KR100895281B1 - 하이드록시스테로이드의 예방 및 치료용 용도 - Google Patents
하이드록시스테로이드의 예방 및 치료용 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100895281B1 KR100895281B1 KR1020047002137A KR20047002137A KR100895281B1 KR 100895281 B1 KR100895281 B1 KR 100895281B1 KR 1020047002137 A KR1020047002137 A KR 1020047002137A KR 20047002137 A KR20047002137 A KR 20047002137A KR 100895281 B1 KR100895281 B1 KR 100895281B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydroxy
- groups
- atoms
- Prior art date
Links
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- VFPMCLQMAUVEHD-UCPSWNCLSA-N 7beta-hydroxyepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@@H](O)C[C@H]21 VFPMCLQMAUVEHD-UCPSWNCLSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- VFPMCLQMAUVEHD-UHFFFAOYSA-N 7alpha hydroxy isoandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C(O)CC21 VFPMCLQMAUVEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- MXXBVPDRVYYYJY-SQDXWYPISA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-3,7-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)CC2=C1 MXXBVPDRVYYYJY-SQDXWYPISA-N 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 17
- UEWNVBNIVGLQPG-OCHQKFOUSA-N 7beta-hydroxypregnenolone Chemical compound C([C@@H]1O)=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UEWNVBNIVGLQPG-OCHQKFOUSA-N 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 48
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 abstract description 7
- -1 amino acid esters Chemical class 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 27
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 14
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 14
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 12
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VFPMCLQMAUVEHD-KMQZSKAMSA-N (3beta,5alpha,7alpha)-3,7-dihydroxyandrostan-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](O)C[C@H]21 VFPMCLQMAUVEHD-KMQZSKAMSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 6
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 6
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- OLPSAOWBSPXZEA-GCNMQWDSSA-N 7beta-hydroxydehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3[C@@H](O)C=C21 OLPSAOWBSPXZEA-GCNMQWDSSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036722 left ventricular developed pressure Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MXXBVPDRVYYYJY-PETKQJPQSA-N (8r,9s,13s,14s)-3,7-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(O)CC2=C1 MXXBVPDRVYYYJY-PETKQJPQSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001939 glutaminyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 2
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLPSAOWBSPXZEA-FEBXTQPISA-N CC(CCC1C(C)(CC[C@@H](C2)O)C2=C2)(C(CC3)C1[C@@H]2O)C3=O Chemical compound CC(CCC1C(C)(CC[C@@H](C2)O)C2=C2)(C(CC3)C1[C@@H]2O)C3=O OLPSAOWBSPXZEA-FEBXTQPISA-N 0.000 description 1
- UEWNVBNIVGLQPG-VPYVLTRJSA-N CC(CCC1C(C)(CC[C@@H](C2)O)C2=C2)(C(CC3)C1[C@H]2O)C3C(C)=O Chemical compound CC(CCC1C(C)(CC[C@@H](C2)O)C2=C2)(C(CC3)C1[C@H]2O)C3C(C)=O UEWNVBNIVGLQPG-VPYVLTRJSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 101150100153 Cyp7b1 gene Proteins 0.000 description 1
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000795424 Epia Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N [Na].OB(O)O Chemical compound [Na].OB(O)O CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000337 alpha-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3-하이드록시-7-하이드록시 스테로이드 및 3-옥소-7-하이드록시 스테로이드, 특히 그의 7β 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르는, 척수 상해의 치료 뿐만 아니라, 심장 또는 신장 등의 말초 기관에 대한 허혈-유도 손상을 보호하는데 유용하다.
스테로이드, 허혈, 심장, 신장, 척수 상해
Description
본 발명은 3-하이드록시-7-하이드록시-스테로이드 화합물 및 그의 특정 케톤 유도체의 특정한 새로운 예방 및 치료 용도에 관한 것이고, 특히, 척수 상해의 치료 뿐만 아니라, 심장 또는 신장 등의 말초 기관의 허혈 스트레스에 의해 유발된 손상의 예방 또는 치료를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은, 신경 보호를 위한 특정 모델을 사용하여, 이러한 타입의 화합물이 신경 보호 활성을 가진다는 것을 입증하였다. 본 발명자들은 이러한 신경 보호 효과를 야기하는 동일한 작동 모드가, 심장 및 신장 등의 말초 기관의 조직에서도 가동되고, 그러한 화합물들이 심장 보호 효과 및 허혈 신장 손상에 대한 보호 기능을 가진다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 3-하이드록시-7-하이드록시 스테로이드, 3-옥소-7-하이드록시 스테로이드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르의, 말초 기관 조직(즉, 뇌 및 척수를 제외한 체내의 기능성 조직)의 허혈 손상, 특히 심장 손상 또는 신장 손상에 대한 보호용 약제의 제조를 위한 용도 및 척수에 대한 척수 상해-유도 손상의 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명에서 사용하는데 바람직한 특정 계열의 화합물은 7β-하이드록시 스테로이드이고, 이 중에서, 본 발명에서 특히 관심을 갖는 것은 3β,7β-디하이드록시 스테로이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
바람직한 에스테르는 카르복시산 에스테르 및 아미노산 에스테르이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 선택적으로 치환된 3β,7β-디하이드록시 스테로이드와 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 기타 그의 유도체의 일예는, 하기 화학식(1)의 화합물
(여기서, R1과 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 아릴기, 포르밀기, 2 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알킬카르보닐기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알케닐카르보닐기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알키닐카르보닐기, 7 내지 11개의 탄소 원자를 가지는 아릴카르보닐기, 8 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄킬카르보닐기, 9 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄케닐카르보닐기, 아미노산 잔기, 또는 헤테로사이클릭-카르보닐기를 나타내고;
Ra 및 Rb 중 하나는 바람직하게는 β 구조(β configuration)인 -Rc 기를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내고;
Rc는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 아릴 부분이 6 내지 10개의 링 탄소 원자를 가지는 방향족 카르보사이클릭기인 아릴-카르보닐기, 헤테로사이클릭-카르보닐기, 또는 -OR4기(여기서, R4는 R1 및 R2에 대해 상기에서 언급한 기 및 원자 중 어느 하나를 나타냄)을 나타내고;
링 A, 
, 는 벤젠 또는 사이클로헥산 링이고;
링 A가 사이클로헥산 링인 경우, 링 B에서의 점선은, 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 나타내고, n은 1이며; 또는 링 A가 벤젠 링인 경우, 링 B에서의 점선은 탄소-탄소 단일 결합을 나타내고, n은 0이며;
상기 헤테로사이클릭-카르보닐기는 R3-CO기(여기서, R3는 3 내지 7개의 링 원자를 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내며, 1 내지 3개는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 헤테로 원자이고, 남아있는 원자 중 적어도 하나는 탄소 원자임)이며;
상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기와, 치환되지 않거나 또는 하기의 치환체 ψ 중 적어도 하나를 가지는 상기 알킬카르보닐. 알케닐카르보닐 및 알키닐카르보닐 기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분:
치환체 ψ: 하이드록시기, 머캅토기, 할로겐 원자, 아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬아미노기, 각각의 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노기, 카르바모일기, 니트로기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬티오기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 치환되지 않은 아릴기;
상기 아릴기, 상기 헤테로사이클릭기 및 치환되지 않거나 또는 하기의 치환체 ξ 중 적어도 하나를 가지는 상기 아릴카르보닐기 및 상기 아랄킬카르보닐기의 아릴 부분:
치환체 ξ: 치환체 ψ중 어느 것과, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 하이드록시알킬기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 할로알킬기임)
및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다.
본 발명의 화합물의 활성은 첨부한 도면으로 설명한다.
화학식(1)의 상기 화합물에서, 7-위치의 -OR2기는 α 구조 또는 β 구조로 할 수 있지만, 바람직한 것은 β 구조이다.
보다 바람직하게는, 화학식(1)의 상기 화합물에서:
R1과 R2는 동일하거나 서로 상이하며, 각각은 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 포르밀기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 알킬카르보닐기, 7 내지 11개의 탄소 원자를 가지는 아릴카르보닐기, 8 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄킬카르보닐기, 아미노산 잔기, 또는 헤테로사이클릭-카르보닐기를 나타내고(본 발명자들은, 특히 R1 및 R2가 둘 다 수소 원자를 나타내는 것을 선호함);
Ra 및 Rb 중 하나는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기 또는 -OR4
기(여기서, R4는 상기의 R1 과 R2에 대해 정의된 기 및 원자 중 어느 하나를 나타내고, 바람직하게는 β 구조임)를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내며(본 발명자들은, 특히 Ra 및 R
b가 함께 옥소기를 나타내거나, Ra 및 Rb 중 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 하이드록시기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 특히 하이드록시기 또는 아세틸기를 나타내는 것을 선호함);
상기 헤테로사이클릭-카르보닐기는 R3-CO 기(여기서, R3는 3 내지 7개의 링 원자를 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 1 내지 3개는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 헤테로 원자이며, 남아있는 원자 중 적어도 하나는 탄소 원자이다.
가장 바람직한 화학식(1)의 화합물은:
R1 및 R2 둘 다가 수소 원자를 나타내고;
Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내거나, Ra 및 Rb 중 하나가 수소 원자를 나타내고, 나머지 하나는 하이드록시기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 특히 하이드록시기 또는 아세틸기를 나타내는;
화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 3-옥소-7β-하이드록시 스테로이드의 일예는, 하기 화학식(2)의 화합물
(여기서, Ra, Rb 및 R2는 상기에 정의한 바와 같고, 바람직하게는, R
a 및 Rb 가 함께 옥소기를 나타내거나, Ra 및 Rb 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 하이드록시기, 바람직하게는 β-구조에서의 하이드록시기, 또는 아세틸기를 나타냄) 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
화학식(2)의 상기 화합물에서, 7-위치의 -OR2 기는 α 구조 또는 β 구조일 수 있지만, 바람직한 것은 β 구조이다.
