KR100851608B1 - 터피리딘의 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암제 - Google Patents

터피리딘의 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암제 Download PDF

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KR100851608B1
KR100851608B1 KR1020010047620A KR20010047620A KR100851608B1 KR 100851608 B1 KR100851608 B1 KR 100851608B1 KR 1020010047620 A KR1020010047620 A KR 1020010047620A KR 20010047620 A KR20010047620 A KR 20010047620A KR 100851608 B1 KR100851608 B1 KR 100851608B1
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이응석
조룡현
정태천
안수현
김태형
김은경
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영남대학교 산학협력단
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기의 화학식 (1)로 표시되는 터피리딘의 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암제에 관한 것이다.
Figure 112001019792980-pat00016
상기 식에서, A는 하기 화학식 (2) 또는 (3), (4)로 표시되는 라디칼, B는 하기 화학식 (2) 또는 (3), (4)로 표시되는 라디칼, C는 수소 또는 하기 화학식 (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) 또는 (9)로 표시되는 라디칼을 나타낸다.
Figure 112001019792980-pat00022
항암제, 터피리딘 유도체, 세포독성, 토포이소머라제 I 저해활성

Description

터피리딘의 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암제{Terpyridine derivatives, manufacturing process thereof and anticancer composition containing them}
도 1은 실시예 1~15 화합물들의 토포이소머라제 I 저해활성을 나타낸다.
본 발명은 터피리딘의 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암제에 관한 것이다.
WHO의 통계에 의하면 전세계적으로 매년 100만명 이상의 암환자가 발생하며, 50만명 이상이 사망하는 것으로 보고되어 있으며, 국내의 경우 매년 10만명 정도의 암환자가 발생하며 5만명이 암으로 사망하는 것으로 추정되고 있다. 또한 국내 암환자의 발생율은 최근 1년새 9% 정도가 증가하였음이 보고되었다. 이는 세계적 암 발병율과 비교하였을 경우 국내 발병율이 상당히 높은 비율을 차지하고 있으며 점점 증가 추세에 있는 관계로 최근에는 사회적 관심사로까지 발전하고 있다. 인구의 고령화로 인하여 발병연령은 60세 이상이 가장 많은 비중을 차지하고 있으며, 치료 방법으로는 수술 및 방사성요법이 높은 비중을 차지하고 있으나, 화학요법제의 단 독 사용 및 수술과의 병용사용 등은 높은 증가 추세에 있다. 그러나, 현재 임상적으로 사용되는 화학요법제는 완치보다는 증상을 경감시키는 정도의 치료제라 볼 수 있으며, 암세포에 대한 선택성이 높지 않으며, 정상세포 및 다른 기관에 작용하여 심각한 부작용을 유발하며, 내성이 쉽게 생기는 등 여러 면에서 문제점을 가지고 있다. 이에 항암활성이 우수하고 암세포에 대한 선택성이 높으며 부작용이 경감된 항암제의 개발이 필요하다.
터피리딘의 생동등체인 터치오덴 유도체는 항암활성 및 PKC 저해 및 토포이소머라제 Ⅰ저해활성이 보고되어 있으며, 터피리딘은 금속복합체 및 디엔에이 결합체로서 많은 연구가 이루어 졌으나, 항암활성에 관련된 연구는 체계적으로 이루어지지 않았다.
이에 본 발명자들은 신규 항암제 개발을 목적으로 항암활성이 보고된 터치오덴의 생동등체인 터피리딘을 기본 구조로 하여 그의 유도체를 합성하여 세포독성 및 토포이소머라제 I의 저해활성을 측정하여 우수한 항암활성을 나타내는 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 터피리딘 유도체 및 그의 제조방법을 제공하고, 이들을 포함하는 항암활성이 우수하고 암세포에 대한 선택성이 높으며 부작용이 경감된 항암제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기의 화학식 (1)로 표시되는 터피리딘(terpyridin)의 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항암제에 관한 것이다.
Figure 112001019792980-pat00017
상기 식에서, A는 하기 화학식 (2) 또는 (3), (4)로 표시되는 라디칼, B는 하기 화학식 (2) 또는 (3), (4)로 표시되는 라디칼, C는 수소 또는 하기 화학식 (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) 또는 (9)로 표시되는 라디칼을 나타낸다.
Figure 112001019792980-pat00023
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 따라 제조될 수 있다. 그러나 화학식 (1)의 화합물의 제조방법이 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112001019792980-pat00024
A, B 및 C의 정의는 상기 화학식(1)에서와 같다, 단 C가 H인 경우를 제외한 다.
