KR100780971B1 - 미세액적들의 병렬적이고 선택적인 고성능 디스펜싱 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 나노급이나 피코급의 극히 작은 부피의 미세액적들의 병렬적이고 선택적인 고성능 디스펜싱 시스템과, 이런 디스펜싱용 이동 카트리지와 키트에 관한 것으로, 윗면과 아랫면을 갖고, 막(3)으로 덮인 기판(2); 및 상기 기판(2)에 형성된 공동(10)에 직각으로 막을 변형시키는 수단(65,70)을 구비한 미세액적의 고성능 디스펜싱시스템에 있어서: 기판을 구성하는 재료를 에칭한 상기 공동들은 기판을 가로지르는 웰 형상을 갖고, 그 연속 측벽(11)은 축선상에 대칭되며, 각각의 웰은 기판의 윗면과 밑면에서 각각 공급 개구부(12)와 분사노즐(13)로서의 덕트(14)로서 개방되어 있고, 공급 개구부는 덕트의 노즐(13)보다 더 넓으며, 덕트는 1-20의 형상비를 갖는 것을 특징으로 한다.

Description

미세액적들의 병렬적이고 선택적인 고성능 디스펜싱 시스템{HIGH-PERFORMANCE SYSTEM FOR THE PARALLEL AND SELECTIVE DISPENSING OF MICRO-DROPLETS}

본 발명은 나노급이나 피코급의 극히 작은 부피의 미세액적들의 병렬적이고 선택적인 고성능 디스펜싱 시스템과, 이런 디스펜싱용 이동 카트리지와 키트에 관한 것으로, 특히 이런 시스템을 화학, 생물학, 생물공학, 약학분야, 구체적으로는 바이오칩 제조, 약학적이거나 면역학적이거나 생화학적인 검사, 약품 라이브러리나 혈청은행의 스크리닝, 약품의 조제, 이온삽투압법에 의한 투약, 화장품 분야, 향기 분무, 잉크젯 프린터나 자동차 전자장치, 기체나 오일 연료 분사기에 응용하는 것에 관한 것이다.

유전자와 단백질 분야에서의 현재의 연구개발로 상당한 수의 생물학적, 치료학적 분자들을 검사용으로 이용할 수 있게 되었다. 그럼에도 불구하고, 소량의 생화학적 제품들만이 이용 가능하고 그 가격도 높아, 실험능력 향상을 위해서는 성능의 최적화가 필요하다.

이를 위해, 압전 액튜에이터를 갖춘 콜로니(colony) 트랜스퍼 시스템이나 마이크로피펫팅 시스템 등과 같이 화학적 액체를 취급하기 위한 다양한 기술, 특히 최근에는 잉크젯 프린팅 기술이 사용되어왔다.

이런 기술의 목표는, (올리고누클레오티드, 단백질, 펩티드 등의) 생물학적 프로브들을 대부분 사전합성하고 각각 다른 타입의 지지판(예; 유리, 나일론, 셀룰로스 등)에 디스펜싱하여 바이오칩을 제조하는데 있다.

미국특허 5,053,100이나 6,083,762에는 마이크로-디스펜서에 압전변환기를 적용한 디스펜서들이 기재되어 있다. 이 기술에 의하면, 미리 합성된 올리고누클레오티드를 그대로 이용하거나 합성할 수 있다. 그러나 이런 장치는 일체로 만들어지고 고밀도 병렬 디스펜싱 장치이다.

미국특허 6,028,189에는, 압전액튜에이터로 작동되는 잉크젯형 마이크로펌프를 이용해 시약을 디스펜싱하는 기술이 기재되어 있다. 각각의 마이크로펌프는 실리콘 블록에 내장되고, 액적들은 채널을 통해 공급배출된다. 합성물을 얻기 위해, 4개의 마이크로펌프들은 2개의 축선들을 따라 이동을 제어하는 유리기판상에 형성된 원형 웰들을 통해 DNA 염기들을 전달한다.

이들 시스템은 본 발명만큼의 고성능을 얻을 수 없고, 단위면적(1㎠)당 수백 내지 수천개의 액적을 투약할 수 있을 뿐이므로, 전술한 특허에 따른 장치들은 수백 Hz로 동작하는 4개의 펌프들을 이용해 몇백초내에 100,000개의 액적들을 투약할 수 있을 뿐이다. 따라서, 25개의 올리고누클레오티드 프로브들의 합성에는 두시간 이상 걸린다.