보다 바람직하게는, 화학식(2)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르에서:
R2는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 포르밀기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 알킬카르보닐기, 7 내지 11개의 탄소 원자를 가지는 아릴카르보닐기, 8 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄킬카르보닐기, 또는 헤테로사이클릭-카르보닐기를 나타내고(본 발명자들은 특히 R2가 수소 원자를 나타내는 것을 선호함);
Ra 및 Rb 중 하나는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기 또는 -OR4기(여기서, R4는 상기에서 R2에 대한 것으로 정의한 기 및 원자 중 어느 하나를 나타내고, 바람직하게는 β 구조임)를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자를 나타내거나, Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내며(본 발명자들은, 특히 Ra 및 R
b가 함께 옥소 기를 나타내거나, Ra 및 Rb 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 하이드록시기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 특히 하이드록시기 또는 아세틸기를 나타내는 것을 선호함);
상기 헤테로사이클릭-카르보닐기는 R3-CO기(여기서, R3은 3 내지 7개의 링 원자를 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 여기서 1 내지 3개는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 헤테로 원자이며, 남아있는 원자 중 적어도 하나는 탄소 원자임)이다.
화학식(2)의 가장 바람직한 화합물은:
R2가 수소 원자를 나타내고;
Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내거나, Ra 및 Rb 중 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 하이드록시기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 특히 하이드록시기 또는 아세틸기를 나타내는 것;
및 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
본 발명의 상기 화합물에서, R1, R2, R4 또는 치환체 ξ가 알킬기인 경우, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기일 수 있고, 그 일예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, 2-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, t-헥실 및 1,1-디메틸펜틸기가 포함되며, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하고, 메틸기 및 에틸기가 가장 바람직하다.
R1, R2 또는 R4가 알케닐기를 나타내는 경우, 이것은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 알케닐기일 수 있고, 그 일예에는, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 메탈릴(methallyl), 1-,2-,3-부테닐, 이소부테닐, 1-,2-,3-,4-펜테닐 및 1-,2-,3-,4-,5-헥세닐기가 포함되며, 여기서 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기가 바람직하고, 비닐기 및 알릴기가 가장 바람직하다.
R1, R2 또는 R4가 알키닐기를 나타내는 경우, 이것은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 알키닐기일 수 있고, 그 일예에는, 에티닐, 1-,2-프로피닐, 1-,2-,3-부티닐, 이소부티닐, 1-,2-,3-,4-펜티닐 및 1-,2-,3-,4-,5-헥시닐기가 포함되며, 여기서 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기가 바람직하다.
R1, R2, R4 또는 치환체 ψ가 아릴기를 나타내는 경우, 이것은 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 방향족 카르보사이클릭기이다. 그러한 기의 일예에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인데닐기가 포함되고, 여기서 페닐기가 바람직하다. 치환체 ψ의 경우를 제외하고, 이들 기는 치환될 수도 있고 또는 치환되지 않을 수도 있다. 상기 기가 치환되는 경우, 치환체의 개수는 단지 치환 가능한 위치의 개수에 의해 제한되며, 몇몇 예에서는, 입체적 제약(steric constraints)에 의해 제한될 수 있다. 따라서, 페닐기의 경우에서는, 치환체의 최대 개수가 5개 이고, 나프틸기의 경우에서는, 치환체의 최대 개수가 7개 등이다. 그러나, 바람직한 치환체 의 개수는 1 내지 3개이고, 치환체에 대하여 하기에서 설명한다.
R1, R2 또는 R4가 알킬카르보닐기를 나타내는 경우, 이것은 알카노일기이며, 이것은 2 내지 7개의 탄소 원자(즉, 알킬 부분에서는 1 내지 6개의 탄소 원자)를 가지는 직쇄형 또는 분지형 기일 수 있고, 그 일예에는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일(pivaloyl), 헥사노일 및 헵타노일기가 포함되며, 여기서 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 기가 바람직하고, 아세틸기 및 프로피오닐기가 가장 바람직하다. 이러한 기의 알킬 부분은 치환될 수도 있고 또는 치환되지 않을 수도 있으며, 치환되는 경우, 치환체는 치환체 ψ로부터 선택된다. 상기 치환되는 기의 일예에는, 알라닐, β-알라닐, 페닐알라닐, 아스파라기닐, 시스테닐, 글리콜로일(glycoloyl), 글리실(glycyl), 메티오닐, 오르니틸(ornithyl), 글리세로일, 트로포일, 글루타미닐, 글루타밀, 호모시스테이닐, 세릴, 호모세릴, 트레오닐, 락토일, 루실(leucyl), 이소루실, 노르루실, 리실(lysyl), 발릴, 노르발릴 및 사르코실(sarcosyl)기가 포함된다.
R1, R2 또는 R4가 알케닐카르보닐기를 나타내는 경우, 이것은 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 알케닐카르보닐기일 수 있고, 그 일예에는, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 3-부테노일, 펜테노일 및 헥세노일기가 포함되며, 여기서 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 알케닐카르보닐기가 바람직하고, 아크릴로일 및 메타크릴로일기가 가장 바람직하다.
R1, R2 또는 R4가 알키닐카르보닐기를 나타내는 경우, 이것은 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 알키닐카르보닐기일 수 있고, 그 일예에는 프로피올로일(propioloyl), 3-부티닐카르보닐, 펜티닐카르보닐 및 헥시닐카르보닐기가 포함되며, 여기서 3 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 알키닐카르보닐기가 바람직하다.
Rc, R1, R2 또는 R4가 아릴카르보닐기를 나타내는 경우, 이것의 아릴 부분은 상기에서 정의하고 예시한 바와 같은 아릴기 중 어느 하나일 수 있다. 바람직한 아릴카르보닐기에는 벤조일, o-, m- 또는 p-톨루오일(toluoyl), o-, m
- 또는 p-아니소일(anisoyl), o-, m- 또는 p-하이드록시벤조일, 피크릴(picryl), 갈로일(galloyl), 프로토카테쿠오일(protocatechuoyl), 바닐로일(vanilloyl), 베라트로일(veratroyl), 안트라닐로일(anthraniloyl), 1-나프토일(naphthoyl) 및 2-나프토일기를 포함한다.
R1, R2 또는 R4가 아랄킬카르보닐기 또는 아랄케닐카르보닐기를 나타내는 경우, 아릴 및 경우에 따라서, 알킬 또는 알케닐기는 상기에서 정의하고 예시한 기들 중 어느 것일 수 있다. 그러한 기의 구체적인 예에는, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 벤질로일, 타이로실, 아트로포일(atropoyl), 하이드라트로포일 (hydratropoyl) 및 시나모일(cinnamoyl)기가 포함된다.
Rc, R1, R2 또는 R4가 헤테로사이클릭-카르보닐기를 나타내는 경우, 이것은 R3-CO-기(여기서, R3는 3 내지 7개의 링 원자를 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내 고, 여기서 1 내지 3개는 질소, 산소 또는 황 원자이며 나머지는 탄소 원자임)이다. 링 원자 중 적어도 하나는 탄소 원자이어야 한다. 3개의 헤테로-원자가 존재하는 경우, 적어도 하나는 질소 원자인 것이 바람직하다. 그러한 기의 일예에는, 2- 및 3-푸로일(furoyl), 2- 및 3-테노일(thenoyl), 2-피리딘카르보닐, 니코티노일, 이소니코티노일, 프롤릴(prolyl), 피페리딘카르보닐, 피페라진카르보닐 및 모르폴리노카르보닐(morpholinocarbonyl)기가 포함된다.
R1 및/또는 R2가 아미노산 잔기를 나타내는 경우, 카르복시기(-COOH)로부터 하이드록시기가 제거된 아미노산일 수 있다. 그러한 아미노산 잔기의 일예에는, 알라닐, β-알라닐, 시스타티오닐, 시스틸, 글리실, 히스티딜, 호모세릴, 이소루실, 란티오닐, 루실, 리실, 메타이오닐, 노르루실, 노르발릴, 오르니틸, 프롤릴, 살코실, 세릴, 트레오닐, 티로닐, 티로실, 발릴, 시스테이닐, 호모시스테이닐, 트립토필, α-아스팔틸, β-아스팔틸, 아스팔토일, 아스파라기닐, α-글루타밀, γ-글루타밀 및 글루타미닐기가 포함된다.
Rc가 알카노일기를 나타내는 경우, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 기일 수 있고, 그 일예에는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 헵타노일기가 포함되며, 여기서 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 기가 바람직하고, 아세틸 및 프로피오닐기가 보다 바람직하며, 아세틸기가 가장 바람직하다.
치환체 ψ 또는 치환체 ξ가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬아미노기 인 경우, 알킬 부분은 상기에 정의하고 예시한 알킬기 중 어느 것일 수 있다. 그러한 알킬아미노기의 바람직한 일예에는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, t-펜틸아미노, 헥실아미노 및 이소헥실 아미노기가 포함되고, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기가 바람직하며, 메틸아미노 및 에틸아미노기가 가장 바람직하다.
치환체 ψ 또는 치환체 ξ가 디알킬아미노기인 경우, 각 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 두개의 알킬기는 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있다. 알킬기는 상기에 정의하고 예시한 알킬기 중 어느 것일 수 있다. 그러한 디알킬아미노기의 바람직한 일예에는, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 에틸부틸아미노, 디부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 메틸펜틸아미노, 디펜틸아미노, 디이소펜틸아미노 및 디헥실아미노기가 포함되고, 여기서, 각 알킬기에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기가 바람직하며, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기가 가장 바람직하다.
치환체 ψ 또는 치환체 ξ가 알콕시기인 경우, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 알콕시기일 수 있고, 그 일예에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기가 포함되고, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기가 바람직하며, 메톡시 및 에톡시기가 가장 바람직하다.
치환체 ψ또는 치환체 ξ가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬티오기인 경우, 알킬 부분은 상기에 정의하고 예시한 알킬기 중 어느 것이어도 좋다. 그러한 알킬티오기의 바람직한 일예에는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, t-펜틸티오, 헥실티오 및 이소헥실티오기가 포함되고, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기가 바람직하며, 메틸티오 및 에틸티오기가 가장 바람직하다.
치환체 ψ또는 치환체 ξ가 알콕시카르보닐기인 경우, 이것은 2 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지형 알콕시카르보닐기일 수 있고, 그 일예에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 및 이소헥실옥시카르보닐기가 포함되고, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기가 바람직하며, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 가장 바람직하다.
치환체 ξ가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 하이드록시알킬기인 경우, 알킬 부분은 상기에 정의하고 예시한 알킬기 중 어느 것일 수 있다. 그러한 하이드록시알킬기의 바람직한 일예에는, 하이드록시메틸, 1- 및 2-하이드록시에틸, 1-,2- 및 3-하이드록시프로필, 1,2-디하이드록시에틸, 1,2,3-트리하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸 및 6-하이드록시헥실기가 포함된다.
