KR100813262B1 - 광 촉매를 이용한 패터닝된 스팟 마이크로어레이의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 마이크로어레이 - Google Patents

광 촉매를 이용한 패터닝된 스팟 마이크로어레이의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 마이크로어레이 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기판 상에 광 촉매 물질을 코팅하여 광 촉매층을 형성하는 단계; 상기 광 촉매층 상에 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질을 코팅하여 유기 박막층을 형성하는 단계; 상기 유기 박막층에 생물분자를 스팟팅하는 단계; 및 포토마스크를 상기 생물분자의 스팟 상에 위치하고, 상기 포토마스크에 빛을 조사하여 고정된 스팟을 패터닝하는 단계를 포함하는 광 촉매 물질을 이용한 패터닝된 스팟 마이크로어레이의 제조 방법을 제공한다.
마이크로어레이, 광 촉매 물질, 패턴

Description

광 촉매를 이용한 패터닝된 스팟 마이크로어레이의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 마이크로어레이{Method for producing a patterned spot microarray using photocatalyst and a microarray produced by the method}
도 1은 본 발명의 마이크로어레이를 도식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 도 1의 마이크로어레이의 스팟 상에 위치한 포토마스크를 나타낸 것이다.
도 3은 다양한 산화막의 두께에 따른 형광 강도를 나타내는 것이다.
도 4는 표적 핵산의 혼성화에 따른 형광 강도를 나타내는 것이다.
본 발명은 광 촉매 물질을 이용하여, 제작된 스팟을 패터닝함으로써 보다 집적화된 스팟 마이크로어레이의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 마이크로어레이 또는 마이크로어레이 기판에 관한 것이다.
생체 유래의 시료 중에 존재하는 생체분자(DNA, RNA 등)를 검출하기 위한 디바이스로서 DNA 마이크로어레이(DNA 칩으로도 불림)가 있다. DNA 마이크로어레이에 따르면, 수백∼수만회분의 생체분자 검출처리 또는 염기서열 결정처리를 일괄하여 병렬적으로 실시하는 것이 가능하다. DNA 마이크로어레이는 수평방 센티미터∼수십 평방 센티미터의 유리 기판이나 실리콘 기판상에 수백∼수만의 DNA 검출 포인트(스팟부)를 정연하게 배치하게 된다. 각각의 DNA 검출 포인트에는 미리 기존의 염기서열을 가진 단일사슬의 핵산 폴리머(유전자 단편)가 프로브(검출자)로서 한 종류씩 고정되어 있다. 즉, DNA 마이크로어레이 상에는 많은 종류의 핵산 프로브가 정렬되어 있다. 이 DNA 마이크로어레이상에 형광 물질로 표지한 시료 핵산의 수용액을 흘리면, 시료 핵산 중의 핵산의 염기서열이 프로브와 상보적인 경우에만 혼성화하고, 세정 후에도 DNA 마이크로어레이상에 프로브와 혼성화한 타겟 핵산만이 잔존한다. DNA 마이크로어레이 상에 잔존한 타겟 핵산에 표지된 형광 물질이 발하는 형광을 검출함으로써, 시료 핵산 중에 타겟 핵산이 존재하는지 아닌지를 판정할 수 있다.
DNA 마이크로어레이는, 제조 방법에 따라 포토리소그라피(photolithography)형과 스팟팅(spotting)형의 2 종류로 크게 나눌 수 있다.
포토리소그라피형에는, 반도체 집적회로의 제조 프로세스에서 이용되는 포토리소그라피에 의해 기판(또는 시트(sheet)) 상에서 원하는 여러 종류의 DNA(올리고 뉴클레오티드)를 합성하는 제조 방법을 이용하고, 고밀도의 DNA 검출 포인트를 갖는 DNA 마이크로어레이가 실용화되고 있다(미국특허 제5,744,305호 및 제5,445,934호 참조).
한편, 스팟팅형에는, 고상화제(예를 들면, 아미노실란)를 슬라이드 글라스의 전면에 코팅한 기판(또는 시트)을 이용하고, 그 기판상에 미리 제조한 프로브 DNA를 포함한 액적을 하나씩 스팟팅하여 올린 후 건조시키는 것으로, DNA 검출 스팟을 형성하는 제조방법을 이용한다(미국특허 제587522호 참조).