상기 반응식 1을 설명하면 다음과 같다. 공지물질인 화합물(11)의 알데히드를 출발물질로, 수산화칼륨을 염기로 사용하여 메탄올과 수용액 상에서 공지화합물인 알데히드화합물 (12)와 반응하여 콘주게이트 카보닐 화합물(13)을 합성하고, 이것을 피리디니움 요오드 화합물 (14)을 사용하여 암모늄아세테이트 존재하에 가열환류하여 목적화합물인 화학식 (1)의 화합물을 합성할 수 있다. 피리디니움 요오드 화합물 (14)는 2-, 3- 혹은 4-아세틸피리딘과 요오드를 피리딘 존재 하에 반응시켜 얻는다.
Figure 112001019792980-pat00026
A 및 B의 정의는 상기 화학식 (1)에서와 같다.
상기 반응식 2를 설명하면 다음과 같다. 공지물질인 화합물(12)의 알데히드를 출발물질로, 디엠에프-디엠에이를 반응하여 중간체 (15)를 합성하고, 이것을 공지 화합물 (16)과 포타지움터셔리부톡사이드를 사용하여 반응 후 암모늄아세테이트와 초산 존재 하에 가열환류하여 목적화합물인 C 가 수소인 화학식 (17)의 화합물을 합성할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 (1)의 화합물은 항암제로 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식(1)의 화합물을 주성분으로 하는 항암제의 투여방법은 정제, 주사제, 캡슐제 등 통상의 투여방법을 사용하며 통상 투여용량은 10~50 mg/kg이다.
이하 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 4′-페닐-[2, 2′: 6′,2″]터피리딘
1) 100ml 둥근바닥 플라스크에 2-아세틸피리딘(2.42g, 20mmol)과 요오드( 5.08g, 20mmol), 피리딘(25mL)의 혼합액을 넣고 140℃에서 3시간동안 환류하였다. 온도를 0℃로 낮춘 후 혼합물을 여과하고 잔사를 피리딘(40mL)으로 세척하여 1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에칠)-피리디니움 요오드 3.78g (11.59mmole)을 흑색 고체 화합물로서 수득하였다(58.0%). 이 물질을 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
mp : > 300℃
1H-NMR(250MHz,DMSO)
9.01 (d, J = 6.4 Hz, 2 H, 피리디니움 H-2 & H-6), 8.87 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.73 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리디니움 H-4), 8.28 (t, J = 6.6Hz, 2 H, 피리디니움 H-3 & H-5), 8.13-8.02 (m, 2 H, 피리딘 H-3 & H-4), 7.83 (ddd, J = 7.2, 4.8, 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 6.51 (s, 2 H, -CO-CH 2 -)
2) 250ml 둥근바닥 플라스크에 메탄올(40mL)과 물(8mL)을 넣고 수산화칼륨(1.32g, 20mmol)을 가하여 녹인 후 벤즈알데히드(2.12g, 20mmol)를 넣었다. 이 혼합물에 2-아세틸피리딘(2.42g, 20mmol)을 10분간에 걸쳐서 넣은 후 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응액을 여과한 후 잔사를 차가운 메탄올(40mL)로 세척 한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에칠아세테이트:헥산 = 1:4, v:v)로 정제하여 연노랑녹색 고체 화합물 3-페닐-1-피리딘-2-일-프로페논(3.20g,15.3mmole)을 얻었다. (76.5%)
mp : 74.7 - 75.3℃
TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.46
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.74 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.31 (d, J = 16.1 Hz, 1 H, -CH=CH-CO-), 8.19 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 7.94 (d, J = 16.1 Hz, 1 H, -CH=CH-CO-), 7.87 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.75-7.72 (m, 2 H, 페닐 H-2 & H-6), 7.48 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 7.43-7.40 (m, 3 H, 페닐 H-3, H-4 & H-5)
3) 250ml 둥근바닥 플라스크에 무수 메탄올(50mL)을 넣고 1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에칠)-피리디니움 요오드(1.63g, 5.0mmol), 무수 암모늄 아세테이트(2.31g, 30.0 mmol)와 3-페닐-1-피리딘-2-일-프로페논 (1.04g, 5.0mmol)을 가한 후 24시간 가열환류하였다. 온도를 0℃로 낮춘 후 혼합물을 여과하고 잔사를 차가운 메탄올(10mL)로 세척하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(이염화탄소:메탄올 = 10:1, v:v)로 정제하여 연노랑 고체 화합물 4′-페닐-[2, 2′: 6′,2″]터피리딘(0.9g, 2.9mmol)을 얻었다. (58.0%)
mp : 209℃
알루미늄 옥사이드(Al2O3) TLC(EtOAc:n-hexane = 1:5, v:v), Rf=0.38
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.74 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.67 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2 H, 피리딘 H-3 & 피리딘 H-3″), 7.93-7.83 (m, 4 H, 피리딘 H-4, 피리딘 H-4″, 페닐 H-2 & H-6), 7.55-7.44 (m, 3 H, 페닐 H-3, H-4 & H-5), 7.34 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.25, 155.90, 150.30, 149.10, 138.49, 136.79, 128.96, 128.87, 127.30, 123.75, 121.31, 118.90
실시예 2 : 4′-푸란-2-일-[2, 2′: 6′,2″]터피리딘
실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-푸랄데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 228℃
알루미늄 옥사이드(Al2O3) TLC(EtOAc:n-hexane = 1:5, v:v), Rf=0.27
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.73 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.71 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 8.63 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2 H, 피리딘 H-3 & 피리딘 H-3″), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-5), 7.34 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, 푸란 H-3), 6.55 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.08, 155.92, 151.93, 149.09, 143.63, 139.49, 136.78, 123.80, 121.22, 115.09, 112.05, 109.09
실시예 3 : 4′-푸란-3-일-[2, 2′: 6′,2″]터피리딘
실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-푸랄데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 218℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.12
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.64 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2 H, 피리딘 H-3 & 피리딘 H-3″), 8.56 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 8.12 (m, 1 H, 푸란 H-2), 7.86 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.55 (m, 1 H, 푸란 H-5), 7.34 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″), 7.00 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.08, 155.83, 149.01, 144.05, 141.95, 140.91, 136.84, 124.72, 123.82, 121.29, 117.44, 108.67
실시예 4 : 4′-치오펜-2-일-[2, 2′: 6′,2″]
실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-치오펜 카르복스알데히드(2-치오펜 carboxaldehyde)를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 215℃
알루미늄 옥사이드(Al2O3) TLC(EtOAc:n-hexane = 1:5, v:v), Rf=0.24
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.74 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.69 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 8.64 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2 H, 피리딘 H-3 & 피리딘 H-3″), 7.83 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.77 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-3), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″), 7.16 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1 H, 치오펜 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.03, 156.00, 149.09, 143.37, 141.86, 136.79, 128.23, 127.05, 125.76, 123.84, 121.28, 117.10