치환체 ξ가 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 할로알킬기인 경우, 알킬 부분은 상기에 정의하고 예시한 바와 같은 것일 수 있고, 할로겐 원자는 바람직하게는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이다. 그러한 기의 일예에는, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 4-브로모부틸, 4-플루오로부틸, 5-플루오로펜틸 및 6-플루오로헥실기가 포함된다.
화합물이 -OR 기(여기서, R은 R1 등에 관하여 상기에서 정의한 기 및 원자 중 어느 것임)를 함유하는 경우, 활성종은 유리된 하이드록시기를 함유하는 화합물일 것으로 인식된다. 따라서, 생체 내에서 하이드록시기로 전환될 수 있는 기는 하이드록시기를 대신하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 화합물의 구체적인 일예에는, 하기 화학식3 내지 화학식12
가 포함된다.
상기에서 나열한 화합물 중에서, 7β-이성질체들이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 하이드록시기를 함유하는 경우, 그것은 종래에 잘 알려진 바와 같이, 대응되는 염 또는 에스테르로 전환될 수 있고, 생산된 염 또는 에스 테르의 특징에 대해서는 어떤 특별한 제한도 없다. 이들 염 또는 에스테르가 환자에게 투여되는 경우, 그것은 약학적으로 허용 가능해야 한다. 그러나, 상기 화합물을 다른 목적, 예를 들면, 다른 합성 과정 중의 중간 생성물로서 사용하고자 하는 경우에는, 이러한 제한이 필수적이지 않다. 염 및 에스테르는 그러한 타입의 화합물에 대해 종래에 잘 알려진 것으로부터 선택할 수 있다. 바람직한 에스테르는 카르복시 에스테르, 및 예를 들면, 알라닌, β-알라닌, 시스타티오닌, 시스틴, 글리신, 히스티딘, 호모세린, 이소루신, 란티오닌, 루신, 리신, 메티오닌, 노르루신, 노르발린, 오르니틴, 프롤린, 사르코신, 세린, 트레오닌, 티로닌, 티로신, 발린, 시스테인, 호모시스테인, 트립토판, 아스팔트산, 아스파라긴, 글루탐산 및 글루타민 등의 아미노산 에스테르이다.
본 발명의 상기 화합물은, 근원 스테로이드(parent steroids)로부터 출발하여, 잘 알려진 다양한 방법들로 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 언급한 문헌에 기재된 방법에 따라 제조하여, 7β 및 대응하는 7α 화합물의 혼합물을 수득할 수 있고, 필요에 따라, 잘 알려진 기술로 그것을 분리할 수 있다. 그러나, 어떤 경우에서는, 그것을 분리하지 않고, 7α 및 7β 이성질체의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하거나, 더 편리할 수 있다.
일예로서, 종래의 방법을 사용하여 3β-하이드록시기 및 17-케톤기를 보호한 후, 알릴자리 산화과정(allylic oxidation)에 의해 DHEA로부터 7α-하이드록시 EPIA 및 7β-하이드록시 EPIA를 수득할 수 있다. 이어서 상기 산물을 가용성 금속 화합물 촉매(수소화나트륨 등)로 환원시키고, 3β-하이드록시기 및 17-케톤기를 노 출시킨다. 그 후, 7α-하이드록시 및 7β-하이드록시 에피머(epimers)를 종래의 수단, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있고, 7α-하이드록시 EPIA 및 7β-하이드록시 EPIA를 순수하게 결정화할 수 있다.
또 다른 합성법을 하기 반응식 1에 나타낸다:
상기 반응식에서, TBDMSO는 t-부틸디메틸실릴옥시(t-butyldimethylsilyloxy)를 나타내고, Ac는 아세틸을 나타낸다. 이들 약자가 본 명세서에서 사용될 때, 동일한 의미를 가진다.
상기 반응식의 제 1 단계에서, 식(III)의 화합물인 에스트론은 종래의 방식에서 t-부틸디메틸실릴옥시기에 의해 보호되어, 식(IV)의 보호된 화합물을 제공한다. 이어서, 이것은 산 촉매(p-톨루엔술폰산 등)의 존재하에서 에틸렌 글리콜과 반응하여, 17 위치의 케토기를 보호하고, 식(V)의 화합물을 제공한다. 하이드록시기는 이후의 실시예 3에서 설명하는 바와 같이, 6-위치에 도입되어 식(VI)의 화합물을 제공할 수 있고, 그 후 탈수되어 식(VII)의 화합물을 제공한다. 이것은 에폭시화 되어 식(VIII)의 화합물을 제공하고, 이후 7α-하이드록시기를 가지는 식(IX의 화합물로 환원된다. 상기 t-부틸디메틸실릴 보호기가 제거되어 식(X)의 화합물이 제공되고, 이것은 산의 촉매량과 함께 가열되어 7α-하이드록시-에스트론(XI)을 제공하며, 이것이 본 발명에서 사용될 수 있다. 이어서, 이것은 크롬산/황산 등에 의해 산화되어 7-케토-에스트론(XII)을 제공하고, 이후 무수 아세트산과 반응하여 식(XIII)의 화합물을 제공한다. 이 화합물은, 팔라디움 촉매의 존재하에서 수소를 사용하는 방법 등에 의해 수소화되어 식(XIV)의 화합물을 제공하고, 최종적으로 아세틸기가 제거되어 본 발명의 화합물인 7β-하이드록시-에스트론(XV)을 제공한다. 원하는 경우, 이것을 환원시켜 또한 본 발명의 화합물인 7β-하이드록시-에스트라디올(XVI)을 제공할 수도 있다. 대응되는 7α 화합물은 7α-하이드록시-에스트론(XI)으로부터 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
그 외 본 발명의 7α- 및 7β-하이드록시-화합물은, 예를 들면, 7β-하이드록시-DHEA를 제조하는 하기 반응식2에 설명한 바와 같은, 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
이 반응식에서, DHEA(XVII)는 아세틸화되어 대응하는 아세테이트(XVIII)를 제공하고, 이후 에틸렌 글리콜과 반응하여 케탈(XIX)을 제공한다. 이어서, 케탈(XIX)은 실시예 16에서 설명되는 바와 같이 산화되어 대응하는 7-케토 화합물(XX)을 제공하고, 이후 디아세틸화되어 식(XXI)의 화합물을 제공한다. 이것은 환원되어 7-하이드록시-17-케탈-EPIA(XXII)를 제공하고, 이후 산 처리에 의해 케탈기가 제거되어 7-하이드록시-EPIA를 제공하며, 최종적으로 크로마토그래피에 의해 7β- 및 7α- 이성질체로 분리되어, 7α-하이드록시-EPIA(XXIV) 및 7β-하이드록시-EPIA(XXV)를 제공한다.
상기 반응식의 각 단계는 개별적으로 잘 알려져 있고, 공지된 용매 및 필요한 경우에는 촉매를 사용하여, 알려진 반응 조건, 예를 들면 시간 및 온도 조건 하에서 행할 수 있다.
상기에서 정의한 화합물들은 신경 보호 효과를 가진다. 본 발명에 따라서, 본 발명자들은 상기 화합물들이 또한 심장 보호 효과를 가지는 것을 발견하였고, 따라서 허혈 손상, 예를 들면 심근 경색으로부터 발생할 수 있는 심장 손상의 예방 또는 치료를 위해 사용할 수 있음을 발견하였다. 상기 화합물들은 또한 허혈 신장 손상, 예를 들면 사구체신염 또는 급성 신부전에 대하여 보호하는 능력을 가진다. 일반적으로, 증명된 활성을 기초로 하여, 상기 화합물들이 또다른 말초 기관의 조직에 대해 유사한 보호 효과를 가질 것이라는 것을 예측할 수 있다.
실제로, 본 발명의 화합물은 또한 척수 상해를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들은, 허혈, 특히 심근 경색 또는 허혈 신장 손상 발생의 위험이 있는 것으로 의심되는 환자에게 적용될 수 있다. 그러한 예방적인 적 용은 대단히 유용할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물들은, 또한 허혈이 발생된 후에 적용하는 경우에도, 유용한 활성을 가진다는 것이 증명되었지만, 심근 또는 신장 조직의 손상을 가능한 한 최대로 방지하기 위해서는, 상기 화합물들을 가능한 한 빨리 투여하는 것이 바람직하다. 일부 경우에는, 특히 환자가 허혈 발생의 위험에 계속해서 놓여있는 경우, 반복적으로 투여하는 것이 요구될 수 있다.
또한, 상기 화합물들은 척수 상해를 예상하여 예방 차원에서 투여될 수 있고, 또는 그러한 척수 손상이 발생한 이후에 그것의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
투여의 적합한 방법은, 일반적으로, 가능한 한 빨리 원하는 결과를 얻기 위하여 주사하는 것이다. 특히 바람직한 것은, 정맥 주사이다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 투여의 방법, 빈도 및 경로 뿐만 아니라, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 상태를 포함하는 많은 요인에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 체중 ㎏ 당 0.01㎎ 내지 50㎎의 투여량이 일반적으로 권장되고, 보다 바람직한 투여량은 체중 ㎏ 당 0.05㎎ 내지 20㎎이다. 이것을 단번에 투여하거나 또는 나누어서 투여할 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예(이에 제한되는 것은 아님)에 의해 부가적으로 설명되고, 여기서 실시예 1 내지 20은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명하며, 실시예 21 및 23은 그것의 활성을 설명한다. 실시예 1 내지 20에서, 로마 숫자는 상기에 나타낸 반응식에서의 화학식을 나타낸다.
도1a는 CA1 부위의 400㎛ 길이 당 온전한 뉴런의 평균 개수±SEM을 나타내는 실시예22에 관련된 데이터를 나타낸다.
도1b는 겉보기 수술한 동물을 100%로 설정하여, 그와 비교한 CA1 부위의 400㎛ 길이 당 온전한 뉴런을 퍼센트로서 표현한, 실시예22의 데이터를 나타낸다.
도1c는 허혈군에서 생존한 뉴런의 개수를 0으로 설정하고, 겉보기 수술한 군에서 생존한 뉴런의 개수를 100%로 설정했을 때의 신경 보호를 절대 퍼센트 값으로 나타낸 실시예22의 데이터를 나타낸다.