상술한 2 종류의 DNA 마이크로어레이에는, 이하와 같은 특성의 차이가 있다. 포토리소그라피형의 DNA 마이크로어레이는, 높은 측정 감도와 재현성을 보증할 수 있는 점, SNP(single nucleotide polymorphism) 분석에 사용할 수 있는 점에서 우수하다. 그렇지만, 마스크는 1 염기를 합성하기 위해서 1매 필요하고, 염기는 A, T, G, C로 4 종류이기 때문에, 적어도 4매의 마스크가 필요하다. 예를 들어 20 염기의 길이의 프로브를 합성하는데는 80매의 마스크가 필요하다. 마스크는 고가이고, DNA 마이크로어레이를 제조하기 위해서는 많은 비용이 든다. 이 때문에, 일부의 연구기관밖에 사용되고 있지 않은 것이 현재 상황이다.
스팟팅형의 DNA 마이크로어레이는, 프로브 DNA를 포함하는 액적을 기판상에 스팟팅하여 건조시키는 방법을 이용한다. 그 때문에 저렴하게 작성할 수 있다는 이점이 있는 반면, 기판상에 고정되는 DNA의 밀도와 균일함이 보증되지 않는다는 결점이 있었다. 현재 시판되는 포토리소그라피형의 DNA 마이크로어레이 제품의 스팟 크기는 5㎛ 정도인 반면, 스팟형 마이크로어레이 제품의 핀의 최소 스팟 크기는 60㎛(SMP2 핀) 정도이므로, 고밀도의 생물분자를 스팟팅하기 위해서는 스팟 크기를 감소시키는 요구는 여전히 존재한다.
이에 본 발명자들은 예의 연구하던 중 예기치 않게, TiO2와 같은 광 촉매 물질을 기판 상에 코팅하여 광 촉매층을 형성함으로써, 조사된 빛에 의해 상기 광 촉매 물질이 라디칼을 형성하여 유기물질을 산화함으로써 기존의 스팟을 패터닝하여 스팟 크기가 감소된 마이크로어레이를 제조할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 패터닝된 스팟 크기를 감소시킬 수 있는 광 촉매 물질을 이용한 패터닝된 스팟 마이크로어레이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 패터닝된 스팟 크기를 감소시킬 수 있는 마이크로어레이를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 패터닝된 스팟 크기를 감소시킬 수 있는 마이크로어레이를 제조하는데 사용되는 마이크로어레이 기판을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기판 상에 광 촉매 물질을 코팅하여 광 촉매층을 형성하는 단계; 상기 광 촉매층 상에 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질을 코팅하여 유기 박막층을 형성하는 단계; 상기 유기 박막층에 생물분자를 스팟팅하는 단계; 및 포토마스크를 상기 생물분자의 스팟 상에 위치하고, 상기 포토마스크에 빛을 조사하여 고정된 스팟을 패터닝하는 단계를 포함하는 광 촉매 물질을 이용한 패터닝된 스팟 마이크로어레이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 광 촉매 물질은 자외선과 같은 빛에 의해 라디칼을 형성하여 유기물질을 산화하는 물질로서, 본 발명의 마이크로어레이에 빛을 조사하면 광 촉매층 상에 형성된 유기 박막층을 산화하고, 동시에 생물분자의 스팟을 산 화시켜 이미 형성된 스팟을 더 작은 크기의 스팟으로 만들 수 있다. 상기 광 촉매 물질은 TiO2, ZnO, SnO2, SrTiO3, WO3, B2O3, 또는 Fe2O3 일 수 있으며, 바람직하게는 TiO2이다. 본 발명에 있어서, "스팟"이란 기판 상에 동일한 폴리뉴클레오티드가 고정화되어 있는 일정한 영역을 말한다.
마이크로어레이 기판 상에 생물분자를 고정화하는 과정은 당업계에 알려져 있다. 고정화 방법에는 예를 들면, 포토리소그래피를 이용하는 방법과 스팟팅을 이용하는 방법이 포함된다. 포토리소그래피를 이용하는 방법에 의하면, 제거가능한 기로 보호된 단량체가 도포된 기판 표면 상의 일정한 영역을 에너지 원에 노출시켜 보호기를 제거하고, 제거가능한 기로 보호된 단량체를 커플링시키는 단계를 반복함으로써, 폴리뉴클레오티드의 어레이를 제조할 수 있다. 이 경우, 폴리뉴클레오티드 마이크로어레이 상에 고정화되는 폴리뉴클레오티드는 단량체를 하나씩 연장시키는 방식으로 합성된다. 또한, 스팟팅 (spotting) 법에 의하는 경우, 마이크로어레이는 이미 합성된 폴리뉴클레오티드를 일정한 위치에 고정화시킴으로써 고정화된다. 이러한 폴리뉴클레오티드 마이크로어레이의 제조방법은 예를 들면, 미국특허 제5,744,305호, 제5,143,854호 및 제5,424,186호에 개시되어 있다. 폴리뉴클레오티드 마이크로어레이 및 그의 제조방법에 관한 상기 문헌은 원용에 의하여 본 명세서에 그 전체로서 포함되어진다.
본 발명에 있어서, 상기 광 촉매층은 화학기상증착법(Chemical Vapor Deposition; CVD), 물리기상증착법(Physical Vapor Deposition; PVD), 스퍼터 링(sputtering), 또는 졸-겔 방법 등에 의해 형성될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 기판 상에 금속 산화물을 증착하는 방법은 공지된 기술이다.
CVD 방법은 기체상의 성분들이 웨이퍼 등 기판 표면에서 화학적으로 반응해 안정된 고체 박막을 형성하는 박막 증착을 말하며, 그중 LP CVD 장비는 진공 상태에서 박막을 증착하는 방식을 말한다. 증착이 일어나는 챔버 내부를 진공 상태로 만들어 대기중에 있는 공기로 인해 생길 수 있는 부산물의 밀도를 낮추고 증착 속도를 빠르게 할 수 있다. 실리콘 질화막(SiN)과 실리콘 산화막(SiO2), 다결정실리콘 박막(Poly-Si) 등 다양한 박막을 필요에 따라 증착하는 역할을 한다.
PVD 방법은 이전부터 박막 형성에 이용되어 온 방법으로서, 다른 방법으로는 할 수 없는 저온처리에 의해서 비교적 간단히 박막을 얻을 수 있기 때문에 최근 표면 경화의 한 수단으로 주목을 받고 있다. PVD 방법은 이온을 이용하지 않는 진공증착(evaporation), 이온을 이용하는 스퍼터링(sputtering), 이온 플레이팅(ion plating), 이온 주입(ion implantation), 이온 빔 믹싱(ion beam mixing) 등으로 대별할 수 있다. 금속은 진공 중에서 가열하면 가스로서 증발하는데, 이 원리를 응용한 방법이 진공증착법(evaporation)이다.
높은 에너지를 갖는 입자가 표적에 충돌하면 표적으로부터 원자 또는 분자가 튀어 나오는 현상을 스퍼터링(sputtering)이라고 부른다. 이 원리는 표적을 (-)극, 기판을 (+)극으로 하고 10-2 Torr 정도의 Ar 분위기 중에서 고전압을 걸어주면 (-)극 근처의 Ar 가스는 이온화해서 Ar+로 되어 (-)극에 충돌한다. 이 이온 충격에 의해서 튀어나온 분자 또는 원자가 (+)극의 기판에 붙어서 박막이 형성되는 것이다. 스퍼터링의 종류에는 DC 스퍼터링, RF 스퍼터링, 바이어스 스퍼터링, 마그네트론(magnetron) 스퍼터링 등이 있는데, 특히 마그네트론 스퍼터링은 고속 스퍼터링 방법으로서 다방면에서 주목받고 있다.
졸-겔 방법이란, 금속 할로겐화물 또는 알콕시드의 가수분해 반응을 통하여 콜로이드 형태의 금속 산화물을 제조하는 방법으로 이산화티탄의 코팅액을 제조하는 대표적 방법이다. 제조된 이산화티탄의 입자 크기, 결정성 등 물리적 특성은 사용된 알콕시드의 종류, 반응 조건(온도, pH, 반응물 간의 몰비 등) 등에 영향을 받는다.
본 발명에 있어서, 상기 유기 박막층은 상기 광 촉매층에 비해 두께가 매우 얇으며, 이후에 활성산소 또는 수산화 라디칼에 의해 산화될 층을 말하며, 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질을 포함한다. 상기 작용기는 아민기, 카르복실기, 에폭시기, 설퍼기 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질은 감마-아미노프로필트리에톡시 실란(GAPS) 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 광 촉매층은 조사된 여기광이 상기 기판으로부터 반사되는 제1 반사광과 상기 광 촉매층으로부터 반사되는 제2 반사광이 보강 간섭을 일으키는 두께를 가질 수 있다. 본 발명에 있어서, "보강 간섭을 일으키는 두께"란 특정한 수치를 말하는 것이 아니라, 제1 반사광과 제2 반사광이 보강되어 그 강도가 증가하도록 하는 두께는 어느 것이나 포함되는 것으로서 일정한 범위의 두께 를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 기판의 굴절율은 상기 광 촉매층 물질의 굴절율보다 크며, 보강간섭이 일어나는 조건은 제1 반사광과 제2 반사광의 경로차 2n sinθd 가 하기 식을 따르는 경우이다.
2nsinθd = (2n+1)λ/2
식 중, d는 상기 광 촉매층의 두께, n은 굴절률, θ는 입사광의 입사각, λ는 파장이다. 상기 식에 의하면 제1 반사광과 제2 반사광의 경로차가 반파장의 홀수 배일 때 보강 간섭이 일어난다. 파장 λ가 532 nm이고, 굴절율 n = 2.3(TiO2의 경우)이고, 입사각이 90도인 경우 상기 광 촉매층의 두께 d = 570Å일 때 보강 간섭이 일어난다. 상쇄간섭이 일어나는 조건은 2nsinθd = (2m)λ/2 (m=1,2,3...)인데, 여기에서 파장 λ가 532 nm이고, 굴절율 n = 2.3이고, 입사각 θ가 90도이고, m이 1인 경우, 상기 광 촉매층의 두께 d = 1156Å일 때 상쇄간섭이 일어난다. 따라서, 보강간섭의 범위가 570Å을 중심으로 350(한 층 두께)~1100Å 정도이면 상쇄간섭이 일어나지 않고 신호를 검출할 수 있다. 따라서, 상기 광 촉매층의 두께는 350~1100Å인 것이 바람직하다. 광 촉매층의 두께가 상기 범위를 벗어나면 보강간섭을 이루지 못하므로 신호 검출 감도가 떨어지는 문제가 생기기 때문이다.
본 발명에 있어서, 상기 패터닝된 스팟 크기의 직경이 100㎛ 이하인 것이 바람직하다. 스팟 크기의 직경이 상기 범위를 초과하면 작은 크기의 스팟으로 패터닝하는 의미가 상실되는 문제가 있다. 이는 현재 스팟팅 방식으로 집적되는 스팟 의 크기가 보통 100㎛ 정도이기 때문이다.
본 발명에 있어서, 상기 패터닝된 스팟의 모양은 원형, 마름모형, 정사각형, 직사각형, 별(star)형 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 포토마스크의 모양에 따라 패터닝되는 스팟의 모양이 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 기판은 중합체, 금속, 세라믹, 옥사이드 등을 포함한 막으로 사용될 수 있는 임의의 물질이다. 상기 기판은 그 표면에 어레이가 형성되거나 그 표면에 의하여 어레이가 지지되는 물질이다. 기판은 무기, 유기, 복합체 또는 중합체일 수 있다. 통상적으로 사용되는 기판에는 유리, 실리콘 웨이퍼, 융합 실리카, 금, 은, 구리, 백금, 폴리스티렌, 폴리(메틸아크릴레이트) 및 폴리카르보네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 포함되나 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 기판 표면은 변형되어 상기 변형된 표면과 어레이 요소 사이의 흡착, 화학 반응 또는 물리적 상호작용이 일어날 수 있으며, 이에 의하여 어레이 생성을 지지하거나, 촉진하거나, 촉매화할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 생물분자는 DNA, RNA, PNA(Peptide nucleic acid)와 같은 핵산, 펩티드, 폴리펩티드와 같은 단백질, 및 다당류가 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 마이크로어레이를 제공한다.
도 1은 본 발명의 마이크로어레이를 도식적으로 나타낸 것이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 마이크로어레이는 마이크로어레이 기판 (10), 광 촉매층 (20), 유기 박막층 (30) 및 생물분자 스팟 (40)으로 이루어진다. 상기 마이크로어레이의 스팟 (40) 상에 포토마스크 (50)를 위치하고, UV를 조사하면 패터닝된 스팟을 제조할 수 있다. 상기 포토마스크 (50)의 형태에 따라, 패터닝되는 스팟의 크기 및 모양이 결정된다. 도 2는 도 1의 마이크로어레이의 스팟 상에 위치한 포토마스크를 나타낸 것이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 하나의 스팟은 포토마스크에 의해 4개의 스팟으로 분할될 수 있다. 따라서, 1개의 스팟이 4개의 데이타 포인트를 얻을 수 있는 4개의 스팟으로 나누어져, 최종 집적도는 면적당 4배가 좋아진다. 또한, 1개 스팟 내부의 결함으로 인한 데이타 추출이 불가능했던 부분도 스팟이 부분적으로 나누어지면서 스팟의 데이타 추출을 가능하게 한다. 또한, 기존에 알려진 패턴 방식은 복잡하고 여러 단계의 처리가 필요하나, 본 발명의 경우에는 두 단계의 처리(UV 노광 및 세정)만 있으면 쉽게 유기물층의 패턴을 할 수 있다. 따라서, 이미 올려져 있는 생물분자를 포토마스크를 이용하여, 자외선으로 산화시켜 쉽게 패터닝하는 모든 분야에 이용될 수 있는데, 바람직하게는 마이크로어레이나 유기막 패턴에 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기판 상에 광 촉매 물질을 코팅하여 형성된 광 촉매층 및 상기 광 촉매층 상에 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질을 코팅하여 형성된 유기 박막층을 포함하는 마이크로어레이 기판을 제공한다. 상기 기판에서, 마이크로어레이를 형성하기 위해 상기 유기 박막층 상에 생물분자가 스팟팅될 수 있다. 상기 생물분자는 DNA, RNA, PNA(Peptide nucleic acid)와 같은 핵산, 펩티드, 폴리펩티드와 같은 단백질, 및 다당류가 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 본 발명의 마이크로어레이 기판의 제조
기판은 실리콘 재질을 사용하였다. 퍼니스 SVF-200 기기 (셀트론 사)를 이용하여 열산화 방식 (thermal oxidation)으로 기판에 다양한 두께의 산화막(TiO2)을 형성하였다. 산화막의 두께는 550Å∼650Å가 되도록 하였다.
산화막의 두께는 NANOSPEC Model AFT 200 (NANOMETTICS 사)을 이용하여 측정하였다. 나노스펙 (NANPSPEC) 장비는 실리콘 웨이퍼에 빛이 들어왔을 때 일부의 빛은 웨이퍼 산화막에 반사되고 일부는 통과해서 실리콘에서 반사되는 원리를 이용한 것이다. 이때 산화막에서 반사된 빛과 실리콘에서 반사된 빛의 위상 차이를 이용해 산화막의 두께를 측정한다. 나노스펙 (NANOSPEC) 장비의 샘플 스테이지 위에 실리콘 웨이퍼를 올려놓고 측정하면 두께가 측정된다. 웨이퍼에서 5~6 포인트를 측정해 평균치를 확인한 뒤 코팅에 이용하였다. 모든 실험은 대부분의 먼지 입자들이 충분히 제거된 클린룸-클라스 1000에서 이루어졌다.
에탄올 중의 20% (부피/부피) GAPS (감마-아미노프로필트리에톡시 실란) (γ-aminopropyltriethoxy silane) 용액을 스핀 코터 모델 CEE 70 (CEE 사)을 이용하여 상기 실리콘 산화막 패턴을 갖는 기판 상에 스핀 코팅하였다. 스핀 코팅은 초기 코팅 500 rpm/10 sec와 주코팅 2,000 rpm/10 sec의 공정으로 수행하였다. 스핀 코팅이 끝나면 기판을 테플론 웨이퍼 캐리어에 고정하여 13 분 동안 배양한 후 120 ℃에서 40 분 동안 경화시켰다. 경화된 기판은 물에 10 분 동안 침지시킨 후 15 분 동안 초음파 세척한 다음, 다시 물에서 10 분 동안 침지시킨 후 스핀 건조하였다. 건조가 완료된 기판은 실험을 위해 정사각형이나 직사각형을 잘라 이용하였다. 모든 실험은 대부분의 먼지 입자들이 충분히 제거된 클린룸-클라스 1000에서 이루어졌다.
상기 실란화 기판 상에 10mM 플루오레신 (fluorescein)을 침지 코팅하였다. 먼저, DMF 용액에 플루오레신을 녹여 침지 용액 (10mM 플루오레신)을 제조하였다. 침지 용액과 기판을 반응 용기에 넣고 40℃에서 120 분 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 침지 용액에서 기판을 꺼내 DMF에서 10 분 동안 3회 세정하고, 다시 메탄올에서 10 분 동안 3회 세정하였다. 다음으로, 기판을 건조한 다음, 기판에 반응한 플루오레신 양을 GenePix 4000B 스캐너 (Axon 사)를 이용해 정량하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 다양한 산화막의 두께에 따른 형광 강도를 나타내는 것이다. SiO2(굴절률 1.46)은 1000Å에서 보강 간섭이 최대로 이루어지므로, 이론상 TiO2(굴절률 2.36)은 570Å에서 보강 간섭이 이루어진다. 상기 각 패널의 산화막 유형, 막 두께, 형광 강도 및 SiO2와 비교한 상대적인 비는 하기 표 1과 같다.
패널 산화막 유형 막 두께 (Å) 형광 강도 상대적인 비율
A TiO2 370 475 0.04
B TiO2 530 2800 0.25
C TiO2 600 4300 0.39
D SiO2 1000 11000 1.00
상기 도 3 및 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, TiO2 는 보강 간섭이 일어날 수 있는 산화막 두께 부근인 600Å에서는 대조군인 SiO2 의 형광 강도의 40% 정도가 감지되었으므로, TiO2 도 SiO2 못지 않게 형광 측정에는 유용할 수 있다.
실시예 2: 폴리뉴클레오티드 마이크로어레이의 제조 및 혼성화
본 실시예에서는 상기 실시예 1에서 제작된 두께가 1,000Å인 SiO2 산화막 및 두께가 600Å인 TiO2 산화막을 갖는 마이크로어레이 기판에 프로브 폴리뉴클레오티드를 고정화하고, 포토마스크를 이용하여 스팟을 패터닝한 후, 표지된 표적 핵산을 혼성화하고 형광강도를 측정하여 패너팅된 스팟이 형광강도에 미치는 영향을 조사하였다.
먼저, 실시예 1에 나타낸 바와 같이 산화막을 얻고, 여기에 프로브 폴리뉴크레오티드를 고정화하였다. 프로브 폴리뉴클레오티드의 고정화는 상기 기판에 폴리뉴크레오티드를 스팟팅 공정에 의하여 고정화하여 이루어졌다. 프로브 폴리뉴클레오티드를 25mM NaHCO3 (pH = 9.0) 용액에 첨가하고 교반하여 37 ℃에서 1시간 동안 방치한 다음，이를 스팟팅 용액으로 사용하였다. 상기 스팟팅 용액을，기판 위에 스팟팅 한 후，1 시간 동안 70℃의 40% 상대 습도의 습한 챔버 (wet chamber)에서 방치하였다. 이어，배경 노이즈의 제어 (background control)에 필요한 공정，즉 표적 핵산이 유리 표면에 부착하지 않도록 하기 위해 스팟팅되지 않은 위치의 기판 표면 아민기가 음전하를 띄도록 숙시닐 무수물을 처리하고 건조기에 보관하였다. 이어서, 25㎛ 패턴 포토마스크를 이용하여 UV로 10분 조사하여 스팟을 패터닝하였다. 상기 제작된 기판, 즉 DNA 칩에 Cy-3로 표지된 표적 폴리뉴클레오티드를 혼성화 반응시킨 다음, 532 nm에서 형광을 측정하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4는 표적 핵산의 혼성화에 따른 형광 강도를 나타내는 것이다. 도 4에서 우측 3개의 패널은 좌측 패널에 존재하는 여러 개의 스팟 중 하나의 스팟을 확대한 것이며, 패널 A는 산화막으로 SiO2를 이용한 것이며, 패널 B는 TiO2를 이용하여 패터닝을 한 것이며, 패널 C의 상단 2줄은 패터닝을 한 것이며, 하단 3줄은 패터닝을 하지 않은 것이다.
도 4의 결과는, 보강 간섭이 요구되는 산화막 두께를 1,000Å(SiO2) 및 600Å(TiO2)으로 산화막 패턴을 형성한 다음 GAPS를 코팅하고, 그 위를 프로브 올리고뉴클레오티드(서열번호 1: 5'-GATGGAAGGTGCTGGGAGC-3')를 스팟팅하여 고정화한 다음 Cy-3로 표지된 표적 올리고뉴클레오티드(서열번호 2: 5'-GCTCCCAGCACCTTCCATC-3')를 혼성화 반응시킨 후, 532 nm에서 형광을 측정한 것이다. 스팟의 평균 형광 강도, 평균 스팟 크기 및 SiO2와 비교한 형광의 상대적인 비는 하기 표 2와 같다.
패널 산화막 유형 막 두께 (Å) 평균 형광 강도 평균 스팟 크기(㎛) 상대적인 비율
A SiO2 1000 23068 115 1.00
B TiO2 600 8229 25 0.35
C TiO2 600 6785 95 0.29
상기 도 4 및 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본원 발명의 TiO2는 대조군인 SiO2 와 비교하여 형광 광도는 다소 약하지만, 평균 스팟 크기는 패터닝한 B 패널의 경우에는 25㎛로서, 패터닝되지 않은 대조군인 A 패널의 115㎛ 및 패터닝된 것과 패터닝되지 않은 것이 공존하는 패널 C의 95㎛ 에 비해 현저하게 감소함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 광 촉매 물질인 TiO2를 이용하면 마이크로어레이의 스팟 크기를 현저하게 감소시킬 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따르면, 스팟팅 방식의 한계인 60㎛ 보다 더 작은 크기의 스팟을 제조할 수 있으므로, 보다 집적화된 칩 제작이 가능하며, 이전에는 스팟팅 핀에 의해서 결정되었던 스팟 모양을 본 발명에서는 용이하게 조절할 수 있다. 또한, 포토레지스트, 베이킹, 코팅 등의 작업 없이 용이하게 UV 노광만으로 패터닝을 할 수 있다. 또한, 기존의 핀 어레이의 스팟에서는 일부 손상된 스팟을 데이타로 활용할 수 없었는데, 본 발명의 패터닝된 스팟에서는 가능하므로, 스팟 불량에 의한 데이타 손실을 최소화할 수 있다.
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Claims (15)

  1. 기판 상에 광 촉매 물질을 코팅하여 광 촉매층을 형성하는 단계;
    상기 광 촉매층 상에 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질을 코팅하여 유기 박막층을 형성하는 단계;
    상기 유기 박막층에 생물분자를 스팟팅하는 단계; 및
    포토마스크를 상기 생물분자의 스팟 상에 위치하고, 상기 포토마스크에 빛을 조사하여 고정된 스팟을 패터닝하는 단계
    를 포함하는 광 촉매 물질을 이용한 패터닝된 스팟 마이크로어레이의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 광 촉매 물질은 TiO2, ZnO, SnO2, SrTiO3, WO3, B2O3, 또는 Fe2O3 인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 광 촉매층은 화학기상증착법(Chemical Vapor Deposition; CVD), 물리기상증착법(Physical Vapor Deposition; PVD), 스퍼터링(sputtering) 또는 졸-겔 방법에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 생물분자와 결합할 수 있는 작용기는 아민기, 카르복 실기, 에폭시기, 또는 설퍼기인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질은 감마-아미노프로필트리에톡시 실란(GAPS)인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 광 촉매층은 조사된 여기광이 상기 기판으로부터 반사되는 제1 반사광과 상기 광 촉매층으로부터 반사되는 제2 반사광이 보강 간섭을 일으키는 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 광 촉매층의 두께는 350~1100Å인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 패터닝된 스팟 크기의 직경이 100㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 패터닝된 스팟의 모양은 원형, 마름모형, 정사각형, 직사각형 또는 별(star)형인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 기판은 유리, 실리콘 웨이퍼, 융합 실리카, 금, 은, 구리, 백금, 폴리스티렌, 폴리(메틸아크릴레이트) 및 폴리카르보네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 마이크로어레이.
  12. 기판 상에 광 촉매 물질을 코팅하여 형성된 광 촉매층, 상기 광 촉매층 상에 생물분자와 결합할 수 있는 작용기를 갖는 물질을 코팅하여 형성된 유기 박막층, 및 상기 유기 박막층 상에 위치하며, 고정된 스팟의 패터닝에 이용되는 포토마스크를 포함하는 마이크로어레이 기판.
  13. 제12항에 있어서, 상기 광 촉매층은 조사된 여기광이 상기 기판으로부터 반사되는 제1 반사광과 상기 광 촉매층으로부터 반사되는 제2 반사광이 보강 간섭을 일으키는 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이 기판.
  14. 제13항에 있어서, 상기 광 촉매층의 두께는 350~1100Å인 것을 특징으로 하는 마이크로어레이 기판.
  15. 제12항에 있어서, 상기 패터닝된 스팟 크기의 직경이 100㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로어레이 기판.
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