본 발명은 포토리소그래픽 마스크들을 통해 특정 분자들을 정지시키는 광화 학 반응으로 얻어지고 밀도에 비해 병렬 적용밀도를 크게 증가시켜 미세액적들의 선택적 디스펜싱을 현저히 증가시키는 것을 목적으로 한다. 이 방법에 의하면 광화학적으로 고정될 수 있는 분자들이 제한되고, 기본적으로 시약 액적들을 개별적으로 다룰 수 없다. 또, 이 방법에 의한 합성에는 약 25개의 모노누클레오티드로 제한된다.

본 발명의 다른 목적은, 소정의 프로그램된 위치들에 시약들을 디스펜싱하여 공간적으로 선택성이 있을뿐만 아니라 다수의 시약들중 선택된 것을 소정 위치에 디스펜싱하여 표적에 있어서도 선택성이 있도록 하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은, 수많은 응용이 가능하도록 생물학적이고 생화학적인 분석용 소형 키트들과 같이 다른 형태에도 쉽게 적용할 수 있는 다기능 시스템을 제공하는데 있다. 특히, 본 발명에 의하면, 프로브당 25개의 누클레오티드의 합성에 제한되지 않을 뿐만 아니라, 고성능을 유지하면서도 70개 누클레오티드에 이르는 기다란 프로브를 합성할 수 있다.

이런 목적들은 고밀도 마이크로전자 기술을 이용해 특정 형태의 매트릭스 웰들을 형성하고 고출력 선택적 디스펜싱을 위한 특정 연결에 따라 공급하는 디스펜싱 헤드를 이용해 충족된다.

더 구체적으로, 본 발명의 목적은 윗면과 아랫면을 갖고, 막으로 덮인 기판; 및 상기 기판에 형성된 공동에 직각으로 막을 변형시키는 수단을 구비한 미세액적의 고성능 디스펜싱시스템에 있어서: 기판을 구성하는 재료를 에칭한 상기 공동들은 기판을 가로지르는 웰 형상을 갖고, 그 연속 측벽은 축선상에 대칭되며, 각각의 웰은 기판의 윗면과 밑면에서 각각 공급 개구부와 분사노즐로서의 덕트로서 개방되어 있고, 공급 개구부는 덕트의 노즐보다 더 넓으며, 덕트는 1-20의 형상비를 갖는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱시스템을 제공하는데 있다.

본 발명에 있어서, "분배"란 말은 수십 내지 수백개의 미세액적들을 수분의 일초내에 병렬로 고출력 디스펜싱하여 미세액적들을 배출하거나 흡입한다는 의미이고, "축선상 대칭 벽면"이란 사각형 단면 등의 경우 회전면이나 원통면이란 의미이며, "형상비"란 배출덕트의 높이와 개구부의 비율이다.

이런 성능을 얻기 위해, 기판의 웰 밀도를 1㎠에 10,000개까지 하여, 액적수가 초당 일백만개를 넘는다.

기판의 재료는, 실리콘, 갈륨 비화물, 게르마늄, 산화물과 절연체 복합물(예; SOI; silicon-oxide-insulator), 유리, 실리콘 질화물, 폴리실리콘, 세라믹 등의 반도체 재료, 메틸 폴리메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리디메틸실록산 등의 열가소성 재료, 두꺼운 감광수지(예; SUS8과 같은 수지)는 물론, 텅스텐이나 스테인리스 스틸과 같은 금속중에서 선택된다.

웰이나 마이크로채널을 만드는 마이크로 제조기술은 기판의 재료에 따라 다음과 같이 선택하는 것이 바람직한바:

- 실리콘이나 유리에는 단기간의 반응이온에칭(RIE; reactive ion etching)이나 딥 에칭(D-RIE)와 같은 습윤 또는 건조 화학에칭;

- 금속에는 스파크가공이나 전기성형에 의한 에칭;

- 열가소성 재료에는 캐스팅이나 중합화;

- 대부분의 기판에는 포토리소그래피, 레이저절삭, 초음파절삭 또는 연마제 사출.

바람직한 실시예에 따르면, 막의 재료는 유리, 실리콘, 탄성중합체, 열가소성 재료중에서 선택하고, 마이크로채널을 제공하는 웰 망을 얻으려면 전술한 에칭기술을 이용해 막을 에칭할 수 있으며, 이들 마이크로채널들은 양단이 하나 이상의 시약탱크에 연결된다.

특정 실시예에 따르면, 막을 국부적으로 변형시키는 수단은 전자석, 자왜식 또는 압전식 액튜에이터에 의해 실현된다. 잉크젯형 열수단이나 바이메탈 효과에 의한 열가소성 수단, 웰 사이에 배치된 전기장에 의한 전기증발수단 또는 기타 정전 액튜에이터 등의 수단도 고려할 수 있다.