도2는 실시예23에 있어서, 국소 허혈 전, 국소 허혈 중, 국소 허혈 후에 7β-OH EPIA로 치료된 심장과, 대조군으로서 비히클로 치료된 심장에서의 경색부의 크기를 나타낸다. 7β-OH EPIA는 25분에 관류액에 첨가되었고, 국소 허혈은 55분에 유도되었으며, 허혈 부위는 85분에 재관류되었다.
도3은 실시예23에 있어서, 국소 허혈 전, 국소 허혈 중, 국소 허혈 후에 7β-OH EPIA로 치료된 심장과, 대조군으로서 비히클로 치료된 심장에서의 관상 혈류량을 나타낸다. 7β-OH EPIA는 25분에 관류액에 첨가되었고, 국소 허혈은 55분에 유도되었으며, 허혈 부위는 85분에 재관류되었다.
도4는 실시예23에 있어서, 국소 허혈 전, 국소 허혈 중, 국소 허혈 후에 7β-OH EPIA로 치료된 심장과, 대조군으로서 비히클로 치료된 심장에서의 심장 박동수를 나타낸다. 7β-OH EPIA는 25분에 관류액에 첨가되었고, 국소 허혈은 55분에 유도되었으며, 허혈 부위는 85분에 재관류되었다.
도5는 실시예23에 있어서, 국소 허혈 전, 국소 허혈 중, 국소 허혈 후에 7β-OH EPIA로 치료된 심장과, 대조군으로서 비히클로 치료된 심장에서의 좌심실 상승압을 나타낸다. 7β-OH EPIA는 25분에 관류액에 첨가되었고, 국소 허혈은 55분에 유도되었으며, 허혈 부위는 85분에 재관류되었다.
도6은 실시예23에 있어서, 국소 허혈 전, 국소 허혈 중, 국소 허혈 후에 7β-OH EPIA로 치료된 심장과, 대조군으로서 비히클로 치료된 심장에서의 확장 말기압을 나타낸다. 7β-OH EPIA는 25분에 관류액에 첨가되었고, 국소 허혈은 55분에 유도되었으며, 허혈 부위는 85분에 재관류되었다.
실시예 1
3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(IV)
100ml 3구 플라스크(three-necked flask) 내에 존재하는, 2.54g의 에스트론(III)(9.41mmol, 1eq.) 및 3.84g의 이미다졸(56.5mmol, 6eq.)을 함유하는 50ml 디메틸포름아미드(DMF) 용액에, 4.25g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (28.2mmol, 3eq.)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 10% w/v 탄산 칼륨 수용액을 반응 매질에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상(organic phase)을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 3.76g의 3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(IV)(9.41mmol, 100%)를 수득하였다.
실시예 2
17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(V)
3g의 3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(IV)(7.50mmol), 3ml의 에틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산의 촉매량을 함유하는 60ml의 톨루엔 용액을, 딘스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 수증기 증류로 24시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 매질을 50ml의 10% w/v 탄산 칼륨 수용액에 붓고, 유기 상을 따로 옮겨두었다. 수성 상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상들을 혼합하고, 증발시켜 건조하였다. 3.16g의 17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(V) (7.12mmol, 95%)를 수득하였다.
실시예 3
6α-하이드록시-17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(V)
1ℓ 3구 플라스크 내에서, 100ml의 무수 테트라하이드로푸란(THF) 용액을 질소 수세하여 가스를 제거한 후, -80℃로 냉각시켰다. 디이소프로필아민(20ml, 143.30mmol)을 반응 매질에 첨가하고, 사이클로헥산(89.9ml, 143.30mmol) 중의 15% w/v 부틸 리튬 용액을 반응 매질에 한방울씩 첨가하였다. 10분 후, 미리 가스를 제거해 둔, 17.5g의 칼륨 t-부티레이트를 함유하는 100ml 무수 THF 용액을 반응 매질에 한방울씩 첨가하였다. 15분이 더 지난 후, 미리 가스를 제거해 둔, 12.27g의 17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(V)(27.63mmol)을 함유하는 50ml의 무수 THF 용액을 반응 매질에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -80℃에서 2시간 동안 방치하였다. 그 이후에, 48ml의 트리메틸보레이트(429.90mmol)를 -80℃에서 반응 매질에 한방울씩 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 방치하였다. 이어서, 100ml의 30% v/v 과산화수소 수용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에 방치시킨 후, 500ml의 물을 첨가하였다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 10% w/v 티오황산 나트륨 수용액으로 세정하고, 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 잔류물은 속성 크로마토그래피(flash chromatography)(SiO2/에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 1/9 이후 2/8)로 정제하였다. 6.35g의 6α-하이드록시-17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(VI)(13.81mmol, 50%)를 수득하였다.
실시예 4
17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-6-디하이드로에스트론(VII)
1.54g의 6α-하이드록시-17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(VI)(3.35 mmol), 4ml의 에틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산의 촉매량을 함유하는 40ml의 톨루엔 용액을 딘스타크 장치를 이용하여 수증기 증류에 의해 24시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 매질을 50ml의 10% w/v 탄산 칼륨 수용액에 붓고, 유기 상을 따로 옮겨두었다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상들을 혼합하고, 증발시켜 건조하였다. 1.48g의 17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-6-디하이드로에스트론(VII)(3.35mmol, 100%)를 수득하였다.
실시예 5
17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-6α,7α-에폭시에스트론(VIII)
1.16g의 m-클로로벤조산(55%, 3.69mmol, 1.1 eq.)을 함유하는 20ml의 디클로로메탄 용액을 1.85g의 17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-6-디하이드로에스트론(VII) (3.36mmol, 1eq.)을 함유하는 20ml 디클로로메탄 용액에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 2시간이 경과한 후, 반응 매질을 10% w/v 탄산 수소 나트륨 수용액에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상은 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켜 건조 상태로 하고, 잔류물은 속성 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 1/9)로 정제하였다. 769mg의 17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-6 α,7α-에폭시에스트론(VIII)(1.68mmol, 50%)를 수득하였다.
실시예 6
7α-하이드록시-17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(IX)
1.13g의 17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-6α,7α-에폭시에스트론(VIII) (2.60mmol, 1 eq.)을 함유하는 50ml의 무수 THF 용액에 200mg의 수소화 알루미늄 리튬(5.40mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 냉각하고, 얼음에 붓고, 셀리트(Celite, 상품명) 여과 보조재를 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 잔류물은 속성 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세 테이트 : 사이클로헥산 1/9)로 정제하였다. 837mg의 7α-하이드록시-17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(IX)(1.82mmol, 70%)을 수득하였다.
실시예 7
7α-하이드록시-17-케탈-에스트론(X)
1.5g의 테트라부틸암모늄 클로라이드(4.78mmol, 1.10 eq.)를 함유하는 20ml의 THF 용액을, 2g의 7α-하이드록시-17-케탈-3-t-부틸디메틸실릴-에스트론(IX) (4.35mmol, 1 eq.)을 함유하는 50ml의 THF 용액에, 실온에서 첨가하였다. 반응 매질을 70ml의 10% w/v 탄산 나트륨 수용액에 붓고, 상기 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 1.39g의 7α-하이드록시-17-케탈-에스트론(X)(4.22mmol, 97%)을 수득하였다.
실시예 8
7α-하이드록시-에스트론(XI)
1ml의 물, 1.0g의 7α-하이드록시-17-케탈-에스트론(X)(3.03mmol) 및 p-톨루엔술폰산 촉매량을 함유하는 50ml의 아세톤 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 매질을 70ml의 10% w/v 탄산 나트륨 수용액에 붓고, 상기 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화된, 814mg의 7α-하 이드록시-에스트론(XI)(2.85mmol, 94%)을 수득하였다.
실시예 9
7-케토에스트론(XII)
300mg의 7α-하이드록시 에스트론(XI)(1.05mmol)을 함유하는 0℃로 냉각된 40ml의 아세톤 용액에, 황산 중의 8N 크롬산 용액을, 노랑색 색상이 지속될 때까지 한방울씩 첨가하였다. 반응 매질을 50ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 탄산 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 잔류물은 속성 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 3/7)로 정제하였다. 200mg의 7-케토-에스트론(XII) (0.70mmol, 67%)를 수득하였다.
실시예 10
7-하이드록시-6-디하이드로에스트론 3,7-디아세테이트(XIII)
5g의 무수 아세트산 나트륨과 1g의 7-케토-에스트론(XII)(3.52mmol)을 함유하는 10ml의 무수 아세트산 용액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 반응 매질을 냉각시킨 후, 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 탄산 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황상 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물은 속성 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 1/9)로 정제하였다. 1.25g의 7-하이드록시-6-디하이드로에스트론-3,7-디아세테이트(XIII) (3.41mmol, 97%)을 수득하였다.
실시예 11
7-하이드록시에스트론 3,7-디아세테이트(XIV)
1.0g의 7-하이드록시-6-디하이드로에스트론-3,7-디아세테이트(XIII)(2.72 mmol)을 함유하는 80ml의 빙초산 용액을, 1 바(bar)의 수소 압력 하에서, 목탄 촉매 상의 10% 팔라듐 200mg으로 수소화하였다. 2시간 후 반응 매질을 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물은 속성 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 1/9)로 정제하였다. 855mg의 7-하이드록시에스트론 3,7-디아세테이트(XIV)(2.31mmol, 85%)를 수득하였다.
실시예 12
7β-하이드록시에스트론(XV)
1%의 수산화 칼륨과 1g의 7-하이드록시에스트론-3,7-디아세테이트 (XIV)(2.70mmol)를 함유하는 50ml의 메탄올 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서 반응 매질을 냉각시키고, 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 메탄올로부터 재결정화된 695mg의 7β-하이드록시에스트론(XV)(2.43mmol, 90%)을 수득하였다.
실시예 13
7β-하이드록시에스트라디올(XVI)
1.0g의 7β-하이드록시에스트론(XV)(3.50mmol)을 함유하는 50ml의 메탄올 용액에 264mg의 수산화붕소 나트륨(7.00mmol, 2eq.)을 첨가하였다. 반응 매질을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 메탄올로부터 재결정화된 917mg의 7β-하이드록시에스트라디올(XVI)(3.18mmol, 91%)을 수득하였다.
실시예 14
DHEA-3-아세테이트(XVIII)
10g의 DHEA(XVII)(34.72mmol)를 함유하는 50ml의 무수 아세트산 용액과 50ml의 피리딘 용액을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 에탄올로부터 재결정화된 11.0g의 DHEA-3-아세테이트(XVIII)(33.33mmol, 96%)을 수득하였다.
실시예 15
17-케탈-DHEA-3-아세테이트(XIX)
5g의 DHEA-3-아세테이트(XVIII)(15.15mmol), 5ml의 에틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산의 촉매량을 함유하는 100ml의 톨루엔 용액을, 딘스타크 장치를 이용하여 수증기 증류에 의해 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 매질을 100ml의 10% w/v 탄산 칼륨 수용액에 붓고, 유기 상을 따로 옮겨두었다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상들을 혼합하고, 증발시켜 건조하였다. 에탄올로부터 재결정화된 5.10g의 17-케탈-3-DHEA-아세테이트(XIX)(13.64mmol, 90%)를 수득하였다.
실시예 16
7-케토-17-케탈-DHEA-3-아세테이트(XX)
5g의 17-케탈-DHEA-3-아세테이트(XIX)(13.37mmol)와 벵갈 로즈(Bengal Rose)의 촉매량을 함유하는 70ml의 피리딘 용액을, 중압 수은등(medium-pressure mercury vapour lamp)을 사용하여 산소를 살포하면서 방사선 조사하였다. 24시간 후, 구리 아세테이트의 촉매량을 반응 매질에 첨가하였다. 24시간 후에, 반응 매질을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세테이트 : 사이클로헥산 3/7)로 정제하였다. 3.11g의 7-케토-17-케탈-DHEA-3-아세테이트(XX) (8.02mmol, 60%)를 수득하였다.
실시예 17
7-케토-17-케탈-DHEA(XXI)
1%의 수산화 칼륨과 1g의 7-케토-17-케탈-DHEA-3-아세테이트(XX)(2.58mmol)를 함유하는 50ml의 메탄올 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 반응 매질을 냉각시키고, 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 메탄올로부터 재결정화된 802mg의 7-케토-17-케탈-DHEA(XXI)(2.32mmol, 90%)를 수득하였다.
실시예 18
7-하이드록시-17-케탈-EPIA(XXII)
10g의 7-케토-17-케탈-DHEA(XXI)(28.90mmol)을, -33℃에서 2.65g의 나트륨을 함유하는 액체 암모늄 용액에 첨가하였다. 4시간 경과 후, 파란 색상이 사라질 때까지 염화암모늄을 첨가하고, 이어서 2.65g의 나트륨을 첨가하였다. 4시간 후, 파란 색상이 사라질 때까지 염화 암모늄을 다시 첨가하였다. 물을 첨가하고, 암모니아를 증발시켰다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 6.07g의 7-하이드록시-17-케탈-EPIA(XXII)(17.34mmol, 60%)을 수득하였다.
실시예 19
7-하이드록시-EPIA(XXIII)
5ml의 물, 10g의 7-하이드록시-17-케탈-EPIA(XXII)(28.57mmol, 50%) 및 파라톨루엔술폰산의 촉매량을 함유하는 100ml의 아세톤 용액을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고, 100ml의 10% w/v 탄산 나트륨 수용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 5.24g의 7-하이드록시-EPIA(XXIII)(17.14mmol, 60%)을 수득하였다.
실시예 20
7α-하이드록시-EPIA(XXIV) & 7β-하이드록시-EPIA(XXV)
7α 에피머 및 7β에피머를 65/35의 비율로 함유하는 7-하이드록시-EPIA(XXIII)(5g)를 속성 크로마토그래피(Al2O3/CHCl3)로 정제하였다. 7α-하이드록시-EPIA(XXIV)(1.34g) 보다 먼저, 7β-하이드록시-EPIA(XXV)(2.5g)를 수득하였다. 7β-하이드록시-EPIA(XXV)와 7α-하이드록시-EPIA(XXIV)가 에틸 아세테이트로부터 재결정화되었다.
실시예 21
저산소상태의 뉴런 손상 연구용 프로토콜
하기와 같이 수정된 프링글 등(Pringle et al, 1996, 1997)의 기본적인 방법을 사용하여, 기관형성 해마 절편(organotypic hippocampal slice) 배양물을 준비하였다:
생후 8일 내지 11일 된 위스타 랫의 새끼(Wistar rat pups)의 두부를 잘라내고, 4.5mg/ml의 글루코오스를 보충한 차가운 게이의 평형 식염액(Gey's balanced salt solution) 중에서 해마를 신속히 해부하였다. 단편들을 분리하여, 웰 당 4개의 밀리셀 씨엠 배양기(Millicell CM culture inserts)에서 평판 배양하고, 14일 동안 5%의 이산화탄소 분위기 하에서 37℃로 유지시켰다. 보존 배지는 25%의 열-불활성화된 말 혈청(horse serum), 25%의 행크의 평형 식염액(Hank's balanced salt solution, HBSS), 및 1mM의 글루타민과 4.5mg/ml의 글루코오스가 보충된 얼의 염(Earle's salts)이 첨가된 50%의 최소 필수 배지(minimum essential medium, MEM)로 이루어졌다. 배지를 매 3 내지 4일 마다 교환하였다.
저산소상태 실험은 상기에 설명한 바와 같이 행하였다(Pringle et al., 1996; 1997). 간단하게 설명하면, 5㎍/ml의 형광 배재 프로피디움 요오드화물(propidium iodide, PI) 염색액을 함유하는 무혈청 배지(serum free medium, SFM - 75%의 MEM, 1mM 글루타민과 4.5mg/ml 글루코오스를 보충한 25%의 HBSS)에 배양물을 옮겨담았다. 이미징을 실시하기 전에, 60분간 SFM 에서 배양물의 평형을 유지시켰다. PI 형광은 로다민 필터 세트에 끼워진 레이카 역상 현미경(Leica inverted microscope)을 사용하여 검출하였다. 이 단계에서 PI 형광이 검출된 배양물은 이후의 연구에서 제외시켰다. 저산소상태는 95%의 N2와 5%의 CO2로 포화된 SFM(+PI)에 배양물을 옮김으로써 유도하였다. 이어서, 덮개가 없는 배양 용기를 밀봉하기 이전에, 10분 동안 10L/분의 속도로 계속해서 가스를 송풍시켜, 분위기가 95%의 N2와 5%의 CO2로 포화된 밀폐된 챔버 내에서 덮개가 없는 배양 용기를 밀봉하고, 170분간 인큐베이터에 배치해두었다(따라서 저산소상태의 총 시간은 180분임). 저산소상태의 말기에, 배양물을 PI 함유 정상 산소상태의 SFM으로 다시 옮기고, 다시 인큐베이터에 24시간 동안 배치하였다.
애플 IIsi 컴퓨터에서 실행되는 NIH Image 1.60 또는 매킨토시 G4/400에서 실행되는 오픈랩(OpenLab) 2.1(Improvision)을 사용하여 상기에 언급한 바와 같이(Pringle et al., 1996; 1997) 뉴런의 손상을 평가하였다. 이미지는 모노크롬 카메라를 사용하여 포착하였고, 오프라인 분석을 위해 광학 디스크에 저장시켰다. 약물을 첨가하기 이전에 광선 투과 이미지를 포착하고, 24시간 경과-저산소상태의 회복 기간의 말기에 PI 형광 이미지를 녹화하였다. CA1 세포층 부위를 투과 이미지로부터 판정하였다. CA1에서 PI 형광 부위는 NIH 이미지 또는 오픈랩의 밀도 간격(density slice) 기능을 사용하여 측정하고, 상기 배경에서 검출된 PI 형광에서 CA1 백분율로 뉴런의 손상을 표현하였다.
에탄올 중에서 초기 1mg/ml 용액을 제조하고, 부가적으로 SFM 중에서 희석시킴으로써 스테로이드 화합물을 제조하였다. 저산소상태 전, 저산소상태 중, 및 저 산소상태 후 회복 기간 동안 45분에 걸쳐 화합물들을 배양물에 첨가하였다. 대조군은 비히클로만 단독으로 처리한 배양물들로 이루어진다.
결과
실험 1:
최초 실험은 7αOH-EPIA와 7βOH- EPIA가 100nM의 고농도에서 신경을 보호하는지의 여부를 판정하기 위하여 수행되었다. 저산소상태는 CA1의 25.5±6.4%에 손상을 야기하였다. 이러한 손상은, 저산소상태 전, 저산소상태 중 및 저산소상태 후에 7αOH-EPIA 및 7βOH-EPIA 둘 다에 의해, 현저하게 감소되었다(표 1 참조).
실험 2:
7OH-EPIA의 α-이성질체 및 β-이성질체가 둘 다 신경을 보호한다고 판정한 후, 본 발명자들은 이러한 효과의 농도-의존성을 평가하였다. 대조 저산소상태는 CA1의 31.9±4.7%에 뉴런의 손상을 야기하였다. 하기의 표 2에 나타낸 바와 같이, 7βOH-EPIA는 10nM과 100nM에서 현저하게 신경을 보호하였지만, 농도를 1nM로 감소 한 경우, 활성을 상실하였다.
실험 3:
7βOH-EPIA의 신경 보호 활성을 관찰하고, 다음에 본 발명자들은 7βOH-DHEA가 신경을 보호하는지의 여부를 조사하였다. 저산소상태 전, 저산소상태 중 및 저산소상태 후에, 배양물들을 100nM 7βOH-DHEA 또는 비히클과 함께 배양하였다. 저산소상태는 CA1의 29.0±6.2%에 손상을 야기하였다. 하기의 표 3에 나타낸 바와 같이, 7βOH-DHEA를 처리한 배양물에서는 뉴런 손상의 매우 크고 현저한 감소가 관찰되었다.
실시예 22
랫에서의 광범위한 대뇌 허혈(4개 혈관 폐색)
수컷 위스타 랫(250 내지 280g)에서 4개의 혈관을 폐색(four-vessel occlusion, 4VO)하여 대뇌 허혈을 유도하였다. 양 척추 동맥은 펜토바르비탈 마취(pentobarbital anaesthesia)(60mg/kg i.p.) 중에 전기 소작술(electro cauterization)로 폐색시켰다. 24시간 동안 음식을 제외한 물을 공급하여 대상 동물을 회복시켰다. 다음날에, 경동맥을 30%의 산소와 70%의 산화 질소 마취 중 2% 할로세인(halothane) 하에 노출시키고, 미세혈관 크램프를 사용하여 10분간 폐색시켰다. 이어서, 클램프를 둘 다 제거하고, 양 동맥에서 일시적인 재관류를 점검하였다. 작업하는 동안 및 이후 3시간 동안 상기 동물의 정상 체온(37.5±0.5℃)을 직장 온도계와 연결되어 있는 자동 온도 제어 가열 블랭킷으로 유지시켰다. 대조를 위해 겉보기 수술된 동물에서는, 양 척추 동맥을 펜토바르비탈 마취 중에 소작하고, 다음날 양 총경동맥을 30%의 산소와 70%의 산화 질소 마취 중 2% 할로세인 하에 노출시켰지만, 클램프는 사용하지 않았다. 상처를 리도카인 겔(lidocaine gel)로 치료한 후, 봉합하였다. 상기 동물이 의식을 회복할 때까지, 상기 동물을 가열 램프 하에서 30℃ 온도에 두었다.
7개 군의 동물을 조사하였다:
1.(n=8) 스테로이드 화합물, 7β-OH EPIA(0.1mg/kg, i.v. 꼬리 혈관을 통해 세번 주사: 허혈 유도 15분 전, 허혈 중 및 재관류 5분 후);
2.(n=8) 스테로이드 화합물, 7β-OH EPIA(0.3mg/kg, i.v. 1항에 기재한 바와 같이 세번 주사);
3.(n=8) 스테로이드 화합물, 7β-OH EPIA(1mg/kg, i.v. 1항에 기재한 바와 같이 세번 주사);
4.(n=8) 참조 물질로서 NBQX(2나트륨염, 보다 가용성이기 때문) 및 양성 대조군(TOCRIS, 독일, 30mg/kg, i.p., 1항에 기재한 바와 같이 세번 주사);
5. (n=8) 허용된 비히클(100㎕ 에탄올을 함유하는 0.9% NaCl, 1항에 기재한 바와 같이 세 번 주사);
6. (n=8) 허혈 단독;
7. (n=8) 겉보기 수술된 대조군.
NBQX는 2,3-디하이드록시-6-니트로-7-술파모일-벤조(F)퀴녹살린이고, 신경 보호 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다[Grill, R, Nordholm, L., Lodge D.: 랫 병소 허혈 모델에서의 2,3-디하이드록시-6-니트로-7-술파모일-벤조(F)퀴녹살린 (NBQX)의 신경 보호 작용. Brain Res. 580, 35-43, 1992].
7β-OH EPIA는 본 발명의 화합물인, 7β-하이드록시에피안드로스테론이다.
상기 물질을 100㎕의 에탄올에 용해시키고, 최종적으로 0.9% NaCl로 희석하였다.
허혈 이후에 생존 기간 7일이 경과한 후, 모든 동물을 4% 파라포름알데히드로 심장을 경유하여 관류시켰다. 이어서, 두부를 조심스럽게 제거하고, 동일한 고정액으로 2시간 동안 고정시켰다. 30% 수크로오스 중에서 동결을 방지한 후, 상기 두부를 이소펜탄 중에서 재빨리 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 해마 형태를 포함하는 20㎛의 저온 항온조를 톨루이딘 블루 또는 뉴로트레이스(NeuroTrace) 형광으로 니슬(Nissl) 염색하였다.
데이터 분석:
허혈 이후 해마의 CA1 부위에서의 뉴런 손상의 심각성을 니슬 염색된 생존 뉴런의 개수로 평가하였다. 400㎛ 길이 당 형태가 온전한 뉴런의 평균 개수를 각 군의 CA1 부위에서 계산하였다. 세포의 개수 측정은 20배율의 대물 렌즈가 장착된 광학 현미경을 사용하여, 동물 당 3 내지 5개의 연속 구역, 구역 당 400㎛의 CA1 부위에서 6번씩 행하였다. 데이터는 t-검정(paired Student's t-test)에 의해 통계적으로 분석하였다. 데이터를 평균 ±SEM으로 표시하였다.
결과 및 토론
형태가 온전한 해마 CA1 뉴런은, 니슬 염색(톨루이딘 블루 및 뉴로트레이스)에 의해 하기 기준으로 특징지어졌다:
뉴런 핵주위부의 뚜렷한 형상, 양성 표지된 인을 가진 큰 핵, 리보좀의 조면 소포체가 온전하다는 것을 나타내고, 따라서 단백질 생성 장소가 온전하다는 것을 나타내는, 양성 니슬 염색된 핵 주위의 작은 세포질 부위.
10분 간의 광범위한 허혈(가벼운 허혈)과 7일의 생존 기간은 해마의 CA1 부위에서 선택적으로 원추 세포의 신경 퇴행을 유도한다(도1a~도1c). 겉보기 실험된 동물의 CA1에서 원추 세포의 평균 개수는 121.5±4.3(100%로 설정함)이었다. 따라서, 광범위한 허혈이 10분 경과되었을때 CA1 뉴런의 60%가 사멸하였다(도1b). 상기 실험에서 설명한 바와 같이 적용한, 허혈 동물군에서의 뉴런의 개수 및 비히클(NaCl + 100㎕ 에탄올) i.v. 주사 동물군에서의 뉴런의 개수를 허혈 단독군에서의 뉴런의 개수와 비교하였다(도1a, 도1b). 허혈군과 비교하여, NBQX(30mg/kg, i.v., 상기 실험에서 언급한 바와 같이 세번 주사)는 CA1 원추 세포에서 현저한(p=0.03) 신경 보호를 나타내었다. 허혈 단독과 비교하면, NBQX는 47.5%의 신경 보호를 이끌어내는 반면에, 겉보기 수술된 동물과 비교하면, 신경 보호 효과가 68.5% 이었다. NBQX에 의해 야기되는 신경 보호는, 본 발명자들이 본 실험에서 사용한 광범위한 허혈 모델의 유효성을 입증한 1992년 길 등(Gill et al.)과 1994년 길 (Gill)에 의해 동조되었다. 7β-OH EPIA는 10분 간의 광범위한 허혈과 7일 간의 생존 기간 이후에, 해마의 CA1 원추 세포의 농도 의존적 신경 보호를 유도하였다(도 1a). t-검정 분석은 0.1mg/kg(p=0.01)과 0.3mg/kg(p=0.0008) 농도에서의 7β-OH EPIA의 매우 현저한 신경 보호 효과를 밝혀내었다. 겉보기 수술된 군에 비해, 7β-OH EPIA는 CA1 원추 세포에 대하여 각각 74.8%(0.1mg/kg) 및 83.9%(0.3mg/kg) 신경 보호 효과를 나타내었다(도1c). 1.0mg/kg의 농도에서 7β-OH EPIA는 신경 보호 경향만을 나타었고, 그 효과는 현저하지 않았다.
허혈 이전, 허혈 동안 및 허혈 이후에 i.v. 주사된, 7β-OH EPIA에 의한 모든 실험에서, 본 발명자들은 동물에서의 어떤 비정상적인 행동도 관찰하지 못했다.
도면의 설명에서는, 광범위한 대뇌 허혈 이후 및 상이한 화합물의 영향 하, 7일째의 랫에서의 형태가 온전한 해마 CA1 원추 세포의 개수를 나타내었다. 도1a에서 데이터는 CA1 부위의 400㎛ 길이당 온전한 뉴런의 평균 개수±SEM로 나타내었고, 도1b에서 데이터는 겉보기 수술한 동물을 100%로 설정하여, 그와 비교한 CA1 부위의 400㎛ 길이 당 온전한 뉴런을 퍼센트로서 표현하였으며, 도1c에서 데이터는 허혈군에서 생존한 뉴런의 개수를 0으로 설정하고 겉보기 수술된 군에서 생존한 뉴런의 개수를 100%로 설정하였을때의 신경 보호를 절대 퍼센트 값으로 나타내었다.
상기 데이터는 신경 보호를 증명하지만, 3-하이드록시 스테로이드를 7-수산화하는데 관여하여, 에스트라디올, DHEA 및 EPIA를 그들의 신경 보호 유도체로 전환시키는 효소인 Cyp7b1이, 심장 조직 및 신장 조직을 포함하는 허혈 손상된 다른 조직에 존재한다는 것이 최근에 밝혀졌다. 따라서, 상기 데이터로부터, 본 발명의 화합물이 허혈 손상으로부터 심장 조직 및 신장 조직을 보호할 것이라는 것을 유추할 수 있다.
실시예23
심장 보호 효과
본 연구는 랑겐도르프(Langendorf) 관류된 수컷 랫의 심장에서의 7β-OH EPIA의 잠재적인 항-허혈 효과 및 심장 보호 효과를 테스트하기 위하여 구성되었다. 이 모델에서 보호 측정의 마지막 시점은 경색부의 크기(치사 손상, 세포 사멸에 대한 보호)로 하였다. 사용된 경색부 크기 모델은 재관류 이후에 표준화된 허혈 손상을 기초로 하였다. 최근 연구에서, 치료는 경색 전 30분간 체외(분리된 심 장의 관류 용액)에서 행하였고, 국소 허혈(경색) 30분 및 재관류 120분 동안 계속하였다. 기존 연구의 결과를 기초로 하여, 100nM의 농도를 사용하여, 비히클로 치료한 심장과 비교하였다. 약물을 DMSO(비히클)에 용해시켜, 재관류 용액에서의 DMSO의 최종 농도를 1:10-6로 하였다. 본 연구의 결과는, 100nM 농도의 화합물이 허혈 위험 부위(p<0.001)에서의 경색부의 크기를 46.3±2.49%로부터 14.4±1.22%로 현저하게 감소시켰음을 보여준다. 또한, 약물의 첨가와 관련하여 심장의 기능을 검사하였고, 그 결과 7β-OH EPIA 그 자체의 첨가는 심장의 기능을 인지 가능할 정도로 변화시키지 못했다. 7β-OH EPIA로 치료한 심장은, 국소 허혈 중에 광범위한 좌심실 수축압 지표에서 약간의 감소를 나타내었고, 재관류 이후에는 나타내지 않았다.
본 연구는, 분리하여 관류한 수컷 랫의 심장에서의 100nM 농도의 화합물의 심장 보호 특성 및 항-허혈 특성을 확증한다.
동물 처리
동물은 트롬소 대학(University of Tromso)의 동물부에서 사육한 것이고, 실험 또는 기타 목적으로 사용되는 척추 동물의 보호를 위해 유럽 협회에서 지정한 가이드라인에 따라 동물을 처리하였다. 위스타 랫은 네덜란드로부터 공급되었고, 시험 개시 이전에 상기 랫을 동물부에 1주간 두었다. 동물의 체중은 240g~380g으로 제한하였고, 수컷 랫 만을 사용하였다. 이 동물은 60일 내지 120일 된 것이다. 실험 당일, 랫을 연구소의 동물부로부터 필터 캐비넷으로 옮겼다. 이어서, 복강 내에 펜토바르비탈을 주사(50~75㎎/㎏)하여 랫을 마취하고, 또한 복강 내를 200IU로 헤파린화하였다.
관류
관류 용액으로서 크랩 헨셀레이트(Krebs Henseleits) 중탄산염 완충 용액을 사용한 관류 장치에 심장을 재빨리(1~2분 이내) 옮겼다. 관류액 및 심장을 37℃로 유지시켰다.
상기 크랩 헨셀레이트 중탄산염 완충 용액은, 하기와 같이 이루어져 있다.
NaCl 118.5mM/ℓ
NaHCO3 25.0mM/ℓ
KCl 4.7mM/ℓ
KH2PO4 1.2mM/ℓ
MgSO4 1.2mM/ℓ
CaCl2 2.4mM/ℓ
글루코오스 11.1mM/ℓ
상기 완충 용액은 O2 중 약 5%의 CO2 가스 혼합물로 평형화되었다.
관류압은 100mmH2O 이었다. 폴리비닐 관의 끝에 고무 풍선을 장착하고, 그것을 압력 변환기와 연결한 후, 좌심실압을 측정하기 위해 좌심실강에 삽입하였다. 실험 중에 상기 풍선의 크기는 변화되지 않았으므로, 상기 실험 장치는 등용성 좌심실 조제품이다. 심장의 우측(폐동맥 및 우심방을 경유한 관상 정맥동)으로부터의 정맥 유출을 일정 시간 수집하여 관상 혈류량의 측정에 사용하였다. 심장 박동수는 압력 레코딩으로 계산하였다.
컴퓨터에 기초한 데이터의 습득 및 분석이 심장 함수에 사용되었다(Lab View based software).
실험 프로토콜
안정화 기간을 20~25분으로 하고, 이 기간 동안 안정적인 실행에 이르지 못한 심장은 실험 대상에서 제외시켰다. 안정화 기간 말기에서의 좌심실 상승압(left ventricular developed pressure, LVDP)이 80mmHg 및 175mmHg 사이이고, 확장기 혈압이 0~10mmHg 사이이며, 관상 혈류량이 9~18㎖/min인 심장을 사용하였다.
DMSO 중의 7β-OH EPIA의 100mM 저장액을 제조하여, 분취량으로서 에펜도르프 튜브 내에 20℃로 저장하였다. 이 용액을 실험 개시 직전에 관류 용액 중에서 100nM 활성 약물로 희석하였다. 경색 전에 7β-OH EPIA(n=8) 또는 비히클(n=8)로 30분간 전처리를 하고, 실험이 끝날 때까지 계속하였다.
좌관상동맥의 주요 줄기 주변에 실크 봉합재를 두어 국소적으로 허혈(근색)시키고, 작은 폴리비닐 튜브를 사용하여 가역적인 결찰을 행하였다. 표준화된 국소 허혈을 30분간 지속시켰고, 이어서 심장을 2시간 동안 재관류시켰다.
경색부의 크기 및 위험 부위 크기
실험의 마지막 단계에서 다음의 과정을 행하였다:
1) 좌관상동맥을 재결찰하였다
2) 청색 염료 현탁액을 관류 라인에 첨가하였다. 염색되지 않은 부위로 허혈 부위를 확인하였다.
3) 심장을 재빨리 떼어내어, 무게를 측정하고, 동결시켰다
4) 심장을 2㎜ 두께의 슬라이스로 자르고, 그 다음날에 테트라졸리움으로 염색하였다. 심장 슬라이스를 0.2M 인산 완충 용액(pH 7.4) 중의 1% TTC(triphenyl tetrazolium-chloride) 내에서 37℃로 20분간 인큐베이션하였다. 생존한 조직에서는 조직 내 디하이드로게나아제 및 보조 인자의 존재에 의하여 보라색이 나타나지만, 경색된 조직에서는 어떤 발색 반응도 나타나지 않을 것이다.
5) 염색 후, 고정하기 위해 심장을 포르말린(4%)에 넣어 두었다.
6) TTC 염색은 시간이 흐름에 따라 사라질 것이므로, 모든 심장 슬라이스를 문서화하기 위해 컴퓨터 스캔하여, 디지털 이미지로서 저장하였다.
7) 심실의 용적, 허혈 위험 부위 및 경색부를 계산하기 위하여, 컴퓨터에 의거한 면적 측정법을 사용하였다. 결과를 허혈 위험 부위에서의 경색부(%)로 나타 내었다.
결과
결과를 하기 표4에 나타낸다.
또한, 결과를 첨부한 도면의 도2 내지 도6에 나타낸다.
경색부:
약물 치료 군에서 두드러진 경색부의 감소가 나타나, 두 그룹 간에서 현저한 차이(p<0.001)가 발생하였다. 심장을 비히클로 치료한 대조군에서의 경색부는, 30 분간 국소적으로 허혈시킨 후 치료하지 않은 심장에서 보통 수득되는 표준 대조 경색부와 크기가 유사하였다.
심장 기능:
실험 과정 내내 심장의 기능을 검사하였다. 이 실험 모델에서, 관상 동맥 폐색과 관련하여 관상 혈류량의 두드러진 감소가 관찰되었고, 그것은 의도적인 관상 폐색을 확인시켰다. 관상 혈류량은 7β-OH EPIA의 첨가에 의해 영향받지 않았다. 심장 박동수는 두 그룹간에 현저한 차이가 없었고, 실험 내내 안정성을 유지하였다. 또한, 좌심실 상승압(LVDP)이 국소 허혈 중에 하락하였다. 이러한 하락은 대조군에 비해 약물로 치료한 군에서 더 컸다. 상기 그룹 간의 LVDP에서의 현저한 차이는 국소 허혈 25분에 관찰되었다. 상기 두 그룹 간의 확장기 혈압에서도 차이는 관찰되지 않았다.
비히클:
비히클 DMSO을 완충 용액으로 관류된 심장에 비히클로서 미리 사용하였고, 그 결과, 최근 연구의 정황 하에서, 이러한 화합물이 그 자체로는 어떠한 인지 가능한 효과도 없다는 것이 지적되었다.
결과
본 연구는 7β-OH EPIA의 현저한 심장 보호 효과를 입증하였다. 그 보호의 범위는, 가장 효과적이고 잘 특징지어져 있는 일부 심장 보호 약물 또는 동일한 실험 모델에서의 허혈 전처리 또는 NHE 차단과 같은 치료 처방과 크기 면에서 거의 유사하다.
Claims (20)
- 3-하이드록시-7-하이드록시 스테로이드, 또는 3-옥소-7-하이드록시 스테로이드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함하는, 말초 기관의 허혈 손상에 대한 보호용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 하기 화학식 1의 화합물(화학식 1)
(여기서, R1과 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 아릴기, 포르밀기, 2 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알킬카르보닐기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알케닐카르보닐기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알키닐카르보닐기, 7 내지 11개의 탄소 원자를 가지는 아릴카르보닐기, 8 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄킬카르보닐기, 9 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄케닐카르보닐기, 아미노산 잔기, 또는 헤테로사이클릭-카르보닐기를 나타내고;Ra 및 Rb 중 하나는, -Rc 기를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내고;Rc는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 아릴부분이 6 내지 10개의 링 탄소 원자를 가지는 방향족 카르보사이클릭기인 아릴-카르보닐기, 헤테로사이클릭-카르보닐기, 또는 -OR4기(여기서 R4는 R1과 R2에 대해 상기에서 언급한 기 및 원자 중 어느 하나를 나타냄)를 나타내고;링 A,, 는 벤젠 또는 사이클로헥산 링이고;
링 A가 사이클로헥산 링인 경우, 링 B에서의 점선은, 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 나타내고, n은 1이며; 또는 링 A가 벤젠 링인 경우, 링 B에서의 점선은 탄소-탄소 단일 결합을 나타내고, n은 0이며;상기 헤테로사이클릭-카르보닐기는 R3-CO기(여기서, R3는 3 내지 7개의 링 원자를 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 1 내지 3개는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 헤테로 원자이며, 남아있는 원자 중 적어도 하나는 탄소 원자임)이며;상기 알킬, 알케닐 및 알키닐기와, 치환되지 않거나 또는 하기의 치환체 ψ 중 적어도 하나를 가지는 상기 알킬카르보닐. 알케닐카르보닐 및 알키닐카르보닐 기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분:치환체 ψ: 하이드록시기, 머캅토기, 할로겐 원자, 아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬아미노기, 각각의 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노기, 칼바모일기, 니트로기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬티오기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 및 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 치환되지 않은 아릴기;상기 아릴기, 상기 헤테로사이클릭기 및 치환되지 않거나 하기의 치환체 ξ 중 적어도 하나를 가지는 상기 아릴카르보닐기 및 상기 아랄킬카르보닐기의 아릴 부분:치환체 ξ: 치환체 ψ중 어느 것, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 하이드록시알킬기, 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 할로알킬기임)및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르인약학적 조성물. - 제2항에 있어서,상기 -Rc 기는 β 구조인약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,상기 화학식1에서, R1과 R2는 동일하거나 서로 상이하며, 각각은 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 포르밀기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 알킬카르보닐기, 7 내지 11개의 탄소 원자를 가지는 아릴카르보닐기, 8 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄킬카르보닐기, 아미노산 잔기, 또는 헤테로사이클릭-카르보닐기를 나타내고;Ra 및 Rb 중 하나는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기 또는 β 구조의 -OR4 기(여기서, R4는 R1 과 R2에 대해 상기에서 정의한 기 및 원자 중 어느 하나를 나타냄)를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내며;상기 헤테로사이클릭-카르보닐기는 R3-CO기(여기서, R3는 3 내지 7개의 링 원자를 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 1 내지 3개는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 헤테로 원자이며, 남아있는 원자 중 적어도 하나는 탄소 원자임)인약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 하기 화학식 2의 화합물(화학식 2)
(여기서, R2는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 선택적으로 치환된 페닐기, 포르밀기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 알킬카르보닐기, 7 내지 11개의 탄소 원자를 가지는 아릴카르보닐기, 8 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 아랄킬카르보닐기, 아미노산 잔기, 또는 헤테로사이클릭-카르보닐기를 나타내고;Ra 및 Rb 중 하나는 -Rc 기를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb가 함께 옥소기를 나타내고; Rc는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 아릴부분이 6 내지 10개의 링 탄소 원자를 가지는 방향족 카르보사이클릭기인 아릴-카르보닐기, 헤테로사이클릭-카르보닐기, 또는 -OR4 기(여기서 R4는 R2에 대해 상기에서 언급한 기 및 원자 중 어느 하나를 나타냄)를 나타내며;상기 헤테로사이클릭-카르보닐기는 R3-CO기(여기서, R3는 3 내지 7개의 링 원자를 가지는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 1 내지 3개는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된 헤테로 원자이며, 남아있는 원자 중 적어도 하나는 탄소 원자임)임)또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르인약학적 조성물. - 제5항에 있어서,상기 -Rc 기는 β 구조인약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,상기 7-위치의 -OR2기는 β-구조인약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 7β-하이드록시-에피안드로스테론인약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 7β-하이드록시-디하이드로에피안드로스테론인약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 7β-하이드록시-17β-에스트라디올인약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 7β-하이드록시-프레그네놀론인약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 7β-하이드록시-에스트론인약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 스테로이드는 7α-하이드록시-에스트론인약학적 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,상기 말초 기관은 심장인약학적 조성물.
- 제14항에 있어서,상기 심장의 손상은 심근 경색에 의해 유발된 것인약학적 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,상기 말초 기관은 신장인약학적 조성물.
- 제16항에 있어서,상기 신장의 손상은 사구체신염 또는 급성 신부전에 의해 유발된 것인약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0119810A GB2378898A (en) | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Prophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids |
| GB0119810.0 | 2001-08-14 | ||
| PCT/GB2002/003770 WO2003015791A1 (en) | 2001-08-14 | 2002-08-13 | Phophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040041577A KR20040041577A (ko) | 2004-05-17 |
| KR100895281B1 true KR100895281B1 (ko) | 2009-04-29 |
Family
ID=9920376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020047002137A KR100895281B1 (ko) | 2001-08-14 | 2002-08-13 | 하이드록시스테로이드의 예방 및 치료용 용도 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8148355B2 (ko) |
| EP (1) | EP1416937B1 (ko) |
| JP (1) | JP4541698B2 (ko) |
| KR (1) | KR100895281B1 (ko) |
| CN (1) | CN1700920B (ko) |
| AT (1) | ATE429919T1 (ko) |
| AU (1) | AU2002321472B2 (ko) |
| CA (1) | CA2457050C (ko) |
| CY (1) | CY1109233T1 (ko) |
| DE (1) | DE60232154D1 (ko) |
| DK (1) | DK1416937T3 (ko) |
| ES (1) | ES2324859T3 (ko) |
| GB (1) | GB2378898A (ko) |
| HK (1) | HK1065703A1 (ko) |
| IL (2) | IL160362A0 (ko) |
| NO (1) | NO334819B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ531100A (ko) |
| PT (1) | PT1416937E (ko) |
| RU (1) | RU2329049C2 (ko) |
| WO (1) | WO2003015791A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0409498D0 (en) * | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Hunter Fleming Ltd | Transdermal steroid formulation |
| US7910755B2 (en) | 2004-09-29 | 2011-03-22 | Harbor Biosciences, Inc. | Stem cell expansion and uses |
| MX2009005753A (es) | 2006-11-30 | 2009-09-28 | Hunter Fleming Ltd | Modulacion de trayectorias metabolicas de prostaglandina/ciclooxig enasa. |
| GB0623971D0 (en) * | 2006-11-30 | 2007-01-10 | Hunter Fleming Ltd | Modulation of prostaglandin/cyclooxygenase metabolic pathways |
| EP2653163A1 (en) * | 2012-04-19 | 2013-10-23 | Université de Liège | Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders |
| CN105078954A (zh) * | 2015-08-20 | 2015-11-25 | 南京华宽信息咨询中心 | 一种治疗急性肾衰药物及其应用 |
| CN105168197A (zh) * | 2015-08-22 | 2015-12-23 | 南京华宽信息咨询中心 | 一种治疗肾功能不全药物及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040152A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Paradigm Biosciences, Inc. | Dehydroepiandrosterone derivatives for preventing progressive tissue necrosis reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| WO1999052532A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Pharmadigm, Inc. | Method for reducing central nervous system impairment |
| WO2002000224A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Hunter-Fleming Limited | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686438A (en) * | 1993-03-09 | 1997-11-11 | University Of Utah Research Foundation | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| CZ193495A3 (en) * | 1993-03-09 | 1996-04-17 | Univ Utah Res Found | The use of dehydroepiandrosterone derivatives for the preparation of a pharmaceutical preparation and pharmaceutical composition containing the derivative |
| US5977095A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-02 | University Of Utah Research Foundation | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and respiratory distress syndrome |
| US5753640A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-19 | University Of Utah Research Foundation | Methods for preventing progressive tissue necrosis, reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| IT1282289B1 (it) | 1995-06-23 | 1998-03-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-idrossiimminoalchil e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentaperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare, |
| WO1999011271A1 (en) | 1997-08-29 | 1999-03-11 | Dalhousie University | Use of polycyclic steroid compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of cystic kidney diseases, vascular infarction, uremia and related conditions |
| GB0003524D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Btg Int Ltd | Cytoprotective steroids (II) |
| GB2363983A (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-16 | Hunter Fleming Ltd | Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone |
-
2001
- 2001-08-14 GB GB0119810A patent/GB2378898A/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-08-13 RU RU2004104362/15A patent/RU2329049C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 CA CA2457050A patent/CA2457050C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-13 AT AT02755176T patent/ATE429919T1/de active
- 2002-08-13 AU AU2002321472A patent/AU2002321472B2/en not_active Ceased
- 2002-08-13 WO PCT/GB2002/003770 patent/WO2003015791A1/en active Application Filing
- 2002-08-13 DK DK02755176T patent/DK1416937T3/da active
- 2002-08-13 NZ NZ531100A patent/NZ531100A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 JP JP2003520750A patent/JP4541698B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-13 ES ES02755176T patent/ES2324859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 KR KR1020047002137A patent/KR100895281B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 PT PT02755176T patent/PT1416937E/pt unknown
- 2002-08-13 DE DE60232154T patent/DE60232154D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 IL IL16036202A patent/IL160362A0/xx active IP Right Grant
- 2002-08-13 US US10/486,499 patent/US8148355B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-13 EP EP02755176A patent/EP1416937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 CN CN028202627A patent/CN1700920B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-12 IL IL160362A patent/IL160362A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 NO NO20041057A patent/NO334819B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 HK HK04108498.6A patent/HK1065703A1/xx unknown
-
2009
- 2009-07-20 CY CY20091100767T patent/CY1109233T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040152A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Paradigm Biosciences, Inc. | Dehydroepiandrosterone derivatives for preventing progressive tissue necrosis reperfusion injury, bacterial translocation and adult respiratory distress syndrome |
| WO1999052532A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Pharmadigm, Inc. | Method for reducing central nervous system impairment |
| WO2002000224A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Hunter-Fleming Limited | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1109233T1 (el) | 2014-07-02 |
| HK1065703A1 (en) | 2005-03-04 |
| NO334819B1 (no) | 2014-06-10 |
| CA2457050C (en) | 2010-10-12 |
| US8148355B2 (en) | 2012-04-03 |
| NO20041057L (no) | 2004-03-12 |
| CA2457050A1 (en) | 2003-02-27 |
| IL160362A (en) | 2011-10-31 |
| EP1416937A1 (en) | 2004-05-12 |
| RU2004104362A (ru) | 2005-05-10 |
| ES2324859T3 (es) | 2009-08-18 |
| GB0119810D0 (en) | 2001-10-10 |
| IL160362A0 (en) | 2004-07-25 |
| RU2329049C2 (ru) | 2008-07-20 |
| ATE429919T1 (de) | 2009-05-15 |
| AU2002321472B2 (en) | 2007-11-08 |
| JP2005506321A (ja) | 2005-03-03 |
| KR20040041577A (ko) | 2004-05-17 |
| US20040248868A1 (en) | 2004-12-09 |
| DE60232154D1 (de) | 2009-06-10 |
| NZ531100A (en) | 2006-02-24 |
| EP1416937B1 (en) | 2009-04-29 |
| CN1700920A (zh) | 2005-11-23 |
| PT1416937E (pt) | 2009-07-24 |
| DK1416937T3 (da) | 2009-08-24 |
| CN1700920B (zh) | 2012-05-30 |
| GB2378898A (en) | 2003-02-26 |
| WO2003015791A1 (en) | 2003-02-27 |
| JP4541698B2 (ja) | 2010-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100130459A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| KR100895281B1 (ko) | 하이드록시스테로이드의 예방 및 치료용 용도 | |
| AU2001267705A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| AU2002321472A1 (en) | Phophylactic and therapeutic use of hydroxysteroids | |
| WO2018217139A1 (ru) | Новые ингибиторы глутаминилциклаз и их применение для лечения различных заболеваний | |
| RU2307654C2 (ru) | 7-гидроксиэпиандростерон, обладающий нейропротективной активностью | |
| US6160017A (en) | Preventives and remedies for ulcerous colitis and/or crohn's disease | |
| Borodin et al. | Hemolymphomicrocirculatory bed of the pancreas during acute experimental pancreatitis | |
| US20100303896A1 (en) | 5beta, 14beta-androstane derivatives useful for the treatment of restenosis after angioplastic or endoartherectomy and diseases due to organ fibrosis | |
| Tütüncü et al. | The role of reactive oxygen species in ischemia-reperfusion injury of rat lung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130408 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140407 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160408 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |