랫트에 미분화 결정질 오피카폰 (100 ml HPMC 0.2%에 현탁된 50 mg)의 단일 경구 투여 후,
혈장 중 오피카폰의 평균 농도는 투여 직후에 검출 가능했으며 (투여 후 1 내지 3시간 사이의 Tmax 범위) Cmax는 1009.6 (46.7) ng/mL이고 AUC(0-last)는 2193.7 (37.3) ng*h/mL (n = 10)였다.
결론
이미 청구된 발명을 따르거나 (ii) 청구된 발명에 따라 재밀링된 (iii) 미분화 결정질 오피카폰은 청구된 발명에 따른 것이 아닌 미분화 결정질 오피나폰에 의해 나타난 것보다 훨씬 더 큰 유사한 생체이용률을 나타냈다 (도 9 참조).
4.2 인간에서의 생체이용률
일반 절차 및 시험 물질
공개 표지, 3-기간, 3-순서, 부분 반복 교차 임상 연구, 여기서 참조 오피카폰 공급원 (본 발명에 따른 약제학적 제품을 함유하는 의약품)이 2회 투여되고, 시험 오피카폰 공급원 (원래는 본 발명에 따른 것이 아니었지만 본 발명에 따른 제품으로 전환하기 위해 재밀링된 약제학적 제품을 함유하는 의약품)을 1회 투여했다. 이를 통해 참조 공급원의 피험자 내 변동성을 평가할 수 있다. 이 연구를 위해 선택된 교차 설계는 피험자가 자신의 통제 역할을 할 수 있게 했다. 치료 순서 무작위 배정은 치료 순서로 인해 발생할 수 있는 선택 편향을 방지했다. 또한, 섭식 상태에서 투여하면 오피카폰에 대한 노출이 유의하게 감소하므로, 단회 투여 후 공복 상태에서 생물학적 동등성을 평가했다. 이들은 또한 두 오피카폰 공급원 간의 잠재적 차이를 감지하는 데 가장 민감한 조건으로 간주되었다.
결과
이 임상 연구에서, 재밀링된 결정질 오피카폰 (시험) 및 규정을 준수하는 결정질 오피카폰 (참조)으로 제조된 의약품은 50 mg 용량에서 생물학적 동등성인 것으로 밝혀졌으며, 80.00% 내지 125.00%의 생물학적 동등성 허용 범위 내 AUC0-t (105.32-117.13) 및 Cmax (108.42-124.42)에 대한 GMR의 90% CI였다 (표 7 참조).
표 7
Figure pct00005
결론
이미 청구된 발명 (참조)에 따른 미분화 결정질 오피카폰으로 제조된 의약품은 청구된 발명 (시험)에 따라 재밀링된 미분화 결정질 오피카폰으로 제조된 것과 생물학적으로 동등했다.
제형화 실시예
본 발명의 약제학적 제품은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합되어 경구 투여에 적합한 약학 조성물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 방법은 약제학적 제품 및 하나 이상의 부형제의 과립의 형성을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 방법은 단위 용량의 과립의 형성을 포함한다. 훨씬 더 바람직하게는, 단위 용량은 캡슐 또는 정제이다.
한 예시적인 구현예에서, 약학 조성물은 0.2 내지 50 wt%의 약제학적 제품 및 50 내지 99.8 wt%의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하고, 바람직하게는 1 내지 15 wt% 결합제 및 33 내지 85 wt% 충전제, 및 임의로 0.5 내지 15 wt% 활택제 및/또는 1 내지 15 wt% 붕해제, 예를 들어 하기 조성물 및/또는 제형을 포함한다:
(본 발명의) 약제학적 제품 0.2 - 50 wt%
충전제 35.0 - 85.0 wt%
결합제 1.0 - 15.0 wt%
활택제 1.0 - 15.0 wt%
붕해제 1.0 - 15.0 wt %
(본 발명의) 약제학적 제품 30.0 - 50.0 wt%
충전제 35.0 - 60.0 wt%
결합제 3.0 - 10.0 wt%
활택제 1.0 - 10.0 wt%
붕해제 3.0 - 10.0 wt%
(본 발명의) 약제학적 제품 0.2 - 35 wt%
충전제 50.0 - 85.0 wt%
결합제 3.0 - 10.0 wt%
활택제 1.0 - 10.0 wt%
붕해제 3.0 - 10.0 wt%
(본 발명의) 약제학적 제품 5 - 25 wt%
충전제 60.0 - 80.0 wt%
결합제 5.0 - 10.0 wt%
활택제 0.5 - 4.0 wt%
붕해제 4.0 - 8.0 wt%
이러한 약학 조성물은 캡슐과 같은 투여 형태 또는 정제와 같은 압축 형태일 수 있다.