모든 변형 수단은 다중화 네트웍을 통해 프로그램 가능한 하나의 명령장치에 의해 관리될 수 있다. 이런 장치는 모든 웰을 통해, 웰 블록을 통해 또는 소정 웰을 통해 동일하거나 서로 다른 시약들의 흡입이나 디스펜싱을 동시나 연속적으로 트리거할 수 있다.

특정 실시예에 따르면, 4개의 염기성 누클레오티드 단량체로 DNA 프로브들을 합성하여 바이오칩을 제조하기 위해 웰을 4열 정도의 여러행열로 배열한 디스펜싱 헤드를 이용한다. 이 웰에 평행하게 막에 형성되고 이 라인에 나란히 또는 기판 평면에 직교되게 연결된 마이크로덕트를 통해 각 라인상의 웰들이 동일한 저장조로부터 공급받으며, 이들 저장조는 막에 에칭되거나 소정 간격으로 배치되고, 유연한 링크를 통해 마이크로덕트에 연결된다.

본 발명은 또한 이상 설명한 디스펜싱 헤드의 응용분야에 관한 것이다. 이를 위해서는 다음과 같은 것을 준비하는 것이 좋다.

- 시약으로 미리 충전되는 하나 이상의 디스펜싱 헤드와, 반도체나 열가소성 재료의 적정판을 구비하고, 이 적정판은 마이크로 전자 에칭, 가공, 몰딩, 열성형 또는 기타 적당한 생산기술로 형성된 형성된 마이크로보울을 보여줄 수 있는 디스펜싱 카트리지;

- 하나 이상의 디스펜싱 헤드를 포함하고, 하나 이상의 흡입펌프와 하나 이상의 적정판을 구비하며, 시약으로 미리 충전되어 있는 디스펜싱 키트;

이들 카트리지나 키트는 기본적으로 미리 합성된 올리고누클레오티드를 부착하거나 이를 합성한 바이오칩 제조, 생물분자나 셀들의 집합적이거나 개별적인 스크리닝, 제약, 약리학적 검사, 또는 면역학적/생화학적/생물학적 스크리닝에 이용된다.

이온삼투압법에 의한 약품의 경피투여는 전술한 바와 같이 여러개의 웰을 갖는 디스펜싱 헤드에 의해 이루어질 수 있다. 압전 셀에 적당한 전위차를 걸어주는 시스템이나 기타 다른 전자기식 작동수단이 이들 웰에 들어 있는 계량된 양의 한가지 이상의 약품을 디스펜싱하는 장치를 구성한다.

이상과 같은 응용 이외에도, 본 발명은 선택적 여과에 의한 크로마토그래피와 같은 분리 및 분류에 이용될 수도 있다. 동일하거나 다른 바이오셀들은 알려진 수단에 의해 본 발명에 따른 디스펜싱 헤드의 웰의 벽면에 먼저 고정, 이식, 부착 또는 현수된다. 디스펜싱 헤드는 주사기 팁에 일체화될 수도 있다.

이하, 첨부 도면들을 참조하여 본 발명에 대해 자세히 설명하겠지만, 이하의 설명은 어디까지나 예로 든 것일 뿐이고 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

도 1은 본 발명에 다른 기본 웰을 갖는 디스펜싱 헤드의 부분사시도;

도 2는 도 1의 Ⅱ-Ⅱ선 단면도;

도 3은 본 발명에 따라 디스펜싱 웰이 8개인 디스펜싱 헤드의 사시도;

도 4는 도 3의 Ⅲ-Ⅲ선 단면도;

도 5는 디스펜싱 웰이 16개인 디스펜싱 헤드의 사시도;

도 6은 도 5의 Ⅴ-Ⅴ선 단면도;

도 7, 8은 도 5의 시스템과 변형례의 디스펜싱 헤드의 밑면의 사시도;

도 9는 원격 시약 디스펜싱 수단을 갖는 도 5의 시스템의 사시도;

도 10은 이동판에 프로브를 형성하도록 4개의 모노누클레오티드용 원격 디스펜싱 수단을 갖는 도 5의 시스템의 사시도;

도 11은 디스펜싱 웰의 선택적 작동원리를 예시하기 위한 디스펜싱 시스템의 단면도;

도 12a, 12b는 전자기형 선택적 작동수단에 의한 웰의 두가지 작동상태를 보여주는 단면도;

도 13a, 13b는 전자석과 압전 선택수단들에 의한 선택적 동작을 각각 보여주는 본 발명에 따른 디스펜싱 시스템의 단면도;

도 14는 본 발명에 따른 디스펜싱 카트리지의 제작을 위해 시약을 흡입하여 충전상태에 있는 디스펜싱 헤드의 단면도;

도 15는 적정판에서의 셀 처리에 이용되는 본 발명에 따른 디스펜싱 시스템의 단면도;

도 16은 유전자 검사에서의 부합 검출에 이용되는 본 발명에 따른 디스펜싱 시스템의 단면도;

도 17은 약품의 경피투여에 이용되는 본 발명에 따른 디스펜싱 시스템의 단면도.

모든 도면에서 동일하거나 기술적으로 같은 요소에는 같은 번호를 병기한다. 도시된 요소들 전체를 쉽게 볼 수 있도록 막은 투명하게 도시하였다.

디스펜싱 헤드(1)의 일례가 도 1에 도시되어 있는바, 디스펜싱 웰(10)이 가운데 형성되어 있다. 각각의 웰(10)은 파이렉스(pyrex) 막(3)으로 덮인 실리콘기판(2)을 포토리소그래피로 에칭한 다음 습윤 화학에칭하여 형성되고, 막과 기판을 아노드 웰딩으로 조립하여 헤드(1)를 형성했다.

웰(10)은 역피라미드 형태이고, 실리콘의 결정면(1-1-1)으로 이루어진 4개의 연속경사벽(11)이 실리콘기판(2)에 교차한다. 막(3)과 통하는 웰의 상부 개구(12)는 물방울의 배출을 촉진하기 위해 하부덕트(13)보다 크기가 큰 사각형 형태이다. 웰에 시약을 공급하거나 배출하기 위한 마이크로채널(20)이 막(3)에 가공된다.

본 실시예에서, 웰의 크기는 다음과 같다.

- 상부 개구의 한변의 길이: 500 ㎛

- 하부덕트의 한변의 길이: 10-50 ㎛(약 30 ㎛)

- 막 두께: 10--50 ㎛

- 기판 두께: 360 ㎛

도 1의 Ⅱ-Ⅱ선 단면도인 도 2에는, 시약 저장조(4)와 마이크로덕트(13)가 연결되는 것이 보이고 있다. 도시된 바와 같이, 기판(2)의 밑면(2i)은 웰(10)의 측벽(11) 둘레로 돌출하여 덕트(14)를 형성한다. 이런 덕트는 밑면을 가공하여 얻어진다. 덕트(13)의 한변(C)에 대한 높이(H)의 길이는 피코 리터 정도 체적의 미세 액적의 형성을 촉진하기 위해 약 3의 형상비를 갖는다. 형상비의 값은 기술적 문제로 제한이 있고, 사용된 재료와 에칭법에 따라 1 내지 20 사이가 바람직하다. 또, 웰들 사이의 평균 간격은 통상 약 550㎛이다.

도 3에는 디스펜셍 헤드(1)의 사시도가 도시되어 있는데, 이것은 8개의 마이크로덕트(20)를 통해 8개의 저장조(4)에 각각 연결된 8개의 웰(10)로 구성된다. 헤드의 크기는 다음과 같다.

- 길이: 3㎜

- 폭: 5㎜

- 두께: 저장조 두께에 따라 1㎜

도 3의 Ⅳ-Ⅳ선 단면도인 도 4에는, 다른 시약(5a,5b)의 흡수나 디스펜싱을 위한 저장조들(4)이 서로 독립되어 있음이 명백히 보인다.

한편, 도 5, 6에는 16개의 마이크로덕트(20)를 통해 16개의 저장조(4)에 각 각 독립적으로 연결된 16개의 웰(10)로 구성된 디스펜싱 헤드의 사시도와 V-V선 단면도가 도시되어 있다. 이런 구성은 16가지 시약을 디스펜싱하는데 유리하다.

도 5, 6의 디스펜싱 헤드의 기판(2)의 평평한 밑면(2i)이 도 8에 사시도로 도시되어 있다. 도 7에서는 웰(10)의 벽면들이 피라미드 형태로 돌출된 것을 볼 수 있다. 이렇게 측면이 경사진 형태이면, 시약이 쌓여 막히지 않도록 할 수 있다. 또, 유체역학적 관점에서, 압력과 속도의 연속적인 분산으로 흐름을 개선할 수 있다. 도 8에는 같은 벽면(11)이 직경 100㎛의 투명 원통형으로 도시되어 있고, 웰과 같은 원통형으로서 직경 20㎛의 팁(6)이 중앙에 돌출되어 있다.

웰을 통해 한가지 시약만 디스펜싱하거나 흡입할 경우, 도 9에 도시된 구성의 막을 이용하는 것이 좋다. 이 구성에서, 막(3)에는 개구부(30)가 하나 뚫려있고, 마이크로덕트를 사용하지 않고 이 개구부를 통해 모든 웰(4)에 동일한 시약을 공급하거나 흡입할 수 있다. 이 시약은 막(3)을 가로지르는 하나의 미세관(40)에 연결된 유연한 파이프(7)를 통해 원격 저장조(도시 안됨)로부터 이송되거나 이 저장조로 흡입된다.

여러가지 시약, 예컨대 도 10의 사시도와 같이 A, C, T, G의 4개의 염기성 모노누클레오티드를 디스펜싱할 경우, 4개의 독립적인 시약 공급/흡입 통로(32)를 형성하기 위해 막을 3개의 가로대로 분할한다. 이들 통로는 4개의 미세관(41)에 연결되고, 미세관은 막(3)과 4개의 유연한 파이프(7)를 통해 4개의 원격 저장조(도시 안됨)에 연결된다. 이런 구성은 실리콘 복합층(83)으로 덮인 판(82)에 마이크로칩 제조용 프로브(9)를 형성해 누클레오티드를 이식할 수 있도록 4개의 염기성 누클레 오티드를 디스펜싱하는데 특히 적합하다. 판(82)은 정위치 장치(86)에 의해 XYZ 축을 따라 지지된다.

서로 독립적인 웰을 이용해 시약을 미세액적(50) 형태로 선택적으로 배분하기 위해, 도 11의 단면도에 도시된 것과 같이, 막(3)을 국부적으로 누른다. 힘(F)을 가해 막(3)을 국부적으로 누르면 디스펜싱 웰(10)이 선택적으로 작동한다.

도 12a, 12b에 따르면, 전자기 작동수단으로 작동되는 막을 국부적으로 변형시켜 웰(10)을 작동시키는 두가지 방식이 도시되어 있다. 이들 수단은 전류를 생성하는 여기회로(61)로 구성되는 기본 전자석(60)과, 에어갭 코어(64)에 결합된 코일(63)로 이루어진다. 전자석 수단은 웰에 수직으로 막(3)에 고정되고 전자석에 의해 극성을 띠게되는 자석칩(65)을 포함한다. 이 칩은 영구자석일 수도 있고, 또는 반자성체나 상자성체일 수도 있다.

전류(62)가 흐르면, 코어(63)에서 칩(65)으로 인력(F_a)이 작용한다. 이때, 전자석쪽으로 막(3)이 변형되어 덕트에서의 액체(51)의 흐름이 중단된다(도 12a 참조). 극성을 바꿔 전류(62)가 반대로 흐르면, 코어(63)에서 자석칩(65)에 척력(F_r)이 작용한다. 이때, 막은 공간쪽으로 휘어지므로 액체(51)가 덕트(13)를 통해 미세액적(50) 형태로 방출되고, 그 부피는 덕트의 크기는 물론 인가된 전기신호의 진폭과 주기에 의해 계산되고 조절된다.

한편, 막의 공진주파수로 교류 전류를 인가하거나 전류 펄스를 인가해도 액적이 배출될 수 있다.

미세액적들을 선택적으로 분배하려면, 각각의 웰에 대한 제어를 명백히 하여, 일련의 작동수단으로 국부적인 변형을 일으켜야 한다. 도 13a, 13b에는 전자석수단과 압전수단으로 각각 이루어지는 예들의 단면도가 도시되어 있다.

전자석 수단은 여러 전자석(60)과 자석(65)이 각 웰(4)에 수직으로 매트릭스 형태로 배열된 것이고, 압전수단은 전자석 수단에 사용하는 것과 같은 형태의 여기회로들(61)에 몇개의 압전칩들(70)이 연결된 것이다. 도 13b의 미세액적(50)의 압전 트리거는 회로(61) 폐쇄에 의한 전자석 트리거 및 스위치(66) 개방에 의한 액적(50) 중단과 같은 식으로 작동된다(도 12, 13a 참조). 압전 작동장치를 사용하면, 압전소자의 단자에 전위차가 걸릴 때 전기신호가 생긴다.

작동수단 세트는 결합 네트웍이나 멀티플렉싱 네트웍을 통해 프로그램될 수 있는 제어장치(도시 안됨)에 의해 관리되고, 당업자에게는 널리 공지되어 있는 것이다. 이런 장치를 사용하면, 웰을 통해 한가지 시약이나 여러가지 시약의 흡입이나 분배를 동시 또는 연속적으로 트리거할 수 있다.

따라서, 웰 하나당 초당 100개 정도 많은 액적들을 배출할 수 있다. 그러므로, 외부신호로 제어되는 막의 변형에 의해 1000개의 웰을 갖는 디스펜싱 헤드로 100,000개의 액적을 얻을 수 있다. 사실, 액체가 비압축성인 경우, 웰의 상부 개구부와 배출구 사이에서의 액체의 이동속도 사이의 비율은 각각의 표면에서의 이동속도의 비율에 반비례한다. 도시된 실시예에서, 개구부의 비율이 약 15이면, 액적의 배출속도는 막 변형 속도의 약 15배이다.

본 발명에 따른 디스펜싱 카트리지를 준비하면, 도 14와 같은 디스펜싱 헤드 에 시약이 흡입된다. 이런 흡입을 위해, 웰(4)의 크기와 같은 크기로 판(81)에 에칭된 마이크로보울(80)에 시약이 준비된다. 판의 마이크로보울들 사이의 간격은 그 갯수가 9,600개일 경우 0.6㎜이다. 1㎠에 보울을 수천개까지 만들 수도 있지만, 현재 사용되는 적정판은 1㎠당 보울이 겨우 1-4개이다.

이 판은 마이크로보울(80) 주변에 고정된 테프론 방수조인트(82)에 닿을 때가지 기판(2)을 향해 Z방향으로 정밀하게 이동한다. 한편, 조인트의 재료로는 실리콘, 뷔통(vuiton; 상표명임), 폴리머, 탄성중합체 또는 열가소성 물질과 같은 다른 재료를 사용할 수도 있다.

앞에서 자세히 설명한 바와 같이, 웰(4)의 배수덕트에 연결된 배수관(7)에 설치된 펌프(8)의 작동으로 웰에 시약이 흡입된다. 판(81)은 다른 마이크로보울들로부터 시약들을 흡입하여 같은 웰에 이들 시약을 혼합할 수 있도록 X-Y 방향으로도 움직일 수 있다. 판은 XYZ 평면상에 배치된다(도 10 참조).

시약은 적용분야에 따라 여러가지인바, DNAc, 올리고누클레오티드, 유전자, 세포, RNAm, 또는 PCR(Polymerisation Chain Reaction)로 확대된 DNA나 RNA 서열, 항원 내지 항체, 치료분자, 혈청 등이 있을 수 있다.

바이오칩 제조를 위해 프로브를 준비하기 위해, 적정판이나 이동스트립에 올리고누클레오티드나 단백질을 놓는 것이 도 15에 도시되어 있다. 디스펜싱 헤드는 도 10에 따라 저장조까지 이어지고 펌프로 작동된다. 웰에는 여러가지 치료시약들(52-56)이 분배된다. 처리할 세포(15)를 적정판(81)의 마이크로보울에 넣는다. 헤드와 판을 기준점(도시 안됨)의 도움으로 정밀하게 일치시킨다. 적정판 은 메틸 폴리메타크릴레이트나 폴리카르보네이트와 같은 열가소성 물질의 사출로 제조된다.

작동장치의 제어장치의 프로그램된 요청에 따라 스트립의 이동으로 프로브가 형성되므로, 스트립이 움직일 때 프로브가 바로 형성될 수 있으므로, 프로브(9)의 형성 기간을 최적화하여, 종래 기술의 연속 층들에 의한 형성에 비해 상당한 시간을 절감할 수 있다. 본 발명에 따른 디스펜싱 시스템으로 얻어지는 높은 유량으로 인해, 예컨대 기능적 유전자 표현 분야에 필요한 60 내지 70개의 누클레오티드에 이르는 프로브들을 만들 수 있다. 적정판이나 스트립은 XY 방향으로 정밀 조정되어 스탬프될 영역들에 배출구들을 정위치한다.

도 16에 단면도로 도시된 바와 같이, 유전자 테스트에서 부합(hybridization)을 검출할 경우, 앞의 도면에 따라 준비된 스트립(82)으로 환자(90)의 DNA 흐름을 쓸어준다. 환자의 DNA는 자기장에서 분자를 정지시키도록 종래 기술에 사용된 마블(91)의 이식에 의해서, 또는 형광체로 자기적으로 미리 표시되어 있다.

이 방식은 디스펜셍 작동수단을 재사용하여 테스트 결과를 검출하여 판독함으로써 전자재료 사용량을 줄일 수 있다는 추가적인 장점을 갖지만, 종래 기술에서는 적정(滴定) 보울에 판독 코일이 있어야만 한다.

부합 또는 면역학적 작용으로 환자의 DNA를 프로브(9)에 고정할 수 있다. 이들 부합은 부합된 프로브에 수직인 회로(61)에 유도전류를 형성하여 검출되거나 광학적으로 검출된다. 이런 검출로 프로브를 정밀하게 위치시킬 수 있고, 사실 자기 마킹의 경우, 동일한 회로(61)에 의해 프로브의 디스펜싱과 부합의 검출이 보장된다.

이온삼투압법의 경우, 도 17에 따라, 디스펜싱 헤드에서 디스펜싱 웰(4)로 경피투약이 실시된다. 전술한 방식에 따라 웰을 통해 약이 분배된다. 압전셀(70)의 전압발생회로(61)에 의해 수 ㎷의 전압이 걸려 막을 휘게한다. 다음, 소정량의 시약(50)이 일정 시간내에 디스펜싱된다. 웰의 양측벽(11)은 피부공을 확장시켜 시약 흡수를 촉진하도록 극성을 띨 수 있다.

본 발명은 이상 설명한 실시예에 제한되는 것은 아니다.

작동수단이나 적정판의 웰의 구성을 매트릭스 형태가 아닌 다른 형태, 예컨대 동심원 형태나 나선형태로 구성할 수도 있다.

마이크로덕트도 기판이나 막에 에칭할 수 있다. 막이나 기판을 다층구조로 하여, 각 층에 마이크로덕트를 3차원 병합할 수도 있다. 또, 웰의 상부 개구에 수직으로 마이크로덕트를 웰에 연결할 수도 있다.

또, 열탄성효과나 자기변형효과를 이용하는 바이메탈 스트립의 작용으로 막의 국부적 변형을 유발하는 다른 기술을 이용할 수도 있는바, 막의 웰에 수직인 스트립을 형성하도록 배치된 바이메탈 스트립 형태의 재료의 열탄성 변형을 예로 들 수 있다. 강자성체 층이나 도체(Cu, Al, Au 등)로 스트립을 형성할 수 있고, 강자성체는 전자석에서 생긴 자기장의 영향으로 변형된다. 전기증발 등의 공압수단이나 정전기 등을 이용할 수도 있다.

또, 막의 변형력이나 열은 예컨대 푸코 전류의 도움으로 생길 수도 있다. 덕 트의 팁의 진동이나 막의 변형으로 막이 공진될 수도 있다.

또, 다른 요소를 추가하여 특정 조건을 만족시킬 수도 있다. 예컨대, 도 15와 같이, 약리학 분야에서의 검사셀 스크리닝을 위해서는 적정판(81)의 마이크로보울(80)에 전극(87)을 배치한다. 셀반응검사는 형광법 및/또는 분광법에 의한 광학적이거나, 전기적이나 전기화학적 임피던스 측정법에 의한 전기적일 수 있다. 반대로, 이들 전극 사이에 전위차를 걸어주어 셀에 극성을 부여해 셀 처리효과를 촉진할 수도 있다.

본 발명에 따른 디스펜싱 시스템의 다른 적용분야는 전술한 바와 같이 병렬이나 직렬 공급으로 화합물의 특성화를 위한 질량분광 컬럼에 시약을 디스펜싱하는 것이다. 이것은 크로마토그래프에도 마찬가지로 적당하다.

Claims (23)

1. 윗면과 아랫면을 갖고, 막(3)으로 덮인 기판(2); 및 상기 기판(2)에 형성된 공동(10)에 직각으로 막을 변형시키는 수단(65,70)을 구비한 미세액적의 고성능 디스펜싱 시스템에 있어서:

   기판을 구성하는 재료를 에칭한 상기 공동은 축선상으로 대칭된 연속 측벽(11)을 갖고 상기 기판을 가로지르는 웰 형상으로 되어 있으며, 각각의 웰은 상기 기판의 윗면과 밑면에서 공급개구(12)와 분사노즐(13)로 개방된 덕트(14)로 트여있고, 상기 공급개구는 덕트의 노즐(13)보다 더 많이 개방되어 있으며, 상기 덕트의 형상비는 1 내지 20이고, 상기 웰은 밀도는 10,000/㎠ 이하이고 유량은 초당 백만 액적 이상의 이차원 형태로 구성되며, 상기 막이나 기판은 서로 다른 층들에 3차원적으로 마이크로덕트들을 병합한 다층구조로 되어 있고, 상기 마이크로덕트들은 웰의 상단 개구부에 직각인 연결부를 통해 웰에 연결되는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
2. 제1항에 있어서, 상기 웰이 이차원 형태가 아니라 매트릭스 형태, 동심원 형태, 나선형 형태 또는 이들 형상의 조합으로 구성된 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 변형수단 전체가 다중화 네트웍을 통해 프로그램 가능한 제어장치로 관리되어, 소정 웰의 집합체나 소정 웰을 통해 동일하거나 다른 시약들의 흡입이나 배출을 동시에 또는 연속적으로 촉발하는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 기판이나 막의 재료가 반도체 재료, 폴리실리콘, 유리, 실리콘 질화물, 세라믹, 열가소성 재료, 탄성중합체, 또는 두툼한 감광수지중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
5. 제1항에 있어서, 상기 기판이나 막의 에칭이 화학적 에칭, RIE, D-RIE, 포토리소그래피, 전기부식이나 전기성형에 의한 에칭, 몰딩, 중합, 레이저절삭, 초음파 또는 연마재 사출중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
6. 제5항에 있어서, 상기 막을 에칭하여 웰에 시약을 공급하는 마이크로덕트 망을 생성하고, 상기 마이크로덕트들은 하나 이상의 시약공급 저장조에 연결되는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
7. 제1항에 있어서, 막(3)을 국부적으로 변형시키는 상기 수단(65,70)이 전자석, 정전 액튜에이터 또는 전기증발에 의한 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
8. 제1항에 있어서, 상기 막의 변형력이 막(3)을 공진시키거나 덕트(14)의 팁을 진동시켜 발생되는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
9. 제1항에 있어서, 매트릭스 형태의 각 라인상의 웰들은 그 라인에 평행하게 막에 형성되고 그 라인에 나란하거나 기판 평면에 직교되게 연결된 마이크로덕트(20)를 통해 동일한 저장조(4)에서 시약을 공급받고, 상기 저장조들은 막에 에칭되어 형성되거나 소정 간격으로 배치되며 유연한 연결체에 의해 마이크로덕트에 연결되는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱 시스템.
10. 제1항에 있어서, 디스펜싱 헤드(1)는 4개의 모노누클레오티드(A,C,T,G)로 DNA 프로브를 합성해 바이오칩을 제조하도록 웰을 4열로 배열하고, 각 배열의 웰은 그 라인에 평행하게 막(3)에 형성된 마이크로덕트(32)를 통해 동일한 저장조로부터 공급받으며, 상기 저장조들은 막에 에칭되어 형성되거나 소정 간격으로 배치되고 유연한 연결체(7)에 의해 마이크로덕트에 연결되는 것을 특징으로 하는 미세액적 디스펜싱시스템.
11. 제1항이나 제2항에 따른 디스펜싱 시스템을 하나 이상 포함하고, 시약(51)으로 미리 충전되며, 그 적정판(81)에는 마이크로전자 에칭, 가공, 몰딩 및 열성형으로 마이크로보울(80)을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 디스펜싱 카트리지.
12. 제1항이나 2항에 따른 디스펜싱 시스템을 하나 이상 포함하고, 하나 이상의 흡입펌프(8)와, 시약으로 미리 충전될 수 있는 하나 이상의 적정판(81)을 구비하는 것을 특징으로 하는 디스펜싱 키트.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 적정판에는 극성 전극들을 구비한 마이크로보울들이 형성되고, 셀 반응검사가 광학적이나 전기적인 것을 특징으로 하는 카트리지 또는 키트.
14. 제13항에 있어서, 셀에 극성을 생성하고 셀의 처리효과를 향상하기 위해 상기 전극들 사이에 전위차를 걸어주는 것을 특징으로 하는 카트리지 또는 키트.
15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 미리 합성된 올리고누클레오티드를 그대로 합성하거나 셀에 부착함에 의한 바이오칩 제조, 분자나 셀에 대한 생물학적이나 화학적인 스크리닝, 제약, 약리학적 검사, 또는 면역학적이나 생화학적이나 유전자적인 스크리닝에 이용하는 것을 특징으로 하는 카트리지 또는 키트.
16. 제1항이나 제2항에 있어서, 압전셀에 적당한 전위차를 걸어주어 하나 이상의 웰에 들어있거나 형성된 계량된 양의 한가지 이상의 약품을 이온삼투압법으로 경피투약하는 것을 특징으로 하는 디스펜싱 시스템.
17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 극성 전극이 구비된 적정판(81)의 마이크로보울들(80)내에 있는 셀에 약품들을 부착하고, 셀 반응검사가 광학적이거나 전기학적이인 것을 특징으로 하는 디스펜싱 시스템.
18. 제17항에 있어서, 셀에 극성을 띄게 하여 셀에 대한 처리효과를 향상시키도록 상기 전극들 사이에 적당한 값의 전위차를 걸어주는 것을 특징으로 하는 디스펜싱 시스템.
19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 디스펜싱 헤드의 웰들의 벽면에 동일하거나 다른 바이오셀을 고정시켜 선택적인 여과를 하는 것을 특징으로 하는 디스펜싱 시스템.
20. 제19항에 있어서, 디스펜싱 헤드가 주사기 팁에 일체화되는 것을 특징으로 하는 디스펜싱 시스템.
21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질량 분광기나 크로마토그래프 컬럼들의 병렬 공급이나 직렬 공급을 특징으로 하는 디스펜싱 시스템.
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