KR100927035B1 - 신규한 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 암 치료용 약학 조성물 - Google Patents
신규한 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 암 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100927035B1 KR100927035B1 KR1020070080935A KR20070080935A KR100927035B1 KR 100927035 B1 KR100927035 B1 KR 100927035B1 KR 1020070080935 A KR1020070080935 A KR 1020070080935A KR 20070080935 A KR20070080935 A KR 20070080935A KR 100927035 B1 KR100927035 B1 KR 100927035B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- bromide
- methyl
- piperazine
- ethyl
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 14
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 206
- -1 3-nitrobenzyl Chemical group 0.000 claims description 168
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006491 4-t-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 abstract description 9
- 101150054980 Rhob gene Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 abstract description 7
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 7
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 abstract description 6
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- OYOAMFUSIDNXDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1CCCN(C)CC1 OYOAMFUSIDNXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N docosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- YKEKYBOBVREARV-UHFFFAOYSA-N pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O.OC(=O)CCCC(O)=O YKEKYBOBVREARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 질소원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 활성산소종에 의한 DNA 손상을 유도하여 c-abl 및 p53을 활성화시키고, RhoB를 유도시켜 아폽토시스를 유발하며, 미토콘드리아를 경유하는 신호(signal) 조절 이상으로 생존과 관련된 Bcl2 양이 하향 조절되어 세포사를 일으킴으로써 종양세포의 성장을 억제하고 아폽토시스를 유발시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암이란 "제어되지 않는 세포성장"으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양(tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 학문적으로는 신생물(neoplasia)이라고도 불린다.
암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다. 전 세계적으로 암으로 고통받는 환자는 2000만 명이 넘으며, 매 년 600만 명 이상이 암으로 사망하고 있고, 2020년경에는 1,100만 명이 암으로 사망할 것으로 예측되므로 암은 시급히 그 치료법을 찾아내어야 할 중요 질환이다. 암은 나라마다 차이는 있지만 선진국이나 우리나라의 경우 전체 사망원인의 20% 이상을 차지한다. 하지만 많은 노력에도 불구하고 아직까지 암 발생의 정확한 원인이나 기전은 밝혀져 있지 않은 상태이다. 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분하기도 한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지는 않았으나, 적어도 80-90%가 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생한다. 이들 악성종양을 치료하기 위해 사용하는 방법들 중 수술이나 방사선 요법을 제외한 화학요법제를 총칭하여 항암제라고 하며, 주로 헥산의 합성을 저해하여 항암활성을 나타내는 물질이 대부분이다.
화학요법제는 크게 대사길항제(antimetabolites), 알킬화제(alkylating agents), 유사분열 억제제(antimitotic drugs), 호르몬제(hormones) 등으로 분류된다. 대사길항제는 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 것으로, 메토트렉 세이트(methotrexate)와 같은 엽산 유도체, 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine) 및 6-티오구아닌(6-thioguanine)과 같은 퓨린 유도체, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 시타라빈(cytarabine)과 같은 피리미딘 유도체 등이 있다. 알킬화제는 DNA의 구아닌 등에 알킬기를 도입하여 DNA의 구조를 변형시키고 사슬을 절단시켜 항암효과를 발휘하는 것으로, 클로람부실(chlorambucil) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 니트로겐 머스타드계 화합물, 티오테파(thiotepa)와 같은 에틸렌이민계 화합물, 부설판(busulfan)과 같은 알킬설포네이트계 화합물, 카르무스틴(carmustine)과 같은 니트로소우레아계 화합물, 다카바진(dacarbazine)과 같은 트리아젠계 화합물이 있다. 유사분열 억제제는 분열시기 특이성 약물로서 유사분열을 차단하여 세포분열을 억제하는 것으로, 악티노마이신 D(actinomycin D), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신과 같은 항암성 항암제; 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 식물 알칼로이드; 탁산환을 포함하는 유사분열 저해제인 탁소이드 등이 포함된다. 이외에 부신피질호르몬이나 프로게스테론과 같은 호르몬제와 시스플라틴 같은 백금함유 화합물이 항암제로서 사용되고 있다.
화학요법제의 가장 큰 문제는 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 약제 내성의 원인을 규명하는 연구와 동시에 기존의 약제에 내성을 지닌 암을 치료하기 위해서는 새로운 기전을 가진 항암제의 개발이 지속적으로 필요하다. 현재 개발이 진행 중인 항암제는 약제 내성 차단제, 혈관신생 저해제, 종양 전이 억제제, 유전자 발현을 표적으로 하는 약물 등이 있다.
이에, 본 발명자들은 종양성장을 억제하고 아폽토시스를 유발하는 새로운 기전의 항암제에 대해 연구하던 중, 신규한 질소원자를 함유한 헤테로고리 화합물을 합성하였으며, 이 화합물이 활성산소종에 의한 DNA 손상을 유도하여 c-abl 및 p53을 활성화시키고, RhoB를 유도시켜 아폽토시스를 유발하며, 미토콘드리아를 경유하는 신호(signal) 조절 이상으로 생존과 관련된 Bcl2 양이 하향 조절되어 세포사를 일으키는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
R1은 C1~C30의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C2~C30의 알케닐이며,
R2는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C30의 알케닐; 알릴; 또는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C6의 알콕시, OCF3, 니트로 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,
A는 C(=O) 또는 S(=O)2 이고,
X는 할로겐 원자이며,
n은 2 또는 3의 정수이다.