본 개시내용의 충전제/희석제는 인산칼슘, 이염기성 무수물 (예를 들어, A-TAB TM, Di-Cafos A-N TM, Emcompress TM Anhydrous, 및 Fujicalin TM); 인산칼슘, 이염기성 이수화물 (예를 들어, Cafos TM, Calipharm TM, Calstar TM, Di-Cafos TM, Emcompress TM); 및 삼염기성 인산칼슘 (예를 들어, Tri-Cafos TM, TRI-CAL TM WG, TRI-TAB TM)을 포함한다. 추가 구현예에서, 충전제는 전분, 락토스 및 셀룰로오스로부터 선택될 수 있다. 적어도 한 구현예에서, 적어도 2개의 충전제가 예를 들어 전분, 락토스 및/또는 셀룰로오스의 조합이 존재할 수 있다. 바람직한 충전제는 락토스이다.
본 개시내용의 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 세라토니아, 면실유, 덱스트린, 덱스트로스, 젤라틴, 구아검, 수소첨가 식물성유지 I형, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 알긴산나트륨, 전분, 전호화 전분, 스테아르산, 수크로스 및 제인을 포함한다. 바람직한 결합제는 전호화 전분이다.
본 개시내용의 활택제/유동제는 칼슘 스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일 I형, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 중쇄 트리글리세리드, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 수크로스 스테아레이트, 및 아연 스테아레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 개시내용의 적합한 붕해제는 한천 탄산칼슘, 알긴, 인산칼슘(삼염기성), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 도쿠세이트 나트륨, 구아 검, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린 칼륨, 규화 미세결정질 셀룰로오스, 전분 및 전호화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 붕해제는 붕해제의 조합일 수 있고/있거나 적어도 2개의 붕해제가 존재하며, 예를 들어 상표명 ExplotabTM으로 판매되는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 나트륨 카르복시메틸 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트의 조합이다. 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 특히 ExplotabTM이다.
오피카폰 (BIA 9-1067)의 25mg 및 50mg 용량 캡슐 및 정제의 제조에 적합한 약학 조성물의 추가 예는 하기 표 8 및 9에 제공된다:
표 8
Figure pct00006
표 9
Figure pct00007

Claims (30)

  1. 하기 1차 입자 크기 분포:
    5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
    10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리); 및
    250 μm 이하의 D90 (최대 거리);
    및 하기 응집체 분포:
    30% 이하의 다발 응집체의 % 수
    를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 약제학적 제품.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 오피카폰은 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하의 다발 응집체의 % 수를 갖는 약제학적 제품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결정질 오피카폰은 70% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 90% 이상의 구형 응집체의 % 수를 갖는 약제학적 제품.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 크기 측정에 의해 결정된 1 mg 샘플에서 다발 응집체가 차지하는 총 면적이 4.0 x 106 μm2/mg 미만, 바람직하게는 3.0 x 106 μm2/mg 미만, 더욱 바람직하게는 2.0 x 106 μm2/mg 미만, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 x 106 μm2/mg 미만인 약제학적 제품.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 오피카폰은 하기 1차 입자 크기 분포를 갖는 약제학적 제품:
    i) 8 μm 이상의 D10 (최대 거리);
    ii) 20 내지 55 μm의 D50 (최대 거리); 및
    iii) 200 μm 이하의 D90 (최대 거리).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 오피카폰은 하기 1차 입자 크기 분포를 갖는 약제학적 제품:
    i) 9 μm 이상의 D10 (최대 거리);
    ii) 25 내지 50 μm의 D50 (최대 거리); 및
    iii) 180 μm 이하의 D90 (최대 거리).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 오피카폰은 약제학적 제품의 총 건조 중량의 적어도 95 wt%, 바람직하게는 적어도 97 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 99 wt%을 포함하는 약제학적 제품.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 오피카폰이 WO 2009/116882에 개시된 다형체 A인 약제학적 제품.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제품 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제품.