실시예 5 : 4′-치오펜-3-일-[2, 2′: 6′,2″]터피리딘
실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-치오펜 카르복스알데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 234℃
알루미늄 옥사이드(Al2O3) TLC(EtOAc:n-hexane = 1:5, v:v), Rf=0.23
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.69 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 8.64 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 2 H, 피리딘 H-3 & 피리딘 H-3″), 7.92 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-2), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.44 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1 H, 치오펜 H-4), 7.33 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.17, 155.95, 149.04, 144.58, 139.93, 136.80, 126.56, 126.23, 123.78, 123.51, 121.28, 118.02
실시예 6 : 4′-페닐-[2, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 158℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.14
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.41 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2″), 8.76-8.69 (m, 3 H, 피리딘 H-6, 피리딘 H-6″ & 피리딘 H-3′), 8.66 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4″), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 7.87 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.84-7.80 (m, 2 H, 페닐 H-2 & H-6), 7.57-7.43 (m, 4 H, 피리딘 H-5″, 페닐 H-3, H-4 & H-5), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.65, 155.90, 154.50, 150.57, 149.97, 149.11, 148.48, 138.32, 136.92, 134.88, 134.39, 129.19, 129.07, 127.21, 123.99, 123.52, 121.43, 118.43, 118.17
실시예 7 : 4′-푸란-2-일-[2, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-푸랄데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 192℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.13
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.40 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2″), 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-6″), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.61 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.47 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4″), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-5), 7.43 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-5″), 7.35 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H, 피리딘 H-5), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, 푸란 H-3), 6.57 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.59, 155.76, 154.55, 151.52, 150.01, 149.07, 148.46, 143.81, 139.49, 136.88, 134.72, 134.27, 124.00, 123.45, 121.32, 114.29, 114.22, 112.19, 109.25
실시예 8 : 4′-푸란-3-일-[2, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-푸랄데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 170℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.12
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.37 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2″), 8.74-8.70 (m, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.63 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.46 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4″), 8.07 (m, 1 H, 푸란 H-2), 7.88-7.84 (m, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-5′), 7.58 (m, 1 H, 푸란 H-5), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-5″), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 6.93 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.69, 155.82, 154.60, 150.00, 149.06, 148.42, 144.36, 142.13, 140.79, 136.98, 134.81, 134.39, 124.54, 124.06, 123.53, 121.44, 117.01, 116.68, 108.50
실시예 9 : 4′-치오펜-2-일-[2, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-치오펜 카르복스알데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 172℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.21
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.39 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2″), 8.73 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-6″), 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.62 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.47 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4″), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.87 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.72 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.49-7.42 (m, 2 H, 피리딘 H-5″ & 치오펜 H-3), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 7.18 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1 H, 치오펜 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.82, 155.69, 154.68, 150.05, 149.10, 148.46, 143.48, 141.40, 136.88, 134.67, 134.33, 128.41, 127.28, 125.79, 124.04, 123.48, 121.39, 116.61, 116.27
실시예 10 : 4′-치오펜-3-일-[2, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-치오펜 카르복스알데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 178℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.14
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.38 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2″), 8.73-8.67 (m, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.62 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.46 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4″), 7.94 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-2), 7.90-7.82 (m, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-5′), 7.61 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.49-7.40 (m, 2 H, 피리딘 H-5″ & 치오펜 H-4), 7.35 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.74, 155.85, 154.60, 149.97, 149.05, 148.43, 144.76, 139.65, 136.88, 134.84, 134.33, 126.98, 125.97, 123.97, 123.53, 123.48, 121.38, 117.50, 117.24
실시예 11 : 4′-페닐-[2, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 180℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.30