본 발명의 화학식 1의 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
1) 4-도코사노일-1,1-디메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,
2) 1,1-디메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,
3) 1-벤질-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
4) 1-알릴-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
5) 1-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 클로라이드,
6) 1-에틸-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,
7) 1-벤질-1-에틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
8) 1-벤질-4-데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
9) 1-알릴-4-데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
10) 1-벤질-4-데카노일-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
11) 1-알릴-4-데카노일-1-에틸피페라진-1-윰 브로마이드,
12) 4-데카노일-1-에틸-1-메틸피페라진-1-윰 아이오디드,
13) 1-알릴-1-메틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
14) 1-에틸-1-메틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,
15) 1-벤질-1-에틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
16) 1-알릴-1-에틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
17) 1-알릴-4-헥사데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
18) 4-헥사데카노일-1-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-피페라진-1-윰 클로라이드,
19) 4-헥사데카노일-1-메틸-1-펜트-4-에닐-피페라진-1-윰 브로마이드,
20) 1-부트-3-에닐-4-헥사데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
21) 1-벤질-1-에틸-4-헥사데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
22) 1-알릴-1-에틸-4-헥사데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
23) 1-에틸-4-헥사데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,
24) 1-에틸-4-헥사데카노일-1-펜트-4-에닐-피페라진-1-윰 브로마이드,
25) 1-벤질-1-메틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
26) 1-알릴-1-메틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
27) 1-에틸-1-메틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,
28) 1-벤질-1-에틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
29) 1-알릴-1-에틸-4-옥타데카노일-피레라진-1-윰 브로마이드,
30) 1-에틸-4-아이코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,
31) 4-아이코사노일-1,1-디메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,
32) 1-벤질-4-아이코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,
33) 1-알릴-4-아이코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,
34) 4-도코사노일-1-에틸-1-메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,
35) 1-벤질-4-도코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,
36) 1-알릴-4-도코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,
37) 1-벤질-4-도코사노일-1-에틸피페라진-1-윰 브로마이드,
38) 1-알릴-4-도코사노일-1-에틸피페라진-1-윰 브로마이드,
39) 1,1-디메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 아이오다이드,
40) 1-벤질-1-메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 브로마이드,
41) 1-알릴-1-메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 브로마이드,
42) 1-에틸-1-메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 아이오다이드,
43) 1-알릴-1-메틸-4-언데크-10-에노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
44) 1-벤질-1-메틸-4-언데크-10-에노일-피페라진-1-윰 브로마이드,
45) 1,1-디메틸-4-언데크-10-에노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,
46) 1-벤질-1-메틸-4-팔미토일피페라진-1-윰 브로마이드,
47) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-팔미토일피페라진-1-윰 브로마이드,
48) 1-에틸-1-(4-플루오로벤질)-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,
49) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,
50) 1-(4-브로모벤질)-1-에틸-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,
51) 1-에틸-1-(3-플루오로벤질)-4-테트라데카노일피페라진-1-윰 브로마이드,
52) 1-에틸-1-(3-메틸벤질)-4-테트라데카노일피페라진-1-윰 브로마이드,
53) 4-도데카노일-1-에틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
54) 4-도데카노일-1-에틸-1-(3-플루오로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
55) 4-도데카노일-1-에틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
56) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-테트라데카노일피페라진-1-윰 브로마이드,
57) 1-에틸-4-옥타데실-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
58) 1-에틸-1-(3-메틸벤질)-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,
59) 1-에틸-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,
60) 1-알릴-1-에틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
61) 1-알릴-1-메틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
62) 1-벤질-1-메틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
63) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
64) 1-벤질-1-에틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
65) 1-벤질-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
66) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
67) 1-알릴-1-에틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
68) 1-에틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
69) 1-알릴-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
70) 1-벤질-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
71) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
72) 1-알릴-1-에틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
73) 1-벤질-1-에틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
74) 1-알릴-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
75) 4-(데칸-1-설포닐)-1,1-디메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,
76) 1-벤질-4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
77) 1-알릴-4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
78) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,
79) 1-벤질-4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
80) 1-알릴-4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
81) 1-벤질-4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
82) 1-알릴-4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
83) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,
84) 1-벤질-4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
85) 1-알릴-4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
86) 4-(데칸-1-설포닐)-1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
87) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(4-플루오로벤질)-피페라진-1-윰 브로마이드,
88) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,
89) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-(노닐설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
90) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(4-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
91) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
92) 1,1-디에틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,
93) 1-에틸-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,
94) 1,1-디에틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,
95) 1-에틸-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,
96) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
97) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(4-플루오로벤질)피페라진-1-윰 브로마이 드,
98) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
99) 1-에틸-1-메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,
100) 1-벤질-1-에틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
101) 1-알릴-1-에틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
102) 1,1-디메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,
103) 1-벤질-1-메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
104) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
105) 4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
106) 4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
107) 4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(4-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
108) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
109) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(4-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
110) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,
111) 1-벤질-1-에틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
112) 1-알릴-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
113) 1-벤질-1-에틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
114) 1-(4-t-부틸벤질)-1-에틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마 이드,
115) 1-벤질-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,
116) 1-에틸-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,
117) 4-도데카노일-1,1-디메틸-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,
118) 1-알릴-4-도데카노일-1-메틸-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
119) 4-도데카노일-1-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,4-디아제판-1-윰 클로라이드,
120) 1-알릴-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
121) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
122) 4-헥사데카노일-1,1-디메틸-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,
123) 1,1-디메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,
124) 1-벤질-1-메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
125) 1-벤질-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
126) 4-헥사데실-1-메틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
127) 1-알릴-1-메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
128) 1-메틸-1-(3-니트로벤질)-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
129) 1,1-디메틸-4-스테아로일-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,
130) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-스테아로일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
131) 1-알릴-1-메틸-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
132) 1-메틸-1-(3-메틸벤질)-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
133) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,
134) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드, 및
135) 1-메틸-1-(3-니트로벤질)-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드.
본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 제조할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물의 제조 방법을 제공하며, 반응식 1 내지 3으로 표시된다.