  10. 제9항에 있어서, 과립 형태의 약제학적 제품.
  11. 제10항의 약제학적 제품 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제품.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제품을 포함하는 경구 투여용 캡슐.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제품을 포함하는 경구 투여용 정제.
  14. 하기 단계를 포함하는 약제학적 제품의 제조 방법:
    a) 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 제품을 미분화하는 단계;
    b) 미분화 제품에서 결정질 오피카폰에 대한 1차 입자 크기 분포 및 다발 응집체의 % 수를 결정하는 단계;
    c) 하기 1차 입자 크기 분포:
    5 μm 이상의 D10 (최대 거리);
    10 내지 70 μm의 D50 (최대 거리); 및
    250 μm 이하의 D90 (최대 거리);
    및 하기 응집체 분포:
    30% 이하 다발 응집체의 % 수
    를 갖는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품을 보유하는 단계; 및
    d) 필요한 경우, 상기 단계 c)에서 정의된 1차 입자 크기 및 응집체 분포를 갖지 않는 결정질 오피카폰으로 필수적으로 구성되는 미분화 제품에 대해 단계 a) 내지 단계 c)를 반복하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단계 c)의 약제학적 제품은 25% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하의 다발 응집체의 % 수를 갖는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 단계 c)의 약제학적 제품은 70% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 90% 이상의 구형 응집체의 % 수를 갖는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)의 약제학적 제품은 하기 입자 크기 분포를 갖는 방법:
    i) 8 μm 이상의 D10 (최대 거리);
    ii) 20 내지 55 μm의 D50 (최대 거리); 및
    iii) 200 μm 이하의 D90 (최대 거리).
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)의 약제학적 제품은 하기를 갖는 방법:
    i) 9 μm 이상의 D10 (최대 거리);
    ii) 25 내지 50 μm의 D50 (최대 거리); 및
    iii) 180 μm 이하의 D90 (최대 거리).
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)의 약제학적 제품은 약제학적 제품의 총 건조 중량의 적어도 95 wt%, 바람직하게는 적어도 97 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 99 wt%를 포함하는 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 오피카폰은 WO 2009/116882에 개시된 다형체 A인 방법.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)의 약제학적 제품은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 바람직하게는 습식 과립화에 의한, 생성된 조합물의 과립화를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 생성된 과립을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 캡슐을 제공하기 위한 캡슐화를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 정제를 제공하기 위한 압축을 추가로 포함하는 방법.
  26. 30% 초과의 다발 응집체의 % 수를 갖는 것을 제외하고는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 사용하여 제조된 동등한 약제로부터 얻을 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품의 용도.
  27. 30% 초과의 다발 응집체의 % 수를 갖는 것을 제외하고는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 포함하는 동등한 약제로부터 얻을 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 포함하는 약제.
  28. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 약제학적 제품을 포함하는 약제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서 오피카폰 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 상기 약제는 30% 초과의 다발 응집체의 % 수를 갖는 것을 제외하고는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 제품을 포함하는 동등한 약제로부터 얻을 수 있는 오피카폰 생체이용률과 비교하여, 증가된 오피카폰 생체이용률을 제공하는 방법.
  29. 제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 오피카폰 생체이용률은 적어도 10% 및 더욱 바람직하게는, 적어도 20% 증가되는 것인 용도, 약제 또는 치료 방법.
  30. 제26항 또는 제29항, 제27항 또는 제29항, 또는 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 파킨슨병을 앓고 있는 환자는 레보도파를 병용 투여받는 것인 용도, 약제 또는 치료 방법.
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