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.79 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.73 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.66 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.10 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.85-7.80 (m, 2 H, 페닐 H-2 & H-6), 7.57-7.45 (m, 3 H, 페닐 H-3, H-4 & H-5), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.74, 155.77, 154.27, 150.70, 150.37, 149.15, 146.50, 138.20, 136.94, 129.28, 129.11, 127.21, 124.08, 121.45, 121.22, 119.14, 118.75
실시예 12 : 4′-푸란-2-일-[2, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-푸랄데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 202℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.24
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.77 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.61 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.07 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.86 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-5), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, 푸란 H-3), 6.57 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.57, 155.55, 154.24, 151.31, 150.36, 149.06, 146.22, 143.86, 139.53, 136.90, 124.09, 121.30, 121.05, 115.04, 114.58, 112.24, 109.38
실시예 13 : 4′-푸란-3-일-[2, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-푸랄데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 192℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.10
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.78 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.63 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.07 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.92-7.84 (m, 2 H, 푸란 H-2 & 피리딘 H-4), 7.58 (m, 1 H, 푸란 H-5), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 6.92 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.75, 155.68, 154.36, 150.39, 149.08, 146.37, 144.40, 142.23, 140.80, 136.97, 124.45, 124.12, 121.43, 121.13, 117.59, 117.29, 108.46
실시예 14 : 4′-치오펜-2-일-[2, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-치오펜 카르복스알데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 179℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.16
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.77 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.72 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.60 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.04 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.69 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-3), 7.35 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 7.17 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1 H, 치오펜 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.86, 155.54, 154.44, 150.43, 149.11, 146.18, 143.57, 141.23, 136.88, 128.44, 127.38, 125.87, 124.11, 121.38, 121.09, 117.14, 116.88
실시예 15 : 4′-치오펜-3-일-[2, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-치오펜 카르복스알데히드를 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 194℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:2, v:v), Rf=0.17
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
8.77 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.73 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-3′), 8.63 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H, 피리딘 H-3), 8.07 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.89 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-2), 7.86 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.62 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.49 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1 H, 치오펜 H-4), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1 H, 피리딘 H-5 )
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
156.82, 155.72, 154.39, 150.38, 149.10, 146.44, 144.90, 139.52, 136.94, 127.09, 125.95, 124.09, 123.65, 121.42, 121.14, 118.19, 117.84
실시예 16 : 4′-페닐-[3, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 220℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.14
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.38 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-2 & 피리딘 H-2″), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.95 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.77-7.73 (m, 2 H, 페닐 H-2 & H-6), 7.60-7.51 (m, 3 H, 페닐 H-3, H-4 & H-5), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.31, 150.86, 150.18, 148.38, 138.16, 134.59, 134.48, 129.42, 129.27, 127.12, 123.58, 117.71
실시예 17 : 4′-푸란-2-일-[3, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-푸랄데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 211℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.18
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.36 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-2 & 피리딘 H-2″), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.98 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-5), 7.45 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″), 7.04 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, 푸란 H-3), 6.60 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.31, 151.10, 150.20, 148.32, 144.12, 139.56, 134.48, 134.41, 123.56, 113.50, 112.30, 109.30
실시예 18 : 4′-푸란-3-일-[3, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-푸랄데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 229℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.16
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.34 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-2 & 피리딘 H-2″), 8.70 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 8.02 (m, 1 H, 푸란 H-2), 7.81 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.60 (m, 1 H, 푸란 H-5), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″), 6.87 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.40, 150.19, 148.29, 144.61, 142.25, 140.60, 134.46, 124.30, 123.58, 116.20, 108.33
실시예 19 : 4′-치오펜-2-일-[3, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-치오펜 카르복스알데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 197℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.16
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.35 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-2 & 피리딘 H-2″), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.92 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.65 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.48 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-3), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1 H, 치오펜 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.51, 150.26, 148.34, 143.62, 140.93, 134.46, 134.41, 128.59, 127.61, 125.79, 123.58, 115.81
실시예 20 : 4′-치오펜-3-일-[3, 2′: 6′,3″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-치오펜 카르복스알데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 215℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.16
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.35 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-2 & 피리딘 H-2″), 8.70 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 2 H, 피리딘 H-6 & 피리딘 H-6″), 8.49 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2 H, 피리딘 H-4 & 피리딘 H-4″), 7.92 (s, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.80 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-2), 7.57-7.50 (m, 2 H, 치오펜 H-4 & H-5), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 2 H, 피리딘 H-5 & 피리딘 H-5″)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.42, 150.18, 148.32, 145.00, 139.36, 134.57, 134.46, 127.46, 125.76, 123.59, 116.79
실시예 21 : 4′-푸란-2-일-[3, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-푸랄데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 217℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.17
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.37 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2), 8.78 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.49 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 8.06 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 8.02 (m, 2 H, 피리딘 H-3′ & H-5′), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-5), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 7.05 (dd, J = 3.4, 0.5 Hz, 1 H, 푸란 H-3), 6.61 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.44, 155.17, 150.47, 150.32, 148.37, 144.22, 139.71, 134.44, 123.59, 121.09, 114.40, 113.88, 112.37, 109.44
실시예 22 : 4′-푸란-3-일-[3, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-푸랄데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 208℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.17
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.34 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2), 8.78 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 8.05 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 8.03 (m, 1 H, 푸란 H-2), 7.85 (m, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.61 (m, 1 H, 푸란 H-5), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 6.87 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1 H, 푸란 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.46, 155.18, 150.43, 150.28, 148.30, 146.02, 144.66, 142.38, 140.63, 134.45, 124.19, 123.58, 121.08, 117.07, 116.51, 116.18, 108.29
실시예 23 : 4′-치오펜-2-일-[3, 2′,6′: 4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 2-치오펜 카르복스알데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 186℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.07
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.35 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2), 8.78 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 8.05 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 7.95 (m, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.65 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-5), 7.49 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 7.45 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1 H, 치오펜 H-3), 7.21 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1 H, 치오펜 H-4)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.62, 155.34, 150.46, 150.36, 148.37, 145.95, 143.79, 140.79, 134.47, 134.32, 128.64, 127.74, 125.89, 123.60, 121.12, 116.70, 116.16, 115.83
실시예 24 : 4′-치오펜-3-일-[3, 2′: 6′,4″]터피리딘
실시예 1-1)에서 2-아세틸피리딘 대신에 4-아세틸피리딘과 실시예 1-2)에서 벤즈알데히드 대신에 3-치오펜 카르복스알데히드와 2-아세틸피리딘 대신에 3-아세틸피리딘을 사용한 것 외에는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법에 의해 목적화합물을 합성하였다.
mp : 202℃
실리카겔 TLC(EtOAc:n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.07
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.36 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-2), 8.78 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-2″ & H-6″), 8.71 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 8.06 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2 H, 피리딘 H-3″ & H-5″), 8.00 (m, 2 H, 피리딘 H-3′& H-5′), 7.80 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1 H, 치오펜 H-2), 7.58-7.50 (m, 2 H, 치오펜 H-4 & H-5), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1 H, 피리딘 H-5)
13C-NMR(62.5MHz, CDCl3)
155.52, 155.23, 150.42, 150.26, 148.33, 146.11, 145.16, 139.24, 134.47, 127.54, 125.74, 123.70, 123.60, 121.11, 117.69, 117.13
실시예 25 : 2, 2′: 6′,3″-터피리딘
1) 250ml 둥근바닥 플라스크에 3-아세틸피리딘(20.0g, 165mmol)과 디엠에프-디엠에이(디메칠포름아미드 디메칠 아세탈, 24.0g, 201mmol), 톨루엔(100mL)의 혼합액을 넣고 6시간동안 가열환류하였다. 분액증류에 의하여 생성된 메탄올을 제거한 후 4시간 더 가열환류하였다. 감압증류에 의하여 톨루엔을 제거하고 잔사를 시클로헥산으로 재결정하여, 베타-(디메칠아미노)비닐 3-피리딜 케톤(21.5g, 122mmol)을 황색 결정 화합물로서 수득하였다(74.0%).
mp : 79-81℃
실리카겔 TLC(EtOAc;n-hexane = 1:1, v:v), Rf=0.05
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.08(d, J = 2.1Hz, 1 H, 피리딘 H-2), 8.67(dd, J = 4.8, 1.7Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.20(dt, J = 7.9, 1.9Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.86(d, J = 12.3Hz, 1 H, -CH=CH-CO-), 7.36(ddd, J = 7.9, 4.9, 0.7Hz, 1 H, 피리딘 H-5), 5.69 (d, J = 12.3Hz, 1 H, -CH=CH-CO-), 3.19 (s, 3 H, -N-CH 3 ), 2.96 (s, 3 H, -N-C H 3 )
2) 500ml 둥근바닥 플라스크에 포타시움터셔리부톡사이드(7.47g, 67mmol)와 THF(170mL)를 넣어 혼합한 후, 이 용액에 2-아세틸피리딘(4.03g, 33mmol)을 가하고 상온에서 2시간동안 교반하였다. 이 혼합액에 베타-(디메칠아미노)비닐 3-피리딜 케톤(5.87g, 33mmol)을 가하고 상온에서 14시간동안 교반하였다. 혼합액에 암모니움아세테이트(25.7g, 333mmol)와 초산(83mL)을 가하고 증류에 의하여 2시간에 걸쳐 THF를 제거하였다. 잔존하는 초산은 감압증류에 의하여 제거하고 남은 흑색 잔사에 물(180mL)을 가한 후, 가스가 발생하지 않을 때까지 탄산나트륨을 가하였다. 수용액을 이염화탄소(80mL)로 3회 추출하여 유기용액을 모으고, 마그네슘설페이트로 탈수한 후 여과하여 마그네슘설페이트를 제거한 용액을 감압증류하여 흑색 오일을 얻었다. 이 오일에 톨루엔(150mL)를 가하여 녹이고 잔존하는 침전물을 여과하여 제거한 후 흑색의 톨루엔 용액을 중성 알루미나 칼럼(4.5 x 10cm)을 통과시켜 부분적으로 정제한 용액을 감압증류하여 얻은 잔사를 헥산에서 재결정하여 무색의 2, 2′: 6′3″터피리딘(1.2g, 5.2mmol)의 결정을 얻었다. (15.6%)
mp : 99.5-101.5℃
알루미늄 옥사이드(Al2O3) TLC(EtOAc:n-hexane = 1:5, v:v), Rf = 0.1
1H-NMR(250MHz, CDCl3)
9.35(dd, J = 2.3, 0.7Hz, 1 H, 피리딘 H-2″), 8.70(ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9Hz, 1 H, 피리딘 H-6), 8.68(dd, J = 4.8, 1.7Hz, 1 H, 피리딘 H-6″), 8.60(dt, J = 8.0, 1.0Hz, 피리딘 H-3), 8.44(ddd, J = 8.0, 2.3, 1.8Hz, 1 H, 피리딘 H-4″), 8.43(dd, J = 7.8, 0.8Hz, 1 H, 피리딘H-3′), 7.92(t, J = 7.8Hz, 1 H, 피리딘 H-4′), 7.85(dt, J = 7.8, 1.8Hz, 1 H, 피리딘 H-4), 7.78(dd, J = 7.8, 1.0Hz, 1 H, 피리딘 H-5′), 7.43(ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8Hz, 1 H, 피리딘 H-5″), 7.33(ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2Hz, 1 H, 피리딘 H-5)
13C-NNR(62.5MHz, CHCl3)
156.18, 155.91, 153.85, 149.94, 149.14, 148.41, 137.97, 136.94, 134.76, 134.28, 123.95, 123.54, 121.25, 120.30, 120.03
실험예 1 : 실시예 1-15 화합물의 세포독성 효과
본 발명에 세포독성효과를 측정하기 위하여 사용된 암세포로는 에이-498 (A- 498, 인간신장암세포), 피씨-3 (PC-3, 인간전립선암세포), 에이치티-29 (HT-29, 인간 콜론암세포), 에이-549 (A-549, 인간폐암세포), 에이치씨티-15 (HCT-15, 인간 콜론암세포), 에스케이-오브이-3 (SK-OV-3, 인간난소암세포), 에스케이-엠이엘-2 (SK-MEL-2, 인간피부암세포) 등 7종을 사용하였으며, 정상세포로는 알피티이씨 (RPTEC, 인간 정상신장세포)를 사용하였다. A-498, PC-3, HT-29, A-549 및 RPTEC 등은 엠티티 (MTT, tetrazolium-formazan) 방법에 의하여 세포독성을 검색하였으며, HCT-15, SK-OV-3 및 SK-MEL-2 등은 에스알비 (SRB, sulforhodamine B dye-staining) 방법에 의하여 세포독성을 검색하였다.
엠티티 (MTT) 세포독성 검색은 다음과 같은 방법으로 하였다. 엠티티 세포독성 검색에 사용된 세포는 10% 에프비에스 (FBS, fetal bovine serum)가 함유된 RPMI1640 배지를 사용하여 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하여 실험에 사용하였다. 세포의 로가리즘 (logarithmic) 성장을 유지하기 위하여 세포독성검색 24시간 전에 배지를 교환하고 검색 당일 세포 수를 세고 배지를 96 웰플래이트 (well plate)에 가하였다. 24 시간 세포를 배양한 후 DMSO에 녹인 각각의 시료를 0.001 - 100 μg/ml의 농도 범위로 하여 각 웰에 가하고 48 시간동안 37℃에서 배양하였다. 시료를 녹인 DMSO의 최종 농도는 0.5% 이내로 되도록 조절하였다. 배양 종료 시에 배지를 제거하고, 0.5% MTT 용액을 가하고 37℃에서 1시간 고정시킨 후 DMSO를 가하여 5분간 흔들며 세척하였다. 미크로 플래이트 판독기를 사용하여 550 nm에서 플래이트의 흡광도를 측정하였으며, 세포를 함유하지 않는 웰을 비교하여 값을 측정 하였다. 용량반응곡선을 이용하여 성장이 50% 억제된 값 (GI50, Growth Inhibition 50%, μg/ml)을 얻었다.
에스알비 (SRB, sulforhodamine B dye-staining) 세포독성 검색은 다음과 같은 방법으로 하였다. 에스알비 세포독성 검색에 사용된 세포는 10% 에프비에스 (FBS, fetal bovine serum)가 함유된 RPMI1640 배지를 사용하여 37℃, 5% 이산화탄소 배양기에서 배양하여 실험에 사용하였다. 세포의 로가리즘 (logarithmic) 성장을 유지하기 위하여 세포독성검색 24시간 전에 배지를 교환하고 검색 당일 세포 수를 세고 배지를 96 웰플래이트에 가하였다. 24 시간 세포를 배양한 후 DMSO에 녹인 각각의 시료를 0.001 - 100 μg/ml의 농도 범위로 하여 각 웰에 가하고 48 시간동안 37℃에서 배양하였다. 시료를 녹인 DMSO의 최종 농도는 0.5% 이내로 되도록 조절하였다. 배양 종료 시에 배지를 제거하고, 각 세포는 냉 10% 트리클로로아세틱산 (TCA)을 가하여 실온에서 1시간 고정시킨 후, 세척 및 건조하였다. 1% 초산에 녹인 0.4% 에스알비(SRB)로 실온에서 30분간 착색한 후 세척하고 나서 10 mM 트리스염 용액 (Tris base solution, pH 10.5)에 녹인 후 520 nm에서 미크로 플래이트 판독기를 사용하여 흡광도를 측정하였으며 세포를 함유하지 않는 웰을 비교하여 값을 측정하였다. 용량반응곡선을 이용하여 성장이 50% 억제된 값 (GI50,μg/ml)을 얻었다.
실험결과는 표 1 및 2에 나타낸 바와 같으며, 표에 나타나지 않은 물질은 GI50값이 1.0μg/ml 이상으로서 세포독성 활성이 높지 않았다.
Figure 112001019792980-pat00018
Figure 112001019792980-pat00010
표 1,2에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물 중 실시예 1-5 화합물은 세포독성이 대조물질인 독소루비신(doxorubicin) 보다 우수한 세포독성을 나타냈으며, 특히 정상인간 신장세포 (RPTEC) 보다 인간 신장암세포 (A-498)에 102-103 배의 선택적 독성을 나타내어 우수한 항암활성을 나타내었다.
실험예 2 : 실시예 1-15의 화합물의 토포이소머라제 I 저해활성
본 발명에 토포이소머라제 I (Topoisomerase I) 저해활성을 측정하기 위하여 사용된 디엔에이 (DNA)로는 pBR322 DNA를 사용하였으며, 토포이소머라제 I은 송아 지 흉선 토포이소머라제 I (calf thymus topoisomerase I)을 사용하였다.
토포이소머라제 I 저해활성 검색은 다음과 같은 방법으로 하였다.
디엔에이 토포이소머라제 I의 활성은 초코일된(supercoiled) pBR322 DNA가 이완 되는 것을 측정함으로써 결정하였다. 즉, 토포이소머라제 I의 저해 활성을 측정하기 위하여 35 mM Tris-HCl (pH 8.0), 72 mM KCl, 5 mM MgCl2, 5 mM DTT, 5 mM 스페르민(spermine), 0.01% 소 혈장 알부민 (BSA, bovine serum albumin), 1 μg pBR322 DNA와 2 U DNA 토포이소머라제 I의 혼합물을 제조하고, 여기에 실시예 1-15의 화합물을 가함으로써 토포이소머라제 I에 의하여 DNA가 이완되는 것을 측정함으로써 실시예 1-15 화합물의 토포이소머라제 I 저해활성을 측정하였다. 반응혼합물을 37℃에서 30분간 배양하고, 1% SDS, 0.02% 브로모페놀 블루와 50% 그리세롤을 가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물을 1% 아가로즈 젤 (agarose gel)에 트리스-아세테이트 EDTA 완충용액에서 전개하여 1 시간동안 전기영동한 후 브롬화 에티듐(ethidium bromide)으로 착색하였다.
실시예 1-15 화합물의 토포이소머라제 I 저해활성은 도 1에 나타내었고, 도 1에서,
레인 P : pBR322 DNA (초코일된 형태)
레인 T : pBR322 DNA + 송아지 흉선 토포이소머라제 (이완된 형태)
레인 CPT : pBR322 DNA + 송아지 흉선 토포이소머라제 + 캄토테신 (10 μg/ml)
레인 1-11 : 실시예 1-15 (10 μg/ml) 화합물
1: 실시예 1, 2: 실시예 2, 3: 실시예 6, 4: 실시예 7,
5: 실시예 4, 6: 실시예 5, 7: 실시예 9, 8: 실시예 10,
9: 실시예 14, 10: 실시예 12, 11: 실시예 3
레인 12 :터피리딘 (10 μg/ml)
CPT: 캄토테신 (camp :tothecin)
을 나타내고, 실시예 8, 11, 13, 15는 검색하지 않았다.
도 1에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물들은 실시예 6, 7, 9, 10, 12와 14 화합물에서 우수한 토포이소머라제 I 저해활성을 나타내었다.
실시예 1-15 화합물의 구조와 활성을 검토하여 봤을 때, 2, 2＇:6＇,2＂-터피리딘 골격을 가진 화합물은 일반적으로 세포독성이 우수하였고, 2, 2＇:6＇,3＂-터피리딘 혹은 2, 2＇:6＇,4＂-터피리딘 골격을 가진 화합물은 일반적으로 토포이소머라제 I 저해활성이 우수하였다.
본 발명은 터피리딘의 유도체는 세포독성이 우수하고 토포이소머라제 I 저해활성이 우수하며, 인간 정상세포보다 인간 암세포에 선택적인 세포독성을 나타내므로 활성이 우수한 신규 항암제로서 이용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 4‘-푸란-2-일-[2,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-푸란-3-일-[2,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-치오펜-2-일-[2,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-치오펜-3-일-[2,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-페닐-[2,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-푸란-2-일-[2,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-푸란-3-일-[2,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-치오펜-2-일-[2,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-치오펜-3-일-[2,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-페닐-2-일-[3,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-푸란-2-일-[3,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-푸란-3-일-[3,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-치오펜-2-일-[3,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-치오펜-3-일-[3,2’: 6‘,3“]터피리딘, 4‘-푸란-2-일-[3,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-푸란-3-일-[3,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-치오펜-2-일-[3,2’: 6‘,4“]터피리딘, 4‘-치오펜-3-일-[3,2’: 6‘,4“]터피리딘 또는 2,2’ : 6‘,3”-터피리딘을 포함하는 신장암의 치료 효과를 갖는 항암제.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990000550A1 (en) * 1988-07-08 1990-01-25 Wallac Oy Terpyridine derivatives
WO1994014440A1 (en) * 1992-12-28 1994-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical use of terpyridine derivative

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990000550A1 (en) * 1988-07-08 1990-01-25 Wallac Oy Terpyridine derivatives
WO1994014440A1 (en) * 1992-12-28 1994-07-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical use of terpyridine derivative
EP0677293A1 (en) * 1992-12-28 1995-10-18 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Pharmaceutical use of terpyridine derivative

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eur. J. Org. Chem. P313-321, Sauer, J., "From 1,2,4-triazines and tributyl(ethynyl)tin to stannylated bi- and terpyridines: The cycloaddition pathway"(1999 공개 *
Eur.J.Org.Chem._P313 *
Eur.J.Org.Chem._P313*
J. Med. Chem. 42, P3167-3174, Lowe, G., "Cytotoxicity of 2,2'':6'',2"-terpyridineplatinum(II) complexes against human ovarian carcinoma"(1999 공개 *
J.Med.Chem._P3167 *
J.Med.Chem._P3167*

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