상기 화학식 1의 화합물에서, A가 C(=O)이며, n이 2인 경우 반응식 1과 같이 제조될 수 있으며,
1) 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후, 알킬피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 3의 화합물을 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
상기 반응식 1에서, R2, R3 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, m은 1 내지 30의 정수이다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물에서, A가 S(=O)2이며, n이 2인 경우 반응식 2와 같이 제조될 수 있으며,
1) 화학식 4의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 알킬피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물을 할라이드 화합물과 반응시 켜 화학식 1-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
상기 반응식 2에서, R2, R3 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, m은 1 내지 30의 정수이다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물에서, A가 C(=O)이며, n이 3인 경우 반응식 3과 같이 제조될 수 있으며,
1) 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 알킬디아제판 유도체와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 6의 화합물을 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
상기 반응식 3에서, R2, R3 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, m은 1 내지 30의 정수이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법에 대해 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 반응식 1 내지 3은 상업적으로 용이하게 구입할 수 있는 화학식 2의 유기산 화합물 및 화학식 4의 설폰산 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 2 단계 제조과정을 나타낸다.
반응식 1 내지 3의 1)단계에서는, 화학식 2의 유기산 화합물 또는 화학식 4의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 상온 내지 60℃ 범위의 온도에서 반응시켜 중간체로 유기산 클로라이드 또는 설폰산 클로라이드를 제조한 다음, 이를 0℃에서 알킬피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 3의 화합물 또는 화학식 5의 화합물을 제조한다. 또는 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 알킬디아제판 유도체와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조한다.
이때, 유기용매로는 메틸렌클로라이드 등을 사용할 수 있다. 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드는 출발물질인 화학식 2의 유기산 화합물 또는 화학식 4의 설폰산 화합물에 대해 2 내지 4 당량으로 사용될 수 있으며, 알킬피페라진은 화학식 2의 유기산 화합물 또는 화학식 4의 설폰산 화합물에 대해 4 당량을 사용할 수 있다.
반응식 1 내지 3의 2)단계에서는, 상기 1)단계에서 얻은 화학식 3의 화합물 또는 화학식 5의 화합물 또는 화학식 6의 화합물을 유기용매 중에서 할라이드 화합 물과 반응시켜 화학식 1-1 내지 1-3의 화합물을 제조한다. 이때, 유기용매로는 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 이때, 할라이드 화합물은 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드, 알릴브로마이드 등이 바람직하며, 그 사용량은 화학식 3의 화합물 또는 화학식 5의 화합물 또는 화학식 6의 화합물에 대해 2 내지 3 당량으로 사용될 수 있으며, 이들의 반응은 상온 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물(30 mg/kg)을 복강 투여한, 인체 유래 전립선암 세포주 PC-3을 이종이식한 누드 마우스는 시험기간 동안 특이한 일반증상이 관찰되지 않았으며, 체중 감소가 없었고, 84.0%(p<0.001)의 통계적으로 유의한 종양성장 억제효과가 관찰되었으며, 실험 최종일(21일째)에 79.5%(p<0.001)의 통계적으로 유의한 종양무게 감소가 관찰되었다(도 1 내지 도 3).
또한, 본 발명에 따른 화합물을 인체 유래 전립선암 세포주인 PC-3 세포에 처리한 후 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질의 양을 측정한 결과, DNA 손상과 직접적 관련이 있는 c-abl의 양이 증가하였고, p53의 양과 인산화된 p53이 급격히 증가하였다. 또한 아폽토시스(apoptosis)와 관련이 있는 것으로 보고된 RhoB의 양도 증가되었고, RhoB를 유도시켜 아폽토시스를 유발하였다(도 4A). 또한, 미토콘드리아를 경유하는 신호(signal) 조절 이상으로 생존과 관련된 Bcl2 양이 하향 조절(down regulation)되었다(도 4B).
또한, 활성산소종(Reactive Oxygen Species; ROS)을 제거시키는 역할을 하는 항산화제 NAC(N-acetylcysteine)를 인체 유래 전립선암 세포주인 PC-3 세포에 처리한 경우, 본 발명에 따른 화합물만을 전립선암 세포주인 PC-3 세포에 처리한 경우보다 아폽토시스 정도가 현저히 줄어들었다(도 5).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 활성산소종에 의한 DNA 손상을 유도하여 c-abl 및 p53을 활성화시키고, RhoB를 유도시켜 아폽토시스를 유발하며, 미토콘드리아를 경유하는 신호(signal) 조절 이상으로 생존과 관련된 Bcl2 양이 하향 조절되어 세포사를 일으킴으로써 종양세포의 성장을 억제하고 아폽토시스를 유발시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리 콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 화합물은 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 화학식 1의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1 중량%의 양으로 존재하여야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 기타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으 로 제한되는 것은 아니다.
실시예
1
: 반응식 1에 따른 4-
도코사노일
-1,1-디메틸피페라진-1-윰
아이오
다이드의 제조
1. 1-(4-
메틸피페라진
-1-일)
도코산
-1-온의 제조
도코사노산(1 g, 2.93 mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 티오닐 클로라이드(0.43㎖, 5.86 mmol)를 교반상태에서 주입한 후 4시간 동안 가열하였다. 생성혼합물을 상온에서 식힌 뒤 0℃에서 메틸피페라진(1.30㎖, 11.72 mmol)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 생성혼합물을 클로로포름 용액으로 희석한 후에 10% NaOH로 (pH 13이 될 때까지 넣어준다) 세척하였다. 포화 소금물용액으로 세척한 뒤 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 방법(용출제 : 5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 목적 화합물을 25%의 수율(307 mg)로 얻었다. (메틸피페라진 대신 에틸피페라진을 넣는 반응도 위의 방법과 동일하게 실험하였다.)
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 3.64-3.48(m, 4H), 2.36-2.41(m, 4H), 2.33-2.29 (m, 2H) 2.31(s, 3H), 1.62(br m, 2H), 1.25(br s, 36H), 0.88(t, 3H ,J=6.8Hz).
2. 4-
도코사노일
-1,1-디메틸피페라진-1-윰
아이오다이드의
제조
상기 1 단계에서 얻은 화합물(80 mg, 0.19 mmol)의 톨루엔 0.1M 용액에 아이오도메테인(0.02 ㎖, 0.3 mmol)을 교반상태에서 주입한 후 3시간 동안 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 뒤에 에틸아세테이트 용액(6.0 ㎖)을 넣은 뒤 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 용액으로 여과시켜 목적 화합물을 73.6% 수율(81 mg)로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 3.76-3.37(m, 8H), 3.12(s, 6H), 2.32(t, 2H, J=7.4Hz), 1.43(br m, 2H), 1.22(br s, 36H), 0.84(t, 3H, J=5.9Hz).
실시예
2~58
:
상기 실시예 1에 기재된 제조방법과 유사한 제조과정을 수행하여, 실시예 2~58의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 1에 나타내었다.
실시예
59
: 반응식 2에 따른 1-에틸-1-
메틸
-4-(
옥타데칸-1-설포닐
)피페라진-1-윰
아이오다이드의
제조
1. 1-
메틸
-4-(
옥타데칸-1-설포닐
)피페라진의 제조
옥타데카노-1-설폰산(2g, 5.6mmol)의 메틸렌클로라이드 0.6M 용액에 옥살릴클로라이드(2.8㎖(2.0M in 메틸렌클로라이드), 5.6mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 (N,N-Dimethylformamide)(0.3㎖, 0.004mmol)를 교반상태에서 주입한 후 4시간 동안 가열하였다. 생성혼합물을 상온에서 식힌 뒤 여과시켜 얻은 용액을 0℃에서 메틸피페라진(0.9㎖, 8.4mmol)을 넣고 2시간동안 교반하였다. 생성혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석한 후에 포화암모늄클로라이드로 세척하였다. 유기층을 포화소금물용액으로 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 방법(용출제: 5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 목적 화합물을 30%의 수율(702mg)로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.32-3.30(m, 4H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.42-1.26(m, 30H), 0.88(t, 3H, J=6.6Hz)
2. 1-에틸-1-
메틸
-4-(
옥타데칸-1-설포닐
)피페라진-1-윰
아이오다이드의
제조
상기 1 단계에서 얻은 화합물(150mg, 0.36mmol)의 아세토니트릴 0.1M 용액에 아이오도에테인(0.07㎖, 0.87mmol)을 교반상태에서 주입한 후 6시간 동안 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 뒤에 에틸아세테이트 용액으로 여과시켜 목적 화합물을 83% 수율(168mg)로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz CDCl3) δ 3.94-3.81(m, 6H), 3.81-3.77(m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.52(s, 3H), 3.19(t, 2H, J=7.9Hz), 1.81-1.75(m, 2H), 1.49-1.44(m, 5H), 1.23(br s, 28H), 0.86(t, 3H, J=6.7Hz)
실시예
60~115
:
상기 실시예 59에 기재된 제조방법과 유사한 제조과정을 수행하여, 실시예 60~115의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 2에 나타내었다.
실시예
116
: 반응식 3에 따른 1-에틸-1-
메틸
-4-
팔미토일
-1,4-
디아제판
-1-윰 아이오다이드의 제조
1. 1-(4-
메틸
-1,4-
디아제판
-1-일)
헥사데칸
-1-온의 제조
팔미토산(1.5g, 5.80mmol)의 메틸렌클로라이드 0.1M 용액에 1-메틸호모피페라진(0.9㎖, 7.54mmol)과 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(1.4g, 7.54mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.2g, 1.74mmol)을 무수, 교반상태에서 주입한 후 상온에서 7시간 동안 교반하였다. 생성혼합물을 클로로포름용액으로 희석한 후에 포화 암모늄 클로라이드용액으로 세 번 세척하였다. 포화소금물용액으로 세척한 뒤 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하였다. 얻어진 일차 화합물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 방법(용출제: 5% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 목적 화합물을 92.4%의 수율(1.89g)로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 3.48-3.41(m, 4H), 2.45-2.40(m, 4H), 2.28-2.22 (m, 5H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.47(br s, 2H), 1.24(br s, 24H), 0.85(t, 3H, J=6.3 Hz)
2. 1-에틸-1-
메틸
-4-
팔미토일
-1,4-디
아제판
-1-윰
아이오다이드의
제조
상기 1 단계에서 얻은 화합물(300mg, 0.85mmol)의 아세토니트릴 0.1M 용액에 아이오도에테인(0.14㎖, 1.7mmol)을 교반상태에서 주입한 후 2시간 동안 가열하였다. 생성혼합물을 0℃로 충분히 낮춘 뒤에 에틸아세테이트용액(6.0㎖)을 넣은 뒤 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트용액으로 여과시켜 목적 화합물을 70.6% 수율(304mg)로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 3.77-3.42(m, 10H), 3.01(s, 3H), 2.32(t, 2H, J=7.4Hz), 2.12-2.09(m, 2H), 1.49(br s, 2H), 1.24(br s, 27H), 0.85(t, 3H, J=6.4Hz)
실시예
117~135
:
상기 실시예 116에 기재된 제조방법과 유사한 제조과정을 수행하여, 실시예 117~135의 화합물을 제조하였다.
상기 화합물들의 물성치는 표 3에 나타내었다.
실험예
1
: 약리 활성 실험
본 발명에 따른 화합물들의 약효를 검색하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1-1. 종양세포의 성장억제실험
인간 종양세포주 PC-3 (전립선암, ATCC, 미국), MBA-MB-231 (유방암, ATCC, 미국), ACHN (신장암, ATCC, 미국), 및 NUGC-3 (위암, ATCC, 미국)를 10% 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum; FBS)이 포함된 RPMI 1640 배지를 사용하여 배양하였다.
항암활성을 측정하고자 할 때는, 5% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 1640 배지에 적절한 농도(약 5 x 104 cells/㎖)의 세포를 96웰 플레이트에 분주한 후 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 세포를 분주한 후, 하루가 경과한 다음 화합물들을 처리하기 직전의 세포 농도를 결정하기 위하여 제로시간(Time zero, T0) 플레이트에 50% 트리클로로아세트산을 웰당 50㎕씩 넣어 세포들을 고정하고 영점으로 정하였다. 화합물을 처리한 세포들의 경우에는 48시간 이후에 50% 트리클로로아세트산을 웰당 50㎕씩 넣어 세포들을 고정하였다. 세포에 가해지는 화합물들의 최종 농도는 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 ㎍/㎖가 되도록 하였다. 고정한 플레이트는 수돗물로 세척하고 건조시킨 후, 0.1% 아세트산에 용해된 설포로다민 B(sulphorhodamine B; SRB)의 0.4% 용액을 웰당 100㎕를 가하여 세포를 염색하였다. 30 분간 방치한 후, 0.1% 아세트산으로 세척하고 다시 상온에서 건조시킨 후 10 mM 트리스 베이스(pH 10.5)를 가하여 염색시약을 용해시켰다. 540 ㎚에서 측정된 흡광도를 대조군에 대한 백분율로 환산한 후, 암세포의 성장을 50% 억제하는 화합물의 농도(GI50(㎍/㎖))를 산출하였다.
결과는 표 4에 나타내었다.
1-2.
동물시험계의
종양성장억제실험
인체 유래 전립선암 세포주 PC-3의 3×107 cells/㎖를 암컷 S.P.F BALB/c 누드 마우스(7주령)에 이식한 후, 상기 실시예 55에서 제조한 화합물을 복강으로 하루 30 mg/kg씩 총 20회를 투여하고, 양성대조군으로는 아드리아마이신(adriamycin) 2 mg/kg을 이틀에 한 번씩 복강 투여하여 10회를 투여하였다.
독성정도를 알아보기 위하여, 투여 기간 동안 동물의 체중 변화, 사망동물, 종양크기 및 종양무게를 관찰하였다.
동물의 체중 변화는 도 1에 나타내었고, 종양크기의 변화는 도 2에 나타내었으며, 최종일(21일째)에서의 종양무게는 도 3에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)을 복강 투여한 마우스는 시험기간 동안 특이한 일반증상이 관찰되지 않았다. 또한, 마우스 체중 변화의 최종일(21일째) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 시료 투여군에서는 체중 감소가 없었다. 양성대조물질(adriamycin/ 2mg/kg / Q2D: 10회) 투여군에서는 4수의 사망동물 및 13.7%(p<0.001)의 체중 감소가 나타났다.
도 2에 나타난 바와 같이, 최종일(21일째) 결과를 보면 용매 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 시료 투여군(30 mg/kg)에서 84.0%(p<0.001)의 통계적으로 유의한 종양성장 억제효과가 관찰되었다. 양성대조물질(adriamycin/ 2 mg/kg / Q2D: 10회) 투여군에서는 74.4%(p<0.01)의 통계적으로 유의한 종양성장 억제효과가 나타났다.
도 3에 나타난 바와 같이, 실험 최종일(21일째)에 마우스를 희생시켜 종양을 절제한 후 그 무게를 측정한 결과, 용매대조군과 비교하여 본 발명의 화합물 시료 투여군(30 mg/kg)에서 79.5%(p<0.001)의 통계적으로 유의한 종양무게 감소가 관찰되었다. 양성대조물질(adriamycin/ 2 mg/kg / Q2D: 10회) 투여군에서는 69.8% (p<0.05)의 통계적으로 유의한 종양무게 감소가 나타났다.
실험예
2
:
웨스턴
블롯
분석(
Western
Blot
Analysis
)
인체 유래 전립선암 세포주인 PC-3 세포를 직경 100mm인 배양 접시(culture dish)에 4×106 개를 5% FBS를 포함한 RPMI 배지에 깔아 하루 동안 배양한 뒤, 상기 실시예 55에서 제조한 화합물을 각각 0, 2, 5uM 의 농도로 24시간 동안 처리하였다. 그 후 세포를 10㎖ PBS로 조심스럽게 2번 세척한 후 프로테아제 저해제 칵테일 (protease inhibitor cocktail, Roche, completeTM-mini)이 든 PBS(1 tablet/ 50㎖ PBS)를 접시 당 1㎖ 씩 넣고 세포를 긁어 모아 초음파 처리로 세포를 파쇄시켰다. 이 시료를 마이크로원심기로 12000 rpm으로 20분간 원심분리 후 상층액을 모아 브래드포드 염료 시약(Bradford dye reagent, Bio-Rad)으로 단백질을 정량한 후 20㎍의 단백질을 SDS-PAGE를 이용하여 겔 상에서 전개하여 이를 다시 니트로셀룰로오스 막(nitrocellulose membrane, from Bio-Rad)으로 옮긴 후 각각의 조사하고자 하는 단백질에 특이적인 일차 항체와 HRP(horseradish peroxidase)가 붙은 이차 항체(Amersham 또는 Bio-Rad), 및 ECL 화학발광 시약(chemiluminescence reagent, Amersham)을 사용하여 각각의 단백질의 양적 변화를 분석하였다.
결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)을 인체 유래 전립선암 세포주인 PC-3 세포에 처리한 후 웨스턴 블롯 분석을 통해 단백질의 양을 측정한 결과, DNA 손상과 직접적 관련이 있는 c-abl의 양이 증가하였고, p53의 양과 인산화된 p53이 급격히 증가하였다. 또한 아폽토시스(apoptosis)와 관련이 있는 것으로 보고된 RhoB의 양도 증가되었고, RhoB를 유도시켜 아폽토시스를 유발하였다 (도 4A). 또한, 미토콘드리아를 경유하는 신호(signal) 조절 이상으로 생존과 관련된 Bcl2 양이 하향 조절(down regulation)되었다(도 4B).
실험예
3
: 세포 분석(
Flow
Cytometric
Analysis
)
5% CO2가 포함된 37℃ 배양기에서 5% FBS가 포함된 RPMI1640 배지로 키운 인체 유래 전립선암 세포주인 PC-3 세포를 직경 60㎜ 배양접시에 5 x 105 개씩 깔고 하루 동안 배양하였다. 여기에 각 5 uM NAC(N-acetylcysteine, Sigma)를 3시간 처리한 후 상기 실시예 55에서 제조한 화합물을 5uM 농도로 24시간 배양하였고, 0.1% 트립신으로 처리하여 세포를 떼어내었다. 그 다음 떼어낸 세포를 15㎖ 원추형 시험관(conical tube)에 옮겨 200xg에서 5분간 원심분리하여 세포를 가라앉힌 후 상층 액을 제거하였다. 여기에 0.1mg/㎖ 농도의 RNase A가 포함된 PBS 용액을 0.5㎖ 첨가하여 세포를 재현탁시킨 후, 여기에 PI(propidium iodide) DNA 염색액을 50㎍/㎖ 농도로 처리하여 세포 내의 DNA를 30분 이상 염색하였다. 이렇게 염색된 세포를 유세포 분석기(Becton Dickinson 제품)를 사용하여 488㎚의 레이저 빔(laser beam)을 이용하여 PI를 여기(excitation)시킨 후 발광(emission)된 588㎚ 파장의 빛의 양을 히스토그램으로 표시하고, 이것을 정량 분석하여 세포 내 DNA의 양을 결정하였다.
결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 활성산소종(Reactive Oxygen Species; ROS)을 제거시키는 역할을 하는 항산화제 NAC(N-acetylcysteine)를 인체 유래 전립선암 세포주인 PC-3 세포에 처리한 경우, 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)만을 전립선암 세포주인 PC-3 세포에 처리한 경우보다 아폽토시스 정도가 현저히 줄어들었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 활성산소종에 의한 DNA 손상에 기인하여 세포의 아폽토시스를 유발시키는 것으로 추정할 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예
1
: 주사액제의 제조
유효성분 10㎎을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르브산 0.1 g
증류수 정량
제제예
2
: 시럽제의 제조
화학식 1의 화합물을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예
3
: 정제의 제조
유효성분 15㎎이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
본 발명에 따른 화합물은 활성산소종에 의한 DNA 손상을 유도하여 c-abl 및 p53을 활성화시키고, RhoB를 유도시켜 아폽토시스를 유발하며, 미토콘드리아를 경유하는 신호(signal) 조절 이상으로 생존과 관련된 Bcl2 양이 하향 조절되어 세포사를 일으킴으로써 종양세포의 성장을 억제하고 아폽토시스를 유발시킨다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 암 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 인체 유래 전립선암 세포주(PC-3)를 이종이식한 누드 마우스에 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)을 복강 투여한 후 체중 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 인체 유래 전립선암 세포주(PC-3)를 이종이식한 누드 마우스에 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)을 복강 투여한 후 종양크기의 변화를 나타낸 도이다.
도 3은 인체 유래 전립선암 세포주(PC-3)를 이종이식한 누드 마우스에 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)을 복강 투여한 후 최종일(21일째)에서의 종양 무게를 나타낸 도이다.
도 4는 인체 유래 전립선암 세포주(PC-3)에 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)을 처리한 후 웨스턴 블롯 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 인체 유래 전립선암 세포주(PC-3)에 NAC(N-acetylcysteine)를 처리한 후 본 발명에 따른 화합물(실시예 55)을 처리한 다음 아폽토시스 정도를 나타낸 도이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:<화학식 1>
상기 화학식 1에서,R1은 C6~C30의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C2~C30의 알케닐이며,R2는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,R3는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C30의 알케닐; 알릴; 또는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C6의 알콕시, OCF3, 니트로 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,A는 C(=O) 또는 S(=O)2 이고,X는 할로겐 원자이며,n은 2 또는 3의 정수이다. - 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은1) 4-도코사노일-1,1-디메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,2) 1,1-디메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,3) 1-벤질-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 브로마이드,4) 1-알릴-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 브로마이드,5) 1-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 클로라이드,6) 1-에틸-1-메틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,7) 1-벤질-1-에틸-4-옥타노일-피페라진-1-윰 브로마이드,8) 1-벤질-4-데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,9) 1-알릴-4-데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,10) 1-벤질-4-데카노일-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,11) 1-알릴-4-데카노일-1-에틸피페라진-1-윰 브로마이드,12) 4-데카노일-1-에틸-1-메틸피페라진-1-윰 아이오디드,13) 1-알릴-1-메틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,14) 1-에틸-1-메틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,15) 1-벤질-1-에틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,16) 1-알릴-1-에틸-4-테트라데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,17) 1-알릴-4-헥사데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,18) 4-헥사데카노일-1-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-피페라진-1-윰 클로라이드,19) 4-헥사데카노일-1-메틸-1-펜트-4-에닐-피페라진-1-윰 브로마이드,20) 1-부트-3-에닐-4-헥사데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,21) 1-벤질-1-에틸-4-헥사데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,22) 1-알릴-1-에틸-4-헥사데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,23) 1-에틸-4-헥사데카노일-1-메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,24) 1-에틸-4-헥사데카노일-1-펜트-4-에닐-피페라진-1-윰 브로마이드,25) 1-벤질-1-메틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,26) 1-알릴-1-메틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,27) 1-에틸-1-메틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,28) 1-벤질-1-에틸-4-옥타데카노일-피페라진-1-윰 브로마이드,29) 1-알릴-1-에틸-4-옥타데카노일-피레라진-1-윰 브로마이드,30) 1-에틸-4-아이코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,31) 4-아이코사노일-1,1-디메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,32) 1-벤질-4-아이코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,33) 1-알릴-4-아이코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,34) 4-도코사노일-1-에틸-1-메틸피페라진-1-윰 아이오다이드,35) 1-벤질-4-도코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,36) 1-알릴-4-도코사노일-1-메틸피페라진-1-윰 브로마이드,37) 1-벤질-4-도코사노일-1-에틸피페라진-1-윰 브로마이드,38) 1-알릴-4-도코사노일-1-에틸피페라진-1-윰 브로마이드,39) 1,1-디메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 아이오다이드,40) 1-벤질-1-메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 브로마이드,41) 1-알릴-1-메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 브로마이드,42) 1-에틸-1-메틸-4-테트라코사노일피페라진-1-윰 아이오다이드,43) 1-알릴-1-메틸-4-언데크-10-에노일-피페라진-1-윰 브로마이드,44) 1-벤질-1-메틸-4-언데크-10-에노일-피페라진-1-윰 브로마이드,45) 1,1-디메틸-4-언데크-10-에노일-피페라진-1-윰 아이오다이드,46) 1-벤질-1-메틸-4-팔미토일피페라진-1-윰 브로마이드,47) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-팔미토일피페라진-1-윰 브로마이드,48) 1-에틸-1-(4-플루오로벤질)-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,49) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,50) 1-(4-브로모벤질)-1-에틸-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,51) 1-에틸-1-(3-플루오로벤질)-4-테트라데카노일피페라진-1-윰 브로마이드,52) 1-에틸-1-(3-메틸벤질)-4-테트라데카노일피페라진-1-윰 브로마이드,53) 4-도데카노일-1-에틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,54) 4-도데카노일-1-에틸-1-(3-플루오로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,55) 4-도데카노일-1-에틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,56) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-테트라데카노일피페라진-1-윰 브로마이드,57) 1-에틸-4-옥타데실-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,58) 1-에틸-1-(3-메틸벤질)-4-스테아로일피페라진-1-윰 브로마이드,59) 1-에틸-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,60) 1-알릴-1-에틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,61) 1-알릴-1-메틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,62) 1-벤질-1-메틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,63) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,64) 1-벤질-1-에틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,65) 1-벤질-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,66) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,67) 1-알릴-1-에틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,68) 1-에틸-1-(4-플루오로벤질)-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,69) 1-알릴-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,70) 1-벤질-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,71) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,72) 1-알릴-1-에틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,73) 1-벤질-1-에틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,74) 1-알릴-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,75) 4-(데칸-1-설포닐)-1,1-디메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,76) 1-벤질-4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,77) 1-알릴-4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,78) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,79) 1-벤질-4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,80) 1-알릴-4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,81) 1-벤질-4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,82) 1-알릴-4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,83) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드,84) 1-벤질-4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,85) 1-알릴-4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-피페라진-1-윰 브로마이드,86) 4-(데칸-1-설포닐)-1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,87) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(4-플루오로벤질)-피페라진-1-윰 브로마이드,88) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-피페라진-1-윰 브로마이드,89) 1-에틸-1-(3-니트로벤질)-4-(노닐설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,90) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(4-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,91) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,92) 1,1-디에틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,93) 1-에틸-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,94) 1,1-디에틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,95) 1-에틸-1-메틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,96) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,97) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(4-플루오로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,98) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,99) 1-에틸-1-메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,100) 1-벤질-1-에틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,101) 1-알릴-1-에틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,102) 1,1-디메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 아이오다이드,103) 1-벤질-1-메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,104) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-(노난-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,105) 4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(3-니트로벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,106) 4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,107) 4-(데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(4-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,108) 4-(도데칸-1-설포닐)-1-메틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,109) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(4-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,110) 4-(데칸-1-설포닐)-1-에틸-1-(3-메틸벤질)피페라진-1-윰 브로마이드,111) 1-벤질-1-에틸-4-(옥탄-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,112) 1-알릴-1-메틸-4-(언데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,113) 1-벤질-1-에틸-4-(테트라데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,114) 1-(4-t-부틸벤질)-1-에틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,115) 1-벤질-1-메틸-4-(옥타데칸-1-설포닐)피페라진-1-윰 브로마이드,116) 1-에틸-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,117) 4-도데카노일-1,1-디메틸-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,118) 1-알릴-4-도데카노일-1-메틸-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,119) 4-도데카노일-1-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,4-디아제판-1-윰 클로라이드,120) 1-알릴-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,121) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,122) 4-헥사데카노일-1,1-디메틸-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,123) 1,1-디메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,124) 1-벤질-1-메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,125) 1-벤질-1-메틸-4-팔미토일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,126) 4-헥사데실-1-메틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,127) 1-알릴-1-메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,128) 1-메틸-1-(3-니트로벤질)-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,129) 1,1-디메틸-4-스테아로일-1,4-디아제판-1-윰 아이오다이드,130) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-스테아로일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,131) 1-알릴-1-메틸-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,132) 1-메틸-1-(3-메틸벤질)-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,133) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-테트라데카노일-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드,134) 1-(4-플루오로벤질)-1-메틸-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드, 및135) 1-메틸-1-(3-니트로벤질)-4-옥타데실-1,4-디아제판-1-윰 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 1) 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후, 알킬피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 3의 화합물을 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 하기 반응식 1로 표시되는 청구항 1의 화합물의 제조방법:<반응식 1>
상기 반응식 1에서,R2는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,R3는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C30의 알케닐; 알릴; 또는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C6의 알콕시, OCF3, 니트로 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,X는 할로겐 원자이고,m은 5 내지 29의 정수이다. - 1) 화학식 4의 설폰산 화합물을 유기용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 알킬피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 5의 화합물을 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 하기 반응식 2로 표시되는 청구항 1의 화합물의 제조방법:<반응식 2>
상기 반응식 2에서,R2는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,R3는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C30의 알케닐; 알릴; 또는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C6의 알콕시, OCF3, 니트로 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,X는 할로겐 원자이고,m은 5 내지 29의 정수이다. - 1) 화학식 2의 유기산 화합물을 유기용매 중에서 알킬디아제판 유도체와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및2) 상기 1)단계에서 제조된 화학식 6의 화합물을 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 1-3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 하기 반응식 3으로 표시되는 청구항 1의 화합물의 제조방법:<반응식 3>
상기 반응식 3에서,R2는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,R3는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C2~C30의 알케닐; 알릴; 또는 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C6의 알콕시, OCF3, 니트로 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 벤질이며,X는 할로겐 원자이고,m은 5 내지 29의 정수이다. - 청구항 1의 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 암은 폐암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑 상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 신장암 또는 위암인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20060075827 | 2006-08-10 | ||
| KR1020060075827 | 2006-08-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080014711A KR20080014711A (ko) | 2008-02-14 |
| KR100927035B1 true KR100927035B1 (ko) | 2009-11-17 |
Family
ID=39033254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020070080935A KR100927035B1 (ko) | 2006-08-10 | 2007-08-10 | 신규한 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100144708A1 (ko) |
| EP (1) | EP2054398A4 (ko) |
| JP (1) | JP2010500341A (ko) |
| KR (1) | KR100927035B1 (ko) |
| CN (1) | CN101511806A (ko) |
| CA (1) | CA2661131A1 (ko) |
| WO (1) | WO2008018778A1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2880209A (en) * | 1954-09-02 | 1959-03-31 | Harfenist Morton | Piperazine quaternary salts having parasitical activity and method of making |
| US6037367A (en) * | 1995-07-14 | 2000-03-14 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted-pent-4-ynoic acids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2841583A (en) * | 1954-09-02 | 1958-07-01 | Monsanto Chemicals | 5-acyl-2-thiazolesulfenamides |
| US3869483A (en) * | 1972-06-23 | 1975-03-04 | Us Agriculture | Quaternary ammonium salts of n-substituted palmitamides |
| JPS5949535A (ja) * | 1982-09-14 | 1984-03-22 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 直接ポジ用ハロゲン化銀錯塩拡散転写材料 |
| US4656277A (en) * | 1984-06-15 | 1987-04-07 | Nalco Chemical Company | Water-soluble cationic quaternary ammonium monomers |
| US5073544A (en) * | 1986-08-15 | 1991-12-17 | Whitby, Inc. | Transdermal compositions of 1-oxohydrocarbyl-substituted azacyclohexanes |
| GB9819860D0 (en) * | 1998-09-12 | 1998-11-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
2007
- 2007-08-10 JP JP2009523727A patent/JP2010500341A/ja not_active Withdrawn
- 2007-08-10 EP EP07793468A patent/EP2054398A4/en not_active Withdrawn
- 2007-08-10 KR KR1020070080935A patent/KR100927035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-08-10 US US12/376,889 patent/US20100144708A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-10 CA CA002661131A patent/CA2661131A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-10 CN CNA2007800334833A patent/CN101511806A/zh active Pending
- 2007-08-10 WO PCT/KR2007/003861 patent/WO2008018778A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2880209A (en) * | 1954-09-02 | 1959-03-31 | Harfenist Morton | Piperazine quaternary salts having parasitical activity and method of making |
| US6037367A (en) * | 1995-07-14 | 2000-03-14 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted-pent-4-ynoic acids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2661131A1 (en) | 2008-02-14 |
| EP2054398A1 (en) | 2009-05-06 |
| WO2008018778A1 (en) | 2008-02-14 |
| US20100144708A1 (en) | 2010-06-10 |
| CN101511806A (zh) | 2009-08-19 |
| JP2010500341A (ja) | 2010-01-07 |
| KR20080014711A (ko) | 2008-02-14 |
| EP2054398A4 (en) | 2010-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5694172B2 (ja) | カルバゾール化合物および当該化合物の治療用途 | |
| JP6866967B2 (ja) | サイクリン依存性キナーゼｃｄｋ９の新規阻害剤 | |
| CN113717156B (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
| Driowya et al. | Synthesis of triazoloquinazolinone based compounds as tubulin polymerization inhibitors and vascular disrupting agents | |
| Wang et al. | Design of wogonin-inspired selective cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) inhibitors with potent in vitro and in vivo antitumor activity | |
| CN104557913B (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途 | |
| KR101792743B1 (ko) | 신규한 노카벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| Sun et al. | Design, synthesis, and evaluations of the antiproliferative activity and aqueous solubility of novel carbazole sulfonamide derivatives as antitumor agents | |
| JP2004513126A (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
| KR20090082155A (ko) | 신규한 디아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 | |
| WO2022005961A1 (en) | Prpk inhibitors | |
| KR100927035B1 (ko) | 신규한 질소 원자를 함유한 헤테로고리 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 암 치료용 약학 조성물 | |
| US20230391753A1 (en) | Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof | |
| KR100962581B1 (ko) | 물에 대한 용해도가 개선된 신규 신남알데하이드 유도체,이의 제조 방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| KR101690665B1 (ko) | 신규한 2-하이드록시 커큐미노이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| KR100596360B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 2-옥소-피페리딘 유도체(ⅰ)화합물을 포함하는 암 질환 치료를 위한 약학 조성물 | |
| CN110615766A (zh) | 双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用 | |
| KR100392468B1 (ko) | 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체 | |
| KR101643306B1 (ko) | 신규한 퀸옥살린 유도체 및 이의 용도 | |
| KR100983318B1 (ko) | 메조-비스(오쏘-하이드록시페닐)비스(오쏘-하이드록시)살렌의 항암제로서의 용도 | |
| KR100594404B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 2-옥소-아제핀 유도체 화합물 및이 화합물을 포함하는 암질환 치료를 위한 약학 조성물 | |
| KR20160042811A (ko) | 2-치환 이미다조[4,5-d]페난쓰롤린 유도체 및 암 치료에 있어서의 이의 용도 | |
| KR100562081B1 (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 2-옥소-피롤 유도체（ⅰ）화합물을포함하는 암질환 치료를 위한 약학 조성물 | |
| CN115916759A (zh) | 取代喹唑啉类化合物、其制备方法、药物组合及应用 | |
| KR101357395B1 (ko) | 신규한 테트라졸로 하이드라존 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121108 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131029 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141023 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151110 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |