KR100926596B1 - 뉴클레오시드 유도체 및 그의 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 및 화학식 II로 대표되는 뉴클레오시드 유도체, 그의 합성 방법, 및 약리학상 허용되는 염, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물을 투여함으로써 과증식성 장애를 치료하는 방법도 포함된다.
뉴클레오시드 유도체, 과증식성 장애, 종양, 암

Description

뉴클레오시드 유도체 및 그의 치료 용도{NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 뉴클레오시드 화합물, 이에 관련된 합성 방법, 조성물, 및 뉴클레오시드 화합물을 투여함으로써 암을 비롯한 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
암과 같은 장애를 치료하기 위한 치료 분자로서 신규 뉴클레오시드 화합물이 요구된다. 특정 장애의 치료를 위해 공지 및 신규 뉴클레오시드 화합물을 사용하는 방법이 요구된다.
도 1은 HCT116 인간 결장 암종 세포를 피하 주사한 누드 마우스에서 RX-3117에 의한 종양 성장 억제를 보여주는 그래프이다.
<발명의 요약>
항암 활성을 비롯한 치료 활성을 위해 일련의 뉴클레오시드 화합물을 합성하고 분석하였다. 본 발명의 뉴클레오시드 화합물은 종양, 예컨대 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 위 종양을 비롯한 과증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 입증되었다.
정의
용어 "뉴클레오시드", "뉴클레오시드 화합물" 및 "뉴클레오시드 유도체"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되어 하기에 정의한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 의미한다. 본 출원에 사용되는 모든 과학 및 기술 용어는 달리 명시하지 않는 한 당업계에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 하기의 단어 또는 어구는 명시되는 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물과 조합하는 경우, 상기 화합물이 생물학적 활성, 예컨대 비만 세포 및 대식세포의 항균 활성을 강화시키는 활성을 보유하도록 하는 임의의 물질을 의미한다. 예로는 임의의 표준 제약상 담체, 예컨대 포스페이트 완충 식염수, 물, 에멀젼, 예컨대 오일/물 에멀젼 및 각종 습윤제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 담체를 포함하는 조성물은 익히 공지된 통상의 방법에 의해 제형화된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 43, 14th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.] 참조).
용어 "접합체"는 둘 이상의 분자 사이의 복합물로서 형성된 화합물을 의미한다. 보다 구체적으로, 본 발명에서 뉴클레오시드 유도체는, 예를 들어 상기 제제를 관심 세포로 효율적이고 특이적으로 전달하기 위한 접합 화합물을 형성하는 세포-특이 표적화 잔기에 결합, 예를 들어 공유적으로 결합한다.
어구 "표적화 잔기"는 목적하는 활성을 위해 본 발명의 화합물을 특이 부위로 전달하도록 작용하는 분자를 의미한다. 표적화 잔기는, 예를 들어 특이 세포 표면 상에 분자를 특이적으로 결합시키는 분자를 포함한다. 본 발명에 유용한 상기 표적화 잔기는 항-세포 표면 항원 항체를 포함한다. 인터루킨 및 인자, 예컨대 과립구/대식세포 자극 인자 (GMCSF)를 비롯한 시토킨은 또한 이들의 수용체를 높은 수준으로 발현하는 특이 세포에 결합하는 것으로 공지된 특이 표적화 잔기이다.
용어 "전구약물 잔기"는, 예를 들어 상기 약물의 세포 내 진입 또는 상기 화합물의 투여를 용이하게 함으로써 본 발명의 화합물의 사용을 용이하게 하는 치환기이다. 전구약물 잔기는, 예를 들어 생체내 절단 효소에 의해 상기 화합물로부터 절단될 수 있다. 전구약물 잔기의 예는 포스페이트기, 펩티드 연결기 및 당을 포함하며, 이들 잔기는 생체 내에서 가수분해될 수 있다.
"치료하는"은 상기 상태의 징후를 보이거나 이를 앓고 있는 대상체에서, 병리 상태를 특징으로 하는 하나 이상의 증상을 억제, 감소, 완화, 개선 또는 차단하는 것을 의미한다.
"과증식성 장애"는 세포의 이상 증식을 특징으로 하고, 일반적으로 피부 장애, 예컨대 건선 및 모든 기관계의 양성 및 악성 종양을 포함한다. 과증식성 장애의 후자 부류는, 예를 들어 유방 암종 (소엽 및 관 암종 포함) 및 다른 고형 종양, 암종, 육종 및 암, 예컨대 폐 암종, 예를 들어 소세포 암종, 대세포 암종, 편평 암종 및 샘암종, 폐의 중피종, 결장직장 샘암종, 위 암종, 전립샘암종, 난소 암종, 예컨대 장액 낭샘암종 및 점액 낭샘암종, 난소 생식 세포 종양, 고환 암종 및 생식 세포 종양, 췌장 샘암종, 담샘 암종, 헵타세포성 암종, 방광 암종, 예컨대 이행 세포 암종, 샘암종 및 편평 암종, 신장 세포 샘암종, 자궁내막 암종, 예컨대 샘암종 및 혼합 뮐러 종양 (암육종), 경관내막 암종, 경관외막 암종 및 질 암종, 예컨대 샘암종 및 편평 암종, 피부 종양, 예컨대 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 흑색종 및 피부 부속기 종양, 식도 암종, 비강인두 및 구인두의 암종, 예컨대 편평 암종 및 샘암종, 침샘암종, 뇌 및 중추 신경계 종양, 예컨대 아교, 신경원 및 수막 기원 종양, 말초 신경 종양, 연조직 육종, 및 골 및 연골 육종을 포함한다.
본 발명은 뉴클레오시드 화합물 및 대상체 (예를 들어, 인간 환자 또는 다른 동물 대상체)에서 과증식성 장애, 질환 또는 상태의 치료에서의 이들의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명에 따른 뉴클레오시드 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 치료는, 예를 들어 과증식성 상태의 증상을 예방, 개선 및/또는 억제할 수 있고/있거나 세포 증식 또는 성장, 예를 들어 종양, 예컨대 악성 신생물을 예방하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 치료 전략은 종양 부하를 적어도 측정가능한 정도로 감소시키고, 과증식성 상태를 앓는 환자의 생존을 증진시키는 것이다. 질환 중에서, 본 발명의 제제에 의해 치료 가능한 질환, 장애 및 상태는 신생물, 및 보다 구체적으로 다양한 기원의 종양 (폐, 결장, 위, 평활근, 식도, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암 등)이다.
본 발명에 따른 방법에서 유용한 화합물
본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 하기 화학식 I의 뉴클레오시드를 포함한다:
Figure 112006079733616-pct00001
식 중에서,
Y는 H 또는 OH이고,
X는 H, F, Cl, Br, I 또는 CH3이다.
또한, 화학식 II의 화합물을 포함한다.
Figure 112006079733616-pct00002
식 중에서,
Y는 H 또는 OH이고,
X는 H, F, Cl, Br 또는 I이다.
천연 당을 기준으로 하여 입체화학 형태가 예시되었다 할지라도, 본 발명은 관련 입체이성질체 및 혼합물을 포함한다. 관련 입체이성질체로는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 라세미 혼합물 및 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 종양을 비롯한 광범위한 과증식성 질환에 대해 매우 높은 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 난소 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 전립선 종양, 간 종양, 폐 종양, 신장 종양, 결장 종양, 췌장 종양, 뇌 종양, 위 종양 및 흑색종에 대해 활성을 가질 수 있다. 매우 활성적이라는 것은, 화합물이 특정 종양에 대한 하나 이상의 세포주에 대해 5.0 μM 이하, 2.0 μM 이하, 1.0 μM 이하 또는 0.5 μM 이하의 IC50 값을 가질 수 있음을 의미한다. 활성을 측정하기 위한 예시적인 세포주로는 난소 종양에 대한 인간 OVCAR-3, 유방 종양에 대한 MCF-7 또는 MDA-MB-231, 자궁경부 종양에 대한 HeLa, 전립선 종양에 대한 PC3 또는 LNCap, 간 종양에 대한 HepG2, 폐 종양에 대한 A549 또는 NCI-H226, 신장 종양에 대한 UMRC2, 결장 종양에 대한 HT-29 또는 HCT116, 췌장 종양에 대한 PANC-1, 뇌 종양에 대한 U251, 위 종양에 대한 MKN-45 및 흑색종에 대한 SK-MEL-28을 포함한다.
제약 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 본원에 정의한 바와 같은, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제조한 제약 조성물로서 유용하다.
본 발명의 뉴클레오시드 화합물은 제약 조성물로서 제형화되고, 치료가 필요한 대상체, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간 환자에게 선택된 투여 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구로 정맥 내, 근육 내, 국소 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 뉴클레오시드 화합물은 전신으로, 예를 들어, 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로, 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 넣거나 정제 내로 압착시키거나 환자의 음식물에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 뉴클레오시드 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합하여 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 뉴클레오시드 화합물은 미세 불활성 분말 담체와 조합하여 대상체에 의해 흡입되거나 취입될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 뉴클레오시드 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 다양할 수 있고 편리하게 약 2 중량% 내지 약 60 중량%의 제시된 단위 투여 형태일 수 있다. 치료적으로 유용한 조성물 내 뉴클레오시드 화합물의 양은 효과적인 투여 수준이 얻어지는 정도이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐제 등은 또한 하기 성분: 결합제, 예컨대 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 동록유를 함유하거나 또는 체리 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐제인 경우, 상기 형태의 물질에 추가로 액상 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서 존재하거나, 그렇지 않을 경우 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프럭토스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용량이 제약상 허용되고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 뉴클레오시드 화합물은 지속-방출 제제 및 장치에 포함될 수 있다.
뉴클레오시드 화합물은 또한 주입 또는 주사로 정맥 내 또는 복막 내에 투여될 수 있다. 뉴클레오시드 화합물의 용액은 물 중에 제조될 수 있고, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이의 혼합물 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 정규 상태 하에, 이들 제제는 방부제를 함유하여 미생물의 성장을 예방할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여 형태는 멸균 주사 또는 주입가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제에 적합하고, 임의로 리포솜 내에 캡슐화된 뉴클레오시드 화합물을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최후의 투여 형태는 멸균 상태이고, 유체이며 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 한다. 액상 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 적합한 이의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액상 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어 리포솜을 형성하고, 분산액의 경 우 필요 입자 크기를 유지시키거나 또는 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 미생물 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 예방할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수를 지연시키는 작용제의 조성물 내에, 예를 들어 모노스테아르산알루미륨 및 젤라틴을 사용함으로써 주사용 조성물을 지속적으로 흡수시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요량의 뉴클레오시드 화합물을 앞서 열거한 다른 다양한 성분과 함께 적합한 용매 내에 포함시킨 후에 필터를 멸균시켜 제조한다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기술이며, 이는 활성 성분의 분말에 미리 멸균-여과시킨 용액 내에 존재하는 임의의 추가 목적 성분을 추가로 수득한다.
국소 투여를 위해, 뉴클레오시드 화합물은 순수한 형태로 제공될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 고체 또는 액체일 수 있는, 피부에 용인되는 담체와 조합하여 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미분 담체, 예컨대 활석, 점토, 미결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 다른 고체 담체는 비독성 중합성 나노입자 또는 미립자를 포함한다. 유용한 액상 담체는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물/알콜/글리콜 혼합물을 포함하며, 뉴클레오시드 화합물은 임의의 비독성 계면활성제의 도움으로 유효한 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 보조제, 예컨대 방향제 및 추가 항균제를 첨가하여 제시된 용도를 위한 특성을 최적화시킬 수 있다. 생성된 액상 조성물을 흡수성 패드로부터 도포되거나, 밴드 및 다른 드레싱을 침투시키는데 사용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 스프레이어를 사용하여 영향을 받는 영역 상에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방성 알콜, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 물질은 또한 액상 담체와 함께 사용하여 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 살포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
뉴클레오시드 화합물을 피부에 전달하는데 사용할 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌 [Jacquet et al. (미국 특허 제4,608,392호), Geria (동 제4,992,478호), Smith et al. (동 제4,559,157호) 및 Wortzman (동 제4,820,508호)]을 참조한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유용한 투여량은 이들의 시험관 내 활성, 및 동물 모델에서 생체 내 활성을 비교함으로써 측정할 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에게 외삽시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어 문헌 [동 제4,938,949호]을 참조한다.
일반적으로, 액상 조성물, 예컨대 로션 내 뉴클레오시드 화합물의 농도는 약 0.1 내지 25 중량% 또는 약 0.5 내지 10 중량%일 것이다. 반-고체 또는 고체 조성물, 예컨대 겔 또는 분말에서의 농도는 약 0.1 내지 5 중량, 또는 약 0.5 내지 2.5 중량%일 수 있다.
치료에 사용하기 위한 뉴클레오시드 화합물의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아 니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양해 질 것이고 최후에 주치의 또는 임상의의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 작용제의 유효 투여량 및 투여 경로는 통상적이다. 상기 작용제의 정확한 양 (유효 투여량)은, 예를 들어 대상체의 종, 연령, 체중 및 일반적 또는 임상 상태, 치료되는 임의의 장애의 중증도 또는 기전, 사용되는 특정 제제 또는 비히클 및 투여 방법 및 일정에 따라 대상체마다 다양해질 것이다. 치료적으로 유효한 투여량은 당업계에 공지된 통상의 절차에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., Macmillan Publishing Co., New York]을 참조한다. 예를 들어, 유효 투여량은 세포 배양 분석 또는 적합한 동물 모델 내에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 측정하는데 사용될 수 있다. 이어서, 상기 정보는 인간에서 유용한 투여량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료 투여량은 또한 유사한 치료제의 투여량에서 유추하여 선택할 수 있다.
특정 투여 방식 및 투여 섭생은 상기 특정 상황 (예를 들어, 대상체, 질환, 관련된 질환 상태 및 치료가 예방적인지의 여부)에 관한 평가를 담당한 수행 임상의가 선택할 것이다. 치료는 수일에서 수개월 또는 심지어 수년의 기간에 걸쳐 화합물(들)의 일일 또는 수일 투여를 필요로 할 수 있다.
그러나, 일반적으로 적합한 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 하루에 체중당 약 10 내지 약 75 mg/kg, 예컨대 하루에 수혜자 체중당 3 내지 약 50 mg/kg, 6 내지 90 mg/kg/day, 또는 15 내지 60 mg/kg/day의 범위일 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여량은 하루에 체중당 0.5, 5, 10, 25, 50, 100, 250 또는 500 mg/kg일 수 있다.
뉴클레오시드 화합물은 편리하게 단위 투여 형태로 투여되는데; 예를 들어, 단위 투여 형태마다 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
뉴클레오시드 화합물을 투여하여 피크 혈장 농도가 약 0.5 내지 약 75 μM, 약 1 내지 50 μM, 또는 약 2 내지 약 30 μM이 되게 할 수 있다. 대표적인 바람직한 혈장 농도는 적어도 또는 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 200 μM 이하를 포함한다. 이는, 예를 들어 뉴클레오시드 화합물을 염수 내에 임의로 0.05 내지 5% 용액으로 정맥 내 주사하거나, 또는 약 1 내지 100 mg의 뉴클레오시드 화합물을 함유하는 볼루스로 경구로 투여하여 달성할 수 있다. 목적하는 혈중 농도는 지속적으로 주입하여 약 0.01 내지 5.0 mg/kg/hr, 예를 들어 적어도 또는 0.005, 0.01, 0.1, 2.5, 5.0 또는 10.0 mg/kg/hr 이하를 유지할 수 있다. 별법으로, 상기 수준은 약 0.4 내지 15 mg/kg, 예를 들어 적어도 또는 0.25, 0.5, 1.0, 5.0, 10.0, 15.0 또는 25.0 mg/kg 이하의 뉴클레오시드 화합물을 간헐적으로 주입하여 얻어질 수 있다.
뉴클레오시드 화합물은 편리하게는 하루에 적절한 간격, 예를 들어, 2회, 3회, 4회 이상의 서브-투여량으로 투여되는 단일 투여량 또는 분리 투여량으로 존재할 수 있다. 서브-투여량 자체는 또한, 예를 들어 다수의 구별된 느슨한 간격의 투여, 예컨대 취입기로부터의 다중 흡입 또는 안구로의 다수 점적 사용으로 나뉠 수 있다.
뉴클레오시드의 세포로의 표적화
대표적인 실시양태에서, 뉴클레오시드 화합물은 치료가 필요한 세포, 예를 들어 인간 암세포로 표적화된다. 상기 화합물은 목적하는 세포에 특이적으로 결합하는 표적화 잔기에 접합하고, 이로써 접합된 분자의 투여를 지시함으로써 목적하는 세포를 표적화한다. 유용한 표적화 잔기는 세포 항원 또는 세포 표면 리간드, 예를 들어 B 세포 항원, CD 19 (예컨대, B43) 등에 대한 항체에 특이적으로 결합하는 리간드이다.
본 발명의 접합체를 형성하기 위하여, 표적화 잔기는 뉴클레오시드 화합물 상의 부위에 공유적으로 결합한다. 흔히 폴리펩티드 분자인 표적화 잔기는 NH2, SH, CHO, COOH 등을 비롯한 반응 부위에서 본 발명의 화합물과 결합한다. 특이 연결제는 화합물을 연결시키는데 사용된다. 연결제는 표적화 잔기가 부착되는 반응 부위에 따라 선택된다.
본 발명의 화합물에 표적화 잔기를 부착시키기 위한 적절한 연결제 및 반응 부위를 선택하는 방법은 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Hermanson, et al., Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996], [Hermanson, et al., Immobilized Affinity Ligand Techniques, Academic Press, 1992] 및 [Pierce Catalog 및 Handbook, 1996, pp. T155-T201]에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 바람직한 실시양태의 일부를 예시하는데 도움이 되나 본 발명을 임의의 방식으로 제한하지는 않는 하기의 실시예를 참고로 하여 분명해질 수 있다.
실시예 1 내지 2. 뉴클레오시드 유도체의 합성
CaH2 또는 P2O5 또는 Na/벤조페논을 통해 모든 무수 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드를 증류한 다음 사용하였다. 모든 화학물질은 시약 등급이었고, 알드리히 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Compony; 위스콘신주, 밀와우키 소재) 또는 시그마 케미칼 컴퍼니(Sigma Chemical Company; 미저리주, 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다.
물리적 특성
양성자 NMR 스펙트럼을 DMSO-d6, CDCl3, 아세토니트릴-d3 또는 아세톤-d6와 같은 중수소화 용매 중 바리안(Varian)-400 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 0 ppm의 내부 기준으로 테트라메틸실란 (TMS)을 사용하여 백만분율 (ppm)로 기록하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠로 나타내었고, 약어 s, d, t, q 및 m은 각각 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선 및 다중선을 나타낸다. TLC는 머크(Merck) 예비코팅된 60F254 플레이트 상에서 수행하였다. 실리카 겔 60 (230-400 메쉬, 머크)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.
실시예 1. 치환된 플루오로시클로펜텐올의 합성
적합하게 치환된 플루오로시클로펜텐올을 반응식 1에 개관된 바와 같이 이소프로필리드-D-리보스 1로부터 제조하였다.
합성에 중요한 중간체는 3급 알릴계 β-알콜 6이다. 상응하는 α 에피머는 내산성이므로 중간체 7의 형성을 방해한다. 중간체 3급 알릴계 β-알콜 6은 그의 개환 대응물인 중간체 5로부터 선택적으로 제조된다. 1급 알콜 상의 부피가 큰 보호기의 존재는 그의 부분입체질체성 에피머를 거치는 화학식 5의 화합물의 형성에 유리하므로 중간체 3급 알릴계 β-알콜 6 및 궁극적으로 산화 생성물 7의 제조를 촉진시킨다는 것을 발견하였다. 이와 관련하여, 벤질 보호기는 잘못된 α-에피머를 제공하고, tert-부틸디메틸 실릴 보호기는 특정 선택성을 나타내고 (약 75:8 β:α), tert-부틸디페닐 실릴 보호기는 더 나은 수율 및 훨씬 더 높은 선택성을 나타내며, 트리틸기는 높은 수율 및 높은 선택성을 제공한다.
Figure 112006079733616-pct00003
2,3-O- 이소프로필리덴 -5- 트리틸 -D- 리보스 (2).
피리딘 (250 ml) 중 이소프로필리덴-D-리보스 1 (10 g, 52.58 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (21.95 g, 78.88 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제함으로써 트리틸 에테르 2 (21.53 g, 95%)를 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00004
(1R)-1-((4R,5S)-2,2-디메틸-5-비닐-[1,3] 디옥솔란 -4-일)-2- 트리틸옥시 -에탄올 (3).
테트라히드로푸란 (300 ml) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (32.28 g, 90.36 mmol)의 교반된 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (10.79 g, 88.26 mmol, 시약 순도: 95%)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각시킨 후에, 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 락톨 2 (18.18 g, 42.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트 (8:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제함으로써 올레핀 3 (15.20 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00005
1-((4S,5S)-2,2-디메틸-5-비닐-[1,3] 디옥솔란 -4-일)-2- 트리틸옥시 - 에타논 (4).
CH2Cl2 (200 ml) 중 (COCl)2 (28.69 ml, 57.38 mmol, CH2Cl2 중 2 M 용액)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (30 ml) 중 DMSO (8.9 ml, 125.51 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (30 ml) 중 알콜 3 (15.44 g, 35.86 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (32.99 ml, 236.68 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 0 ℃에서 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 (6:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제함으로써 케톤 4 (13.83 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00006
(2R)-2-((4S,5S)-2,2-디메틸-5-비닐-[1,3] 디옥솔란 -4-일)-1- 트리틸옥시 - 부트 -3-엔-2-올 (5).
테트라히드로푸란 (150 ml) 중 4 (14.66 g, 34.22 mmol)의 교반된 용액에 브롬화비닐마그네슘 (68.44 ml, 68.44 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)을 -78 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 염수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생 성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 5 (15.62 g, 100%)를 백색 반-고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00007
(3 aS ,4R,6 aS )-2,2-디메틸-4- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디히드로 -3 aH - 시클로펜타[ 1,3]디옥솔-4-올 (6).
메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중 5 (14.55 g, 31.86 mmol)의 교반된 용액에 트리시클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]-[벤질리덴]루테늄 (VI) 디클로라이드 (270 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제함으로써 6 (12.83 g, 94%)을 백색 반-고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00008
(3R,6 aR )-2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -3a,6a- 디히드로 - 시클로펜타[1,3]디옥솔 -4-온 (7).
DMF (100 ml) 중 6 (12.17 g, 28.40 mmol), 4 Å 분자체 (14.2 g) 및 디크롬산피리디늄 (32.05 g, 85.20 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합 물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 실리카 겔과 셀라이트 혼합물의 단 패드를 통해 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제함으로써 케톤 7 (11.14 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00009
(3R,6 aR )-5- 요오도 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -3a,6a- 디히드로 - 시클로펜타[1,3]디옥솔 -4-온 (8).
메틸렌 클로라이드 (80 ml) 중 7 (17.19 g, 40.30 mmol) 및 요오드 (12.27 g, 48.36 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (3.0 ml, 36.27 mmol)을 질소 분위기하 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석하고, 유기 층을 물, 포화 티오황산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 7:1)로 정제하여 8 (16.03 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00010
(3R,4R,6 aR )-5- 요오도 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디히드로 -3 aH - 시클로펜타[1,3]디옥솔 -4-올 (9).
메탄올 (80 ml) 중 8 (8.97 g, 16.25 mmol) 및 염화세륨 (III) 7수화물 (6.66 g, 17.88 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨 (676 mg, 17.88 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 9 (8.56 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00011
(3R,4R,6 aR )- tert -부틸-(5- 요오도 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디히드로 -3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일옥시)-디페닐-실란 (10).
무수 N,N-디메틸포름아미드 (70 ml) 중 9 (8.53 g, 15.39 mmol) 및 이미다졸 (3.14 g, 46.17 mmol)의 교반된 용액에 TBDPSCI (4.80 ml, 18.47 mmol)를 질소 분위기하 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 30:1)로 정제하여 10 (11.66 g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00012
(3R,4R,6 aR )- tert -부틸-(5- 플루오로 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디히 드로-3aH- 시클로펜타[1,3]디옥솔 -4- 일옥시 )- 디페닐 - 실란 (11).
무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 10 (11.66 g, 14.71 mmol) 및 N-플루오로벤젠술폰이미드 (5.566 g, 17.65 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 (27.6 ml, 44.13 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액)을 질소 분위기하 -78 ℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 11 (7.35 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00013
(3R,4R,6 aR )-5- 플루오로 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디히드로 -3 aH - 시 클로펜타[1,3]디옥솔-4-올 (12).
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 11 (7.35 g, 10.73 mmol)의 교반된 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (12.88 ml, 12.88 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 12 (4.31 g, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112006079733616-pct00014
실시예 2. 2- 플루오로시클로펜테닐 뉴클레오시드의 합성
반응식 2에 개관된 바와 같이, 플루오로-시클로펜텐올 12를 보호된 N3-벤조일염기와 커플링시켰다.
염기 축합을 위한 일반적인 절차
무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 디에틸아조디카르복실레이트 (780 mg, 4.48 mmol)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 플루오로-시클로펜텐올 12 (800 mg, 1.79 mmol), 트리페닐포스핀 (1174.8 mg, 4.48 mmol) 및 선택된 N3-벤조일염기 (우라실 유도체, 3.58 mmol)의 용액에 질소 분위기하 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 염기-축합 생성물을 수득하였다.
Figure 112006079733616-pct00015
축합 생성물 13 내지 18에 대한 수율 및 분광 데이타는 하기와 같다:
(3R,4S,6 aR )-3- 벤조일 -1-(5- 플루오로 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디히드로 -3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (13).
Figure 112006079733616-pct00016
(3R,4S,6 aR )-3- 벤조일 -1-(5- 플루오로 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디 히드로-3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로-1H-피리미딘-2,4-디온 (14).
Figure 112006079733616-pct00017
(3R,4S,6 aR )-3- 벤조일 -5- 클로로 -1-(5- 플루오로 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a-디 히드로 -3 aH - 시클로펜타[ 1,3] 디옥솔 -4-일)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (15).
Figure 112006079733616-pct00018
(3R,4S,6 aR )-3- 벤조일 -5- 브로모 -1-(5- 플루오로 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a-디히드로-3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (16).
Figure 112006079733616-pct00019
(3R,4S,6 aR )-3- 벤조일 -1-(5- 플루오로 -2,2-디메틸--6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디 히드로-3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일)-5-요오도-1H-피리미딘-2,4-디온 (17).
Figure 112006079733616-pct00020
(3R,4S,6 aR )-3- 벤조일 -1-(5- 플루오로 -2,2-디메틸-6- 트리틸옥시메틸 -4,6a- 디 히드로-3aH-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-일)-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (18).
Figure 112006079733616-pct00021
탈보호를 위한 일반적인 절차
보호된 화합물 13 내지 18 (1.00 mmol)을 HCl/메탄올 (2:1, v/v) 10 ml 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 10:1)로 정제하여 N-벤조일 우라실 유도체를 수득하였다.
상기에서 수득한 N-벤조일 우라실 유도체를 메탄올계 암모니아 10 ml로 처리하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 중에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 5:1)로 정제하여 표 1의 우라실 유도체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르/메탄올로부터 결정화하였다.
Figure 112006079733616-pct00022
우라실 유도체 19 내지 24에 대한 수율 및 분광 데이타는 하기와 같다:
(1S,4R,5S)-1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2- 에 닐)-1H-피리미딘-2,4-디온 (19, RX -3116).
Figure 112006079733616-pct00023
(1S,4R,5S)-5- 플루오로 -1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클 로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2,4-디온 (20, RX -3116A).
Figure 112006079733616-pct00024
(1S,4R,5S)-5- 클로로 -1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로 펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2,4-디온 (21, RX -3116B).
Figure 112006079733616-pct00025
(1S,4R,5S)-5- 브로모 -1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2-에닐)-1H-피리미딘-2,4-디온 (22, RX -3116C).
Figure 112006079733616-pct00026
(1S,4R,5S)-1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2- 에 닐)-5-요오도-1H-피리미딘-2,4-디온 (23, RX -3116D).
Figure 112006079733616-pct00027
(1S,4R,5S)-1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2- 에닐 )-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (24, RX -3116E).
Figure 112006079733616-pct00028
시토신 유도체로의 전환을 위한 일반적인 절차
무수 피리딘 (10 ml) 중 표 1의 우라실 화합물 19 내지 24 (1.00 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (940 ㎕, 10.0 mmol)로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후에 수득한 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석하고; 묽은 HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고; 건조시키고 (MgSO4); 여과하고, 증발시켰다. 트리아세테이트를 함유한 잔사를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
아세토니트릴 (10 ml) 중 1,2,4-트리아졸 (760 mg, 11.0 mmol) 및 옥시염화인 (915 ㎕, 10.0 mmol)의 용액을 아세토니트릴 4 ml 중 트리에틸아민 (1.25 ml, 9.0 mmol) 및 트리아세테이트트리아세테이트처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (1.5 ml) 및 물 (4.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드로 희석한 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1,4-디옥산 (8 ml) 중 상기 잔사 용액에 수산화암모늄 (28%, 2 ml)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후에, 잔사를 메탄올계 암모니아 (5 ml) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피 (물:아세톤 = 20:1)로 정제하여 표 2의 시토신 유도체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르/메탄올로부터 결정화하였다.
Figure 112006079733616-pct00029
시토신 유도체 25 내지 29에 대한 수율 및 분광 데이타는 하기와 같다:
(1S,4R,5S)-4-아미노-1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로 펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (25, RX -3117).
Figure 112006079733616-pct00030
(1S,4R,5S)-4-아미노-5- 플루오로 -1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시 메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (26, RX -3117A).
Figure 112006079733616-pct00031
(1S,4R,5S)-4-아미노-5- 클로로 -1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸-시클로펜트 -2- 에닐 )-1H-피리미딘-2-온 (27, RX -3117B).
Figure 112006079733616-pct00032
(1S,4R,5S)-4-아미노-5- 브로모 -1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메 틸-시 클로펜트 -2- 에닐 ) -1H-피리미딘-2-온 (28, RX -3117C).
Figure 112006079733616-pct00033
(1S,4R,5S)-4-아미노-1-(2- 플루오로 -4,5-디히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로 펜트-2-에닐)-5-요오도-1H-피리미딘-2-온 (29, RX -3117D).
Figure 112006079733616-pct00034
탈산소화를 위한 일반적인 절차
피리딘 (5 ml) 중 표 1의 우라실 유도체 (0.50 mmol)의 교반된 용액에 DMAP (1.00 mmol) 및 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산 (0.75 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 10시간 후에, 용매를 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조 잔사를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 아세토니트릴 (5 ml) 중 조 잔사의 교반된 용액에 (4-디메틸아미노)피리딘 (1.00 mmol) 및 페닐 클로로티오포르메이트 (0.60 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 가온시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 염수 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 함유한 페닐 티오에스테르를 추가의 정제없이 이후 라디칼 반응에 사용하였다.
무수 벤젠 중 잔사를 함유한 페닐 티오에스테르의 교반된 용액에 트리에틸보란 (1.00 mmol, 헥산 중 1.0 M 용액) 및 트리부틸틴 히드라이드 (1.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 20:1)로 정제하여 탈산소화 생성물을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 탈산소화 생성물의 교반된 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.20 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)를 적가하고, 혼합물 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 5:1)로 정제하여 표 3의 2'-탈산소화 우라실 유도체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르/메탄올로부터 결정화하였다.
Figure 112006079733616-pct00035
탈산소화 우라실 유도체 30 내지 35에 대한 수율 및 분광 데이타는 하기와 같다:
(1S,4R)-1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2- 에닐 )-1H-피리미딘-2,4-디온 (30, RX -3216).
Figure 112006079733616-pct00036
(1S,4R)-5- 플루오로 -1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2-에닐)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (31, RX -3216A).
Figure 112006079733616-pct00037
(1S,4R)-5- 클로로 -1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2-에닐)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (32, RX -3216B).
Figure 112006079733616-pct00038
(1S,4R)-5-브로모-1-(2-플루오로-4-히드록시-3-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (33, RX -3216C).
Figure 112006079733616-pct00039
(1S,4R)-1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2- 에닐 )-5- 요 오도-1H-피리미딘-2,4-디온 (34, RX -3216D).
Figure 112006079733616-pct00040
(1S,4R)-1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2- 에닐 )-5- 메 틸-1H-피리미딘-2,4- 디온 (35, RX -3216E).
Figure 112006079733616-pct00041
시토신 유도체로의 전환을 위한 일반적인 절차
무수 피리딘 (5 ml) 중 표 3의 우라실 화합물(0.5 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (470 ㎕, 5.0 mmol)로 처리하고, 혼합물 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후에 수득한 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석하고; 묽은 HCl, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고; 건조시키고 (MgSO4); 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 함유한 트리아세테이트를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
아세토니트릴 (10 ml) 중 1,2,4-트리아졸 (760 mg, 11.0 mmol) 및 옥시염화인 (915 ㎕, 10.0 mmol)의 용액을 아세토니트릴 4 ml 중 트리에틸아민 (1.25 ml, 9.0 mmol) 및 트리아세테이트 (1.00 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (1.5 ml) 및 물 (4.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드로 희석한 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1,4-디옥산 (8 ml) 중 상기 잔사의 용액에 수산화암모늄 (28%, 2 ml)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후에, 잔사를 메탄올계 암모니아 (5 ml) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 ODS 컬럼 크로마토그래피 (물:아세톤 = 20:1)로 정제하여 표 4의 2'-탈산소화 시토신 유도체 를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르/메탄올로부터 결정화하였다.
Figure 112006079733616-pct00042
탈산소화 시토신 유도체 36 내지 40에 대한 수율 및 분광 데이타는 하기와 같다:
(1S,4R)-4-아미노-1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (36, RX -3217).
Figure 112006079733616-pct00043
(1S,4R)-4-아미노-5- 플루오로 -1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (37, RX -3217A).
Figure 112006079733616-pct00044
(1S,4R)-4-아미노-5- 클로로 -1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (38, RX -3217B).
Figure 112006079733616-pct00045
(1S,4R)-4-아미노-5- 브로모 -1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클 로펜트-2-에닐)-1H-피리미딘-2-온 (39, RX -3217C).
Figure 112006079733616-pct00046
(1S,4R)-4-아미노-1-(2- 플루오로 -4-히드록시-3- 히드록시메틸 - 시클로펜트 -2-에닐)-5-요오도-1H-피리미딘-2-온 (40, RX -3217D).
Figure 112006079733616-pct00047
실시예 3. 뉴클레오시드 화합물의 세포 성장 억제
암 세포주의 성장
뉴클레오시드 화합물의 효과를 측정하기 위한 암 세포주는 하기 공급원으로부터 수득하였다: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection (ATCC)(버지니아주 마나사스 소재))으로부터 인간 OVCAR-3 (난소), MCF-7 (유방, 호르몬-의존성), MDA-MB-231 (유방), HeLa (자궁경부), PC3 (전립선), LNCap (전립선), HepG2 (간), A549 (폐), NCI-H226 (폐), HT-29 (결장), HCT116 (결장), SK-MEL-28 (흑색종) 및 PANC-1 (췌장); 리켄 (Riken)(일본)으로부터 U251 (뇌); DSMZ (독일)로부터 MKN-45 (위); 미국 국립 암 연구소 (메릴랜드주 베데스다 소재)로부터 UMRC2 (신장). MDA-MB-231, HCT116, UMRC2 및 PANC-1을 제외한 모든 세포주는 10% 소 태아 혈청 ("FBS"), 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM HEPES 및 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 ("P/S")을 보충한 RPMI1640 배지 (캘리포니아주 칼스바드, 인비트로겐사)에서 성장시켰다. MDA-MB-231, HCT116, UMRC2 및 PANC-1 세포는 10% FBS, P/S, 10 mM HEPES 및 2 mM L-글루타민을 보충한 둘베코 개질된 이글스 배지 (인비트로겐사, "DMEM")에서 유지하였다. 모든 세포는 습윤 5% CO2하에 37℃에서 인큐베이션하였다.
세포 성장 억제 분석
다양한 인간 종양 세포에 대한 치환된 뉴클레오시드 유도체 화합물의 성장 억제를 평가하였다. 상기 화합물 상의 특이한 치환기 군의 상대적 중요성을 또한 연구하였다. 상기 기술한 바와 같이 제조한 치환된 뉴클레오시드 유도체 화합물을 대조군으로서 DMSO와 함께 시험하였다.
16종의 인간 종양 세포주에 대한 RX-3117의 성장 억제 분석은 술포로다민 B ("SRB") 방법 (문헌 [Skehan et al., J. National Cancer Institute, 82:1107-1112 (1990)])을 이용하여 수행하였다. 요약하면, 기하급수적으로 성장하는 종양 세포를 2-3 × 103개의 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하고 다음날 뉴클레오시드 화합물로 처리하였다. 각 처리에 3중 웰을 사용하였다. 상기 세포를 습윤 5% CO2 분위기하에 37℃에서 96시간 동안 다양한 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 96시간 동안 인큐베이션한 후에, 세포를 10% 트리클로로아세트산 ("TCA")으로 고정시키고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 수돗물로 3회 세척하였다. 이어서, 세포를 1% 아세트산 중 0.4% 술포로다민 B로 30분 동안 염색하고, 1% 아세트산으로 4회 세척하고, 다시 공기-건조시켰다. 10 mM 트리스 용액 중에서 5분 동안 교반한 후에, 각 웰의 흡수율을 벤치마크 플러스 마이크로플레이트(Benchmark Plus Microplate) 판독기 (캘리포니아주 헤르큘레스 소재의 바이오-라드 래보라토리즈(Bio-Rad Laboratories))를 사용하여 530 nm에서 측정하였다.
OD530 값을 각 웰에서 살아있는 세포 수로 변환하기 위하여, OD530 값을 각 세포주에 대해 생성된 표준 OD530 -대- 세포 수 곡선 상에서 비교하였다. 생존 백분율을 식을 이용하여 계산하였다.
생존율 %= 살아있는 세포의 수 [시험군] / 살아있는 세포의 수 [대조군] x 100
IC50 값은 비-선형 회귀 분석으로 계산하였다.
표 5는 RX-3117에 대해 측정한 세포 억제율 (IC50, μM)을 요약한다.
Figure 112006079733616-pct00048
표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 뉴클레오시드 유도체는 광범위한 종양 세포주에 대해 활성이다.
실시예 4. 생체외 이종이식 연구
동물 모델에서 종양의 성장 억제를 관찰하기 위하여, RX-3117을 사용하여 누드 마우스의 생체외 이종이식 연구를 수행하였다. 적합한 인간 암 세포주는 암 세포 성장의 억제를 미리 시험한 것이고, 특히 결장 암종 HCT116이 바람직하다. 누드 마우스에서 피하로 주사한 종양 이종이식에 대해 RX-3117의 항종양 효능을 평가하였고, 종양 부피는 RX-3117 처리 후 측정하였다.
HCT116 세포 현탁액 (RPMI 0.1 ml 중 2 x 106개의 세포)을 0일째에 6주령 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu)의 우측 옆구리에 피하로 주사하였다. 충분한 수의 마우스에 HCT116 세포 현탁액을 주사하여 처리 개시일의 시험을 위해 가능한 적은 부피의 종양 범위를 선택하였다. 적절한 크기 범위의 종양을 가진 동물을 다양한 처리군으로 분배하였다. RX-3117을 PBS 중 10% DMSO, 및 대조군으로서 작용하는 용매 단독 중에 용해시켰다. 모든 연구 투약 (대조군, RX-3117 2 mg/kg/일, RX-3117 10 mg/kg/일)은 5일째에 시작하여 37일에 종료하였고 주당 3회 복막 내 주사하였다. 종양 성장의 양을 측정하기 위하여, 종양의 3개의 수직 직경을 3 내지 5일마다 캘리퍼로 측정하였고, 마우스의 체중을 독성에 대해 모니터링하였다. 종양 부피는 식: 종양 부피 (mm3) = (너비) × (길이) × (높이) × π/6를 사용하여 계산하였다.
도 1에 동물의 각 군에서 종양 부피 (평균±SEM)를 도시하였는데, 이는 HCT116 인간 결장 암종 이종이식에 대한 RX-3117 효능의 지표로서 종양 부피의 측정값을 나타낸다. RX-3117 처리는 사망없이 충분히 관용성이고 체중 1 g 이하의 변동이 관찰되었다. 37일 후, 종양 부피는 대조군에 비해 RX-3117을 2 및 10 mg/kg으로 처리한 마우스에서 현저하게 감소하였다. 따라서, 도 1에서 입증된 바와 같이, RX-3117은 HCT116 인간 결장 암종 세포를 피하-주사한 누드 마우스에서 종양 성장을 억제하였다.
본 명세서에 예시되고 논의된 실시양태는 오직 본 발명을 만들고 사용하기 위해 본 발명자에게 공지된 최선의 방식을 당업자에게 교시하려는 것이다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 고려되어서는 안된다. 나타낸 모든 실시예는 대표적이고 비제한적이다. 상기 기술한 본 발명의 실시양태는 상기 교시의 견지에서 당업자에게 인식된 바와 같이, 본 발명에서 벗어나지 않으면서 변형되거나 다양화될 수 있다. 그러므로 청구항 및 이들의 등가물의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 기술되지 않은 다른 방식으로 실행될 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (19)

  1. 화학식
    Figure 112009038536200-pct00049
    의 화합물 (식 중, Y는 H 또는 OH이고, X는 H, F, Cl, Br, I 또는 CH3임) 또는
    화학식
    Figure 112009038536200-pct00050
    의 화합물 (식 중, Y는 H 또는 OH이고, X는 H, F, Cl, Br 또는 I임), 또는
    그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 종양 치료를 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이
    화학식
    Figure 112009038536200-pct00051
    의 화합물 (식 중, Y는 H 또는 OH이고, X는 H, F, Cl, Br, I 또는 CH3임) 또는
    화학식
    Figure 112009038536200-pct00052
    의 화합물 (식 중, Y는 H 또는 OH이고, X는 H, F, Cl, Br 또는 I임), 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물 또는 염이 하기 화학식을 갖는 것인 제약 조성물.
    Figure 112009038536200-pct00053
  4. 제1항에 있어서, 화합물 또는 염이 하기 화학식을 갖는 것인 제약 조성물.
    Figure 112009038536200-pct00054
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식
    Figure 112009038536200-pct00055
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 종양이 난소 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 전립선 종양, 간 종양, 폐 종양, 신장 종양, 결장 종양, 췌장 종양, 뇌 종양, 위 종양 및 흑색종으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  9. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009009470711-pct00067
    식 중에서,
    A는
    Figure 112009009470711-pct00068
    또는
    Figure 112009009470711-pct00069
    이고,
    Y는 H 또는 OH이고,
    X는 H, F, Cl, Br, I 또는 CH3이되, 단, A가
    Figure 112009009470711-pct00070
    인 경우, X는 CH3이 아니다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009009470711-pct00060
    식 중에서,
    Y는 H 또는 OH이고,
    X는 H, F, Cl, Br, I 또는 CH3이다.
  11. 제9항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009009470711-pct00061
    식 중에서,
    Y는 H 또는 OH이고,
    X는 H, F, Cl, Br 또는 I이다.
  12. 제9항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112009009470711-pct00062
  13. 치료 유효량의 제9항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 난소 종양, 유방 종양, 자궁경부 종양, 전립선 종양, 간 종양, 폐 종양, 신장 종양, 결장 종양, 췌장 종양, 뇌 종양, 위 종양 및 흑색종으로부터 선택된 종양에 대한 하나 이상의 세포주에 대해 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 세포주가 난소 종양에 대한 인간 OVCAR-3; 유방 종양에 대한 MCF-7 또는 MDA-MB-231; 자궁경부 종양에 대한 HeLa; 전립선 종양에 대한 PC3 또는 LNCap; 간 종양에 대한 HepG2; 폐 종양에 대한 A549 또는 NCI-H226; 신장 종양에 대한 UMRC2; 결장 종양에 대한 HT-29 또는 HCT116; 췌장 종양에 대한 PANC-1; 뇌 종양에 대한 U251; 위 종양에 대한 MKN-45; 및 흑색종에 대한 SK-MEL-28로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, IC50 값이 1.0 μM 이하인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, IC50 값이 0.5 μM 이하인 화합물.
  18. Figure 112009009470711-pct00063
    (식 중, B는 tert-부틸디메틸 실릴, tert-부틸디페닐 실릴 및 트리틸로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 단계 이상의 단계를 포함하는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009009470711-pct00064
    식 중에서,
    Y는 H 또는 OH이고,
    X는 H, F, Cl, Br, I 또는 CH3이다.
    <화학식 II>
    Figure 112009009470711-pct00065
    식 중에서,
    Y는 H 또는 OH이고,
    X는 H, F, Cl, Br 또는 I이다.
  19. 제18항에 있어서, B가 트리틸인 방법.
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