KR100742035B1 - 스트렙토그래민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는조성물 - Google Patents

스트렙토그래민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 스트렙토그래민 그룹 A의 유도체, 및 이의 염(존재시)에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112001035242483-pct00019
상기식에서,
R1은 할로겐 원자 또는 아지도 또는 티오시아나토 라디칼을 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며;
R3는 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴지방족 에스테르 그룹을 나타내며;
결합
Figure 112001035242483-pct00020
는 단일 결합(입체화학 27R) 또는 이중 결합을 나타낸다.
스트렙토그래민 유도체, 항균제

Description

스트렙토그래민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물{STREPTOGRAMIN DERIVATIVES, PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 화학식 (I)의 그룹 A 스트렙토그래민 유도체와 이의 염에 관한 것으로, 이들은 특히 유리한 항균 활성을 나타낸다:
Figure 112001035242483-pct00001
공지된 스트렙토그래민 중에서, 스트렙토마이세스 프리스티나에스피랄리스(Streptomyces pristinaespiralis)에 의해 생산된 천연 기원의 항균 물질인 프리스티나마이신(RP 7293)이 1955년에 최초로 동정되었다. 상표명 PyrostacineR하에 시판되는 프리스티나마이신은 주로 프리스티나마이신 IA와 조합된 프리스티나마이신 IIA로 이루어진다.
스트렙토그래민 부류의 또다른 항균제인 버지니아마이신은 스트렙토마이세스 버지니에(Streptomyces virginiae), ATCC 13161로부터 제조되어 왔다[Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632(1955)]. 버지니아마이신(StaphylomycineR)은 주로 인자 S(VS)와 조합된 인자 M1(VMI)로 이루어진다.
하기 구조식의 반합성 스트렙토그래민 유도체(여기서 n은 0 내지 2)는 특허 EP 135410과 EP 191662에 기재되어 있다. 이는 그룹 B 스트렙토그래민의 반합성 성분과 조합될 경우, 상승 작용을 나타내고 주사 경로로 이용될 수 있다:
Figure 112001035242483-pct00002
국제 특허 출원 WO 99/05165에서는 항미생물제인 하기 구조식의 그룹 A 스트렙토그래민 유도체에 관해 기재하고 있다:
Figure 112001035242483-pct00003
상기식에서, R1은 라디칼 -NR'R" 또는 -NR'OR"'이고, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이며 결합
Figure 112001035242483-pct00004
은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
그러나, 이러한 유도체는 특별히 높은 수준의 활성을 달성하지 못할 뿐만 아 니라 항상 원하는 만큼 넓은 적용범위를 가지는 것도 아니다.
- R1이 할로겐 원자 또는 아지도 또는 티오시아나토 라디칼을 나타내고,
- R2이 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,
- R3이 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴지방족 에스테르의 잔기를 나타내며,
- 결합
Figure 112001035242483-pct00005
이 단일 결합(입체화학 27R) 또는 이중 결합을 나타내는 화학식 (I)의 그룹 A 스트렙토그래민 유도체와 이의 염(존재할 경우)은 단독으로 또는 그룹 B 스트렙토그래민 유도체와 조합되어 특별히 강력한 항균 활성을 나타내고/나타내거나 스트렙토그래민의 일반적인 적용범위에 비해 넓어진 적용범위를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, R1이 할로겐 원자를 나타낼 경우, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택될 수 있고;라디칼 R3가 치환될 수 있는 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴지방족 에스테르 잔기를 나타내는 경우, R3는 예를 들면 R'3-CO- 라디칼 중에서 선택될 수 있으며, 여기서 R'3 는 치환되지 않거나 페닐 라디칼상에서 [라디칼 NR'R"를 임의로 운반하는 알킬 중에서 선택된 1 이상의 라디칼{여기서, 라디칼 R'과 R"는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 (임의로 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 포함하 고, 자신과 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼을 형성할 수 있는) 알킬 라디칼이거나(헤테로사이클 자체는 1 이상의 라디칼(포화 또는 불포화되고 3 내지 8개 멤버를 가지는 알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시카보닐알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 또는 -CH2-CO-NR'R")로 치환될 수 있음), R' 및/또는 R"는 하이드록시알킬 라디칼, 페닐 라디칼, 3 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴알킬 라디칼, 라디칼 -CO-NR'R"(NR'R"는 앞서 정의된 바와 같음), 또는 앞서 정의된 바와 같은 NR'R"로 치환되는 알킬 또는 아실 라디칼일 수 있음}]로 치환되는 페닐 또는 페닐알킬이거나, R'3는 페닐 라디칼상에서 [자체적으로 카복실 라디칼 또는 앞서 정의된 라디칼 NR'R"를 임의로 운반하는 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼로 치환될 수 있는 알킬 중에서 선택되거나, 앞서 정의된 NR'R"로 치환될 수 있는 아실옥시 중에서 선택되는] 1 이상의 라디칼로 치환되는 페닐 또는 페닐알킬 라디칼 중에서 선택되거나, R'3는 [카복실 라디칼, 카복시알킬디설파닐 라디칼 또는 라디칼 NR'R", -CH2-NR'R", 또는 -CO-NR'R", 또는 NR'R" 또는 -CO-NR'R"(NR'R"는 앞서 정의된 바와 같음)로 임의로 치환되는 알킬옥시카보닐, 알킬옥시 또는 알킬디설파닐 라디칼]로 임의로 치환되는 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼 중에서 선택되거나, R'3는 [자체적으로 NR'R"로 임의로 치환되는 알킬 또는 아실]로 임의로 치환되는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼 중에서 선택될 수 있다.
화학식 (I)에서, 달리 언급이 없으면, 알킬 또는 아실 라디칼 또는 부위는 직쇄 또는 측쇄이고 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하며, 헤테로사이클릴 라디칼은 특히 피롤리디닐, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피리자닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 이미다졸리디닐 중에서 선택될 수 있으며, 아릴 라디칼은 특히 임의로 치환되는 페닐, 좀더 구체적으로는 알킬, 알킬옥시 또는 할로겐으로 치환되거나 라디칼 -CH2OH, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH알킬 또는 -(CH2) n-N(알킬)2로 치환되는 페닐 중에서 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 스트렙토그래민 유도체는 하기 구조식의 스트렙토그래민을 할로겐화하거나, 이를 아지드로 전환시키거나, 이를 티오시아네이트로 전환시키고, 14 위치에서의 하이드록실 작용기를 사전에 보호시킨 다음, 보호 라디칼을 제거하여 제조될 수 있으며, 경우에 따라 (R3가 수소 원자를 제외한) 화학식 (I)의 유도체를 수득하기 위해, 분자의 나머지 부분을 변형시키지 않는 통상적인 방법에 따라 치환될 수 있는 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴지방족 에스테르 잔기(R3)를 도입시킨다.
Figure 112001035242483-pct00006
할로겐화, 아지드로의 전환 또는 티오시아네이트로의 전환을 위한 반응은 아미노황 트리플루오라이드(예, 디에틸아미노황 트리플루오라이드, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(DeoxofluorR), 모폴린황 트리플루오라이드)의 존재하에 또는 황 테트라플루오라이드의 존재하에 테트라알킬암모늄, 트리알킬벤질암모늄 또는 트리알킬페닐암모늄 할라이드, 아지드 또는 티오시아네이트와 같은 시약을 이용하거나 크라운 에테르가 임의로 보충된 알칼리 금속 할라이드, 아지드 또는 티오시아네이트를 이용하여 수행될 수 있다. 불소화 반응은 황 플루오라이드[예, 모폴리노황 트리플루오라이드, 황 테트라플루오라이드(J. Org. Chem., 40, 3808 (1975))], 디에틸아미노황 트리플루오라이드(Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(DeoxofluorR)와 같은 불소화제의 작용에 의해 수행될 수 있다. 달리, 불소화 반응은 헥사플루오로프로필디에틸아민(JP 2,039,546) 또는 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민과 같은 불소화제에 의해 수행될 수 있다.
테트라알킬암모늄 할라이드, 아지드 또는 티오시아네이트를 사용하는 경우, 예를 들어 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라프로필암모늄, 테트라부틸암모늄(예, 테트라-n-부틸암모늄), 테트라펜틸암모늄, 테트라사이클로헥실암모늄, 트리에틸메틸암모늄, 트리부틸메틸암모늄 또는 트리메틸프로필암모늄 할라이드, 아지드 또는 티오시아네이트 중에서 선택될 수 있다.
절차는 염소화 용매(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름) 또는 에테르(예, 테트라하이드로퓨란)과 같은 유기 용매에서 -78℃ 내지 40℃(바람직하게는 0 내지 30℃)의 온도에서 수행된다. 아르곤 또는 질소하에 절차를 수행함이 유리하다. (16S) 구조의 하이드록실 유도체를 사용하면 (16R) 구조의 유도체가 생성되는 것으로 알려져 있다.
14-위치에서 하이드록실 라디칼의 보호 및 탈보호는 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않는 통상적인 방법에 따라, 특히 문헌[참조:T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), or McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)]에 기재된 방법을 적용하여 수행된다. 예를 들어, 절차는 트리알킬실릴, 알킬디페닐실릴(예, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴) 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 도입되어 제거되는 알킬 라디칼을 이용하여 보호시켜 수행된다.
경우에 따라, R3가 치환될 수 있는 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클릴지방족 에스테르인 화학식 (I)의 산물을 제조하길 원한다면, 후속 에스테르화 작업은 분자의 나머지 부위를 변형시키지 않는 일반적인 방법에 따라 수행된다. 좀더 구체적으로 말하면, 에스테르화는 카보디이미드(예, 디사이클로헥실카보디이미드)와 같은 커플링제 및 3차 아민(트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 트리알킬아민, 또는 피리딘 또는 유도체)의 존재 또는 부재하에, 임의적으로 4-N-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에, -40 내 지 +80℃의 온도에서, 아미드(예, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논), 피리딘, 할로겐화 용매(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름) 또는 에테르(테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 디메톡시에탄)와 같은 유기 용매에서 산 또는 산의 반응성 유도체(예, 산 클로라이드, 반응성 에스테르 또는 무수물)의 반응에 의해 수행된다. 반응을 방해할 수 있는 작용 그룹은 사전에 보호된 다음 반응 후에 보호가 해제된다.
사용되는 산 또는 반응성 산 유도체는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조되거나 기재된 방법과 유사하게 제조된다.
화학식 (II)의 디하이드록실화된 그룹 A 스트렙토그래민 유도체는 화학식 (III)의 천연 프리스티나마이신 성분을 선택적으로 환원시킨데 이어, 16S 에피머 형태를 분리하여 수득될 수 있다:
Figure 112001035242483-pct00007
상기식에서, R2는 앞서 기재된 바와 같고, 결합
Figure 112001035242483-pct00008
은 단일 결합(입체화학 27R) 또는 이중 결합을 나타낸다.
환원은 유리하게는 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예를 들어 나트륨 보로하 이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에, 염소화된 용매(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 테트라하이드로퓨란, 아세트산 및 (메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은) 알콜 중에서 선택된 유기 용매에서, -78 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
16R 에피머 형태와 16S 에피머 형태의 분리는 일반적인 방법에 따라 수행된다;예를 들어, 16R 및 16S 에피머의 혼합물로부터 에피머 형태의 분리는 키랄상 또는 비키랄상에서 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, 고해상 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 원심분리 분배 크로마토그래피(CPC)에 의하거나 결정화에 의해 수행될 수 있다.
특히, (16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIA는 문헌[참조:F.Le Goffic et al.;Eur. J. Med. - Chimica Therapeutica;January - February, - 16(1), 69-72(1981)]에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 프리스티나마이신 유도체들은 각각 프리스티나마이신 IIA(PIIA), 프리스티나마이신 IIB(PIIB), 프리스티나마이신 IIC(PIIC), 프리스티나마이신 IID(PIID), 프리스티나마이신 IIF(PIIF), 및 프리스티나마이신 IIG(PIIG)에 상응하며, 이들은 천연 프리스티나마이신의 공지 성분들이다. 성분 PIIF와 PIIG는 유럽 특허 EP 614910에 공지되어 있다.
프리스티나마이신 IIC(PIIC)와 프리스티나마이신 IID(PIID)는 문헌[참조:J.C.Barriere et al., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-31(1994)]에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
천연 그룹 A 스트렙토그래민[화학식 (III)의 스트렙토그래민]의 성분들의 제조 및 분리는 문헌[참조:J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim. Fr. vol 2, 585(1968)] 또는 유럽 특허 EP 614910에 따르거나 이와 유사한 방법에 의해 발효시킨 다음 발효 브로쓰로부터 구성분들을 분리하여 수행된다. 달리, 그룹 A의 천연 성분의 제조는 특허 출원 FR 2,689,518에 기재된 바와 같이 특정 발효에 의해 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 스트렙토그래민 유도체는 경우에 따라 결정화, 크로마토그래피 또는 CPC와 같은 물리적 방법에 의해 정제될 수 있다.
화학식(I)의 스트렙토그래민 유도체 중 몇몇은 공지된 방법에 의해 산과의 부가염 상태로 전환될 수 있다. 이러한 염(존재하는 경우)도 또한 본 발명의 범위내인 것으로 한다.
약학적으로 허용가능한 산과의 부가염의 예로는, 무기산을 이용하여 형성된 염(하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트) 또는 유기산을 이용하여 형성된 염(석시네이트, 푸마레이트, 탈트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 이세티오네이트, 나프틸설포네이트 또는 캄포르설포네이트, 또는 이들 화합물의 치환 유도체)가 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 스트렙토그래민 유도체는 항균성과, 그룹 B 스트렙토그래민 유도체의 항균 활성을 상승시키는 성질을 가진다. 이는 단독으로 또는 조합에 의한 강력한 활성으로 인해 특히 유리하다.
이것이 그룹 B 스트렙토그래민의 성분 또는 유도체와 조합되는 경우, 이는 경구 또는 비경구 투여 형태의 원하는 여부에 따라 천연 성분:프리스티나마이신 IA, 프리스티나마이신 IB, 프리스티나마이신 IC, 프리스티나마이신 ID, 프리스티나마이신 IE, 프리스티나마이신 IF, 프리스티나마이신 IG, 버지니아마이신 S1 , S3 또는 S4, 베르나마이신 B 또는 C, 에타마이신, 또는 특허 또는 특허 출원 US 4,618,599, US 4,798,827, US 5,326,782, EP 772630 또는 EP 770132에 기재된 반합성 유도체, 특히 화학식 (A)의 스트렙토그래민 유도체, 또는 화학식 (B)의 그룹 B 스트렙토그래민의 반합성 유도체, 및 이들의 염 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112001035242483-pct00009
상기식에서,
1. Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자이고, Rd는 수소 원자 또는 디메틸아미노 라디칼이며, Ra는 구조 -CH2R'a 라디칼이거나[R'a는 1 또는 2개의 하이드록시설포 닐, 알킬아미노, 디알킬아미노(자체적으로 임의로 머캅토 또는 디알킬아미노로 치환됨)로 치환되거나 1 또는 2개의 임의 치환된 피페라진 고리, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 2- 또는 3-피롤리디닐(알킬로 치환될 수 있음)로 치환되는 알킬 또는 알킬티오로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐티오 또는 3- 또는 4-피페리딜티오임], Ra는 구조 =CHR'a 라디칼이거나 [R'a는 알킬로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐아미노, 3- 또는 4-피페리딜아미노, 3-피롤리디닐옥시, 3- 또는 4-피페리딜옥시, 3-피롤리디닐티오, 3-또는 4-피페리딜티오이거나, R'a는 1 또는 2개의 하이드록시설포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노(자체로 디알킬아미노로 임의로 치환됨)로 치환되거나, 트리알킬암모니오, 4- 또는 5-이미다졸릴로 치환되거나, 1 또는 2개의 임의 치환된 피페라진 고리, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 2- 또는 3-피롤리디닐(알킬로 치환될 수 있음)로 치환되는 알킬아미노, 알킬옥시 또는 알킬티오임]이거나, Ra는 3- 또는 4-퀴누클리디닐티오메틸 라디칼이며, 또는
2. Ra는 수소 원자이고
a) Rb, Re 및 Rf가 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3 또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나 [Rd가 -N(CH3)2인 경우] 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유한 알케닐 라디칼을 나타내며,
b) 또는, Rb, Rd, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐, 또는 아미노모노알킬, 아미노디알킬, 알킬옥시, 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C3 알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
c) 또는, Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rd는 할로겐, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C6 알킬, 아릴 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
d) 또는, Rb, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐 또는 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬 또는 C1-C3 알킬 라디칼이며, Rd는 할로겐 또는 아미노, 아미노모노알킬 또는 아미노디알킬, 알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오알킬, C1-C6 알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
e) 또는, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rb와 Rd는 메틸 라디칼을 나타낸다.
Figure 112001035242483-pct00010
상기식에서,
Y는 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,
R1은 수소 원자, 알킬 라디칼(1 내지 8개 탄소), 알케닐 라디칼(2 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 8개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(3 내지 8개 멤버), 페닐 라디칼, [1 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼]로 치환되는 페닐 라디칼, 또는 임의로는 [알킬 라디칼, 알케닐 라디칼(2 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 6개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(4 내지 6개 멤버), 벤질 라디칼, 페닐 라디칼, 또는 R1의 경우에 앞서 정의된 바와 같이 치환되는 페닐 라디칼]로 치환되는 라디칼 NR'R"이며{여기서, R'과 R"는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3개 탄소)이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원 헤테로사이클을 형성함},
또는, Y가 라디칼 =CR3-인 경우, R1은 할로메틸, 하이드록시메틸, 알킬옥시메틸, 알킬티오메틸(알킬 부위는 NR'R"로 임의로 치환됨), 알킬설피닐메틸, 알킬설포닐메틸, 아실옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 사이클로프로필아미노메틸 또는 -(CH2)nNR'R"(n은 정수 1 내지 4이고 R'와 R"는 앞서 정의된 바와 같음)이거나 R3가 수소 원자인 경우, R1은 포밀, 카복실, 알킬옥시카보닐, 또는 -CONR'R"(R'과 R"는 앞서 정의된 바와 같음)일 수 있으며,
또는, Y가 질소 원자인 경우, R1은 라디칼 -XR°{X는 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 라디칼, 또는 NH 라디칼이고 R°는 알킬 라디칼(1 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 6개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(3 내지 8개 멤버), 헤테로사이클릴메틸 라디칼(3 내지 8개 멤버)(여기서 헤테로사이클릴 부위는 탄소 원자에 의해 메틸 라디칼에 부착됨), 페닐 라디칼, [1 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼]로 치환된 페닐 라디칼, 또는 라디칼 -(CH2)nNR'R"(R'와 R"는 앞서 정의된 바와 같고, n은 정수 2 내지 4임)이거나, X가 NH를 나타낼 경우, R°는 수소 원자를 나타낼 수 있음}일 수 있으며,
R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3개 탄소)이며,
R3는 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 카복실 라디칼, 알킬옥시카보닐 라디칼, 또는 구조 -CO-NR'R"의 카바모일 라디칼(R'과 R"는 앞서 정의된 바와 같음)이며,
Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이고,
Rb, Rc 및 Rd는 하기의 정의를 가진다:
1) Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이며,
2) Rb는 수소 원자이고, Rc는 수소, 염소 또는 브롬 원자이거나 알케닐 라디칼(3 내지 5C)를 나타내며, Rd는 [알킬 라디칼, 알케닐 라디칼(2 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 6개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(4 내지 6개 멤버), 페닐 라디칼, R1의 정의를 위해 앞서 정의된 바과 같이 치환되는 페닐 라디칼, 또는 벤질 라디칼]로 임의로 치환되는 라디칼 -NMe-R"'이며{R"'는 페닐로 임의로 치환되는 라디칼 알킬, 하이드록시알킬(2 내지 4C) 또는 알케닐(2 내지 8C), 사이클로알킬(3 내지 6C)메틸, 벤질, [1 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼]로 치환되는 벤질, 헤테로사이클릴메틸 또는 헤테로사이클릴에틸을 나타내거나(헤테로사이클릴 부위는 포화 또는 불포화되고 5 내지 6개 멤버를 함유하며 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), R"'는 시아노메틸 라디칼, 또는 -CH2CORe를 나타냄(여기서, Re는 -OR'e이거나[R'e는 수소, 알킬(1내지 6개 탄소), 알케닐(2 내지 6개 탄소), 벤질 또는 헤테로사이클릴메틸(헤테로사이클릴 부위는 5 내지 6개 멤버를 함유하고 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개 헤테로 원자를 함유함)임], Re는 알킬, 벤질 또는 알킬옥시카보닐 라디칼로 임의로 치환되는 알킬아미노 라디칼, 알킬메틸아미노 라디칼, 헤테로사이클릴아미노 라디칼 또는 헤테로사이클릴메틸아미노 라디칼임[헤테로사이클릴 부위는 포화되고 5 내지 6개 멤버를 함유하며 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함])},
3) Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3 또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나 [Rd가 -N(CH3)2인 경우] 알케닐 라디칼(3 내지 5C)을 나타내며,
4) Rb와 Rd는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알 킬아미노, 알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 티오알킬, 알킬(1 내지 6C) 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
5) Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 할로겐 원자, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬(1 내지 6C), 페닐 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
6) Rb는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 티오알킬 또는 알킬(1 내지 3C) 라디칼이며 Rd는 할로겐 원자 또는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 티오알킬, 알킬(1 내지 6C) 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
7) Rc는 수소 원자이고 Rb와 Rd는 메틸 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따른 유도체와 그룹 B 스트렙토그래민의 조합물도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
화학식 (B)의 그룹 B 스트렙토그래민 유도체는 국제 출원 WO 9943699에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
시험관내 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 209P상에서, 본 발명에 따른 스트렙토그래민 유도체는 0.015 내지 32 ㎍/㎖의 농도에서 단독으로 또는 프리스티나마이신 IB와 같은 그룹 B 유도체와 병행하여 활성이고, 스타필로코커스 아우레우스 시클리아(메티실린 내성)상에서 0.015 내지 32 ㎍/㎖의 농도에서 단독으로 또는 프리스티나마이신 IB와 병행하여 활성인 것으로 입증되었고;생체 내에서, 이는 스타필로코커스 아우레우스 IP8203을 이용한 마우스의 실험 감염에서 피하 경로의 경우 5 내지 150 mg/kg의 투여량으로(CD50), 대부분의 경우 경구 투여에 의해 30 내지 150 mg/kg(CD50)의 투여량으로 프리스티나마이신 IB의 항미생물 활성을 상승시킨다.
마지막으로, 본 발명에 따른 산물은 낮은 독성으로 인해 특히 유리하다. 어떠한 산물도 스타필로코커스 아우레우스 IP8203상에서 150 mg/kg의 투여량으로, 마우스에, 하루에 2회, 피하 경로에 의하거나 경구 경로에 의해 독성을 나타내지 않았다.
특히 하기 화학식 (I)의 산물과 이의 염(존재하는 경우)이 관심사항이다:
- R1은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 아지도 또는 티오시아나토 라디칼을 나타내고,
- R2는 메틸 라디칼을 나타내며,
- R3는 수소 원자 또는 라디칼 R'3-CO-를 나타내며{여기서 R'3는 페닐 라디칼상에서 [임의로 라디칼 NR'R"(라디칼 R'와 R"는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼을 형성할 수 있는 알킬 라디칼이며, 헤테로사이클 자체는 1 이상의 라디칼(알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시알킬, 알킬옥시카보닐알킬, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 또는 -CH2-CO-NR'R")로 치환될 수 있으며, 또는 R' 및/또는 R"는 라디칼 하이드록시알킬, 페닐, 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴알킬, -CO-NR'R"(NR'R"는 앞서 정의된 바와 같음), 또는 앞서 정의된 NR'R"로 치환되는 알킬 또는 아실일 수 있음)를 운반하는 알킬 중에서 선택된 1 이상의 라디칼]로 치환되거나 치환되지 않는 페닐 또는 페닐알킬이거나, R'3는 [임의로는 카복실 라디칼 또는 앞서 정의된 라디칼 NR'R"를 운반하는 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼 자체로 치환되는 알킬 중에서 선택되거나, 앞서 정의된 NR'R"로 치환될 수 있는 아실옥시 중에서 선택되는] 1 이상의 라디칼로 치환되는 페닐 라디칼일 수 있으며, 또는 R'3는 [카복실 또는 카복시알킬디설파닐 라디칼 또는 라디칼 NR'R", -CH2-NR'R" 또는 -CO-NR'R", 또는 NR'R" 또는 -CO-NR'R"(NR'R"는 앞서 정의된 바와 같음)로 임의로 치환되는 알킬옥시카보닐, 알킬옥시 또는 알킬디설파닐 라디칼]로 임의로 치환되는 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼 중에서 선택될 수 있으며, 또는 R'3는 [자체에 NR'R"로 임의로 치환되는 알킬 또는 아실]로 임의로 치환되는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클 라디칼 중에서 선택될 수 있으며, 헤테로사이클은 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐 중에서 선택됨},
- 결합
Figure 112001035242483-pct00011
은 단일 결합(입체화학 27R) 또는 이중 결합을 나타낸다.
이러한 산물 중에서, 좀더 구체적으로는 하기와 같다:
- (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB;
- (16R)-16-데옥소-16-티오시아나토프리스티나마이신 IIB;
- (16R)-16-데옥소-16-클로로프리스티나마이신 IIB;
- (16R)-16-아지도-16-데옥소프리스티나마이신 IIB;
- (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA.
하기 실시예는 범위를 제한하고자 함이 아니며, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
하기 실시예에서, 명칭 16-데옥소프리스티나마이신 IIA (또는 IIB)는 16-위치에서 케톤 작용기를 2개의 수소 원자로 대체함을 의미한다. 크로마토그래피를 진행시키면서, Merck 60F254 실리카 플레이트상에서 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모든 분획을 분석한다. TLC에서 동일한 지점에 대응되는 분획을 한데 모아 감압하에(30℃;2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 수득된 잔사를 통상의 분광 기술(NMR;IR;MS)을 이용하여 분석하여, 예상된 산물을 확인할 수 있다.
실시예 1
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
아세트산 0.2 ㎤와 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 0.6 g을 20℃에서 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란 10 ㎤ 용액내 (16R)-데옥소-16- 플루오로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴) 1.12 g에 첨가한다. 168 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 갈색 오일 1 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(90/5/5 용적)]. 융점이 대략 125℃(분해)인 옅은 베이지색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 0.3 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.55-2.05(mt:5H);1.83(s:3H);2.10-2.30(mt:2H);2.76(mt:1H);2.98(mt:1H);3.21(mt:1H);3.48(mt:1H);3.87(mt:1H);4.07(mt:1H);4.55(mt:1H);4.75-4.90(mt:3H);5.14(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.39(d,J=9Hz:1H);5.71(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);6.00(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
디에틸아미노황 트리플루오라이드 0.464 ㎤를 20℃에서 아르곤 대기하에 디클로로메탄 50 ㎤ 용액내 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 2 g에 서서히 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 100 ㎤에 붓는다. 유기상을 따라 버리고, 물 100 ㎤로 2회 세척하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황토색 고체 2.1 g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/아세토니트릴/메탄올 구배(100/0/0;99/0.5/0.5에 이어 98/1/1 용적]. 융점이 대략 116℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 1.35 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5Hz:3H);1.00-1.15(mt:12H);1.29(s:3H);1.55-1.95(mt:4H);1.96(mt:1H);2.13(mt:1H);2.24(mt:1H);2.76(mt:1H);2.85(mt:1H);3.03(mt:1H);3.39(mt:1H);3.80(mt:1H);4.01(mt:1H);4.57(mt:1H);4.72(mt:1H);4.75-4.85(mt:2H);5.01(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.38(d,J=9Hz:1H);5.50(mt:1H);5.81(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.97(mt:1H);6.10(d,J=15.5Hz:1H);6.49(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.30-7.50(mt:6H);7.63(광역 d,J=7Hz:2H);7.68(광역 d, J=7Hz:2H);8.08(s:1H).
(16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
디클로로메탄 200 ㎤ 용액내의 (16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB 22 g에 20℃에서 아르곤 대기하에 디이소프로필에틸아민 29 ㎤, tert-부틸디페닐클로로실란 43.2 ㎤, 및 4-디메틸아미노피리딘 1.01 g을 적가한다. 22시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 600 ㎤에 붓는다. 수성상을 따라 버린 다음 디클로로메탄 100 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 모아, 나트륨 클로라이드 포화 수용액 400 ㎤로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오렌지색 점성 오일 70.6 g을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르 600 ㎤에서 16시간 동안 교반한다. 여과하고 20℃에서 감압하에(2.7 kPa) 건조시킨 후, 융점이 133℃(분해)인 핑크색 고체 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 28 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.00-1.05(mt:9H);1.08(s:9H);1.40-1.80(mt:3H);1.90-2.15(mt:3H);2.23(광역 d, J=14Hz:1H);2.75(mt:1H);2.83(dd,J=17 및 11Hz:1H);3.10(dd,J=17 및 2.5Hz:1H);3.25(mt:1H);3.60-3.75(mt:2H);4.49(mt:1H);4.56(mt:1H);4.60-4.70(mt:2H);4.87(mt:1H);5.49(mt:1H);5.74(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.78(d,J=9Hz:1H);5.95(mt:1H);6.04(d,J=16Hz:1H);6.41(dd,J=17 및 4Hz:1H);7.30-7.50(mt:6H);7.64(dd,J=7 및 1.5Hz:2H);7.69(dd,J=7 및 1.5Hz:2H);8.11(s:1H).
(16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
디클로로메탄 550 ㎤내 나트륨 보로하이드라이드 11.35 g의 현탁액을 환류하 에 20분간 가열한다. 30분에 걸쳐 아세트산 68.6 ㎤를 적가한 데 이어, 약 45분에 걸쳐 디클로로메탄 230 ㎤중의 프리스티나마이신 IIB 52.75 g의 용액(나트륨 설페이트 상에서 미리 건조됨)을 적가한다. 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류하에 교반한 다음 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 500 ㎤와 물 1500㎤를 반응 혼합물에 첨가한다. 유기상을 따라 버리고 수성상을 디클로로메탄 500 ㎤로 추출한다. 유기상을 모아 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 1000 ㎤를 서서히 첨가하여 pH를 8에 맞춘다. 생성된 유기상을 물 1000 ㎤와 나트륨 클로라이드 포화 수용액 1000 ㎤로 연속적으로 세척한 다음 3S 식물성 블랙으로 처리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 담황색 고체 50 g을 수득한다. 0.5 M 암모늄 하이드록사이드 수용액 378 ㎤을 20℃에서 디클로로메탄 900 ㎤내 선행 고체의 용액에 첨가한다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 유기상을 따라 버리고, 물 1000㎤에 이어 나트륨 클로라이드 포화 수용액 1000 ㎤로 세척하며, 나트륨 설페이트 상에서 건조하여, 여과시킨 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 담황색 고체 46 g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(98/2 및 97/3 용적)]. 융점이 대략 131℃(분해)인 회백색 고체 (16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB 31.68 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5 Hz:3H);1.02(d,J=6.5Hz:3H);1.07(d,J=6.5Hz:3H);1.70-1.90(mt:3H);1.76(s:3H);
1.97(mt:2H);2.12(mt:1H);2.26(광역 d:14.5Hz:1H);2.56(d,J=3Hz:1H);2.76(mt:1H);2.90(dd,J=16 및 10Hz:1H);3.08(dd,J=16 및 3Hz:1H);3.35(mt:1H);3.82(mt:2H);3.99(d,J=2.5Hz:1H);4.40-4.55(mt:2H);4.65-4.75(mt:2H);5.03(mt:1H);5.65-5.85(mt:3H);6.01(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.46(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.13(s:1H).
실시예 2
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 970 ㎤를 40℃에서 아르곤 대기하에 40분에 걸쳐 디클로로메탄 2500 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디메틸실릴)프리스티나마이신 IIB 257 g에 서서히 첨가한다. 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 8℃로 냉각하고 25분에 걸쳐 물 1940㎤를 서서히 첨가하여 가수분해시킨다. 10분간 교반한 후, 유기상과 수성상을 따라 버리고 우유빛 계면을 물 4000 ㎤와 디클로로메탄 1000 ㎤에 취한다. 두 상을 교반한 후, 유기상을 따라 버리고 수성상을 모아 디클로로메탄 1000 ㎤로 추출한다. 유기상을 모아 물 1500 ㎤에 첨가한다. 10℃에서 15분에 걸쳐 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 400 ㎤를 서서히 첨가하여 수성상의 pH를 7에 맞춘다. 유기상을 따라 버리고, 에틸 아세테이트 1500 ㎤로 희석시킨 다음 물 1000 ㎤로 세척한다. 유기상을 따라 버리고 수성상을 에틸 아세테이트 1500 ㎤로 2회 추출한 다음 소결 글래스 위의 CeliteR상에서 여과한다. CeliteR을 에틸 아세테이트 400 ㎤로 3회 세정한다. 유기상을 모아, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 소결 글래스위의 CeliteR상에서 여과한다. CeliteR을 에틸 아세테이트 800 ㎤로 4회 세정한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시키고 25℃에서 일정한 중량으로 건조시킨 후 융점이 대략 133℃인 백색의 결정성 분말 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 218.5 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.55-2.05(mt:5H);1.83(s:3H);2.10-2.30(mt:2H);2.76(mt:1H);2.98(mt:1H);3.21(mt:1H);3.48(mt:1H);3.87(mt:1H);4.07(mt:1H);4.55(mt:1H);4.75-4.90(mt:3H);5.14(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.39(d, J=9Hz:1H);5.71(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);6.00(mt:1H);6.21(d, J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디메틸실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 1에 기재된 방식과 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 500 ㎤의 용액내 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디메틸실릴)프리스티나마이신 IIB 22 g을 출발물질로 하여, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 6.7 ㎤을 20℃에 서 아르곤 대기하에 서서히 첨가한다. 실시예 1에 기재된 것과 유사한 처리를 행하여 4시간 동안 교반한 후, 오렌지색 오일 25 g을 수득하고, 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(100/0/0;99/0.5/0.5 - 96/2/2 용적)]. 융점이 대략 128℃(분해)인 담황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디메틸실릴)프리스티나마이신 IIB 6.6 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.04(s:3H);0.07(s:3H);0.89(s:9H);0.96(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5 Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.50-2.05(mt:5H);1.79(s:3H);2.10-2.25(mt:2H);2.76(mt:1H);2.90(mt:1H);3.15(mt:1H);3.43(mt:1H);3.88(mt:1H);4.09(mt:1H);4.59(mt:1H);4.75(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.84(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.12(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.34(d, J=9Hz:1H);5.64(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.99(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.50(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.09(s:1H).
(16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디메틸실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
디이소프로필에틸아민 44.4㎤와, 디클로로메탄 140 ㎤ 용액내 tert-부틸디메틸클로로실란 39.6 g을 20℃에서 아르곤 대기하에 디클로로메탄 270 ㎤ 용액내 (실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) (16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB 27 g에 첨가한다. 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 300 ㎤로 3회 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오렌지색 오일을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(100/0/0;99/0.5/0.5 - 96/2/2 용적)]. 융점이 대략 139℃(분해)인 담황색 고체 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디메틸실릴)프리스티나마이신 IIB 24 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.05(s:3H);0.10(s:3H);0.91(s:9H);0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.02(d,J=6.5Hz:3H);1.06(d,J=6.5Hz:3H);1.70-2.05(mt:5H);1.71(s:3H);2.12(mt:1H);2.31(광역 d,J=14Hz:1H);2.70-2.80(mt:1H);2.80(dd, J=17 및 11Hz:1H);3.06(dd, J=17 및 2.5Hz:1H);3.30(mt:1H);3.79(mt:2H);4.47(광역 t,J=10Hz:1H);4.52(s:1H);4.54(mt:1H);4.65-4.75(mt:2H);4.99(mt:1H);5.69(mt:1H);5.76(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.78(d,J=9Hz:1H);6.00(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.43(dd,J=17 및 4Hz:1H);8.12(s:1H).
실시예 3
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
1 N 염산 수용액 0.5 ㎤를 0℃에서 아르곤 대기하에 디클로로메탄 6 ㎤내 나트륨 파라-톨루엔설피네이트 0.09 g의 현탁액에 첨가한다. 20℃에서 15분간 교반한 후, 유기상을 따라 버리고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과한다. (16R)-14-O-알릴-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 0.26 g과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.04 g을 20℃에서 아르곤 대기하에 여액에 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 0.01 g을 첨가한다. 추가 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건고시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(90/5/5 용적)] (16R))-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 0.2g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.50-2.05(mt:5H);1.62(d,J=4Hz:1H);1.83(s:3H);2.10-2.30(mt:2H);2.77(mt:1H);2.98(mt:1H);3.21(mt:1H);3.48(mt:1H);3.87(mt:1H);4.06(mt:1H);4.55(mt:1H);4.75-4.85(mt:3H);5.14(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.39(d,J=9Hz:1H);5.72(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.98(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 5Hz:1H);8.11(s:1H).
(16R)-14-O-알릴-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
디클로로메탄 5 ㎤ 용액내 디에틸아미노황 트리플루오라이드 0.28 ㎤를 0℃에서 아르곤 대기하에 디클로로메탄 25 ㎤ 용액내 (16S)-14-O-알릴-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB 0.8 g에 적가한다. 0℃에서 45분간 교반한 다음 20℃로 환원 시킨 후, 반응 혼합물을 0℃에서 나트륨 수소 카보네이트 포화 수용액 70 ㎤에 붓는다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 100 ㎤로 추출한다. 유기상을 나트륨 수소 카보네이트 포화 수용액 70 ㎤와 나트륨 클로라이드 포화 수용액 70 ㎤로 연속 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과하고 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시킨 후, 크림색 고체 (16R)-14-O-알릴-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 0.8 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.50-2.05(mt:5H);1.81(s:3H);2.16(mt:1H);2.29(mt:1H);2.76(mt:1H);2.93(mt:1H);3.18(dt:J=17 및 7Hz:1H);3.45(mt:1H);3.80-3.95(mt:2H);4.00-4.15(mt:2H);4.47(dt:J=9.5 및 4Hz:1H);4.59(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.05-5.35(mt:4H);5.69(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.90(mt:1H);6.00(mt:1H);6.25(d,J=16 Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.11(s:1H).
(16S)-14-O-알릴-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
칼륨 카보네이트 19 g과 알릴 브로마이드 31.5 ㎤를 2-부타논 500 ㎤ 용액내 (16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 10.6 g에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에 90시간 동안 가열한다. 여과하에 20℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축한다. 잔사를 증류수 100 ㎤ 및 디클로로메탄 300 ㎤에 취한다. 유기상을 따라 버리고 증류수 100 ㎤로 세척하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 12.5 g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)]. 고체를 수득하여 디에틸 에테르에서 교반시키고, 여과한 다음 (2.7 kPa) 20℃에서 건조시켜 백색의 분말 (16S)-14-O-알릴-16-하이드록시프리스티나마이신 IIB 1.4 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.97(d,J=6.5 Hz:3H);1.04(d, J=6.5Hz:3H);1.07(d,J=6.5Hz:3H);1.70-2.05(mt:5H);1.75(s:3H);2.12(mt:1H);2.34(광역 d,J=16Hz:1H);2.77(mt:1H);2.85(dd,J=16 및 10Hz:1H);3.09(dd,J=16 및 3Hz:1H);3.32(mt:1H);3.75-3.90(mt:3H);4.05-4.15(mt:2H);4.42(mt:1H);4.53(mt:1H);4.65-4.75(mt:3H);5.15-5.30(mt:2H);5.65-5.80(mt:1H);5.70(광역 d, J=9Hz:1H);5.80(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);5.79(mt:1H);5.98(mt:1H);6.25(d,J=16 Hz:1H);6.45(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.14(s:1H).
실시예 4
(16R)-16-데옥소-16-티오시아나토프리스티나마이신 IIB
트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 5 ㎤를 20℃에서 디클로로메탄 40 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-티오시아나토-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티 나마이신 IIB 0.85 g에 첨가한다. 환류에서 20시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 3 ㎤를 첨가하고 또다른 3시간 동안 환류를 유지시킨다. 반응 혼합물을 물 80 ㎤에 부은 다음 나트륨 비카보네이트를 서서히 첨가하여 중화시킨다. 유기상을 따라 버리고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 고체 0.61 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(96/4 용적)]. 융점이 대략 140℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-티오시아나토프리스티나마이신 IIB 0.36 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.85(s:3H);2.10-2.30(mt:2H);2.77(mt:1H);3.15(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.40(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.52(mt:1H);3.62(mt:1H);3.83(mt:1H);4.02(mt:1H);4.52(mt:1H);4.75-4.85(mt:2H);4.77(dd, J=10 및 2Hz:1H);5.36(d,J=9Hz:1H);5.77(mt:1H);5.81(dd,J=16 및 2Hz:1H);6.05(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);8.14(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-티오시아나토-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
디클로로메탄 70 ㎤ 용액내 테트라-n-부틸암모늄 티오시아네이트 5.85 g에 20℃에서 아르곤 대기하에 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스 티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 2.6 g를 첨가하고 이후에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 1.56 ㎤를 적가한다. 10분간 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 ㎤로 희석시킨다. 수득된 용액을 물 100 ㎤와 나트륨 클로라이드 포화 수용액 100 ㎤로 2회 연속 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 짙은 황색 오일 7.6 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:사이클로헥산/에틸 아세테이트(6/4 용적)]. 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-티오시아나토-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 0.87 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.05-1.10(mt:3H);1.06(s:9H);1.28(s:3H);1.70-1.95(mt:4H);1.96(mt:1H);2.10-2.25(mt:2H);2.77(mt:1H);3.04(dd,J=17 및 6Hz:1H);3.27(dd, J=17 및 8Hz:1H);3.40-3.50(mt:2H);3.75(mt:1H);3.95(mt:1H);4.53(mt:1H);4.67(mt:1H);4.75-4.85(mt:2H);5.35(d,J=9Hz:1H);5.56(mt:1H);5.81(dd,J=16 및 1.5 Hz:1H);6.04(mt:1H);6.11(d,J=16Hz:1H);6.49(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.30-7.50(mt:6H);7.63(광역 d,J=7Hz:2H);7.69(mt:2H);8.12(s:1H).
실시예 5
(16R)-16-데옥소-16-브로모프리스티나마이신 IIB
실시예 4에 기재된 방식과 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 30 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-브로모-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 1.2 g을 출발물질로 하여, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 7.5 ㎤를 20℃에서 첨가한다. 환류에서 25시간 동안 교반하고 실시예 4와 유사하게 처리한 후, 오렌지색 고체를 수득하고, 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)]. 백색 고체 0.78 g을 수득하고, 고체를 아세토니트릴 5 ㎤에서 재결정하여 융점이 대략 146℃(분해)인 회백색의 결정 (16R)-16-데옥소-16-브로모프리스티나마이신 IIB 0.48 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.90(s:3H);2.15(mt:1H);2.32(mt:1H);2.77(mt:1H);3.22(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.44(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.52(mt:1H);3.83(mt:1H);4.09(mt:1H);4.37(mt:1H);4.52(mt:1H);4.75-4.90(mt:2H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);5.34(d,J=9Hz:1H);5.75(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5 Hz:1H);6.03(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.11(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-브로모-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 60 ㎤ 용액내 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 5.25 g을 출발물질로 하여, 20℃에서 아르곤 대기하에 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 2.5 g(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)을 첨가하고 디에틸아미노황 트리플루오라이드 1.5 ㎤를 서서히 첨가한다. 실시예 4에 기재된 것과 유사한 처리를 행하면서 10분간 교반한 후, 황색 고체 4.6 g을 수득하고, 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:사이클로헥산/에틸 아세테이트(6/4 용적)]. 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-브로모-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 1.38 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.07(s:9H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.37(s:3H);1.70-2.05(mt:5H);2.14(mt:1H);2.31(mt:1H);2.77(mt:1H);3.12(dd,J=17 및 5.5Hz:1H);3.30(dd,J=17 및 8Hz:1H);3.45(mt:1H);3.77(mt:1H);4.03(mt:1H);4.23(mt:1H);4.55(mt:1H);4.75-4.85(mt:3H);5.33(d,J=9Hz:1H);5.54(mt:1H);5.82(광역 d,J=16Hz:1H);6.00(mt:1H);6.12(d,J=16Hz:1H);6.50(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.30-7.45(mt:6H);7.63(광역 d,J=7 Hz:2H);7.69(광역 d,J=7Hz:2H);8.08(s:1H).
실시예 6
(16R)-16-데옥소-16-클로로프리스티나마이신 IIB
실시예 4에 기재된 방식과 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 35 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-클로로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 1.4 g을 출발물질로 하여, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 11 ㎤를 20℃에서 첨가한다. 환류하에 20시간 동안 교반하고 실시예 4와 유사하게 처리한 후, 오렌지색 고체를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)]. 백색 고체 1 g을 수득하고 여기에 동일한 실험에서 수득한 0.5 g을 첨가한다. 아세토니트릴 10 ㎤로 재결정한 후, 융점이 대략 142℃(분해)인 백색 결정 (16R)-16-데옥소-16-클로로프리스티나마이신 IIB 1.12 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.88(s:3H);2.10-2.25(mt:2H);2.75(mt:1H);3.10(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.30(dd,J=17 및 6.5Hz:1H);3.53(mt:1H);3.84(mt:1H);4.06(mt:1H);4.37(mt:1H);4.49(mt:1H);4.75-4.90(mt:3H);5.35(d,J=9 Hz:1H);5.76(mt:1H);5.83(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.99(mt:1H);6.22(d,J=15.5Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.09(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-클로로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 4에 기재된 방식과 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 50 ㎤ 용액중의 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 7.27 g을 출발물질로 하여, 20℃ 에서 아르곤 대기하에 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 4g(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)을 첨가한 다음 디에틸아미노황 트리플루오라이드 2.44 ㎤를 적가한다. 10분간 교반하고 실시예 4와 유사하게 처리한 후, 황색 고체 4.45 g을 수득하고, 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:사이클로헥산/에틸 아세테이트(55/45 용적)]. 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-클로로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 0.51 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5 Hz:3H);1.07(s:9H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.33(s:3H);1.70-1.90(mt:4H);1.96(mt:1H);2.05-2.25(mt:2H);2.77(mt:1H);2.98(dd,J=17 및 5.5Hz:1H);3.16(dd, J=17 및 8Hz:1H);3.45(mt:1H);3.76(mt:1H);4.03(mt:1H);4.25(mt:1H);4.55(mt:1H);4.75-4.85(mt:3H);5.34(d,J=9Hz:1H);5.54(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.99(mt:1H);6.11(d,J=16Hz:1H);6.50(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.30-7.45(mt:6H);7.63(dd,J=7 및 1.5Hz:1H);7.68(dd,J=7 및 1.5Hz:2H);8.08(s:1H).
실시예 7
(16R)-16-데옥소-16-아이오도프리스티나마이신 IIB
실시예 4에 기재된 방식과 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 15 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-아이오도-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 0.83 g을 출발물질로 하여, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 6.2 ㎤를 20℃에서 첨가한다. 환류하에 23시간 동안 교반하고 실시예 4에 기재된 방식과 유사하게 처리한 후, 회백색 고체 0.9 g을 수득하고, 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (98/1/1 용적)]. 황색 고체 0.41 g을 수득하여, 고체를 5 ㎕ KromasilRC18 실리카 칼럼(칼럼 직경 = 2 cm, 칼럼 길이 = 25 cm)상에서 고해상 액체 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:물/아세토니트릴 구배(80/20 - 60/40 용적)]. 백색 고체 0.18 g을 수득하여, 여기에 동일한 시험에서 수득된 0.12 g을 첨가하여 융점이 대략 140℃(분해)인 베이지색 고체 (16R)-16-데옥소-16-아이오도프리스티나마이신 IIB 0.3 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.67(d,J=3Hz:1H);1.73(mt:1H);1.80-2.05(mt:4H);1.94(s:3H);2.17(mt:1H);2.36(mt:1H);2.77(mt:1H);3.31(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.45-3.60(mt:1H);3.53(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.85(mt:1H);4.10(mt:1H);4.32(mt:1H);4.53(mt:1H);4.75-4.85(mt:3H);5.31(d,J=9Hz:1H);5.76(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5 Hz:1H);6.00(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.11(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-아이오도-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 60 ㎤ 용액내 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 7.2 g을 출발물질로 하여, 20℃에서 아르곤 대기하에 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 3g(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)을 첨가하고 0℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 1.8 ㎤를 적가한다. 0℃에서 20분간 교반하고 실시예 4와 유사하게 처리한 후, 오렌지색 오일 10.5 g을 수득하고, 오일을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40) 30 ㎤에서 15분간 교반한다. 여과하고 감압하에(2.7 kPa) 여액을 농축시킨 후, 황색 고체 5.5 g을 수득하여, 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:사이클로헥산/에틸 아세테이트(60/40 용적)]. 융점이 대략 105℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-아이오도-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIB 1.81 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.05(s:9H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.41(s:3H);1.70-1.95(mt:4H);1.96(mt:1H);2.14(mt:1H);2.33(mt:1H);2.77(mt:1H);3.20(dd,J=17 및 6Hz:1H);3.38(dd,J=17 및 8Hz:1H);3.45(mt:1H);3.79(mt:1H);4.03(mt:1H);4.17(mt:1H);4.54(mt:1H);4.71(dt,J =9 및 3Hz:1H);4.78(dd,J=10 및 2.5Hz:1H);4.75-4.85(mt:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.55(mt:1H);5.81(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.99(mt:1H);6.11(d,J=16 Hz:1H);6.49(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.30-7.45(mt:6H);7.63(dd,J=7 및 1.5Hz:2H);7.69(dd,J=7 및 1.5Hz:2H);8.08(s:1H).
실시예 8
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA
아세트산 0.2 ㎤와 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 0.6 g을 20℃에서 아르곤 대기하에 테트라하이드로퓨란 8 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIA 0.97 g에 첨가한다. 168시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 50 ㎤에 붓는다. 유기상을 따라 버리고 수성상을 디클로로메탄 30 ㎤로 추출한다. 유기상을 모아, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 건조상태로 농축하여 잔사를 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(95/2.5/2.5 용적)]. 황색 고체 0.38 g을 수득하여 여기에 동일한 실험에서 수득된 0.21 g을 첨가한다. 에테르에서 교반하고 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 건조시킨 후, 융점이 대략 110℃(분해)인 담황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-프리스티나마이신 IIA 0.58g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.99(mt:6H);1.14(d,J=6.5 Hz:3H);1.77(s:3H);1.85-2.10(mt:2H);2.28(mt:1H);2.65-2.90(mt:3H);3.08(mt:1H);3.25(mt:1H);3.98(광역 d,J=17Hz:1H);4.10-4.25(mt:2H);4.31(mt:1H);4.55-4.80(mt:2H);4.90-5.00(mt:2H);5.69(mt:1H);5.96(d,J=16Hz:1H);5.99(d,J=16 Hz:1H);6.17(광역 t,J=3Hz:1H);6.61(dd,J=16 및 7Hz:1H);7.06(mt:1H);7.93(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIA를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
디에틸아미노황 트리플루오라이드 20.5 ㎤를 20℃에서 아르곤 대기하에 디클로로메탄 700 ㎤ 용액내 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIA 65 g에 첨가한다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 1000 ㎤에 서서히 붓는다. 유기상을 따라 버리고 수성상을 디클로로메탄 500 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 모아 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오렌지색 고체 67.62 g을 수득한다. 펜탄에서 이 고체를 교반시키고, 여과시켜 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 건조 상태로 건조시킨 후, 오렌지-황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIA 65.55 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95-1.05(mt:6H);1.05(s:9H);1.13(d,J=6.5Hz:3H);1.28(s:3H);1.80-2.10(mt:2H);2.10-2.30(mt:1H);2.65-2.85(mt:3H);2.90-3.15(mt:2H);3.95-4.10(mt:2H);4.16(mt:1H);4.28(mt:1H);4.40-4.60(mt:2H);4.99(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);5.05(d,J=9Hz:1H);5.50(mt:1H);5.90(d, J=16Hz:1H);6.00(광역 d,J=17Hz:1H);6.16(t,J=3Hz:1H);6.61(dd,J=17 및 7Hz:1H);7.02(t,J=5.5Hz:1H);7.25-7.50(mt:6H);7.58(광역 d,J=7Hz:2H);7.67(광역 d, J=7Hz:2H);7.89(s:1H).
(16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIA를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 디클로로메탄 100 ㎤ 용액내 (16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIA 10 g을 출발물질로 하여, 20℃에서 아르곤 대기하에 디이소프로필에틸아민 13.2 ㎤, tert-부틸디페닐클로로실란 19.7 ㎤, 및 4-디메틸아미노피리딘 0.46 g을 첨가한다. 20시간 동안 교반하고 실시예 1과 유사하게 처리한 후, 갈색 오일 35g을 수득하고, 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(96/2/2 용적)]. 베이지색 고체 (16S)-16-하이드록시-14-O-(tert-부틸디페닐실릴)프리스티나마이신 IIA 10.5g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.90-1.05(mt:6H);1.05-1.15(mt:15H);1.90-2.05(mt:3H);2.54(mt:1H);2.66(mt:1H);2.76(mt:1H);2.82(dd, J=16 및 11Hz:1H);3.11(dd,J=16 및 3Hz:1H);3.28(mt:1H);3.83(광역 s:1H);4.00-4.15(mt:2H);4.50(mt:1H);4.57(mt:1H);4.81(mt:1H);4.94(dd,J=10 및 2Hz:1H);5.38(mt:1H);5.63(d,J=9Hz:1H);5.88(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);5.94(d,J=16Hz:1H);6.01(t,J=3Hz:1H);6.34(mt:1H);6.47(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.25-7.50(mt:6H);7.62(dd,J=7 및 1.5Hz:2H);7.68(dd,J=7 및 1.5Hz:2H);8.06(s:1H).
(16S)-16-하이드록시프리스티나마이신 IIA를 문헌[참조:F.Le Goffic et al.;Eur.J.Med.-Chimica Therapeutica;January - February, - 16(1), 69-72(1981)]에 따라 제조할 수 있다.
실시예 9
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트
메탄설폰산 0.1 N 에탄올 용액 2 ㎤를 20℃에서 메탄올 5 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.15g에 첨가한다. 10분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 백색 잔사를 수득하고 이를 에테르 10 ㎤에서 교반한다. 여과 후, 고체를 디에틸 에테르 10 ㎤로 세정하고 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 건조시켜, 융점이 대략 150℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.15g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.85(d,J=6.5Hz:3H);0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.05(d,J=6.5Hz:3H);1.54(mt:1H);1.75-2.00(mt:3H);1.86(s:3H);2.05-2.25(mt:2H);2.30-2.45(mt:1H);2.32(s:3H);2.78(mt:1H);3.05-3.45(mt:6H);3.55-3.70(mt:3H);3.72(mt:1H);3.84(mt:1H);3.90-4.05(mt:3H);4.47(비분할 복합체:2H);4.70-4.80(mt:2H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.55(d,J=9.5 Hz:1H);5.66(mt:1H);5.81(광역 d,J=16Hz:1H);6.00(mt:1H);6.21(d,J=16Hz:1H);6.64(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.68(광역 d,J=7.5Hz:2H);8.08(광역 d,J=7.5Hz:2H);8.16(mt:1H);8.55(s:1H);9.95(비분할 복합체:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
나트륨 아이오다이드 0.44 g 및 모폴린 0.5 ㎤를 20℃에서 테트라하이드로퓨란 50 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 2g에 첨가한다. 환류하에 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 50 ㎤에 붓고 디클로로메탄 50 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 모아, 물 100 ㎤로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 2.5 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(100/0, 99/1 및 98/2 용적)]. 고체를 수득하여 이를 펜탄에서 교반하고, 여과한 다음 30℃에서 (90 Pa) 건조시켜 융점이 대략 120℃(분해)인 회백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일-메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 1.69g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.30-2.50(mt:1H);2.44(mt:4H);2.76(mt:1H);3.05(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.55(s:2H);3.71(mt:4H);3.89(mt:1H);4.09(mt:1H);4.52(mt:1H);4.79(광역 d,J=10Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.45(d,J=9.5Hz:1H);5.70-5.85(mt:1H);5.82(광역 d,J=17Hz:1H);5.94(mt:1H);6.06(dt,J=9.5 및 5Hz:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.41(d, J=8 Hz:2H);7.98(d,J=8Hz:2H);8.14(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 2.84g과 4-디메틸아미노피리딘 0.095g을 10℃에서 디클로로메탄 150 ㎤과 트리에틸아민 2.1 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16- 플루오로프리스티나마이신 IIB 5.32g(실시예 1에 기재된 바와 같음)에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 50㎤, 5% 나트륨 비카보네이트 수용액 50 ㎤, 물 30 ㎤ 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액 30 ㎤로 연속 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 베이지색의 잔사 7.2 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(99/0.5/0.5 및 98/1/1 용적)]. 담황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 4.5 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.40(mt:1H);2.76(mt:1H);3.04(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.88(mt:1H);4.09(mt:1H);4.53(mt:1H);4.62(s:2H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.44(d,J=9.5Hz:1H);5.75-5.85(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.94(mt:1H);6.06(dt,J=9.5 및 5 Hz:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.47(d,J=8Hz:2H);8.02(d, J=8 Hz:2H);8.14(s:1H).
실시예 10
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(이미다졸-1-일메틸)벤조일]프리스티 나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 30 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.499g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)을 출발물질로 하여, 나트륨 아이오다이드 0.11g과 이미다졸 0.099g을 20℃에서 첨가한다. 환류에서 17시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 황색 고체 0.5g을 수득하고, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)]. 고체를 수득하여 이를 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 (90 kPa) 건조시켜 융점이 대략 136℃(분해)인 황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(이미다졸-1-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.289g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.39(mt:1H);2.76(mt:1H);3.04(td,J=17 및 6Hz:1H);3.28(mt:1H);3.49(mt:1H);3.87(mt:1H);4.08(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3 Hz:1H);5.17(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.19(s:2H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.78(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.94(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d,J=16 Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);6.90(s:1H);7.13(s:1H);7.20(d,J=8Hz:2H);7.58(s:1H);8.01(d,J=8Hz:2H);8.14(s:1H).
실시예 11
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 90 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 2g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)로 출발하여, 나트륨 아이오다이드 0.44g과 테트라하이드로퓨란 10 ㎤ 용액내 메틸피페라진 0.65 ㎤를 20℃에서 첨가한다. 환류하에 20시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 잔사 2.4 g을 수득하고, 이러한 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(99/1 용적)]. 고체를 수득하고, 이를 에테르 15 ㎤에서 교반하여, 여과한 다음 20℃에서 (90 Pa) 건조시켜 융점이 대략 160℃(분해)인 담황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 1g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.25(mt:6H);1.95(s:3H);2.30-2.50(mt:1H);2.40(s:3H);2.62(비분할 복합체:8H);2.76(mt:1H);3.04(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.59(s:2H);3.88(mt:1H);4.08(mt:1H);4.52(mt:1H);4.79(광역 d,J=10Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.44(d,J=9.5Hz:1H);5.70-5.85(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.95(mt:1H);6.05(dt,J=9.5 및 6Hz:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.40(d, J=8.5 Hz:2H);7.97(d,J=8.5Hz:2H);8.14(s:1H).
실시예 12
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(디에틸아미노메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 30 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.55g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)로 출발하여, 나트륨 아이오다이드 0.12 g과 디에틸아민 0.17 ㎤를 20℃에서 첨가한다. 환류하에 15.5 시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 잔사를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)]. 고체를 수득하고, 이를 펜탄 20 ㎤에서 교반하여, 여과한 다음 20℃에서 (90 Pa) 건조시켜 융점이 대략 150℃(분해)인 담황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(디에틸아미노메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.14g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.03(mt:9H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.96(s:3H);2.16(mt:1H);2.40(mt:1H);2.52(q,J=7Hz:4H);2.77(mt:1H);3.05(td,J=17 및 6Hz:1H);3.28(mt:1H);3.48(mt:1H);3.61(s:2H);3.89(mt:1H);4.09(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.17(분리된 더블릿.JHF=48Hz:1H);5.44(d,J=9Hz:1H);5.77(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.92(mt:1H);6.05(mt:1H);6.21(d,J=6Hz:1H);6.50(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.42(d,J=8Hz:2H);7.96(d, J=8 Hz:2H);8.14(s:1H).
실시예 13
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[((2S)-2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB
실시에 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 45 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 1g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)을 출발물질로 하여, 나트륨 아이오다이드 0.22g과 테트라하이드로퓨란 5 ㎤ 용액내 L-프롤린올 0.29 ㎤를 20℃에서 첨가한다. 환류하에 12시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 잔사 1.25g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(98/2 용적)]. 고체를 수득하고, 이를 에테르 10 ㎤에서 교반하여, 여과한 후 20℃에서 (90Pa) 건조시켜 융점이 대략 158℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[((2S)-2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-일메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB 0.4g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.55-2.05(mt:8H);1.96(s:3H);2.17(mt:1H);2.29(mt:1H);2.41(mt:1H);2.77(mt:2H);2.96(mt:1H);3.05(td,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.40-3.55(mt:3H);3.66(dd,J=11 및 4Hz:1H);3.88(mt:1H);4.02(d,J=13 Hz:1H);4.09(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3 Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.45(d,J=9.5Hz:1H);5.78(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.95(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd, J=16 및 5Hz:1H);7.38(d,J=8Hz:2H);7.98(d,J=8Hz:2H) 8.14(s:1H).
실시예 14
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-피콜릴아미노메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 20 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 2g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)을 출발물질로 하여, 20℃에서 나트륨 아이오다이드 0.44g과 2-(아미노메틸)피리딘 1.2 ㎤를 첨가한다. 환류 하에 17시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리하여, 짙은 황색 고체 2.1 g을 수득하고, 이 고체를 2회 연속 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:각각 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(92/4/4 및 95/2.5/2.5, 용적)]. 고체를 수득하고, 이를 에테르에서 교반하여, 여과시킨 다음 20℃에서 (90 Pa) 건조시켜 융점이 대략 106℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-피콜릴아미노메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 1.59g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.40(mt:1H);2.77(mt:1H);3.05(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.90(mt:1H);3.92(s:2H);3.93(s:2H);4.10(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3.5Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.45(d, J=9Hz:1H);5.79(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.92(mt:1H);6.06(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.18(dd,J=8 및 5Hz:1H);7.30(d,J=8 Hz:1H);7.45(d,J=9Hz:2H);7.65(dt,J=8 및 2Hz:1H);7.99(d,J=8 Hz:2H);8.14(s:1H);8.58(광역 d,J=5Hz:1H).
실시예 15
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(피롤리딘-1-일)벤조일]프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 50 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 1g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)로 출발하여, 20℃에서 나트륨 아이오다이드 0.22g과 피롤리딘 0.24㎤를 첨가한다. 환류하에 7시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 잔사를 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(99/1 용적)]. 펜탄 10 ㎤에서 교반하고, 여과시킨 다음 20℃에서 (90 Pa) 건조시킨 후, 융점이 대략 170℃(분해)인 황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(피롤리딘-1-일)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.4g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.70-2.05(mt:5H);1.81(mt:4H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.40(mt:1H);2.53(mt:4H);2.76(mt:1H);3.04(td,J=17 및 6Hz:1H);3.28(mt:1H);3.48(mt:1H);3.68(s:2H);3.88(mt:1H);4.09(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.17(분리된 더블릿,JHF=48 Hz:1H);5.45(d,J=9.5Hz:1H);5.77(mt:1H);5.81(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.95(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.42(d,J=8Hz:2H);7.97(d,J=8Hz:2H);8.14(s:1H).
실시예 16
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(피페리딘-1-일)벤조일]프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 과정을 수행하되, 테트라하이드로퓨란 20 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.75 g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)을 출발물질로 하여, 20℃에서 나트륨 아이오다이드 0.16 g과 피페리딘 0.22 ㎤를 첨가한다. 66℃에서 15시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 황색 고체 1g을 수득하고, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)]. 디에틸 에테르에 이어 펜탄에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 (90 Pa) 건조시킨 후, 융점이 대략 110℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(피페리딘-1-일)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.33g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.35-1.70(mt:6H);1.75-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.30-2.50(mt:5H);2.76(mt:1H);3.05(td,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.52(s:2H);3.89(mt:1H);4.09(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48 Hz:1H);5.45(d,J=9.5Hz:1H);5.77(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.93(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.40(d,J=8Hz:2H);7.97(d,J=8Hz:2H);8.14(s:1H).
실시예 17
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 20 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.8g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)로 출발하여, 나트륨 아이오다이드 0.17 g과 에탄올아민 0.14 ㎤를 첨가하고, 환류하에 16시간 동안 교반하고나서 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 베이지색 고체 0.8g을 수득하고, 이러한 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(95/5 및 90/10 용적)]. 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 (90 Pa) 건조시킨 후, 백색 고체 0.36g을 수득하고, 이러한 고체를 5 ㎛ HypersilR 칼럼(칼럼 직경 =2 cm, 칼럼 높이 = 25 cm)상에서 고해상 액체 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(97/3 용적)]. 융점이 대략 194℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB 0.129g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.70-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.39(mt:1H);2.76(mt:1H);2.81(t,J=5.5Hz:2H);3.04(td,J=17 및 6Hz:1H);3.28(mt:1H);3.48(mt:1H);3.67(t,J=5.5Hz:2H);3.85-3.95(mt:1H);3.88(s:2H);4.09(mt:1H);4.52(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.17(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.44(d,J=9.5Hz:1H);5.78(mt:1H);5.81(광역 d,J=16 Hz:1H);5.93(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.40(d,J=8Hz:2H);7.99(d,J=8Hz:2H);8.13(s:1H).
실시예 18
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(2-디에틸아미노)에틸티오메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB
부틸리튬 용액 0.82 ㎤(헥산에서 2.5 M)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란 10 ㎤ 용액내 2-디에틸아미노에탄티올 0.46 ㎤에 첨가한다. 15분간 교반한 후, 테트라하이드로퓨란 15 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 1.4g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)을 15분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 6.5시간, 20℃에서 15시간 동안 교반한 후, 2-디에틸아미노에탄티올 0.153 ㎤ 및 테트라하이드로퓨란 0.5 ㎤내 부틸리튬 용액 0.205 ㎤(헥산에서 2.5 M)에서 출발하여 상기와 같이 미리 제조된 용액을 적가한다. 20℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고, 이를 디클로로메탄 20 ㎤에 취한다. 이 용액을 물 50 ㎤로 세척한 다음 정치시킨 후 분리한다. 수성상을 디클로로메탄 20 ㎤로 추출한다. 유기상을 모아, 물 70 ㎤로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 고체 1.6 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(92/4/4 용적)]. 펜탄에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 (2.7 kPa) 건조시킨 후, 융점이 대략 84℃(분해)인 베이지색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(2-디에틸아미노)에틸티오메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB 0.926g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.90-1.05(mt:12H);1.10(d, J=6.5 Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.96(s:3H);2.16(mt:1H);2.40(mt:1H);2.50(mt:6H);2.62(mt:2H);2.76(mt:1H);3.05(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.77(s:2H);3.89(mt:1H);4.09(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.17(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.45(d,J=9Hz:1H);5.78(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.92(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d,J=16 Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.40(d,J=8.5Hz:2H);7.97(d,J=8.5Hz:2H);8.14(s:1H).
실시예 19
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(카복시메틸티오메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB
부틸리튬 용액 4.64 ㎤(헥산에서 2.5 M)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 10 ㎤ 용액내 머캅토아세트산 0.4 ㎤에 첨가한다. 15분간 교반한 후, 반응 혼합물의 온도를 -50℃로 낮추고 테트라하이드로퓨란 10 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 2g(실시예 9에 기재된 바와 같이 제조)을 서서히 적가한다. -50℃에서 3시간 동안, 20℃에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 온도를 -50℃로 낮추고, 머캅토아세트산 0.2 ㎤와, 테트라하이드로퓨란 5 ㎤내 부틸리튬 용액 2.32 ㎤(헥산에서 2.5 M)로 출발하여 -50℃에서 미리 상기와 같이 제조된 용액을 적가한다. -50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 100 ㎤에 붓고 0.1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH를 3-4에 맞춘다. 디클로로메탄 20 ㎤와 나트륨 클로라이드 포화 수용액 20 ㎤를 첨가한 후, 유기상을 따라 버리고 수성상을 디클로로메탄 20 ㎤로 추출한다. 유기상을 모아, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 고체 2.1g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(90/5/5 용적)]. 에테르에서 교반하고, 여과시킨 다음 20℃에서 (90 Pa) 건조시킨 후, 융점이 대략 142℃(분해)인 황색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(카복시메틸티오메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.21g 을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.17(mt:1H);2.39(mt:1H);2.76(mt:1H);3.05(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.08(s:2H);3.28(mt:1H);3.50(mt:1H);3.88(mt:1H);3.88(s:2H);4.10(mt:1H);4.52(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3.5Hz:1H);5.19(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.44(d,J=9 Hz:1H);5.78(mt:1H);5.83(dd,J=16 및 2Hz:1H);6.00(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d, J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.41(d,J=8Hz:2H);7.97(d,J=8Hz:2H);8.16(s:1H).
실시예 20
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(2-디에틸아미노)에톡시메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB
4-((2-디에틸아미노)에톡시메틸)벤조산 0.6g, 4-디메틸아미노피리딘 0.05g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.43g 및 마그네슘 설페이트 2g을 20℃에서 디클로로메탄 15 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 1g(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)에 첨가한다. 20℃에서 40시간 동안 교반한 후, 4-((2-디에틸아미노)에톡시메틸)벤조산 0.24g, 4-디메틸아미노피리딘 0.025g 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.2g을 첨가한다. 20℃에서 추가 3시간 동안 교 반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 디클로로메탄 20 ㎤로 세정한다. 여액을 물 100 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 여과시킨 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 베이지색 고체 1.5g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(90/5/5 및 84/8/8 용적)]. 에테르 20 ㎤에서 교반하고, 여과한 다음 건조시킨 후, 백색 고체 0.86g을 수득하고, 이러한 고체를 디클로로메탄 20 ㎤에 용해시킨다. 수득된 용액을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 50 ㎤로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축시켜 융점이 대략 76℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(2-디에틸아미노)에톡시메틸]벤조일}프리스티나마이신 IIB 0.67 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.05(t,J=7Hz:6H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.40(mt:1H);2.60(q,J=7Hz:4H);2.72(t,J=6.5Hz:2H);2.77(mt:1H);3.04(dt,J=17.5 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.59(t,J=6.5Hz:2H);3.89(mt:1H);4.09(mt:1H);4.53(mt:1H);4.59(s:2H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3.5Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.45(d,J=9Hz:1H);5.78(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.92(mt:1H);6.05(mt:1H);6.22(d,J=16 Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.41(d,J=8Hz:2H);7.99(d,J=8Hz:2H);8.14(s:1H).
4-[(2-디에틸아미노)에톡시메틸]벤조산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 28 ㎤를 20℃에서 메탄올 50 ㎤ 용액내 메틸 4-[(2-디에틸아미노)에톡시메틸]벤조에이트 3.67g에 첨가한다. 20℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 1 N 염산 수용액 29 ㎤를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 5에 맞춘다. 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 메탄올 50 ㎤에서 교반한다. 불용성 물질을 여과한 후, 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄 50 ㎤에서 교반한다. 불용성 물질을 여과한 후, 여액을 감압하에(2.7 kPa) 20 ℃에서 농축 건고시켜 황색의 오일 4-[(2-디에틸아미노)에톡시메틸]벤조산 3.5g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):1.07(t,J=7.5Hz:6H);2.79(q,J=7.5 Hz:4H);2.93(t,J=6.5Hz:2H);3.66(t,J=6.5Hz:2H);4.57(s:2H);7.42(d,J=8Hz:2H);7.92(d,J=8Hz:2H).
메틸 4-[(2-디에틸아미노)에톡시메틸]벤조에이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
나트륨 하이드라이드 2.64g(액체 파라핀중 60 중량%에서)을 0℃에서 디메틸포름아미드 15 ㎤ 용액내 N,N-디에틸에탄올아민 5.8 ㎤에 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 10 ㎤ 용액내 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 10g에 이어 디메틸포름아미드 50 ㎤를 20분에 걸쳐 적가한다. 20℃에서 17시간 동 안 교반한 후, 메탄올 100 ㎤를 첨가하고 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 오일을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 200 ㎤에서 희석시킨다. 수득된 용액을 물 300 ㎤로 세척한다. 수성상을 정치 후 분리하고 에틸 아세테이트 100 ㎤로 추출한다. 유기상을 모아, 물 500 ㎤로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 오일 10g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(96/4 및 90/10 용적)]. 황색 오일의 메틸 4-[(2-디에틸아미노)에톡시메틸]벤조에이트 3.67g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):1.02(t,J=7.5Hz:6H);2.58(q, J=7.5Hz:4H);2.70(t,J=6Hz:2H);3.57(t,J=6Hz:2H);3.88(s:3H);4.56(s:2H);7.38(d, J=8Hz:2H);7.99(d,J=8Hz:2H).
실시예 21
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(모폴린-4-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 25 ㎤ 용액중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 1g을 출발물질로 하여, 20℃에서 나트륨 아이오다이드 0.212g과 모폴린 0.253 ㎤를 첨가한다. 환류하에 16시간 동안 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후, 황색 고체 1g을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(100/0/0 및 98/1/1 용적)]. 황색 고체 0.8 g을 수득하여 에테르 10 ㎤에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 (90 Pa) 건조시킨 후 융점이 대략 198℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(모폴린-4-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.68g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d, J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75-2.05(mt:5H);1.96(s:3H);2.17(mt:1H);2.35-2.50(mt:1H);2.46(mt:4H);2.76(mt:1H);3.05(td,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.45-3.60(mt:1H);3.54(s:2H);3.72(mt:4H);3.88(mt:1H);4.10(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.18(분리된 더블릿,JHF=48 Hz:1H);5.45(d,J=9Hz:1H);5.79(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.93(mt:1H);6.06(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.40(t,J=8Hz:1H);7.56(광역 d,J=8Hz:1H);7.92(광역 d,J=8Hz:1H);7.96(광역 s:1H);8.14(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB를 하기의 방식으로 제조할 수 있다:
트리에틸아민 2 ㎤, 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.23 g을 20 ℃에서 디클로로메탄 250 ㎤ 용액내 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 5g(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)에 첨가한다. 20 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 120 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜, 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 고체를 수득하고 이를 에테르 50 ㎤에서 교반한다. 여과하고, 디에틸 에테르 10 ㎤로 고체를 2회 세정한 다음 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 건조시킨 후, 융점이 대략 190℃(분해)인 백색 고체 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(클로로메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 5.56g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J= 6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.80 내지 2.05(mt:5H);1.96(s:3H);2.17(mt:1H);2.40(mt:1H);2.76(mt:1H);3.05(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.50(mt:1H);3.88(mt:1H);4.10(mt:1H);4.53(mt:1H);4.63(s:2H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.84(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.18(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.45(d,J=9.5Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);5.92(mt:1H);6.07(dt,J=9.5 및 5Hz:1H);6.23(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.46(t,J=8Hz:1H);7.61(광역 d,J=8Hz:1H);7.99(광역 d,J=8Hz:1H);8.04(광역 s:1H);8.14(s:1H).
실시예 22
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(이미다졸-1-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트
0.1 N 에탄올 메탄설폰산 용액 6.28 ㎤을 20℃에서, 에탄올 10 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(이미다졸-1-일메틸)벤조일]-프리스티나마이신 IIB 0.450 g 용액에 첨가한다. 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 에테르 7 ㎤에서 교반한다. 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 2 ㎤로 2회 세척한 다음 감압하에(2.7 kPa) 건조시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(이미다졸-1-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트 0.479 g이 융점이 대략 160℃(분해)인 백색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.11(d,J=6.5Hz:3H);1.75 내지 2.05(mt:5H);1.96(s:3H);2.17(mt:1H);2.37(mt:1H);2.77(mt:1H);2.86(s:3H);3.05(mt:1H);3.29(mt:1H);3.53(mt:1H);3.85(mt:1H);4.11(mt:1H);4.53(mt:1H);4.80(광역 d,J=10Hz:1H);4.84(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.18(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.35 내지 5.50(mt:3H);5.82(mt:1H);5.86(광역 d,J=17Hz:1H);6.07(mt:1H);6.11(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.55(dd,J=17 및 5Hz:1H);7.10(광역 s:1H);7.43(광역 s:1H);7.45(mt:2H);7.95(광역 s:1H);8.09(mt:1H);8.12(s:1H);9.11(광역 s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(이미다졸-1-일메틸)벤조일]프리스티 나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 30 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(클로로메틸)벤조일]-프리스티나마이신 IIB(실시예 21에 기재된 바와 같이 제조) 1.2 g의 용액을 출발물질로 하여, 나트륨 아이오다이드 0.263 g 및 이미다졸 0.238 g을 20℃에서 첨가한다. 16시간 동안 환류하에서 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후에, 황색 고체 0.9 g이 수득되고, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(순서대로 98/1/1, 96/2/2, 90/5/5 용적)]. (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(이미다졸-1-일메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.53 g이 융점이 대략 125℃(분해)인 황색 고체 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.75 내지 2.05(mt:5H);1.95(s:3H);2.16(mt:1H);2.38(mt:1H);2.76(mt:1H);3.04(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.28(mt:1H);3.50(mt:1H);3.86(mt:1H);4.10(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 4Hz:1H);5.17(s:2H);5.17(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.79(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.97(mt:1H);6.06(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.91(비분할 복합체:1H);7.11(광역 s:1H);7.32(광역 d,J=8Hz:1H);7.44(t,J=8Hz:1H);7.57(광역 s:1H);7.88(광역 s:1H);7.99(광역 d,J=8Hz:1H);8.14(s:1H).
실시예 23
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(디에틸아미노메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB
실시예 9에 기재된 바와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라하이드로퓨란 25 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(클로로메틸)벤조일]-프리스티나마이신 IIB(실시예 21에서 기재된 바와 같이 제조) 1 g 용액을 출발물질로 하여, 나트륨 아이오다이드 0.217 g 및 디에틸아민 0.3 ㎤을 20℃에서 첨가한다. 16시간 동안 환류하에서 교반하고 실시예 9와 유사하게 처리한 후에, 황색 고체 1 g이 수득되고, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(100/0/0, 이어서 98/1/1 용적)]. 고체가 수득되는데 이를 펜탄에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 건조시켜(2.7 kPa) 융점이 대략 115℃(분해)인 황색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(디에틸아미노메틸)벤조일]프리스티나마이신 IIB 0.313 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.05 내지 1.15(mt:9H);1.75 내지 2.05(mt:5H);1.97(s:3H);2.16(mt:1H);2.41(mt:1H);2.56(mt:4H);2.77(mt:1H);3.05(td,J=17 및 6Hz:1H);3.29(mt:1H);3.49(mt:1H);3.64(광역 s:2H);3.89(mt:1H);4.10(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.19(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.46(d,J=9.5Hz:1H);5.78(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.94(mt:1H);6.06(mt:1H);6.23(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.40(t,J=8Hz:1H);7.62(mt:1H);7.91(d,J=8Hz:1H);7.97(광역 s:1H);8.14(s:1H).
실시예 24
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일메틸)페닐아세틸]-프리스티나마이신 IIB
모폴린 0.25 ㎤ 및 나트륨 아이오다이드의 결정 약간을 20℃에서, 디메틸포름아미드 5 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(할로메틸)페닐아세틸]프리스티나마이신 IIB(염소화 및 브롬화 유도체의 혼합물) 0.87 g 용액에 첨가한다. 85℃에서 15분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 90 ㎤에 붓는다. 수성상을 정치한 후에 분리한 다음 에틸 아세테이트 50 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 물 30 ㎤과 나트륨 클로라이드 포화 수용액 30 ㎤로 연속 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하며 감압하에서(2.7 kPa) 건조될 때까지 농축한다. 오렌지-갈색 고체 0.91 g이 이렇게 수득되는데, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(92/4/4 용적)] 황색 고체 0.46 g을 수득하고, 이를 디클로로메탄 5 ㎤에 취한다. 셀라이트R 상에서 여과한 후에, 셀라이트R을 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 고체 0.42 g을 수득하고 이를 물 5 ㎤에서 15분간 교반한다. 여과하고 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 건조시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일메틸)페닐아세틸]-프리스티나마이신 IIB 0.38 g이 융점이 대략 100℃(분해)인 황색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.60 내지 2.05(mt:5H);1.85(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.44(mt:4H);2.76(mt:1H);2.97(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.22(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:1H);3.48(s:2H);3.59(s:2H);3.71(mt:4H);3.85(mt:1H);4.04(mt:1H);4.52(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.06(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.31(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.75(mt:1H);5.81(광역 d,J=17Hz:1H);5.93(mt:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 4Hz:1H);7.22(d,J=8Hz:2H);7.29(d,J=8Hz:1H);8.12(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(할로메틸)페닐아세틸]프리스티나마이 신 IIB(염소화 및 브롬화 유도체의 혼합물)는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
디이소프로필에틸아민 1.3 ㎤ 및 4-(브로모메틸)페닐아세틸 클로라이드 1.75 g을 5분에 걸쳐서 아르곤 대기하 20℃에서, 디클로로메탄 60 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 2 g 용액에 첨가한다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 25 ㎤ 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액 25 ㎤로 2회 연속 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 오렌지색 고체 2.79 g이 이렇게 수득되는데, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)] 황색 고체 1.3 g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 50 ㎤에 취한다. 수득된 용액을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 25 ㎤으로 2회 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 황색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(할로메틸)-페닐아세틸]프리스티나마이신 IIB(염소화 및 브롬화 유도체의 혼합물) 1.04 g을 수득한다.
4-(브로모메틸)페닐아세틸 클로라이드는 특허 출원 EP 274 999에 따라 제조될 수 있다.
실시예 25
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(2-이미다졸-1-일에톡시)아세틸]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트
1.09 N 에탄올 메탄설폰산 용액 0.26 ㎤을 20℃에서, 에탄올 8 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(2-이미다졸-1-일에톡시)아세틸]-프리스티나마이신 IIB 0.19 g 용액에 첨가한다. 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오일성 잔사를 수득하고 이를 디에틸 에테르 5 ㎤에서 교반한다. 이어서 용매를 감압하에서(2.7 kPa) 제거한다. 이렇게 수득된 고체를 디에틸 에테르 5 ㎤에서 교반한 다음 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하며 감압하에서(2.7 kPa) 건조시켜 융점이 대략 115℃(분해)인 베이지색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(2-이미다졸-1-일에톡시)아세틸]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트 0.189 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95(mt:6H);1.12(d,J=6.5Hz:3H);1.50 내지 2.25(mt:7H);1.86(s:3H);2.79(mt:1H);2.83(s:3H);3.02(mt:1H);3.26(mt:1H);3.58(mt:1H);3.72(mt:1H);3.80 내지 3.90(mt:2H);4.00 내지 4.15(mt:3H);4.34(mt:1H);4.50 내지 4.60(mt:2H);4.80 내지 4.90(mt:2H);4.90 내지 5.00(mt:1H);4.94(광역 d,J=10Hz:1H);5.75 내지 5.95(mt:2H);6.06(광역 d,J=16Hz:1H);6.12(d,J=16Hz:1H);6.65(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.95(mt:1H);7.30(광역 s:1H);7.36(광역 s:1H);8.12(s:1H);9.18(광역 s:1H);14.73(광역 비분할 복합체:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(2-이미다졸-1-일에톡시)아세틸]프리스 티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
이미다졸 0.41 g 및 나트륨 아이오다이드 결정 약간을 20℃에서, 디메틸 설폭사이드 6.5 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[2-클로로에톡시아세틸]프리스티나마이신 IIB 1.3 g 용액에 첨가한다. 60℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 나트륨 아이오다이드 0.3 g을 첨가한다. 60℃에서 4시간 동안 , 85℃에서 72시간 동안, 이어서 20℃에서 60시간 동안 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 물과 얼음의 혼합물 35 ㎤에 붓고, 이어서 나트륨 비카보네이트 0.17 g으로 보충한다. 여과하고, 고체를 물로 세척한 다음 공기-건조시킨 후에, 오일성 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄 30 ㎤에 희석한다. 감압하에서(2.7 kPa) 농축시킨 후에, 황색 고체 1.23 g이 수득되는데, 이 고체를 20-40Å 아미콘R 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(86/6/6 용적)]. (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(2-이미다졸-1-일에톡시)아세틸]프리스티나마이신 IIB 0.64 g이 담황색 고체 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:5H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6.5Hz:1H);3.24(mt:1H);3.51(mt:1H);3.75 내지 3.90(mt:3H);4.03(제한 AB:2H);4.07(mt:1H);4.17(t,J=5Hz:2H);4.55(mt:1H);4.75 내지 4.85(mt:2H);5.10(분 리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.24(d,J=9Hz:1H);5.78(mt:1H);5.80 내지 5.95(mt:1H);5.87(dd,J=16 및 2Hz:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.31(mt:1H);6.56(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.01(s:1H);7.08(s:1H);7.59(s:1H);8.12(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[2-클로로에톡시아세틸]프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 3.1 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.61 g 및 디클로로메탄 20 ㎤ 중의 2-클로로에톡시아세트산 2.08 g 용액을 20℃에서, 디클로로메탄 130 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 5.32 g 용액에 첨가한다. 1시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 잔사를 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오렌지색 고체 7.68 g을 수득하고 이를 20-40Å 아미콘R 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/에틸 아세테이트(50/50 용적)]. (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[2-클로로에톡시아세틸]프리스티나마이신 IIB 4.68 g이 백색 분말 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.70 내지 2.05(mt:5H);1.90(s:3H);2.15(mt:1H);2.26(mt:1H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.24(mt:1H);3.50(mt:1H);3.67(t,J=6Hz:2H);3.80 내지 3.90(mt:1H);3.83(t,J=6Hz:2H);4.05(mt:1H);4.14(제한 AB,J=13Hz:2H);4.52(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.12(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.31(광역 d,J=9Hz:1H);5.78(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.85 내지 5.95(mt:2H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
2-클로로에톡시아세트산은 E.J. Corey and Christopher J. Helal, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 28, pp. 4837-4840, 1996에 따라 제조될 수 있다.
실시예 26
(16R)-14-O-{3,3-디메틸-3-[4,6-디메틸-2-(4-모폴린-4-일부티릴옥시)페닐]-프로피오닐}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
모폴린 0.48 ㎤을 아르곤 대기하 20℃에서, 디메틸 설폭사이드 8 ㎤ 중의 (16R)-14-O-{3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로피오닐}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 1.6 g 용액에 첨가한다. 60℃에서 30분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 물-얼음 혼합물 300 ㎤에 붓는다. 침전물을 여과로 분리하고, 증류수 20 ㎤로 2회 세정한 다음 디클로로메탄 150 ㎤에 용해시킨다. 수득된 용액을 증류수 20 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 1.7 g을 수득하고 이를 플래 쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(94/6 용적)]. 고체가 수득되는데, 이를 디이소프로필 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 건조시킨 후에(2.7 kPa) 융점이 대략 88℃(분해)인 백색 고체 형태로 (16R)-14-O-{3,3-디메틸-3-[4,6-디메틸-2-(4-모폴린-4-일부티릴옥시)페닐]프로피오닐}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 0.52 g이 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.40 내지 1.60(mt:1H);1.56(s:3H);1.58(s:3H);1.75 내지 2.05(mt:7H);1.80(s:3H);2.14(mt:1H);2.25(s:3H);2.40 내지 2.50(mt:6H);2.54(s:3H);2.63(t,J=7.5Hz:2H);2.70 내지 2.80(mt:1H);2.75(d,J=15Hz:1H);2.85(d,J=15Hz:1H);2.91(mt:1H);3.15(mt:1H);3.45(mt:1H);3.73(t,J=5Hz:4H);3.86(mt:1H);4.01(mt:1H);4.53(mt:1H);4.70 내지 4.95(mt:1H);4.77(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.80(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.11(d,J=9Hz:1H);5.66(mt:1H);5.71(mt:1H);5.81(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.93(mt:1H);6.12(d,J=16Hz:1H);6.50(dd,J=17 및 5Hz:1H);6.61(d,J=1.5Hz:1H);6.81(광역 s: 1H);8.12(s:1H).
(16R)-14-O-{3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸-프로피오닐}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1.2 g, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조) 2.06 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.07 g을 아르곤 대기하 20℃에서, 디클로로메탄 150 ㎤ 중의 3-[2-(4-브로모부티릴옥시-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로피온산 2.7 g 용액에 첨가한다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 증류수 25 ㎤로 4회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 4.6 g을 수득하고 이를 2회 연속 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다(용출제:디클로로메탄/메탄올, 96/4, 이어서 97/3 용적). (16R)-14-O-{3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로피오닐}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 1.6 g이 크림색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.45 내지 2.05(mt:12H);1.79(s:3H);2.13(mt:1H);2.24(s:3H);2.29(mt:2H);2.54(s:3H);2.70 내지 2.90(mt:5H);2.91(mt:1H);3.15(mt:1H);3.45(mt:1H);3.56(t,J=6.5Hz:2H);3.86(mt:1H);4.01(mt:1H);4.53(mt:1H);4.75 내지 4.95(mt:1H);4.77(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.80(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.12(d,J=9Hz:1H);5.60 내지 5.75(mt:2H);5.81(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.92(mt:1H);6.13(d,J=16Hz:1H);6.50(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.59(d,J=1.5Hz:1H);6.82(d,J=1.5Hz:1H);8.12(s:1H).
3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로피온산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다.
증류수 46 ㎤와 아세톤 30 ㎤ 혼합물 중의 과망간산 칼륨 1 g 용액을 20℃에서, 아세톤 200 ㎤ 중의 3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로판알 2.3 g 용액에 적가한다. 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증류수 100 ㎤로 보충하고, 1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 1.2로 산성화한 다음 디클로로메탄 100 ㎤로 5회 추출한다. 유기상을 합하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로피온산 2.7 g이 무색 오일 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm));(80-20 비로 2 컨포머 conformer):1.58 및 1.59(2s:6H(전체));2.23 및 2.24(2s:3H(전체));2.29(mt:2H);2.54 및 2.55(2s:3H(전체));2.78(t,J=7Hz:2H);2.84 및 2.87(2s:2H(전체));3.55(t,J=6.5Hz:2H);6.57 및 6.59(2 광역 s:1H(전체));6.81 및 6.83(2 광역 s:1H(전체)).
3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로판알은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
디클로로메탄 160 ㎤ 중의 3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3- 디메틸프로판-1-올 2.5 g 용액을 24℃에서, 디클로로메탄 900 ㎤ 중의 피리디늄 클로로크로메이트 3.1 g의 현탁액에 적가한다. 2시간 동안 24℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실리카(입자 크기 0.063-0.2 mm) 630 g 상에서 여과하고, 순수한 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물(80/20 용적)로 연속 용출한다. 3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로판알 2.4 g이 무색 점성 오일 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm));(80-20 비로 2 컨포머):1.57(s:6H);2.25(s:3H);2.29(mt:2H);2.55(s:3H);2.78(t,J=7Hz:2H);2.80 내지 2.90(mt:2H);3.56(t,J=6Hz:2H);6.59 및 6.61(2 광역 s:1H(전체));6.85 및 6.87(2 광역 s:1H(전체));9.55(광역 s:1H).
3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로판-1-올은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 2.24 ㎤를 아르곤 대기하 0℃에서, 디클로로메탄 60 ㎤ 중의 2-{3-(tert-부틸디메틸실릴옥시])-1,1-디메틸프로필}-3,5-디메틸페놀-4-브로모부티레이트 5.4 g 용액에 적가한다. 42시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실리카(입자 크기 0.063-0.2 mm) 750 g 상에서 여과하고, 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(90/10 용적)로 연속 용출한다. 3-[2-(4-브로모부티릴옥시)-4,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸프로판-1-올 2.6 g이 무색 점성 오일 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):(80-20 비로 2 컨포머):1.50 및 1.52(2s:6H(전체));2.00 내지 2.10(mt:2H);2.23 및 2.24(2s:3H(전체));2.30(mt:2H);2.54(s:3H);2.78(t,J=7Hz:2H);3.50 내지 3.60(mt:4H);6.55 및 6.56(2 광역 s:1H(전체));6.82 및 6.84(2 광역 s:1H(전체)).
2-{3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1,1-디메틸프로필}-3,5-디메틸페놀 4-브로모부티레이트는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
테트라하이드로퓨란 60 ㎤ 중의 2-{3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1,1-디메틸프로필}-3,5-디메틸-페놀 3.22 g 용액에 아르곤 대기하 20℃에서, 적은 분획으로 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일에서 75%) 0.32 g을 첨가하고, 이어서 15분 후에 4-브로모부티릴 클로라이드 1.16 ㎤를 첨가한다. 40분간 교반한 후에, 에테르 100 ㎤, 증류수 10 ㎤ 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액 10 ㎤를 첨가한다. 교반한 후에, 유기상을 따르고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카(입자 크기 0.063-0.2 mm) 75 g 상에서 여과하며, 사이클로헥산, 이어서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10 용적)로 연속 용출한다. 2-{3-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-1,1-디메틸프로필}-3,5-디메틸페놀 4-브로모부티레이트 2 g이 무색 오일 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, δ(ppm)):(80-20 비로 2 컨포머):0.00 및 0.03(2s:6H(전체));0.87 및 0.89(2s:9H(전체));1.45 내지 1.55(mt:6H);2.05(t,J=7.5Hz:2H);2.24 및 2.25(2s:3H(전체));2.31(mt:2H);2.54(s:3H);2.77(t,J=7.5Hz:2H);3.40 내지 3.65(mt:4H);6.56 및 6.58(2 광역 s:1H(전체));6.81 및 6.83(2 광역 s:1H(전체)).
2-{3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1,1-디메틸프로필}-3,5-디메틸페놀은 Amsberry K.L., Gerstenberger A.E., Borchardt R.T., Pharm. Res. 1991, 8(4), 455-61에 따라 제조될 수 있다.
실시예 27
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일)부티릴]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트
0.1 N 에탄올 메탄설폰산 용액 6.58 ㎤을 20℃에서, 에탄올 10 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일)부티릴]프리스티나마이신 IIB 0.453 g 용액에 첨가한다. 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 에틸 에테르 10 ㎤에서 교반한다. 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 4 ㎤로 세정한 다음 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 건조시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일)부티릴]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트 0.506 g이 융점이 대략 122℃(분해)인 백색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.60 내지 2.00(mt:5H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:4H);2.48(t,J=7Hz:2H);2.77(mt:1H);2.82(s:3H);2.88(mt:2H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.13(mt:2H);3.23(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.45 내지 3.60(mt:3H);3.82(mt:1H);3.95 내지 4.20(mt:5H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3.5Hz:1H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.28(d,J=10Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:2H);5.84(dd,J=17 및 2Hz:1H);6.09(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.53(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.11(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일)부티릴]프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
디클로로메탄 35 ㎤ 중의 4-(모폴린-4-일)부티르산 하이드로클로라이드 0.512 g 및 트리에틸아민 0.343 ㎤ 용액, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.503 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.03 g을 20℃에서, 디클로로메탄 35 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1.3 g 용액에 첨가한다. 16시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사를 디클로로메탄 10 ㎤에 취한 다음 여과한다. 여액을 디클로로메탄 40 ㎤으로 희석하고, 물 50 ㎤으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하며 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 고체 1 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(순서대로 98/1/1, 96/2/2, 94/3/3 용적). 백색 고체 0.584 g이 이렇게 수득되고, 이 고체를 디클로로메탄 20 ㎤에 취한다. 수득된 용액을 물 20 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜, 펜탄에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 건조시킨 후에(2.7 kPa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(모폴린-4-일)부티릴]프리스티나마이신 IIB 0.524 g이 융점이 대략 100℃(분해)인 백색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.60 내지 2.05(mt:7H);1.89(s:3H);2.16(mt:1H);2.23(mt:1H);2.35(mt:4H);2.43(mt:4H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.24(mt:1H);3.49(mt:1H);3.71(mt:4H);3.85(mt:1H);4.07(mt:1H);4.54(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.76(mt:1H);5.81(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.95(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
4-(모폴린-4-일)부티르산 하이드로클로라이드는 Raj K. Razdan, Barbara Zitko Terris, Harry G. Pars, J. Med. Chem. 1976, 19 (4), 454-461에 따라 제조될 수 있다.
실시예 28
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(4-이미다졸-1-일부티릴)프리스티나마이신 IIB
이미다졸 150 mg을 디메틸포름아미드 2.5 ㎤ 중의 (16R)-14-O-(4-브로모부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 600 mg 용액에 첨가한다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 추가 이미다졸 0.5 g을 첨가하고 교반을 2시간 동안 65℃에서 계속한다. 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 증류수 20 ㎤ 및 디클로로메탄 25 ㎤에 취한다. 유기상을 따른 다음 증류수 20 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 고체 1.13 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(98-2 용적, 이어서 95-5 용적)]. 산물 325 mg이 이렇게 수득되고, 이 산물을 디에틸 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(4-이미다졸-1-일부티릴)프리스티나마이신 IIB 248 mg을 125℃에서 용융하는 베이지색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.60 내지 2.05(mt:5H);1.90(s:3H);2.00 내지 2.35(mt:2H);2.08(mt:2H);2.26(mt:2H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6.5Hz:1H);3.24(mt:1H);3.50(mt:1H);3.94(mt:1H);4.01(t,J=7Hz:2H);4.06(mt:1H);4.54(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.28(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.78(mt:1H);5.84(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.09(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.53(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.91(s:1H);7.07(s:1H);7.44(s:1H);8.12(s:1H).
(16R)-14-O-(4-브로모부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
트리에틸아민 2.64 ㎤, 이어서 4-브로모부티르산 클로라이드 2.3 ㎤을 디클로로메탄 150 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 5 g 용액에 첨가한다. 18시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 추가 에틸아민 1.32 ㎤ 및 4-브로모부티르산 클로라이드 1.15 ㎤을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반한 다음 증류수 100 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 갈색 오일 8.19 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(97-3 용적)]. 산물 3.4 g이 수득되는데, 이 산물을 디이소프로필 에테르에서 교반하고, 여과하며, 건조시킨 다음 플래쉬 크로마토그래 피로 재정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(98-2 용적)]. 디이소프로필 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시킨 후에, (16R)-14-O-(4-브로모부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 1.32 g이 회백색 고체 형태로 이렇게 수득되는데, 이는 그대로 사용된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:5H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.35(mt:2H);2.17(mt:2H);2.49(mt:2H);2.77(mt:1H);2.99(mt:1H);3.24(mt:1H);3.45 내지 3.55(mt:1H);3.47(t,J=6.5Hz:2H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.54(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.13(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.31(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.77(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.93(mt:1H);6.20(d,J=15Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
실시예 29
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일]부티릴}프리스티나마이신 IIB
1-(피롤리디노카보닐메틸)피페라진 590 mg을 디메틸포름아미드 3 ㎤ 중의 (16R)-14-O-(4-브로모부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 28에 기재된 바와 같이 제조) 680 mg 용액에 첨가한다. 4시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 증류수 40 ㎤ 및 디클로로메탄 20 ㎤에 취한다. 나트륨 클로라이드의 첨가 후에, 수성상을 정치한 후에 분리한 다음 디클로로메탄 20 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 갈색 고체 1 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)]. 산물 650 mg이 이렇게 수득되는데, 이 산물을 디에틸 에테르에서 1시간 동안 교반하고, 여과한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일]부티릴}프리스티나마이신 IIB 413 mg을 128℃에서 용융하는 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.60 내지 2.05(mt:11H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.35(mt:2H);2.32(t,J=7.5Hz:2H);2.40(비분할 복합체:2H);2.50 내지 2.70(비분할 복합체:8H);2.75(mt:1H);2.99(dt:J=17 및 6Hz:1H);3.12(s:2H);3.24(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:5H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.29(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.75(mt:1H);5.83(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);6.05(mt:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
실시예 30
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(모폴린-4-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트
0.1 N 에탄올 메탄설폰산 용액 11 ㎤을 20℃에서, 에탄올 15 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(모폴린-4-일)펜타노일]-프리스티나마이신 IIB 0.79 g 용액에 첨가한다. 20분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 에테르 10 ㎤에서 교반한다. 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 5 ㎤로 세정한 다음 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 건조시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(모폴린-4-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트 0.89 g을 융점이 대략 120℃(분해)인 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.85(d,J=6.5Hz:3H);0.94(d,J=6.5Hz:3H);1.03(d,J=6.5Hz:3H);1.45 내지 1.70(mt:5H);1.70 내지 2.25(mt:6H);1.77(s:3H);2.32(s:3H);2.39(t,J=7Hz:2H);2.77(mt:1H);2.95 내지 3.50(mt:8H);3.50 내지 3.70(mt:4H);3.80(mt:1H);3.90 내지 4.05(mt:3H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.42(d,J=9.5Hz:1H);5.62(mt:1H);5.75(mt:1H);5.80(광역 d,J=16Hz:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.62(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.15(mt:1H);8.52(s:1H);9.46(광역 비분할 복합체:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(모폴린-4-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
나트륨 아이오다이드 0.46 g 및 모폴린 0.54 ㎤를 20℃에서, 테트라하이드로퓨란 30 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(5-클로로펜타노일)프리스티나마이신 IIB 2 g 용액에 첨가한다. 환류하에서 27시간 동안 교반한 후에, 추가 모폴린 0.54 ㎤를 첨가한다. 환류하에서 16시간 동안 더 교반한 후에, 디메틸포름아미드 1 ㎤ 및 모폴린 0.54 ㎤를 첨가한다. 환류하에서 24시간 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 20 ㎤로 희석하고 물 50 ㎤로 세척한다. 유기상을 따르고 수성상을 디클로로메탄 50 ㎤로 추출한다. 유기상을 합하여, 물 150 ㎤로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 2 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(92/4/4 용적)]. 펜탄에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 건조시킨 후에(2.7 kPa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(모폴린-4-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB 0.81 g이 베이지색 고체 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.52(mt:2H);1.55 내지 2.05(mt:7H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.35(mt:2H);2.32(mt:4H);2.42(비분할 복합체:4H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.24(mt:1H);3.48(mt:1H);3.72(t,J=5Hz:4H);3.86(mt:1H);4.07(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.70 내지 5.85(mt:2H);5.82(dd,J=16.5 및 2Hz:1H);5.96(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16.5 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(5-클로로펜타노일)프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
트리에틸아민 2.1 ㎤, 5-클로로펜타노일 클로라이드 2 ㎤ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.18 g을 28℃에서, 디클로로메탄 100 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 4 g 용액에 첨가한다. 28℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 100 ㎤에 붓는다. 유기상을 따르고 수성상을 디클로로메탄 100 ㎤으로 추출한다. 유기상을 합하여, 물 200 ㎤로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 갈색 고체 6 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(98/2 용적)]. 펜탄에서 교반하 고, 여과한 다음 20℃에서 건조시킨 후에(2.7 kPa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(5-클로로펜타노일)프리스티나마이신 IIB 3.77 g이 백색 고체 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:9H);1.89(s:3H);2.15(mt:1H);2.24(mt:1H);2.33(t,J=7Hz:2H);2.76(mt:1H);2.99(mt:1H);3.24(mt:1H);3.49(mt:1H);3.55(t,J=7Hz:2H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.52(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.76(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.96(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.13(s:1H).
실시예 31
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(이미다졸-1-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트
0.095 N 에탄올 메탄설폰산 용액 10.2 ㎤을 20℃에서 에탄올 10 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(이미다졸-1-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB 0.66 g 용액에 첨가한다. 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 에테르 20 ㎤에서 교반한다. 여과하고, 디에틸 에테르 5 ㎤으로 고체를 세척한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(이미다졸-1-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB 0.712 g이 융점이 대략 126℃(분해)인 황색 오일 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.85(d,J=6.5Hz:3H);0.94(d,J=6.5Hz:3H);1.03(d,J=6.5Hz:3H);1.40 내지 1.60(mt:3H);1.70 내지 2.30(mt:8H);1.76(s:3H);2.32(s:3H);2.37(t,J=7Hz:2H);2.77(mt:1H);3.10 내지 3.40(mt:2H);3.58(mt:1H);3.67(mt:1H);3.80(mt:1H);3.97(mt:1H);4.21(t,J=7Hz:2H);4.65 내지 4.80(mt:2H);5.08(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.40(d,J=9Hz:1H);5.61(mt:1H);5.73(mt:1H);5.80(광역 d,J=16Hz:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.63(dd,J=16 및 4Hz:1H);7.72(광역 s:1H);7.80(광역 s:1H);8.15(t,J=6Hz:1H);8.52(s:1H);9.14(광역 s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(이미다졸-1-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
이미다졸 0.29 g 및 나트륨 아이오다이드 0.32 g을 20℃에서, 테트라하이드로퓨란 20 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(5-클로로펜타노일)프리스티나마이신 IIB(실시예 30에 기재된 바와 같이 제조) 1.4 g 용액에 첨가한다. 환류하에서 20시간 동안 교반한 후에, 디메틸포름아미드 1 ㎤ 및 이미다졸 0.29 g을 첨가한다. 환류하에서 8.5시간 동안 더 교반한 후에, 이미다졸 0.29 g을 첨가한다. 환 류하에서 15.5시간 동안 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎤으로 희석한 다음, 물 100 ㎤으로 세척한다. 유기상을 따르고 수성상을 디클로로메탄 50 ㎤으로 추출한다. 유기상을 합하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오렌지색 고체 1.6 g을 수득하고 이를 2회 연속 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)]. 에틸 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 건조시킨 후에(2.7 kPa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[5-(이미다졸-1-일)펜타노일]프리스티나마이신 IIB 0.66 g이 황색 고체 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.11(d,J=6.5Hz:3H);1.60 내지 2.05(mt:9H);1.90(s:3H);2.10 내지 2.25(mt:2H);2.31(t:J=7Hz:2H);2.76(mt:1H);3.00(mt:1H);3.25(dt,J=17 및 5.5Hz:1H);3.51(mt:1H);3.84(mt:1H);3.94(t,J=7Hz:2H);4.06(mt:1H);4.56(mt:1H);4.75 내지 4.90(mt:2H);5.06(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.24(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:2H);5.90(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.17(d,J=15Hz:1H);6.52(mt:1H);6.57(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.89(s:1H);7.06(s:1H);7.45(s:1H);8.10(s:1H).
실시예 32
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{5-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라 진-1-일]펜타노일}프리스티나마이신 IIB
(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진 1.1 g 및 나트륨 아이오다이드 0.42 g을 20℃에서, 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(5-클로로펜타노일)프리스티나마이신 IIB(실시예 30에 기재된 바와 같이 제조) 1.8 g 용액에 첨가한다. 27.5시간 동안 50℃에서 교반한 후에, (피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진 0.55 g을 첨가한다. 54℃에서 27.5시간 동안 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄 100 ㎤에 희석시킨다. 수득된 용액을 물 300 ㎤로 4회 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 고체 1.61 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)]. 펜탄에서 교반하고, 여과한 다음 건조시킨 후에(2.7 kPa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{5-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일]펜타노일}프리스티나마이신 IIB 0.726 g이 융점이 대략 100℃(분해)인 베이지색 고체 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.51(mt:2H);1.55 내지 1.80(mt:3H);1.75 내지 2.05(mt:8H);1.88(s:3H);2.15(mt:1H);2.23(mt:1H);2.25 내지 2.40(mt:4H);2.50(비 분할 복합체:4H);2.58(비분할 복합체:4H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.11(s:2H);3.24(mt:1H);3.45 내지 3.55(mt:5H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.75(mt:1H);5.83(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);6.04(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.53(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
실시예 33
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사이클로프로판카보닐]프리스티나마이신 IIB, 50/50 비로 두 입체이성체의 혼합물.
(RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사이클로프로판카복실산 1.1 g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1.24 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.73 g을 아르곤 대기하 20℃에서, 디클로로메탄 80 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 2.1 g 용액에 첨가한다. 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 4.2 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(98/2 내지 95/5 용적)]. 고체가 수득되는데 이를 디이소프로필 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 건조시켜(2.7 kPa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사 이클로프로판카보닐]프리스티나마이신 IIB 1.5 g(50/50 비로 두 입체이성체의 혼합물)을 약간 백색인 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)). 50-50의 비로 두 입체이성체의 존재가 관찰된다:0.77(mt:1H); 0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.24(mt:1H);1.41(mt:1H);1.52(mt:1H);1.60 내지 2.05(mt:5H);1.87(s:3H);2.05 내지 2.45(mt:4H);2.50(비분할 복합체:4H);2.76(mt:1H);2.99(mt:1H);3.24(mt:1H);3.49(mt:1H);3.73(t,J=5Hz:4H);3.84(mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.75 내지 4.85(mt:2H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(mt:1H);5.70 내지 5.85(mt:3H);5.96 및 6.03(2 mts:1H(전체));6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(mt:1H);8.12(s:1H).
(RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사이클로프로판카복실산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 10 ㎤을 20℃에서, 에탄올 50 ㎤ 중의 에틸 (RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사이클로프로판카복실레이트 1.0 g 용액에 첨가한다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 에탄올을 감압하에서(2.7 kPa) 농축시키고 잔여 수성상을 에틸 아세테이트 50 ㎤로 세척한다. 수성상을 1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 6으로 조절한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사를 톨루엔 50 ㎤으로 2회 피복하고 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사를 50℃에서 에탄올 50 ㎤에 취하여, 불용성 물질을 여과로 제거한 다음 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 농축시킨다. (RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사이클로프로판카복실산 0.9 g이 황색 오일 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.68(mt:1H);1.20(mt:1H);1.46(mt:1H);1.56(mt:1H);2.28(dd,J=13 및 8Hz:1H);2.60(dd,J=13 및 5Hz:1H);2.66(비분할 복합체:2H);2.77(비분할 복합체:2H);3.78(t,J=5Hz:4H).
에틸 (RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사이클로프로판카복실레이트는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
모폴린 1.74 ㎤ 및 나트륨 트리스(아세토-O)하이드리도보레이트 6.36 g을 아르곤 대기하 20℃에서, 디클로로메탄 100 ㎤ 중의 에틸 (RR,SS)-트랜스-2-포밀-1-사이클로프로판카복실레이트 2.82 g 용액에 첨가한다. 4시간 동안 교반한 후에, 증류수 100 ㎤을 첨가한다. 교반한 후에, 유기상을 따른 다음, 증류수 100 ㎤로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 에틸 (RR,SS)-트랜스-2-(모폴리노메틸)-1-사이클로프로판카복실레이트 1.1 g이 황색 오일 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.76(mt:1H);1.20 내지 1.35(mt:4H);1.44(mt:1H);1.54(mt:1H);2.31(dd,J=13 및 7Hz:1H);2.36(dd,J=13 및 7Hz:1H);2.50(광역 t,J=5Hz:4H);3.73(t,J=5Hz:4H);4.13(mt:2H).
실시예 34
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[6-(이미다졸-1-일)헥사노일]프리스티나마이신 IIB
이미다졸 0.34 g 및 나트륨 아이오다이드 결정 약간을 20℃에서, 디메틸 설폭사이드 7 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(6-브로모헥사노일)프리스티나마이신 IIB 1.42 g 용액에 첨가한다. 53℃에서 2시간 동안 교반한 다음 20℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 35 ㎤에 붓고 소결 글래스 상에서 여과한다. 불용성 물질을 물로 세척하고 에틸 아세테이트 70 ㎤에 용해시킨다. 생성 용액을 0.1 N 염산 수용액 25 ㎤으로 추출한다. 수성상을 따르고, 에틸 아세테이트 10 ㎤로 추출한 다음 5 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 0.5 ㎤로 중화시킨다. 이어서 수성상을 에틸 아세테이트 25 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 담황색 고체 1 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(88/6/6 용적)]. 백색 고체 0.59 g이 수득되는데, 이 고체를 디클로로메탄 5 ㎤에 취한다. 유기상을 셀라이트R 상에서 여과한다. 셀라이트R을 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜, 융점이 대략 90℃(분해)인 백색 고체 형태로, (16R)-16-데옥소-16-플루오 로-14-O-[6-(이미다졸-1-일)헥사노일]프리스티나마이신 IIB 0.58 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.27(mt:2H);1.60 내지 2.10(mt:5H);1.63(mt:2H);1.78(mt:2H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.25(mt:2H);2.27(t,J=7Hz:2H);2.75(mt:1H);3.00(mt:1H);3.25(dt,J=17 및 5Hz:1H);3.51(mt:1H);3.82(mt:1H);3.94(t,J=7Hz:2H);4.08(mt:1H);4.58(mt:1H);4.75 내지 4.85(mt:2H);5.07(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.20(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:2H);5.90(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.56(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.77(mt:1H);6.90(s:1H);7.10(s:1H);7.45(s:1H);8.12(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(6-브로모헥사노일)프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
트리에틸아민 1.7 ㎤ 및 6-브로모헥사노일 클로라이드 1.8 ㎤을 28℃에서, 디클로로메탄 150 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 5.32 g 용액에 첨가한다. 23℃에서 21.5시간 동안 교반한 후에, 트리에틸아민 0.43 ㎤ 및 6-브로모헥사노일 클로라이드 0.45 ㎤를 첨가한다. 28℃에서 21시간 동안 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 50 ㎤에 붓는다. 유기상을 따르고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 갈색 고체 8.05 g을 수득하고 이를 플래쉬 크 로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴(96/2/2 용적)]. (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(6-브로모헥사노일)프리스티나마이신 IIB 5.6 g이 담황색 고체 형태로 이렇게 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.48(mt:2H);1.60 내지 2.05(mt:9H);1.88(s:3H);2.15(mt:1H);2.24(mt:1H);2.31(t,J=7.5Hz:2H);2.76(mt:1H);2.99(mt:1H);3.24(mt:1H);3.41(t,J=7Hz:2H);3.49(mt:1H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.31(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.75(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.95(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 4Hz:1H);8.13(s:1H).
실시예 35
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[6-(4-메틸피페라진-1-일)헥사노일]프리스티나마이신 IIB
N-메틸피페라진 0.67 ㎤을 20℃에서, 디메틸 설폭사이드 7 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(6-브로모헥사노일)프리스티나마이신 IIB(실시예 34에 기재된 바와 같이 제조) 1.42 g 용액에 첨가한다. 0.5시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙냉수 35 ㎤에 붓고 디클로로메탄 50 ㎤로 추출한다. 유기상을 나트륨 클로라이드 포화 수용액 25 ㎤으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오렌지색 고체 1.2 g을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 30 ㎤에 용해시킨다. 생성 용액을 0.1 N 염산 수용액 20 ㎤과 물 10 ㎤로 연속 추출한다. 수성상을 합하여 5 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 0.4 ㎤로 중화시킨다. 수성상을 디클로로메탄 25 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 고체 0.94 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(90/10 용적)]. 백색 고체 0.27 g이 수득되는데, 이 고체를 디클로로메탄 5 ㎤에 취한다. 유기상을 셀라이트R로 여과한다. 셀라이트R을 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜, 융점이 대략 95℃(분해)인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[6-(4-메틸피페라진-1-일)헥사노일]프리스티나마이신 IIB 0.26 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.33(mt:2H);1.51(mt:2H);1.55 내지 2.05(mt:7H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.65(mt:14H);2.29(s:3H);2.76(mt:1H);2.99(mt:1H);3.24(mt:1H);3.48(mt:1H);3.86( mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.75(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.98(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.13(s:1H).
실시예 36
(16R)-16-데옥소-16-플루올-14-O-{6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일]헥사노일}프리스티나마이신 IIB
(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진 1.18 g을 20℃에서, 디메틸 설폭사이드 7 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(6-브로모헥사노일)프리스티나마이신 IIB(실시예 34에 기재된 바와 같이 제조) 1.35 g 용액에 첨가한다. 3시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙냉수 35 ㎤에 붓고 이어서 에틸 아세테이트 25 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 고무질 잔사 1.53 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(90/10 용적)]. 점성 고무 0.96 g이 수득되는데, 이 고무를 디클로로메탄 10 ㎤에 취한다. 용액을 셀라이트R로 여과한다. 셀라이트R을 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 고무를 수득하고 이를 디에틸 에테르와 펜탄에서 연속으로 교반한다. 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{6-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일]헥사 노일}프리스티나마이신 IIB 0.78 g을 융점이 대략 80℃(분해)인 황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.32(mt:2H);1.50(mt:2H);1.60 내지 2.05(mt:11H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.40(mt:6H);2.50(비분할 복합체:4H);2.59(비분할 복합체:4H);2.76(mt:1H);2.99(mt:1H);3.12(s:2H);3.24(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:5H);3.86(mt:1H);4.05(mt:1H);4.52(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.75(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 2Hz:1H);6.02(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.13(s:1H).
실시예 37
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[7-(이미다졸-1-일)헵타노일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트
1 N 에탄올 메탄설폰산 용액 2.7 ㎤을 20℃에서, 에탄올 10 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[7-(이미다졸-1-일)헵타노일]프리스티나마이신 IIB 1.96 g 용액에 첨가한다. 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 에테르 10 ㎤에서 교반한다. 여과하고, 고체 를 디에틸 에테르 5 ㎤로 세척한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[7-(이미다졸-1-일)헵타노일]프리스티나마이신 IIB 메탄설포네이트 2.13 g을 융점이 대략 110℃(분해)인 크림색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95(d,J=6.5Hz:3H);0.98(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.25 내지 1.45(mt:4H);1.55 내지 2.05(mt:9H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.28(t,J=7.5Hz:2H);2.76(mt:1H);2.85(s:3H);3.00(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.24(mt:1H);3.51(mt:1H);3.84(mt:1H);4.05(mt:1H);4.18(t,J=7.5Hz:2H);4.49(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.28(d,J=9.5Hz:1H);5.70 내지 5.85(mt:2H);5.84(dd,J=16 및 2Hz:1H);6.13(mt:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.53(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.13(s:1H);7.41(s:1H);8.12(s:1H);8.92(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[7-(이미다졸-1-일)헵타노일]프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1.49 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.075 g, 7-(이미다졸-1-일)헵타노산 하이드로클로라이드 1.68 g 및 트리에틸아민 1 ㎤을 23℃에서, 디클로로메탄 100 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 3.2 g 용액에 첨가한다. 84시간 동안 23℃ 에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 오일성 잔사를 수득하고 이를 에틸 아세테이트 100 ㎤에 희석시킨다. 생성 용액을 물 40 ㎤과 나트륨 클로라이드 포화 수용액 40 ㎤으로 2회 연속 세척한 다음 0.1 N 염산 수용액 60 ㎤로 추출한다. 산성 수성상을 이어서 에틸 아세테이트 20 ㎤로 추출하고, 1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 6 ㎤를 첨가하여 pH 8로 조절한 다음 에틸 아세테이트 40 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜 담황색 고체 3.05 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (86/7/7 용적)]. 고체 2.58 g이 수득되는데, 이 고체를 디클로로메탄 10 ㎤에 취한다. 이 용액을 셀라이트R로 여과한다. 셀라이트R을 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜, 융점이 80℃(분해)인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[7-(이미다졸-1-일)헵타노일]프리스티나마이신 IIB 2.58 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.25 내지 1.40(mt:4H);1.55 내지 2.05(mt:9H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.27(t,J=7.5Hz:2H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.24(mt:1H);3.48(mt:1H);3.85(mt:1H);3.93(t,J=7.5Hz:2H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.29(d,J=9Hz:1H);5.70 내지 5.85(mt:2H);5.83(dd,J=16.5 및 2Hz:1H);6.17(mt:1H);6.19(d,J=15Hz:1H);6.52(dd,J=16.5 및 5Hz:1H);6.90(s:1H);7.06(s:1H);7.45(s:1H);8.12(s:1H).
7-(이미다졸-1-일)헵타노산 하이드로클로라이드는 Kinji Iizuka et al, J. Med. Chem., Vol. 24, No. 10, pages 1139-1148 (1981)에 따라 제조될 수 있다.
실시예 38
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아세틸-프리스티나마이신 IIB
4-메틸피페라진-1-일카보닐아세트산 1.74 g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1.44 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.09 g을 아르곤 대기하 20℃에서, 디클로로메탄 100 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 2.5 g 용액에 첨가한다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎤로 보충하고, 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 증류수 50 ㎤로 4회 세척한다. 유기상을 따르고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사(3.4 g)를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(97/3 및 92/8 용적)]. 백색 고체가 수득되는데, 이를 디에틸 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 건조시킨 후에(2.7 kPa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐아세틸프리스티나마이신 IIB 1.3 g을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.70 내지 2.00(mt:5H);1.89(s:3H);2.15(mt:1H);2.25 내지 2.35(mt:1H);2.31(s:1H);2.40(mt:4H);2.76(mt:1H);3.01(dt,J=16 및 6Hz:1H);3.23(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:5H);3.66(mt:2H);3.87(mt:1H);4.05(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.14(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.34(d,J=9.5Hz:1H);5.77(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2Hz:1H);5.88(dt,J=9.5 및 5Hz:1H);5.95(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.12(s:1H).
4-메틸피페라진-1-일카보닐아세트산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
0.1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 23 ㎤을 20℃에서, 에탄올 100 ㎤ 중의 에틸 4-메틸피페라진-1-일카보닐아세테이트 4.5 g 용액에 첨가한다. 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 수득된 잔사를 증류수 50 ㎤에 취하고 용액을 디클로로메탄 50 ㎤로 4회 세척한다. 1 N 염산 수용액을 첨가하여 수성상을 pH 5-6으로 조절하고, 디클로로메탄 50 ㎤로 2회 추출한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사를 톨루엔 10 ㎤으로 3회 피복하 고 다시 동일한 조건하에서 건조시킨다. 황색 페이스트성 잔사 4.6 g이 수득되는데, 이 잔사를 에탄올 50 ㎤에서 60℃ 근처에서 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 4-메틸피페라진-1-일카보닐아세트산 3.5 g이 흡습성 점성 물질 형태로 이렇게 수득되는데, 이는 그대로 사용된다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):2.21(s:3H);2.29(t,J=5Hz:2H);2.34(t,J=5Hz:2H);3.30 내지 3.50(mt:4H);3.39(s:2H).
에틸 4-메틸피페라진-1-일카보닐아세테이트는 Morren H., Trolin S., Denayer R., Grivsky E., Bull. Soc. Chim. Belg. 1950, 59, 228-232에 따라 제조될 수 있다.
실시예 39
(16R)-14-O-(4-카복시부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
글루타르산 무수물 258 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 84.5 mg을 20℃에서, 피리딘 2 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 400 mg 용액에 첨가한다. 20시간 동안 교반한 후에, 피리딘을 감압하에서(2.7 kPa) 증발시키고 수득된 오일을 에틸 아세테이트 20 ㎤에 취한다. 생성 용액을 증류수, 이어서 0.1 N 염산 수용액 10 ㎤으로 2회 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 정치 후에 분리한다. 유기상을 증류수로, 이어서 나트륨 클로라이드 포화 용액 2 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 따르고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜, 담황색 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르 20 ㎤에서 교반하며, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 건조시킨다. 고체 363 mg이 수득되는데, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여[용출제:디클로로메탄-메탄올(97-3 용적)] 융점이 98℃인 백색 고체 형태로 (16R)-14-O-(4-카복시부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 100 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.55 내지 2.05(mt:7H);1.89(s:3H);2.17(mt:1H);2.25(mt:1H);2.37(t,J=7Hz:2H);2.42(t,J=7Hz:2H);2.77(mt:1H);3.00(td,J=17 및 6Hz:1H);3.25(mt:1H);3.50(mt:1H);3.86(mt:1H);4.08(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.13(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.31(d,J=9.5Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.77(mt:1H);5.83(dd,J=17 및 2Hz:1H);5.97(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.53(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.14(s:1H).
실시예 40
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]-프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
3 N 염산 에테르 용액을 메틸 이소부틸 케톤 6 ㎤에 용해된 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]프리스티나마이신 IIB 615 mg에 다량의 침전물이 수득될 때까지 첨가한다. 후자를 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤 2 ㎤으로 2회 세정한 다음 디에틸 에테르 10 ㎤로 3회 세정한다. 50℃(90 Pa)에서 건조시킨 후에, 융점이 160℃인 백색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 600 mg을 수득한다.
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]-프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부티르산 450 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1 g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 470 mg, 4-디메틸아미노피리딘 140 mg, 이어서 디클로로메탄 20 ㎤을 질소하에 둔 3목 플라스크에 첨가한다. 반응물을 20℃에서 48시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 10 ㎤로 희석한 다음 증류수 50 ㎤에 붓는다. 수득된 혼합물을 탈지면 상에서 여과한다. 유기상을 따르고 수성상을 디클로로메탄 5 ㎤으로 2회 추출한다. 유기상을 합하여, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜, 혼합물 1.66 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)]. 산물 975 mg이 이렇게 수득되는데, 이 산물을 디에틸 에테르 10 ㎤에서 교반 하고, 여과하며 건조시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피로 재정제한다[용출제:에틸 아세테이트-메탄올(93-7 용적)]. 분획을 농축시켜 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르 10 ㎤에 취하여 30분간 교반한다. 수득된 백색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음 50℃(90 Pa)에서 건조시켜 융점이 130℃인 백색 분말 형태로, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-프로피오닐]프리스티나마이신 IIB 500 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:5H);1.88(s:3H);2.15(mt:1H);2.20 내지 2.45(mt:5H);2.31(s:3H);2.50 내지 2.75(mt:4H);2.76(mt:1H);3.00(mt:1H);3.23(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:1H);3.50(mt:2H);3.63(mt:2H);3.87(mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.14(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.33(d,J=9.5Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.75(mt:1H);5.81(광역 d,J=16Hz:1H);5.96(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부티르산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
석신산 무수물 1.17 g, 이어서 N-메틸피페라진 1.19 ㎤를 디옥산 20 ㎤에 첨가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 수득된 침전물을 여과한 다음 디옥산 최소량으로, 아세톤 10 ㎤으로 2회, 이어서 디에틸 에테르 10 ㎤로 연속 세정한다. 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 건조시킨 후에, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부티르산 1.09 g을 융점이 114℃인 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 41
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{3-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일카보닐]-프로피오닐}프리스티나마이신 IIB
4-옥소-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)]부티르산 240 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 400 mg, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 190 mg, 4-디메틸아미노피리딘 46 mg, 이어서 디클로로메탄 6 ㎤을 출발물질로 하여, 실시예 40에서와 같은 절차를 수행한다. 66시간 동안 교반하고 실시예 40과 유사하게 처리한 후에, 고체 655 mg을 수득하고, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)]. 고체가 분리되는데 이를 디에틸 에테르 4 ㎤에서 20분간 교반한다. 수득된 백색 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정한 다음 50℃(90 Pa)에서 건조시켜 융점이 대략 140℃(분해)인 백색 분말 형태로, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{3-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일-카보닐]프로피오닐}프리스티나마이신 IIB 308 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:5H);1.88(s:3H);2.15(mt:1H);2.30(mt:1H);2.55 내지 2.80(mt:4H);2.76(mt:1H);3.00(mt:1H);3.23(mt:1H);3.46(mt:1H);3.51(mt:2H);3.63(mt:4H);3.75(mt:2H);3.87(mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.14(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.34(d,J=9.5Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.75(mt:1H);5.81(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);5.96(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.60 내지 6.70(mt:2H);7.52(mt:1H);8.12(s:1H);8.21(dd,J=5 및 1.5Hz:1H).
4-옥소-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)]부티르산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
석신산 무수물 0.97 g, 이어서 1-(2-피리딜)피페라진 1.5 ㎤을 디옥산 15 ㎤에 첨가한다. 4.5시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 용매를 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 증발시켜 고체를 수득하고 이를 아세톤 33 ㎤로 고온 재결정화한다. 여과 후에, 고체를 아세톤 최소량으로, 디에틸 에테르로 연속 세정한 다음, 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 건조시켜, 융점이 134℃인 백색 고체 형태로 4-옥소-4-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)]부티르산 986 mg을 수득한다.
실시예 42
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{3-[4-(피롤리딘-1-일-카보닐메틸)피페라진-1-일카보닐]프로피오닐}프리스티나마이신 IIB
4-옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일)]부티르산 750 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1 g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 190 mg, 4-디메틸아미노피리딘 60 mg, 이어서 디클로로메탄 20 ㎤을 출발물질로 하여, 실시예 40에서와 같은 절차를 수행한다. 25시간 동안 교반한 후에, 추가 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 95 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 95 mg을 첨가한 다음 교반을 19시간 동안 계속한다. 처리 후에, 고체 1.54 g이 수득되는데, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95/5 용적)]. 분획을 농축시켜 고체 530 mg을 수득하고 이를 디에틸 에테르 5 ㎤에 취한다. 수득된 백색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음 50℃(90 Pa)에서 건조시켜 융점이 132℃(분해)인 백색 분말 형태로, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일카보닐]-프로피오닐}프리스티나마이신 IIB 480 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:9H);1.88(s:3H);2.14(mt:1H);2.28(mt:1H);2.45 내지 2.75(mt:8H);2.76(mt:1H);3.00(td,J=17 및 6Hz:1H);3.14(s:2H);3.25(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:7H);3.66(mt:2H);3.87(mt:1H);4.05(mt:1H);4.52(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.81(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.12(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.33(d,J=9.5Hz:1H);5.74(mt:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.81(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);6.00(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
4-옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]부티르산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
석신산 무수물 0.72 g, 이어서 95% 1-(피롤리디노카보닐메틸)-피페라진 1.5 ㎤을 질소 대기하에 유지한 둥근바닥 플라스크의 디옥산 20 ㎤에 첨가한다. 4.75시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 증발시켜, 담황색 페이스트 형태로 4-옥소-4-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]부티르산 2.4 g을 수득하고, 이는 그대로 사용된다.
실시예 43
(16R)-16-데옥소-14-O-[3-(2-디메틸아미노에틸카바모일)프로피오닐]-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
N-(2-디메틸아미노에틸)석신암산 170 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 400 mg, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 190 mg, 4-디메틸아미노피리딘 46 mg, 이어서 디클로로메탄 6 ㎤을 출발물질로 하여, 실시예 40에서와 같은 절차를 수행하여, 고체 580 mg을 수득하여, 18시간 동안교반하고 실시예 40과 유사하게 처리한 후에, 이 고체를 디클로로메탄 15 ㎤ 및 증류수 100 ㎤에 취한다. pH를 4로 조절하기 위해 0.1 M 염산을 첨 가한다. 수성상을 디클로로메탄 5 ㎤로 2회 추출한 다음 나트륨 비카보네이트 용액을 첨가하여 pH 7로 조절한다. 따라낸 후에, 수성상을 디클로로메탄 10 ㎤로 3회 추출한다. 유기상을 합하여, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜, 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르 5 ㎤에서 교반하고, 여과한 다음 50℃(90 Pa)에서 건조시킨다. 융점이 114℃(분해)인 백색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-14-O-[3-(2-디메틸아미노에틸카바모일)]-프로피오닐-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 112 mg이 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.97(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:5H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.35(mt:2H);2.24(s:6H);2.35 내지 2.75(mt:4H);2.41(t,J=6Hz:2H);2.77(mt:1H);3.00(td,J=17 및 6Hz:1H);3.23(mt:1H);3.33(q,J=6Hz:2H);3.47(mt:1H);3.87(mt:1H);4.07(mt:1H);4.54(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.13(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.32(d,J=9.5Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.75(mt:1H);5.82(광역 d,J=17Hz:1H);5.98(mt:1H);6.10 내지 6.25(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.13(s:1H).
N-(2-디메틸아미노에틸)석신암산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다;
석신산 무수물 1.4 g, 이이서 2-디메틸아미노에틸아민 1.5 ㎤을 디옥산 15 ㎤에 첨가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압하(2.7 kPa) 20℃ 에서 증발시켜, 잔사를 수득하고 이를 고온의 메틸 에틸 케톤 40 ㎤에 취한다. 냉각시킨 후에, 가용화된 분획을 제거한다. 잔사 고무를 아세톤 15 ㎤로 고온 결정화한다. 여과한 후에, 고체를 아세톤 최소량, 이어서 디에틸 에테르로 세정하고, 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 건조시켜, 융점이 155℃인 백색 고체 형태로 N-(2-디메틸아미노에틸)석신암산 2.03 g을 수득한다.
실시예 44
(16R)-14-O-(3-카복시프로피오닐)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 5 g, 석신산 무수물 2.82 g, 4-디메틸아미노피리딘 1.15 g 및 피리딘 25 ㎤로 출발하여, 실시예 39에서와 같은 절차를 수행하고, 4시간 50분간 교반한 후에, 오렌지-황색 오일이 수득되는데 이를 디에틸 에테르에서 18시간 동안 교반하여 회백색 분말을 수득한다. 고체를 여과한 다음 디에틸 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 30℃(90 Pa)에서 건조시켜, 고체 4.96 g을 수득한다. 이 고체 1 g을 디클로로메탄 10 ㎤에서 1시간 동안 교반하고, 여과한 다음 디에틸 에테르로 세정한다. 수득된 고체를 증류수로 3회 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 대략 192℃인 백색 고체 형태로 (16R)-14-O-[3-카복시프로피오닐)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 820 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.97(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.55 내지 2.05(mt:5H);1.89(s:3H);2.16(mt:1H);2.27(mt:1H);2.55 내지 2.70(mt:4H);2.77(mt:1H);3.00(td,J=17 및 6Hz:1H);3.25(mt:1H);3.50(mt:1H);3.87(mt:1H);4.07(mt:1H);4.52(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.12(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.33(d,J=9.5Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.77(mt:1H);5.83(광역 d,J=17Hz:1H);5.96(mt:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.53(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.13(s:1H).
실시예 45
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에틸카바모일)부티릴)-프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
3 M 염산 에테르 0.2 ㎤을 4℃에서, 메틸 이소부틸 케톤 3 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에틸카바모일)부티릴]프리스티나마이신 IIB 280 mg 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 No.4 소결 글래스로 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤, 이어서 디에틸 에테르로 수차례 세정한다. 수득된 백색 분말을 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 융점이 134℃인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에틸카바모일)부티릴]-프리스티나마이신 IIB 하이드로클 로라이드 268 mg을 수득한다.
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에틸카바모일)부티릴]-프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 459 mg, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 388 mg, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 디클로로메탄 40 ㎤ 중의 5-(2-모폴리노에틸아미노)-5-옥소펜타노산 1 g 용액에 첨가한다. 반응물을 20℃에서 48시간 동안 교반한다. 이어서 형성된 디사이클로헥실우레아를 No.4 소결 글래스로 여과한 다음 에틸 아세테이트로 세정한다. 여액을 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시켜, 고체 1.35 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)]. 산물 490 mg이 이렇게 수득되는데, 이 산물을 알루미나 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 다시 정제한다[용출제:에틸 아세테이트-메탄올(98-2 용적)]. 분획을 감압하에서(2.7 kPa) 농축시켜 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르에 취하여 18시간 동안 교반한다. 수득된 백색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 세정한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 백색 분말 형태로 (16R)-14-O-[4-(2-모폴리노에틸카바모일)부티릴]-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 294 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:5H);1.90(s:3H);1.95(mt:2H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.25(t,J=7Hz:2H);2.37(mt:2H);2.47(mt:6H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.24(mt:1H);3.36(dt,J=7 및 6Hz:1H);3.48(mt:1H);3.71(t,J=5Hz:4H);3.85(mt:1H);4.07(mt:1H);4.54(mt:1H);4.79(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.12(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.70 내지 5.85(mt:2H);5.82(광역 d,J=17Hz:1H);6.00(mt:2H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
5-(2-모폴리노에틸아미노)-5-옥소펜타노산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
디옥산 10 ㎤에 글루타르산 무수물 1.517 g을 첨가한 다음, N-(2-아미노에틸)모폴린 1.75 ㎤을 적가한다. 교반을 20℃에서 0.75시간 동안 계속한다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 디옥산과 디에틸 에테르로 연속 세척한 다음, 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 융점이 96℃인 백색 고체 형태로 5-(2-모폴리노에틸아미노)-5-옥소펜타노산 1.94 g을 수득한다.
실시예 46
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{(3RS)-3-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-일-카보닐-메틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1 g 및 디클로로메탄 40 ㎤을 질소하에 둔 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 혼합물을 용해될 때까지 가열한 다음 3-메틸-5-옥소-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]펜타노산 620 mg, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 389 mg, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 45 mg을 20℃에서 첨가한다. 24시간 동안 20℃에서 교반한 후에, 추가 3-메틸-5-옥소-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]펜타노산 124 mg, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 78 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 9 mg을 첨가한다. 반응물을 20℃에서 24시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사를 1시간 동안 에틸 아세테이트 30 ㎤와 디클로로메탄 6 ㎤의 혼합물에서 교반한 다음 여과한다. 불용성 물질을 여과하고 에틸 아세테이트로 세정한다. 여액을 합하여 5% 나트륨 비카보네이트 수용액 5 ㎤ 및 나트륨 클로라이드 포화수 10 ㎤로 연속 세척한다. 생성 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 수득된 황색 고체를 디에틸 에테르 40 ㎤에서 18시간 동안 교반하고, 여과한 다음 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)]. 산물이 이렇게 수득되는데 이를 디에틸 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 30℃(90 Pa)에서 건조시켜, 백색 분말 형태로, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{(3RS)-3-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-일-카보닐메틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}-프리스티나마이신 IIB 610 mg을 수득한다.
3 M 염산 에테르 0.25 ㎤, 이어서 디에틸 에테르 10 ㎤을 무수 에탄올 3 ㎤ 에 용해된 이 고체에 첨가한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 생성 고체를 디에틸 에테르 20 ㎤에서 굳힌다. 여과하고 25℃(90 Pa)에서 건조시킨 후에, 융점이 180℃인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{(3RS)-3-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일카보닐]-부티릴}프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 610 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.88(d,J=6.5Hz:3H);0.90 내지 1.00(mt:6H);1.06(d,J=6.5Hz:3H);1.58(mt:1H);1.70 내지 2.50(mt:15H);1.80(s:3H);2.78(mt:1H);3.00 내지 3.50(mt:10H);3.40(mt:4H);3.65(mt:1H);3.72(mt:1H);3.81(mt:1H);3.95(mt:1H);4.15(비분할 복합체:2H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.66(mt:1H);5.76(mt:1H);5.83(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.63(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.04(t,J=6Hz:1H);8.48(s:1H);9.85 내지 10.50(매우 광역의 비분할 복합체:1H).
(3RS)-3-메틸-5-옥소-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]펜타노산은 하기의 방법으로 수득될 수 있다:
3-메틸글루타르산 무수물 1.6 g, 이어서 피롤리디노카보닐메틸피페라진 2.62 g을 디옥산 10 ㎤에 첨가한다. 8시간 동안 교반한 후에, 추가 3-메틸글루타르산 무수물 320 mg을 첨가한 다음 교반을 20℃에서 18시간 동안 계속한다. 이어서 용매를 감압하에서 증발시킨 다음 생성 오일을 45℃(90 Pa)에서 건조시켜 오렌지색 오일 형태로 (3RS)-3-메틸-5-옥소-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]펜타노산 4.5 g을 수득하고, 이는 그대로 사용된다.
실시예 47
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]-프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 580 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1.21 g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 700 mg, 디클로로메탄 25 ㎤ 중의 4-디메틸아미노피리딘 170 mg을 출발물질로 하여, 실시예 45에서와 같은 절차를 수행하면, 고체가 수득되는데 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)]. 분획을 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시킨 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]-프리스티나마이신 IIB 1.45 g을 이렇게 수득한다. 3 N 염산 에테르를 메틸 이소부틸 케톤 8 ㎤에 용해된 이 고체에 완전한 침전이 일어날 때까지 첨가한다. 수득된 고체를 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤 2 ㎤으로 3회 연속 세정한 다음 디에틸 에테르 10 ㎤로 3회 연속 세정하고, 이어서 50℃에서 건조시켜(90 Pa), 융점이 대략 165℃(분해)인 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 1.24 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.86(mt:3H);0.94(d,J=6.5Hz:3H);1.04(d,J=6.5Hz:3H);1.52(mt:1H);1.65 내지 2.15(mt:7H);1.77(s:3H);2.20(mt:1H);2.25 내지 2.45(mt:4H);2.70 내지 2.80(mt:1H);2.76(s:3H);2.80 내지 3.10(mt:3H);3.10 내지 3.50(mt:5H);3.60(광역 d,J=14Hz:1H);3.68(mt:1H);3.81(mt:1H);3.90 내지 4.10(mt:2H);4.43(비분할 복합체:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.61(mt:1H);5.74(mt:1H);5.80(광역 d,J=16Hz:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.62(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.17(mt:1H);8.52(s:1H);10.91(비분할 복합체:1H).
5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
3-메틸글루타르산 무수물 1.6 g, 이어서 피페라진-1-일카복시메틸피롤리딘 2.62 g을 디옥산 20 ㎤에 첨가한다. 8시간 동안 교반한 후에, 추가 3-메틸글루타르산 무수물 320 mg을 첨가한 다음 교반을 20℃에서 18시간 동안 계속한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 이어서 생성 오일을 45℃(90 Pa)에서 건조시켜 오렌지색 오일 형태로 5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 4.5 g을 수득하는데, 이는 그대로 사용된다.
실시예 48
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-에틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]- 프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
3 M 염산 에테르 0.35 ㎤를 20℃에서, 메틸 이소부틸 케톤 5 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-에틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 390 mg 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤 최소량과 디에틸 에테르로 연속 세정한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 융점이 대략 150℃(분해)인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-에틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 340 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.87(mt:3H);0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.05(d,J=6.5Hz:3H);1.25(광역 t,J=7Hz:3H);1.53(mt:1H);1.65 내지 2.15(mt:7H);1.79(s:3H);2.20(mt:1H);2.30 내지 2.45(mt:4H);2.77(mt:1H);2.80 내지 3.55(mt:10H);3.61(광역 d,J=15Hz:1H);3.69(mt:1H);3.82(mt:1H);3.96(mt:1H);4.04(광역 d,J=13.5Hz:1H);4.48(광역 d,J=13.5Hz:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.62(mt:1H);5.75(mt:1H);5.81(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.63(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.15(mt:1H);8.51(s:1H);10.16(광역 비분할 복합체:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-에틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]- 프리스티나마이신 IIB는 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
5-(4-에틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 430 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1 g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 390 mg, 디클로로메탄 40 ㎤ 중의 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 출발물질로 하여, 실시예 45에서와 같은 절차를 수행하고, 마그네슘 설페이트 50 mg을 첨가한 후에, 추가 5-(4-에틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 43 mg, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 39 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 2.3 mg을 27시간 동안 교반한 후에 첨가한다. 4시간 동안 더 반응시키고 처리한 후에, 고체 1.16 g이 수득되는데, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95/5 용적)]. 분획을 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시킨 후에, 순수 산물 260 mg 및 고체 420 mg이 수득되는데, 이 고체를 2 반예비 HPLC 크로마토그래피로 재정제한다[5 μM Hypersil silica, 용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적), 이어서 디클로로메탄/메탄올 구배(97/3, 이어서 95/5 용적)]. 이렇게 수득된 두 뱃치를 합하여 백색 고체 형태로, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-에틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 390 mg을 수득한다.
5-(4-에틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
1-에틸피페라진 1.5 g 및 디옥산 5 ㎤ 중의 글루타르산 무수물 1.5 g 용액을 아르곤 하에서 디옥산 10 ㎤에 첨가한다. 교반을 25℃에서 19시간 동안 계속한다. 용매를 감압하에서(2.7 kPa) 증발시켜 갈색 오일을 수득하고 에틸 에테르에서 교반한다. 수득된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 흡습성 핑크색 고체 형태로 5-(4-에틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 1.95 g을 수득하는데, 이는 그대로 사용된다.
실시예 49
(16R)-16-데옥소-14-O-[4-(4-에톡시카보닐메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]-16-플루오로프리스티나마이신 IIB
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1 g 및 디클로로메탄 30 ㎤을 질소 하에 둔 둥근바닥 플라스크에 도입한다. 혼합물을 용해가 일어날 때까지 가열한 다음 냉각시킨다. 디클로로메탄 10 ㎤ 중의 5-[4-(에톡시카보닐메틸피페라진-1-일)]-5-옥소펜타노산 540 mg 용액, 4-디메틸아미노피리딘 23 mg, 이어서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 390 mg을 20℃에서 첨가한다. 20℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 추가 5-[4-(에톡시카보닐메틸피페라진-1-일)]-5-옥소펜타노산 54 mg, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 39 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 2.3 mg을 첨가한다. 반응물을 20℃에서 2일간 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고 디클로로메탄으로 세정하며, 감압하에서(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 생성 고체를 디에틸 에테르 40 ㎤에서 20시간 동안 교반하고, 여과한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시키고 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(98-2 용적)]. 산물이 이렇게 수득되는데, 이를 디에틸 에테르에서 교반하고, 여과한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 백색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-14-O-[4-(4-에톡시카보닐메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 640 mg을 수득한다.
3 M 염산 에테르 0.35 ㎤을 메틸 에틸 케톤 7 ㎤에 용해된 이 고체에 첨가한다. 수득된 침전물을 No.3 소결 글래스로 여과하고, 메틸 에테르 케톤 10 ㎤으로 3회 세정한 다음 디에틸 에테르 15 ㎤로 3회 세정한다. 20℃(90 Pa)에서 건조시킨 후에, 융점이 156℃인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-14-O-[4-(4-에톡시카보닐메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 450 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.88(d,J=6.5Hz:3H);0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.06(d,J=6.5Hz:3H);1.27(t,J=7Hz:3H);1.57(mt:1H);1.70 내지 2.35(mt:8H);1.79(s:3H);2.37(mt:4H);2.78(mt:1H);2.90 내지 3.50(mt:12H);3.65(mt:1H);3.72(mt:1H);3.81(mt:1H);3.95(mt:1H);4.23(q,J=7Hz:2H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.42(d,J=9Hz:1H);5.66(mt:1H);5.76(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.63(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.03(t,J=6Hz:1H);8.48(s:1H).
5-[4-(에톡시카보닐메틸피페라진-1-일)]-5-옥소펜타노산은 하기의 방법으로 수득될 수 있다:
글루타르산 무수물 1.5 g, 이어서 디옥산 5 ㎤ 중의 N-에톡시카보닐메틸피페라진 2.26 g 용액을 아르곤 대기하에 유지한 둥근바닥 플라스크의 디옥산 10 ㎤에 첨가한다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 감압하에서 증발시켜 오렌지색 오일 형태로 5-[4-(에톡시카보닐메틸피페라진-1-일)]-5-옥소펜타노산 3.66 g을 수득하는데, 이는 그대로 사용된다.
실시예 50
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB
5-옥소-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]펜타노산 1.75 g, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 2.5 g, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1.16 g 및 디클로로메탄 100 ㎤ 중의 4-디메틸아미노피리딘 113 mg을 출발물질로 하여, 실시예 46에서와 같은 절차를 수행하면, 고체가 수득되고 4시간 동안 20℃에서 교반하고 실시예 46과 유사하게 처리한 후에, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)]. 분획을 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시킨 다음, 수득된 고체를 디에틸 에테르에서 18시간 동안 교반하고, 여과하며 20℃에서 건조시킨 후에(90 Pa), 융점이 135℃인 담황색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14- O-{4-[4-(피롤리딘-1-일카보닐메틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 2.46 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:11H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.37(mt:4H);2.54(t,J=5Hz:2H);2.57(t,J=5Hz:2H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.14(s:2H);3.23(mt:1H);3.48(mt:7H);3.66(t,J=5Hz:2H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.53(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.70 내지 5.85(mt:3H);6.06(mt:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16.5 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
5-옥소-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]펜타노산은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
글루타르산 무수물 1.52 g, 이어서 피롤리디노카보닐메틸피페라진 2.62 g을 건조한 디옥산 10 ㎤에 첨가한다. 4시간 동안 교반한 후에, 형성된 침전물을 디옥산 10 ㎤으로 희석한 다음 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 No.4 소결 글래스로 여과하고, 디에틸 에테르로 수차례 세정한 다음 20℃에서 건조시켜(90 Pa) 백색 고체 형태로 5-옥소-5-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]펜타노산 3.36 g을 수득한다.
실시예 51
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]-프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
3 M 염산 에테르 0.58 ㎤을 20℃에서, 메틸 이소부틸 케톤 12 ㎤ 중의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 680 mg 용액 및 고온에서 산물을 용해시키기에 충분한 에탄올 일정량에 첨가한다. 혼합물을 감압하(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시키고 수득된 고체를 1.5시간 동안 디에틸 에테르 10 ㎤에서 교반한다. 고체를 No. 4 소결 글래스 상에서 여과한 다음 20℃(90℉)에서 건조시켜 융점이 205℃인 백색 고체 형태로 650 mg의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드를 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(600 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.87(mt:3H);0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.05(d,J=6.5Hz:3H);1.27(d,J=6.5Hz:6H);1.53(mt:1H);1.65 내지 1.85(mt:3H);1.78(s:3H);1.85 내지 2.00(mt:3H);2.11(mt:1H);2.21(mt:1H);2.25 내지 2.50(mt:5H);2.61(mt:1H);2.78(mt:1H);3.05 내지 3.30(mt:4H);3.61(광역 d,J=15Hz:1H);3.69(mt:1H);3.82(mt:1H);3.90 내지 4.05(mt:2H);4.50(광역 d,J=13.5Hz:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.44(d,J=9Hz:1H);5.62(mt:1H);5.75(mt:1H);5.81(광역 d,J=15.5Hz:1H);6.20(d,J=15Hz:1H);6.63(dd,J=15.5 및 4Hz:1H);8.17(t,J=6Hz:1H);8.52(s:1H);9.14(mt:1H);9.56(mt:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(3,5-디메틸피페라진-1-일카바모일)부티릴]프리스티나마이신 IIB은 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
실시예 45에서와 같은 절차를 수행하되, 5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 470 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 1 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 430 mg, 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 출발물질로 하여, 디클로로메탄 40 cm3과 디메틸포름아미드 5 cm3의 혼합물 중에서, 및 60시간 동안 교반한 후, 갈색 오일 2.5 g을 분리하고, 오일을 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(97-3 용적)]로 정제한다. 분획을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시킨 다음, 이어서 디에틸 에테르 10 cm3에서 수득한 고체를 교반하고 여과하여 50℃에서 건조시킨(90 Pa) 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3,5-디메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 680 mg을 백색 고체 형태로 수득한다.
5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
2,6-디메틸피페라진 1.5 g을 아르곤하에서, 디옥산 30 cm3과 디클로로메탄 5 cm3의 혼합물에 가한다. 교반 후, 잔류 불용성 물질을 여과한 다음 여액을 3목 플라스크에 넣는다. 디옥산 10 cm3 중 용액 상태의 글루타르산 무수물 1.5 g을 적가한 다음 교반을 25℃에서 2시간 동안 지속한다. 용매를 감압하에(2.7 kPa) 증발시켜 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르 100 cm3에 취하여 여과하고 디에틸 에테르로 세정한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 그 자체로 사용되는 백색 고체 형태로 5-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 2.19 g을 수득한다.
실시예 52
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
3 M 염산 에테르 0.3 cm3를 4℃에서, 메틸 이소부틸 케톤 5 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일카보닐)]-부티릴}프리스티나마이신 IIB 470 mg에 가한다. 1시간 교반 후, 형성된 침전물을 No.4 소결 글래스상에서 여과한 다음 최소량의 메틸 이소부틸 케톤으로 및 디에틸 에테르로 연속 세정한다. 수득된 고체를 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 융점이 약 155℃인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-[메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일카보닐)]부티릴}프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이 드 463 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.87(mt:3H);0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.05(d,J=6.5Hz:3H);1.53(mt:1H);1.65 내지 1.85(mt:3H);1.77(s:3H);1.85 내지 2.05(mt:3H);2.11(mt:1H);2.19(mt:1H);2.34(mt:4H);2.78(mt:1H);2.85 내지 3.55 및 3.80 내지 4.05(mt:11H(전체));3.26(s:3H);3.60(광역 d, J=15Hz:1H);3.69(mt:1H);3.81(mt:1H);3.95(mt:1H);4.25 내지 4.60(비분할 복합체:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.42(d,J=9.5Hz:1H);5.62(mt:1H);5.74(mt:1H);5.81(dd,J=16 및 2Hz:1H);6.19(d,J=15.5Hz:1H);6.63(dd,J=16 및 4Hz:1H);7.25 내지 7.60(mt:5H);8.14(mt:1H);8.52(s:1H);10.13(광역 비분할 복합체).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 45에서와 같은 절차를 수행하되, 5-[4-(메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일]5-옥소펜타노산 653 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 1 g, 3시간에 걸쳐 적가한 디클로로메탄 10 cm3 중의 용액으로 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 388 mg, 디클로로메탄 50 cm3 중의 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 출발물질로 하고, 22시간 동안 교반한 후, 고체 1.49 g을 수득하고 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(97-3 용적)] 정제한다. 분획을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고한 다음, 디에틸 에테르에서 수득한 고체를 교반하고 여과하여 50℃에서 건조시켜(90 Pa), (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 470 mg을 백색 고체 형태로 수득한다.
5-[4-(메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산은 하기 방법으로 수득될 수 있다:
글루타르산 무수물 1.517 g, 이어서 N-[2-(피페라진-1-일)아세틸]-N-메틸아닐린 1.715 g을 디옥산 15 cm3에 가한다. 25℃에서 19시간 동안 교반한 후, 형성된 백색 침전물을 No.4 소결 글래스상에서 여과하고 디옥산에 이어서 디에틸 에테르로 세정한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 5-[4-(메틸페닐카바모일메틸)피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산 2 g을 그 자체로 사용되는 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 53
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-2-메톡시에틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 1 g 및 디클로로메탄 40 cm3을 질소하에 놓인 둥근 바닥 플라스크에 가한다. 혼합물을 용해될 때까지 가열한 다음 냉각시킨다. 5-[4-(2-메톡시에틸)피 페라진-1-일]-5-옥소펜타노산 485 mg 및 이어서 4-디메틸아미노피리딘 45 mg을 20℃에서 가한다. 이어서, 디클로로메탄 10 cm3 중의 용액으로 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 388 mg을 3시간에 걸쳐서 적가한다. 18시간 동안 20℃에서 교반한 후, 추가로 5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산 48 mg 및 디클로로메탄 5 cm3 중의 용액으로 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 38 mg을 가한다. 반응을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하고 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 40 cm3에서 0.5시간 동안 교반한 다음 여과한다. 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세정한다. 여액을 합한 다음 나트륨 클로라이드로 포화된 물의 수용액 10 cm3으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 수득된 고체를 먼저 디이소프로필 에테르 40 cm3에서 18시간 동안 교반한 다음 여과하고 다시 디이소프로필 에테르 40 cm3과 에틸 에테르 10 cm3의 혼합물에서 교반한다. 생성되는 고체를 여과한 다음 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(97-3 용적)] 정제한다. 이에 따라 산물이 수득되며 이를 디이소프로필 에테르 40 cm3에서 교반하고 여과한 다음 30℃(90 Pa)에서 건조시켜 백색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 815 mg을 수득한다.
3 M 염산 에테르 0.35 cm3 및 이어서 서서히 디에틸 에테르 20 cm3을 무수 에탄올 4 cm3에 용해시킨 상기 고체에 가한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성되는 고체를 디에틸 에테르 20 cm3에서 교반한다. 여과 및 20℃(90 Pa)에서 건조시킨 후, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 800 mg을 융점 170℃의 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.86(d,J=6.5Hz:3H);0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.04(d,J=6.5Hz:3H);1.52(mt:1H);1.65 내지 2.05(mt:6H);1.77(s:3H);2.05 내지 2.30(mt:2H);2.37(mt:4H);2.78(mt:1H);2.85 내지 3.55(mt:13H);3.59(mt:1H);3.65 내지 3.75(mt:3H);3.81(mt:1H);3.90 내지 4.10(mt:2H);4.42(광역 d,J=13Hz:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.10(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.61(mt:1H);5.74(mt:1H);5.81(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.20(d,J=16Hz:1H);6.64(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.18(t,J=6Hz:1H);8.52(s:1H);10.46(광역 비분할 복합체:1H).
5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산은 하기의 방법으로 수득될 수 있다:
글루타르산 무수물 1.52 g 및 이어서 디옥산 3 cm3 중 용액으로 1-(2-메톡시에틸)피페라진 1.92 g을 디옥산 13 cm3에 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 추가로 글루타르산 무수물 300 mg을 가한 다음 20℃에서 18시간 동안 교반을 지속한다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성되는 오일을 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 그 자체로 사용되는 오렌지색 래커 형태로 5-[4-2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산 3.4 g을 수득한다.
실시예 54
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-프로필피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB
실시예 46에서와 같은 절차를 수행하되, 출발물질로 5-옥소-5-(4-프로필피페라진-1-일)펜타노산 0.5 g, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 1 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 430 mg, 및 디클로로메탄 50 cm3 중의 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 사용하여, 20℃에서 4시간 동안 교반한 후 및 여과하고 20℃에서 용매의 감압하에(2.7 kPa) 증발 건고시킨 후 고체를 수득하고, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(97/3 용적)] 정제한다. 분획을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 건고시킨 다음, 디에틸 에테르에서 수득된 고체를 교반하고 여과하여 20℃에서 건조시킨(90 Pa) 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-프로필피페라진-1-일카보닐)부티릴] 프리스티나마이신 IIB 960 mg을 백색 분말 형태로 수득한다.
3 M 염산 에테르 0.75 cm3을 메틸 에틸 케톤 10 cm3에 용해시킨 상기 고체에 가한다. 수득된 침전물을 No.3 소결 글래스 상에서 여과하고, 메틸 에틸 케톤 10 cm3으로 2회, 이어서 디에틸 에테르 15 cm3으로 2회 세정한다. 여과하고 20℃(90 Pa)에서 건조시킨 후, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-프로필피페라진-1-일카보닐)부틸]부티릴]프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 700 mg을 융점 145℃의 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm));0.86(d,J=6.5Hz:3H);0.90 내지 1.00(mt:6H);1.04(d,J=6.5Hz:3H);1.54(mt:1H);1.60 내지 2.25(mt:10H));1.78(s:3H);2.30 내지 2.45(mt:4H);2.76(mt:1H);2.80 내지 3.10(mt:6H);3.21(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:3H);3.60(mt:1H);3.68(mt:1H);3.82(mt:1H);3.90 내지 4.10(mt:2H);4.45(광역 d,J=14Hz:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.09(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.41(d,J=9Hz:1H);5.61(mt:1H)5.74(mt:1H);5.80(광역 d,J=16Hz:1H);6.19(d,J=15.5Hz:1H);6.62(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.14(광역 t,J=5.5Hz:1H);8.48(s:1H);10.41(광역 비분할 복합체:1H).
5-옥소-5-(4-프로필피페라진-1-일)펜타노산을 하기 방법으로 수득할 수 있다 :
글루타르산 무수물 1.5 g 및 이어서 디옥산 5 cm3 중의 용액으로 N-프로필피페라진 1.66 g을 아르곤 대기하에 유지시킨 둥근 바닥 플라스크내 디옥산 10 cm3에 가한다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시키고 이어서 생성되는 오일을 디에틸 에테르 100 cm3로 보충한다. 1시간 동안 교반한 후, 수득된 고체를 여과하고, 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 그 자체로 사용되는 백색 고체 형태로 5-옥소-5-(4-프로필피페라진-1-일)펜타노산 2.47 g을 수득한다.
실시예 55
(16R)-16-데옥소-16-플루오로1-4-O-{4-[4-(3-이미다졸-1-일프로필)피페라진-1-일-카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB
(16R)-14-O-{4-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일카보닐]부티릴}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 1.42 g, 디메틸포름아미드 6 cm3, 이미다졸 0.24 g 및 나트륨 아이오다이드 10 mg을 질소하에 둔 둥근 바닥 플라스크에 가한다. 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열한 다음 60시간 동안 20℃에서 교반한다. 이어서, 추가로 DMF 2 cm3 중의 용액으로 이미다졸 0.12 g의 용액을 20℃에서 가하고 75℃에서 4시간 동안, 이어서 18시간 동안 20℃에서 교반을 지속한다. 수득된 혼합물을 이어서 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 생성되는 고체를 디클로로메탄 50 cm3에 취하고 수득된 용액을 증류수 40 cm3로 2회 세척한다. 유기상을 따라내고 마그네 슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에 농축 건고시켜 고체 1.14 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로메탄-메탄올(구배 95-5, 이어서 90-10 용적)] 정제한다. 이에 따라 고체가 수득되고 이를 디에틸 에테르에서 40시간 동안 교반하고 여과한 다음 20℃에서(90 Pa) 건조시켜 융점 122℃의 회백새 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(3-이미다졸-1-일프로필)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 290 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.45 내지 2.05(mt:9H);1.88(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.29(t,J=7Hz:2H);2.37(mt:8H);2.76(mt:1H)2.99(mt:1H);3.23(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:3H);3.62(mt:2H);3.86(mt:1H);4.00 내지 4.10(mt:1H);4.05(t,J=7Hz:2H);4.53(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H)4.82(dd,J=9 및 3 Hz:1H)5.12(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.31(d,J=9Hz:1H);5.75(mt:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.82(dd,J=16 및 2 Hz:1H);6.00(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);6.93(비분할 복합체:1H);7.08(광역 s:1H);7.50(광역 s:1H);8.12(s:1H).
실시예 46에서와 같은 절차를 수행하되 출발물질로 5-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산 0.94 g, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이 신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 1.5 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 460 mg, 및 디클로로메탄 40 cm3 중의 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 사용하여, (16R)-14-O-{4-[4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일카보닐]부티릴}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB를 수득할 수 있다. 20℃에서 23시간 동안 교반한 후 현탁액을 수득하고 이를 여과한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 고체를 수득하고 이를 디이소프로필 에테르에서 교반하고 여과한 다음 디클로메탄 50 cm3에 용해시킨다. 수득된 용액을 증류수 30 cm3로 세척하고 따라내어 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 그 자체로 사용되는 황색 고체 형태로 (16R)-14-O-{4-[4-클로로프로필)피페라진-1-일카보닐]부티릴}-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 1.42 g을 수득한다.
5-[4-(3-클로로프로필피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산은 하기 방법으로 수득될 수 있다:
글루타르산 무수물 1.5 g 및 이어서 디옥산 5 cm3 및 디클로로메탄 1 cm3 중의 용액으로 N-(클로로프로필)피페라진 2.13 g을 아르곤 대기하에 유지시킨 둥근 바닥 플라스크 중의 디옥산 15 cm3에 가한다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 증발시켜 그 자체로 사용되는 황색 오일 형태로 5- [4-(3-클로로프로필)피페라진-1-일]-5-옥소펜타노산 3.75 g을 수득한다.
실시예 56
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에톡시카보닐)]부티릴}프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
3 M 염산 에테르 0.42 cm3을 4℃에서, 메틸 이소부틸 케톤 5.5 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에톡시카보닐)부티릴}프리스티나마이신 550 mg에 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 형성된 침전물을 No.4 소결 글래스 상에서 여과하고 메틸 이소부틸 케톤과 디에틸 에테르로 연속 세정한 다음 20℃에서(90 Pa) 건조시켜 융점 168℃의 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에톡시카보닐)]부티릴}프리스티나마이신 IIB 458 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.85(mt:3H);0.94(d,J=6.5Hz:3H);1.03(d,J=6.5Hz:3H);1.50(mt:1H);1.70 내지 1.85(mt:3H);1.77(s:3H);1.85 내지 2.05(mt:3H);2.09(mt:1H);2.19(mt:1H);2.38(mt:2H);2.42(t,J=7Hz:2H);2.77(mt:1H);3.10 내지 3.50(mt:8H);3.58(광역 d,J=15Hz:1H);3.68(mt:1H);3.70 내지 3.85(mt:3H);3.90 내지 4.00(mt:3H);4.39(mt:2H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.42(d,J=9Hz:1H);5.60(mt:1H);5.74(mt:1H);5.80(광역 d,J=16Hz:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.62(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.17(mt:1H);8.52(s:1H);10.50(광역 비분할 복합체:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에톡시카보닐)]부티릴}프리스티나마이신 IIB는 하기 방법으로 수득될 수 있다:
실시예 45에서와 같은 절차를 수행하되, 출발물질로 글루타르산의 (2-모폴리노에틸) 모노에스테르 461 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 1 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 388 mg, 디클로로메탄 40 cm3 중의 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 사용하고, 22시간 동안 교반한 후, 고체 1.33 g을 수득하여, 이 고체를 두 번의 연속적인 플래쉬 크로마토그래피(98/2 용적)]로 정제한다. 감압하에(2.7 kPa) 분획을 농축 건고시키고, 수득된 고체를 디에틸 에테르에서 교반하여 여과하고 20℃에서 건조시킨(90 Pa) 후에, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(2-모폴리노에톡시카보닐)]부티릴}프리스티나마이신 IIB 550 mg을 백색 고체 형태로 수득한다.
글루타르산의 (2-모폴리노에틸)모노에스테르는 하기의 방법으로 수득될 수 있다:
글루타르산 무수물 1.517 g 및 이어서 N-2-하이드록시에틸모폴린 1.61 cm3을 디옥산 10 cm3에 가한다. 25℃에서 19시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에(2.7 kPa) 증발시키고 수득된 산물을 55℃(90 Pa)에서 건조시켜 그 자체로 사용되는 갈 색 오일 형태로 글루타르산의 (2-모폴린-4-일에틸)모노에스테르 3.18 g을 수득한다.
실시예 57
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(2-모폴리노에틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB
실시예 46에서와 같은 절차를 수행하되, 출발물질로 5-[4-(2-모폴리노에틸피페라진-1-일)]-5-옥소펜타노산 0.7 g, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서와 같이 제조) 0.7 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 460 mg, 및 디클로로메탄 40 cm3 중의 4-디메틸아미노피리딘 23 mg을 사용하여, 20℃에서 4시간 동안 교반한 후 현탁액을 수득하고 이를 여과한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 베이지색 분말을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(96-4 용적)] 정제한다. 분획을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시킨 다음, 수득된 고체를 디이소프로필 에테르에서 36시간 동안 교반하고 여과 및 20℃에서 건조시킨(90 Pa) 후에, 고체 750 mg을 수득한다. 이 고체를 다시 디이소프로필 에테르 20 cm3와 디에틸 에테르 10 cm3의 혼합물에서 60시간 동안 교반시킨다. 여과 및 20℃에서 건조(90 Pa) 후, 수득된 고체를 디이소프로필 에테르 60 cm3 중, 60℃에서 교반한 다음 여과하고 20℃에서 건조시켜(90 Pa) 융점 116℃의 담황색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[4-(2-모폴리노에틸)피페라진-1-일카보닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 0.55 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.55 내지 2.05(mt:7H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.38(mt:4H);2.40 내지 2.60(mt:12H);2.76(mt:1H);2.98(mt:1H);3.23(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:3H);3.61(mt:2H);3.72(t,J=5Hz:4H);3.86(mt:1H):4.06(mt:1H);4.54(mt:1H);4.79(dd,J=10 및 1.5Hz:1H);4.82(dd,J=9Hz:1H);5.12(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.75(mt:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.96(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
5-[4-(2-모폴리노에틸피페라진-1-일)]-5-옥소펜타노산은 하기의 방법으로 수득될 수 있다:
글루타르산 무수물 1.5 g 및 이어서 디옥산 10 cm3 중의 용액으로 1-(2-모폴리노에틸)피페라진 2.62 g을 아르곤 대기하에 유지시킨 둥근 바닥 플라스크내 디옥산 10 cm3에 가한다. 실온에서 60시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성되는 오일을 디에틸 에테르 100 cm3으로 보충한다. 40℃로 냉각한 후에 산 물은 고화된다. 이어서 20℃에서 1시간 동안 교반을 지속한다. 수득된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정한 다음 20℃에서(90 Pa) 건조시켜 그 자체로 사용되는 백색 고체 형태로 5-[4-(2-모폴리노에틸피페라진-1-일)]-5-옥소펜타노산 3.57 g을 수득한다.
실시예 58
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(3RS)-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐부티릴]프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드
실시예 46에서와 같은 절차를 수행하되, 출발물질로 3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 516 mg, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 1 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 467 mg, 및 디클로로메탄 40 cm3 중의 4-디메틸아미노피리딘 54 mg을 사용하여, 고체 1.25 g을 수득하고, 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)] 정제한다. 분획을 감압하에(2.8 kPa) 20℃에서 농축 건고시킨 다음, 수득된 고체를 디이소프로필 에테르에서 18시간 동안 교반하고, 여과한 다음 20℃에서 건조시킨(90 Pa) 후, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(3RS)-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐 부티릴]프리스티나마이신 IIB 730 mg을 백색 고체 형태로 수득한다. 후자를 무수 에탄올 3.5 cm3에 용해시킨 다음 여기에 3 M 염산 에테르 0.34 cm3을 가한다. 디에틸 에테르 35 cm3을 이어서 가하고 수득된 현탁액을 2시 간 동안 20℃에서 교반한다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정한 다음 45℃에서(90 Pa) 건조시켜 융점이 185℃인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(3RS)-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIB 하이드로클로라이드 645 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.85(d,J=6.5Hz:3H);0.90 내지 1.00(mt:6H);1.03(d,J=6.5Hz:3H);1.51(mt:1H);1.70 내지 2.45(mt:11H);1.77(s:3H);2.70 내지 3.50(mt:9H);2.77(광역 s:3H);3.59(mt:1H);3.68(mt:1H);3.80(mt:1H);3.90 내지 4.20(광역 비분할 복합체:1H);3.97(mt:1H);4.44(광역 비분할 복합체:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.09(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.61(mt:1H);5.75(mt:1H);5.80(광역 d,J=16Hz:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.62(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.17(t,J=5.5Hz:1H);8.52(s:1H);10.49(광역 비분할 복합체:1H).
(3RS)-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산은 하기의 방법으로 수득될 수 있다:
3-메틸글루타르산 무수물 1.6 g 및 이어서 N-메틸피페라진 1.48 cm3을 디옥산 20 cm3에 가한다. 4시간 동안 교반한 후, 3-메틸글루타르산 무수물 320 mg을 가한다. 20℃에서 18시간 동안 교반을 지속한다. 용매를 감압하에(2.7 kPa) 50℃에서 증발시킨다. 생성되는 오일을 50℃(90 Pa)에서 건조시켜 그 자체로 사용되는 황색 래커 형태로 (3RS)-3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜타노산 3.1 g을 수득한다.
실시예 59
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(RR,SS)-트랜스-2-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-1-사이클로부탄카보닐]프리스티나마이신 IIB(두 부분입체이성체의 50/50 혼합물)
(RR,SS)-트랜스-2-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-1-사이클로부탄카복실산 2.0g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 1.24 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.49 g을 20℃에서, 아르곤 대기하에, 디클로로메탄 100 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조) 2.1 g에 가한다. 24시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 5.2 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(97/3 및 이어서 95/5 용적)] 정제한다. 디이소프로필 에테르에서 교반한 후, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[(RR,SS)-트랜스-2-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-1-사이클로부탄카보닐]프리스티나마이신 IIB(두 부분입체이성체의 50/50 혼합물) 0.26 g이 백색 분말 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm));(50-50 비율의 2 부분입체이성체):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.11(d,J=6.5Hz:3H);1.55 내지 2.45(mt:15H);1.90(s:3H);2.29 및 2.30(2s:3H(전체));2.77(mt:1H);2.98(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.23(mt:1H);3.30 내지 3.75(mt:7H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.55(mt:1H);4.75 내지 4.85(mt:2H);5.11(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9Hz:1H);5.70 내지 5.85(mt:3H);5.96 및 6.02(2 mts:1H(전체));6.20(d,J=16Hz:1H);6.52(mt:1H);8.12(s:1H).
(RR,SS)-트랜스-2-(4-메틸피페라진-1-일-카보닐)-1-사이클로부탄카복실산은 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
1-메틸피페라진 1.1 cm3을 25℃에서 아르곤 대기하에, 디클로로메탄 50 cm3 중의 (RR,SS)-트랜스-1,2-사이클로부탄디카복실산 디클로라이드 1.8 g의 용액에 가한다. 4시간 동안 교반한 후, 증류수 10 cm3을 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 증류수 20 cm3에 취한다. 이 용액을 1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액을 첨가하여 pH 10으로 되게 한다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 50 cm3로 추출하고 1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 5 내지 6으로 되게 한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 2회, 잔사를 톨루엔 50 cm3으로 피복하고 감압하에(2.7 kPa) 건조시킨다. 잔사를 에탄올 50 m3에 50℃에서 취하고, 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농 축 건고시킨다.이에 따라 (RR,SS)-트랜스-2-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-1-사이클로부탄카복실산 2.4 g이 황색 오일 형태로 수득된다.
(RR,SS)-트랜스-1,2-사이클로부탄디카복실산 디클로라이드를 하기 방법으로 제조할 수 있다:
설포닐 클로라이드 2.2 cm3을 20℃에서 (RR,SS)-트랜스-1,2-사이클로부탄디카복실산 1.5 g에 가하고, 이어서 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에(2.7 kPa) 농축한다. 2회, 잔사를 디클로로메탄 50 cm3로 피복하고 감압하에(2.7 kPa) 건조시킨다. 이에 따라 (RR,SS)-트랜스-1,2-사이클로부탄디카복실산 디클로라이드 1.8 g이 황색 오일 형태로 수득된다.
실시예 60
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(1-메틸피페리딘-4-일카보닐)프리스티나마이신 IIA 메탄설포네이트
N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.516 g을 20℃에서 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA(실시예 8에서 기술한 바와 같이 제조) 1.06 g, 1-메틸-4-피페리딘카복실산 0.23 g, 및 디클로로메탄 40 cm3 중의 용액으로 4-디메틸아미노피리딘 0.123 g에 가한다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 50 cm3으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/ 메탄올(95/5 용적)] 정제한다. 산물이 수득되며 이를 에탄올 35 cm3 및 0.1 N 메탄설폰산 수용액 13.4 cm3에 취한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜, 디에틸 에테르에서 교반하고 여과하여 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄 25 cm3 및 5% 나트륨 비카보네이트 수용액 10 cm3에서 교반한다. 이어서, 유기상을 분리한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 에탄올 20 cm3와 0.1 N 메탄설폰산 수용액 10 cm3에 취한다. 용액을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 크림색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(1-메틸피페리딘-4-일카보닐)프리스티나마이신 IIA 메탄설포네이트 0.65 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, 383 K의 온도, δ(ppm)):0.93(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.13(d,J=6.5Hz:3H);1.75 내지 2.30(mt:7H);1.84(s:3H);2.40(s:3H);2.55 내지 2.85(mt:4H);2.81(s:3H);2.90 내지 3.55(mt:6H);3.79(광역 d,J=16.5Hz:1H);3.94(dt,J=16.5 및 6.5Hz:1H);4.05 내지 4.25(mt:2H);4.81(dd,J=9 및 3Hz:1H);4.99(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.33(d,J=9.5Hz:1H);5.75(dt,J=9.5 및 5Hz:1H);5.81(mt:1H);5.92(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.10(d,J=16Hz:1H);6.28(t,J=3Hz:1H);6.63(dd,J=16 및 6.5Hz:1H);7.43( 비분할 복합체:1H);8.45(s:1H);8.85 내지 9.45(매우 광역의 비분할 복합체:1H).
1-메틸-4-피페리딘카복실산을 다음의 방법으로 제조할 수 있다:
4 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 12.5 cm3을 20℃에서 에탄올 35 cm3 중의 용액으로 에틸-1-메틸-4-피페리딘카복실레이트 7.60 g에 가한다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감소된 용적으로 농축한 다음 4 N 염산 수용액으로 중화시키고 마지막으로 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사를 무수 에탄올 60 cm3에서 교반한 다음 여과한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 백색 고체 형태의 1-메틸-4-피페리딘카복실산 6.3 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):1.56(mt:2H);1.78(mt:2H);1.98(dt,J=11.5 및 2.5Hz:2H);2.13(mt:1H);2.18(s:3H);2.74(광역 d,J=11.5Hz:2H).
에틸 1-메틸-4-피페리딘카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
4 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 12.5 cm3을 20℃에서 디클로로메탄 80 cm3 중의 에틸 4-피페리딘카복실레이트 하이드로클로라이드 9.2 g에 가한다. 5분간 교반한 후, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 5℃로 냉각시킨다. 이어서, 포름알데하이드 7.0 cm3 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 14.2 g(두 분량으로 나누어 도입)을 아르곤 하에서 가한다. 1시간 동안 20℃에 서 격렬하게 교반한 후, 반응 혼합물을 물 50 cm3으로 희석하고, 4 N 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 알칼리화한 다음 따라낸다시킨다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 무색 오일 형태의 1-메틸-4-피페리딘카복실레이트 7.6 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(250 MHz, CDCl3, δ(ppm)):1.24(t,J=7Hz:3H);1.65 내지 2.05(mt:6H);2.15 내지 2.30(mt:1H);2.25(s:3H);2.81(광역 d,J= 11.5Hz:2H);4.13(q,J=7Hz:2H).
실시예 61
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[1-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카보닐]프리스티나마이신 IIB
1-(디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카복실산 0.51 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.5 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.15 g을 20℃에서, 아르곤 대기하에, 디클로로메탄 50 cm3 중의 용액으로 (16R)-14-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조) 1.1 g에 가한다. 48시간 동안 교반한 후, 추가로 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.5 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.1 g을 가한다. 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 1.8 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(97/3 및 이어서 95/5 용 적)] 정제한다. 디에틸 에테르에서 교반한 후, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[1-(디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카보닐]프리스티나마이신 IIB 0.38 g을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.50 내지 2.05(mt:9H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.35(mt:2H);2.28(s:6H);2.52(mt:1H);2.77(mt:1H);2.80(mt:1H);3.00(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.05 내지 3.20(mt:1H);3.10(AB,J=14Hz:2H);3.25(mt:1H);3.50(mt:1H);3.85(mt:1H);4.00 내지 4.10(mt:2H);4.38(mt:1H);4.53(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.10(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.29(d,J=9Hz:1H)5.70 내지 5.90(mt:3H);5.93(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.12(s:1H).
1-(디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카복실산은 다음의 방법으로 제조할 수 있다:
1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 25 cm3을 20℃에서 에탄올 50 cm3 중의 용액으로 에틸 1-(디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카복실레이트 4.5 g에 가한다. 16시간 동안 50℃에서 교반한 후, 에탄올을 감압하에(2.7 kPa) 제거하고 잔류 수성상을 에틸 아세테이트 50 cm3으로 추출한다. 이어서, 수성상을 1 N 염산을 가하여 pH 6이 되게 한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 2회, 잔사를 톨루엔 50 cm3으로 피복하고 감압하에(2.7 kPa) 건조시킨다. 잔사를 에탄올 50 cm3에 50℃에서 취하고 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 황색 오일 형태의 1-(디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카복실산 4.2 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, δ(ppm)):1.50 내지 1.80(mt:2H);1.93(mt:2H);2.40 내지 2.60(mt:1H);2.51(s:6H);2.78(mt:1H);3.07(mt:1H);3.25(d,J=14.5Hz:1H);3.55(d,J=14.5Hz:1H);3.84(광역 d,J=14Hz:1H);4.39(광역 d,J=14Hz:1H).
에틸 1-(디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 4.6 g을 20℃에서 아르곤 대기하에 디클로로메탄 100 cm3 중의 N,N-디메틸글라이신 2.3 g, 에틸 4-피페리딘카복실레이트 3.2 cm3, 트리에틸아민 3.4 cm3 및 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 0.27 g의 용액에 가한다.유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 황색 오일 형태로 에틸 1-(디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-카복실레이트 4.6 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(250 MHz, (CD3)2SO d6(CD3COOD d4 몇 방울 첨가), δ(ppm)):1.22(t,J=7Hz:3H);1.55(mt:2H);1.88(mt:2H);2.37(s:6H);2.60(mt:1H);2.90 내지 3.15(mt:2H);3.34(s:2H);3.90 내지 4.15(mt:2H);4.11(q,J=7Hz:2H).
실시예 62
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[1-(이미다졸-1-일아세틸)피페리딘-4-카보닐]프리스티나마이신 IIB
이미다졸 0.15 g 및 칼륨 아이오다이드 0.18 g을 20℃에서 아르곤 대기하에 디메틸포름아미드 20 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(1-클로로아세틸피페리딘-4-카보닐)프리스티나마이신 IIB 0.8 g에 가한다. 16시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 100 cm3을 가한다. 생성되는 혼합물을 0.1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 50 cm3으로 2회 세척한다. 유기상을 따라내고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 0.9 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)] 정제한다. 이소프로필 에테르에서 교반한 후, 여과 및 20℃에서 건조시킨 후, 백색 분말 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[1-(이미다졸-1-일아세틸)피페리딘-4-카보닐]프리스티나마이신 IIB 0.38 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.86(d,J=6.5Hz:3H);0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.04(d,J=6.5Hz:3H);1.35 내지 2.30(mt:11H);1.78(s:3H);2.67(mt:1H);2.75 내지 2.85(mt:2H);3.10 내지 3.35(mt:3H);3.61(광역 d,J=15Hz:1H);3.70(mt:1H);3.81(mt:2H);3.97(mt:1H);4.18(mt:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);4.95 내지 5.20(mt:1H);5.00(제한 AB:2H);5.43(d,J=9Hz:1H);5.62(mt:1H);5.70 내지 5.80(mt:1H);5.80(dd,J=16 및 2Hz:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.63(dd,J=16 및 4Hz:1H);6.86(s:1H);7.05(s:1H);7.52(s:1H);8.13(mt:1H);8.52(s:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(1-클로로아세틸피페리딘-4-카보닐)프리스티나마이신 IIB를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
1-클로로아세틸피페리딘-4-카복실산 0.62 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.62 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.24 g을 20℃에서 아르곤 대기하에, 디클로로메탄 50 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기술된 바와 같이 제조) 1.1 g에 가한다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과 제거하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 1.8 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)] 정제한다. 이에 따라, (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-(1-클로로아세틸피페리딘-4-카보닐)프리스티나마이신 IIB 0.25 g이 백색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.70 내지 2.05(mt:9H);1.89(s:3H);2.10 내지 2.30(mt:2H);2.55(mt:1H);2.77(mt:1H);2.90 내지 3.05(mt:2H);3.15 내지 3.35(mt:2H);3.51(mt:1H);3.75 내지 3.90(mt:2H);4.00 내지 4.15(mt:1H);4.07(s:2H);4.31(mt:1H);4.52(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.10(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.29(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:3H);5.92(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
1-클로로아세틸피페리딘-4-카복실산을 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 10 cm3을 20℃에서 아르곤 대기하에 에탄올 25 cm3 중의 용액으로 에틸 1-클로로아세틸피페리딘-4-카복실레이트 2.3 g에 가한다. 16시간 동안 교반한 후, 에탄올을 감압하에(2.7 kPa) 제거한다. 이어서, 증류수의 잔사 30 cm3에 가하고 1 N 염산을 가하여 pH 4가 되게 한다. 수득된 용액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 2회, 잔사를 톨루엔으로 피복하고 감압하에(2.7 kPa) 건조시킨다. 이에 따라 백색 페이스트 형태로 1-클로로아세틸피페리딘-4-카복실산 3 g이 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(250 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):1.25 내지 1.65(mt:2H);1.70 내지 1.95(mt:2H);2.40(mt:1H);2.79(mt:1H)3.11(mt:1H);3.75(광역 d,J=14Hz:1H);4.05 내지 4.25(mt:1H);4.36(제한 AB,J=13Hz:2H).
에틸 1-클로로아세틸피페리딘-4-카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
클로로아세틸 클로라이드 8 cm3을 10분에 걸쳐서, 0℃에서 아르곤 대기하에, 디클로로메탄 20 cm3 및 트리에틸아민 14 cm3 중의 용액으로 에틸 4-피페리딘카복실레이트 15.7 g에 가한다. 18시간 동안 20℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 증류수 100 cm3, 나트륨 수소 카보네이트 포화 수용액 100 cm3 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액 100 cm3으로 연속 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 황색 오일 형태의 에틸 1-클로로아세틸피페리딘-4-카복실레이트 22 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):1.29(t,J=7Hz:3H);1.60 내지 1.85(mt:2H);1.95(mt:2H);2.54(mt:1h);2.89(mt:1H);3.19(mt:1H);3.81(광역 d,J=14Hz:1H);4.05(제한 AB,J=12Hz:2H);4.13(q,J=7Hz:2H);4.31(광역 d,J=14Hz:1H).
실시예 63
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-모폴린-4-일부티릴)피페리딘-4-카보닐]프리스티나마이신 IIB:
절차를 실시예 60에 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하되, 출발물질로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1.80 g, 1-(4-모폴린-4-일부티릴)피페리딘-4-카복실산 1.20 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.24 g, 디메틸포름아미드 30 cm3, 및 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.82 g을 사용한다. 처리 후, 조 산물을 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올(97/3 용적)] 정제한 다음 CBT1 알루미나 칼럼[용출제:각각 에틸 아세테이트/메탄올(98/2 용적) 및 아세토니트릴/디이소프로필 에테르(50/50 용적)] 상에서 2회 크로마토그래피하여 백색 고체 형태의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[1-(4-모폴린-4-일부티릴)피페리딘-4-카보닐]프리스티나마이신 IIB 0.12 g을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)). 로테이머(rotamer)의 존재는 60-40 비율로 관찰된다:0.87(mt:3H);0.95(d,J=6.5Hz:3H);1.04(mt:3H);1.20 내지 2.30(mt:13H);1.70 및 1.78(2s:3H(전체);2.27(t,J=7.5Hz:2H);2.33(mt:6H);2.62(mt:1H);2.70 내지 2.80(mt:2H);3.10(mt:1H);3.24(mt:1H);3.50 내지 4.00(mt:6H);3.57(mt:4H);4.22(mt:1H);4.70 내지 4.90(mt:2H);5.09 및 5.40 내지 5.55(각각 분리된 더블릿, JHF=48Hz 및 mt:1H(전체);5.40 내지 5.70(mt:2H);5.70 내지 5.85(mt:2H);6.19 및 6.24(2 d,J=16Hz:1H(전체);6.63(dd,J=16 및 4.5Hz:1H);8.12 및 8.22(각각 mt 및 t,J=6Hz:1H(전체);8.47 및 8.51(2s:1H(전체).
1-(4-모폴린-4-일부티릴)피페리딘-4-카복실산을 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 6.0 cm3을 에탄올 20 cm3 중의 용액으로 에틸 1-(4-모폴린-4-일부티릴)피페리딘-4-카복실레이트 1.30 g에 가한다. 1.5시간 동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 거의 건조상태로 농축시키고 물 20 cm3에 희석한 다음 pH를 1 N 염산 수용액을 가하여 5가 되게 조정한다. 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨 후, 1-(4-모폴린-4-일부티릴)-4-피페리딘-카복실산 1.6 g을 백색 페이스트 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):1.33(mt:1H);1.46(mt:1H);1.64(mt:2H);1.80(mt:2H);2.20 내지 2.40(mt:8H);2.43(mt:1H);2.69(mt:1H);3.05(mt:1H);3.55(t,J=4.5Hz:4H);3.79(광역 d,J=13.5Hz:1H);4.20(광역 d,J=13.5Hz:1H).
에틸 1-(4-모폴린-4-일부티릴)피페리딘-4-카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
디클로로메탄 20 cm3 중의 용액으로 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보디이미드 0.95 g을 20℃에서, 디클로로메탄 80 cm3 중의 용액으로, 4-모폴리노부티 르산 1.0 g, 에틸 이소니페코테이트 0.78 g, 트리에틸아민 2.1 cm3 및 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 20 mg에 가한다. 20시간 동안 20℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 20 cm3으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 담황색 오일을 수득하고 이를 CBT1 알루미나 칼럼 상에서 크로마토그래피하여[용출제:디클로로메탄/메탄올(7/3 용적)], 에틸 1-(4-모폴린-4-일부티릴)-4-피페리딘카복실레이트 1.30 g을 담황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):1.20(t,J=7Hz:3H);1.25 내지 1.60(mt:2H);1.65(mt:2H);1.84(mt:2H);2.20 내지 2.40(mt:8H);2.59(mt:1H);2.70(mt:1H);3.08(mt:1H);3.57(t,J=5Hz:4H);3.82(광역 d,J=14Hz:1H);4.08(q,J=7Hz:2H);4.24(광역 d,J=14Hz:1H).
4-모폴리노부티르산을 P.A. Cruickshank, et al., J. Amer.Chem.Soc.,83, 2891(1961)에 따라 제조할 수 있다.
실시예 64
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[시스-4-[모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카보닐]프리스티나마이신 IIB:
절차를 실시예 60에 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하되, 출발물질로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제 조) 3.2 g, 시스-4-(4-모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카복실산 2.0 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.40 g, 디메틸포름아미드 75 cm3, 및 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 1.50 g을 사용한다. 처리 후, 조 산물을 CBT1 알루미나 칼럼[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(100/0 및 이어서 98/2 용적)] 상에서 크로마토그래피한 다음, 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올 구배(100/0;98/2;95/5 및 이어서 90/10 용적)] 및 다시 CBT1 알루미나 상에서 크로마토그래피하여[용출제:에틸 아세테이트/메탄올(99/1 용적)], (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[시스-4-(4-모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카보닐]프리스티나마이신 IIB 0.40 g을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.86(d,J=6.5Hz:3H);0.94(d,J=6.5Hz:3H);1.04(d,J=6.5Hz:3H);1.35 내지 1.70(mt:8H);1.75 내지 2.25(mt:9H);1.78(s:3H);2.08(t,J=7.5Hz:2H);2.22(t,J=7.5Hz:2H);2.31(비분할 복합체:4H);2.48(mt:1H);2.77(mt:1H);3.15 내지 3.30(mt:2H);3.56(t,J=5Hz:4H);3.62(광역 d,J=15Hz:1H);3.65 내지 3.75(mt:2H);3.82(mt:1H);3.95(mt:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);5.09(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.42(d,J=9.5Hz:1H);5.62(mt:1H);5.75(mt:1H);5.80(광역 d,J=16Hz:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.62(dd,J=16 및 5Hz:1H);7.65(d,J=7.5Hz:1H);8.12(t,J=6.5Hz:1H);8.51(s:1H).
시스-4-(4-모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카복실산을 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액 6.0 cm3을 에탄올 20 cm3 중의 용액으로 메틸 시스-4-(4-모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카복실레이트 1.30 g에 가한다. 1.5시간 동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 거의 건조상태로 농축시키고 물 20 cm3에 희석한 다음 pH를 1 N 염산 수용액을 가하여 5가 되게 조정한다. 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨 후, 시스-4-(4-모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카복실산 1.5 g을 백색 페이스트 형태로 수득하여 그 자체로 사용한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, d6, δ(ppm)):1.50 내지 1.75(mt:6H);1.85 내지 2.00(mt:4H);2.25(t,J=7.5Hz:2H);2.44(mt:1H);2.61(t,J=7.5Hz:2H);2.72(비분할 복합체:4H);3.80(mt:4H);3.96(mt:1H);6.72(d,J=8Hz:1H).
메틸 시스-4-(4-모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
절차를 실시예 63에 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하되, 출발물질로 메틸 시스-4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 4.20 g, 4-모폴리노부티르산 4.0 g, 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 50 mg, 트리에틸아민 11.2 cm3, 디클로로메탄 200 cm3 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 4.2 g을 사용한다. 실시예 60에서와 유사하게 처리한 후, 조 산물을 플래쉬 크로마토그래피하여[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)] 담황색 오일 형태로 메틸 시스-4-(4-모폴리노부티릴아미노)-1-사이클로헥산카복실레이트 5.0 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):1.40 내지 2.00(mt:10H);2.10(t,J=7.5Hz:2H);2.25(t,J=7.5Hz:2H);2.34(비분할 복합체:4H);2.45 내지 2.60(mt:1H);3.59(t,J=5Hz:4H);3.65(s:3H);3.72(mt:1H);7.68(d,J=7Hz:1H).
메틸 시스-4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 하이드로클로라이드를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
설포닐 클로라이드 5 cm3을 -10℃로 냉각시킨 메탄올 50 cm3에 적가한다. 20℃에서 10분간 교반한 후, 시스-4-아미노사이클로헥산-1-카복실산 5.0 g을 나누어서 서서히 가한다. 2시간 동안 20℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 백색 분말 형태로 메틸 시스-4-아미노사이클로헥산-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 7.5 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, (CD3)2SO d6, 373 K의 온도에서, δ(ppm)). 부분입체이성체의 혼합물이 80-20의 비율로 관찰된다:1.46 및 1.60 내지 1.70(2mts:4H(전 체);1.85 및 1.95 내지 2.15(2mts:4H(전체);2.30 및 2.60(2mts:1H(전체);3.00 및 3.13(2mts:1H(전체);3.64 및 3.67(2s:3H(전체);8.12(비분할 복합체:3H).
실시예 65
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글리시닐]프리스티나마이신 IIB
N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 1.21 g, N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글라이신 1.07 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.13 g을 20℃에서, 디클로로메탄 100 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 3 g에 가한다. 24시간 동안 20℃에서 교반한 후, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.6 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.065 g을 가한다. 20℃에서 추가로 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 디클로로메탄 70 cm3으로 세척한다. 두번의 다른 세척/여과 사이클 후, 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사를 에탄올 50 cm3에 용해시키고 메탄설폰산을 첨가하여 pH를 2로 조정한다. 감압하에(2.7 kPa) 농축한 후, 잔사를 물 50 cm3에 취하고 에틸 아세테이트 50 cm3로 2회 추출한다. 수성상을 따라내고, 1 N 나트륨 하이드록사이드 수용액을 첨가하여 pH 8/9로 조정한 다음 디클로로메탄 60 cm3으로 3회 추 출한다. 유기상을 합하고 물 50 cm3으로 세척하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 다음, 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 적색 오일 2 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 구배(90/5/5 내지 80/10/10 용적)] 정제한다. 이에 따라, 황색 고체 0.222 g이 수득되며, 이 고체를 2시간 동안 디에틸 에테르 20 cm3에서 교반시켜, 여과, 디에틸 에테르 10 cm3으로 2회 세척하고 감압하에(2.7 kPa) 건조시킨 후, 융점이 약 140℃(분해)인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글리시닐]프리스티나마이신 IIB 0.181 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.60 내지 2.05(mt:5H);1.89(s:3H);2.15(mt:1H);2.20 내지 2.35(mt:1H);2.31(s:3H);2.40(mt:4H);2.76(mt:1H);2.99(dt,J=17 및 6Hz:1H);3.23(mt:1H);3.43(mt:4H);3.49(mt:1H);3.85(mt:1H);3.94(dd,J=18 및 5Hz:1H);4.00 내지 4.10(mt:2H);4.54(mt:1H);4.78(광역 d,J=10Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);4.91(mt:1H);5.13(분리된 더블릿, JHF=48Hz:1H);5.32(d,J=9Hz:1H);5.77(mt:1H);5.82(광역 d,J=17Hz:1H);5.86(mt:1H);5.95(mt:1H);6.19(d,J=16Hz:1H);6.51(dd,J=17 및 4Hz:1H);8.12(s:1H).
N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글라이신은 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
벤질 N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글리시네이트 2.36 g을 20℃에서 아르곤 대기하에, 메탄올 100 cm3 중의 현탁액으로 탄소상 5% 팔라듐 0.15 g에 가한다. 2.5시간 동안 22에서 교반한 후, 물 50 cm3을 가하고 혼합물을 목탄상에서 여과한다. 케이크를 60℃에서 물 70 cm3로 3회 세척한다. 이어서, 여액을 감압하에(2.7 kPa) 50℃에서 농축 건고시킨다. 잔사를 감압하에(2.7 kPa) 50℃에서 건조시켜 N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글라이신 1.5 g을 가한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, CD3COOD d4 몇 방울 첨가, δ(ppm)):2.65(s:3H);2.98(mt:4H);3.51(mt:4H);3.68(s:2H).
벤질 N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글리시네이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
트리에틸아민 4.2 cm3 및 벤질 글리시네이트 하이드로클로라이드 3.02 g을 20℃에서, 테트라하이드로퓨란 150 cm3 중의 용액으로 4-메틸피페라진-1-일카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 3 g에 가한다. 16시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축시키고 잔사를 디클로로메탄 70 cm3에 취한다. 유기상을 나트륨 비카보네이트 포화 수용액 100 cm3과 물 70 cm3으로 2회 연속 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 벤질 N-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)글리시네이트 1.9 g을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm));2.18(s:3H);2.25(t,J=5Hz:4H);3.30(t,J=5Hz:4H);3.80(d,J=6Hz:2H);5.13(s:2H);7.02(t,J=6Hz:1H);7.30 내지 7.45(mt:5H).
실시예 66
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(3-카복시)프로필디설파닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB
4,4′-디티오디부탄산 1.25 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 1.03 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.06 g을 20℃에서 아르곤 대기하에, 디클로로메탄 50 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 1.75 g에 가한다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 70 cm3으로 보충하고 이어서 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 이어서, 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 3.3 g을 수득하고 이를 두 번의 연속적인 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올(96/4 및 97.5/2.5 용적)] 정제한다. 잔사를 수득하고 이를 증류수 25 cm3에 취한 다음 나트륨 수소 카보네이 트 포화 수용액을 첨가하여 용해시킨다. 수성상(pH 7-8)을 에틸 아세테이트 50 cm3으로 3회 세척하고 이어서 1 N 염산 용액으로 산성화하여 pH 2-3으로 만든다. 페이스트성 침전물이 나타나며 이를 디클로로메탄 250 cm3을 첨가하여 용해시킨다. 유기상을 분리하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜, 백색 고체 형태의 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(3-카복시)프로필디설파닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB 0.7 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5Hz:3H);1.11(d,J=6.5Hz:3H);1.50 내지 2.30(mt:11H);1.90(s:3H);2.35 내지 2.55(mt:4H);2.65 내지 2.85(mt:5H);3.04(mt:1H);3.26(dt,J=17 및 5Hz:1H);3.56(mt:1H);3.85(mt:1H);4.07(mt:1H);4.53(mt:1H);4.75 내지 4.85(mt:2H);5.08(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.29(d,J=9Hz:1H);5.75 내지 5.90(mt:1H);5.79( mt:1H);5.88(dd,J=16 및 1.5Hz:1H);6.10 내지 6.25(mt:1H);6.17(d,J=15.5Hz:1H);6.58(dd,J=16 및 5Hz:1H);8.13(s:1H).
실시예 67
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피닐디설파닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB
N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.97 g, 1-메틸피페라진 0.5 cm3 및 4-디메틸아미노피리딘 0.08 g을 20℃에서 아르곤 대기하에, 디클로로메탄 93 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[(3-카복시)프로필디설파닐]부티릴}프리스티나마이신 IIB(실시예 70에 기재된 바와 같이 제조) 1 g에 가한다. 96시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 2 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올(96/4 용적)] 정제한다. (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로필디설파닐]부티릴}프리스티나마이신 0.5 g이 백색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.00(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.65 내지 2.10(mt:9H);1.88(s:3H);2.15(mt:1H);2.24(mt:1H);2.32(s:3H);2.35 내지 2.50(mt:8H);2.70 내지 2.80(mt:1H);2.71(t,J=7.5Hz:2H);2.75(t,J=7Hz:2H);3.00(mt:1H);3.24(mt:1H);3.40 내지 3.55(mt:3H);3.64(t,J=5Hz:2H);3.86(mt:1H);4.06(mt:1H);4.55(mt:1H);4.78(dd,J=10 및 2Hz:1H);4.82(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.11(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.30(d,J=9.5Hz:1H);5.75 내지 5.85(mt:1H);5.76(mt:1H);5.81(dd,J=16 및 2Hz:1H);6.01(mt:1H);
6.19(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=16 및 5Hz:1H);8.12(s:1H).
실시예 68
(16R)-14-O-(3-카복시프로피오닐)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA
피리딘 3 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA(실시예 8에 기재된 바와 같이 제조) 560 mg을 3목 플라스크에 넣은 다음, 석신산 무수물 286 mg, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 120 mg을 20℃에서 가한다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증류수 50 cm3와 디클로로메탄 10 cm3 위에 붓는다. 이어서, pH를 4로 조정하기에 충분량의 0.1 N 염산을 가한다. 혼합물을 탈지면 상에서 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 따라낸다. 수성상을 디클로메탄 10 cm3으로 2회 세척한다. 유기상을 합하고, 메탄올로 보충하여 완전히 가용화시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 고체 670 mg을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(97-3 용적)] 정제한다. 이에 따라, 산물 530 mg이 수득되고, 이 산물을 다시 플래쉬 크로마토그래피하여[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적) 디에틸 에테르 5 cm3에서 15분간 교반하고 여과한 다음 50℃에서(90 Pa) 건조시킨다. (16R)-14-O-(3-카복시 프로피오닐)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA 147 mg이 융점이 약 156℃(분해)인 백색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):1.13(mt:6H);1.13(d,J=6.5Hz:3H);1.83(s:3H);1.90 내지 2.10(mt:2H);2.27(mt:1H);2.50 내지 2.90(mt:7H);3.08(mt:1H);3.28(mt:1H);4.00(광역 d,J=18Hz:1H);4.12(mt:1H);4.20(mt:1H);4.30(mt:1H);4.72(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);4.85 내지 5.00(mt:2H);5.67(mt:1H);5.71(mt:1H);5.96(d,J=16Hz:1H);5.98(d,J=17Hz:1H);6.18(광역 t,J=2Hz:1H);6.61(dd,J=17 및 7Hz:1H);7.02(mt:1H);7.96(s:1H).
실시예 69
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]프리스티나마이신 IIA 하이드로클로라이드
무수 에탄올 3.5 cm3에 용해된 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]프리스티나마이신 IIA 355 mg에, 3 M 염산 에테르 0.167 cm3, 이어서 서서히 디에틸 에테르 7 cm3를 산물이 침전될 때까지 가한다. 15분간 교반한 후, 산물을 여과하고, 최소량의 에탄올-에테르(1/2) 혼합물로 세정한 다음 20℃(90 Pa)에서 건조시켜 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸 피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]프리스티나마이신 IIA 하이드로클로라이드 305 mg을 융점 192℃의 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):0.87(d,J=6.5Hz:3H);0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.78(s:3H);1.78(s:3H);1.93(mt:1H);2.02(mt:1H);2.18(mt:1H);2.50 내지 2.80(mt:7H);2.78(s:3H);2.80 내지 3.55(mt:8H);3.66(광역 d,J=16Hz:1H);3.90 내지 4.25(mt:3H);4.14(mt:1H);4.25 내지 4.55(비분할 복합체:1H);4.77(dd,J=9 및 1.5Hz:1H);5.05(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.38(d,J=9.5Hz:1H);5.71(mt:2H);5.88(d,J=16Hz:1H);6.12(d,J=16Hz:1H);6.36(광역 t, J=2Hz:1H);6.62(dd,J=16 및 5.5Hz:1H);8.03(mt:1H);8.61(s:1H);10.58(비분할 복합체:1H).
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-디메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]프리스티나마이신 IIA를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
(16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA(실시예 8에 기재된 바와 같이 제조) 848 mg, 디클로로메탄 24 cm3 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부티르산 352 mg을 질소하에 놓아 둔 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 수득된 혼합물을 용해될 때까지 가열한 다음 실온에서 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 360 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 20 mg을 가한다. 18시간 동안 20℃에서 교반한 후, 추가로 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 36 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 20 mg을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 1주일간 교반한 다음 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하고 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 수득된 진한 오일을 에틸 아세테이트 15 cm3와 디클로로메탄 30 cm3에 취한다. 유기상을 증류수 30 cm3으로 3회 세척하고 따라내어 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 농축 건고시켜 황색 오일 1.05 g을 수득하고 이를 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄-메탄올(95-5 용적)] 정제한다. 이에 따라 산물 840 mg이 수득되고, 이 산물을 디에틸 에테르 16 cm3에서 18시간 동안 교반하고 여과한 다음 20℃에서(90 Pa) 건조시켜 융점이 130℃인 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[3-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)프로피오닐]프리스티나마이신 IIA 640 mg을 수득한다.
4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부티르산을 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
석신산 무수물 1.17 g 및 이어서 N-메틸피페라진 1.19 cm3을 디옥산 20 cm3에 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 수득된 침전물을 여과하고 최소량의 디옥산으로, 이어서 아세톤 10 cm3과 디에틸 에테르 10 cm3으로 연속적으로 세정한다. 감압하에(2.7kPa) 20℃에서 건조시킨 후, 융점이 114℃인 백색 고체 형태로 4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부티르산 1.09 g이 수득된다.
실시예 70
(16R)-14-O-(4-카복시부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA
글루타르산 무수물 0.68 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.24 g을 20℃에서 아르곤 대기하에, 피리딘 5.5 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA(실시예 8에 기재된 바와 같이 제조) 1.05 g에 가한다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사를 수득하고 이를 에틸 아세테이트 110 cm3과 증류수 55 cm3에 취한다. 유기상을 따라내고, 증류수 55 cm3로 2회, 0.1 N 염산 수용액 55 cm3, 증류수 55 cm3으로 2회 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액 55 cm3으로 2회 연속해서 세척한다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 후, 유기상을 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 잔사 0.95 g이 수득되고, 이 잔사를 디클로로메탄 100 cm3에 용해시키고 1% 나트륨 수소 카보네이트 수용액 100 cm3로 추출한다. 수득된 에멀션을 에틸 아세테이트 500 cm3으로 보충하여 따라낸다. 이어서, 수성상을 분리하여 다시 에틸 아세테이트 100 cm3으로 3회 세척하고, 2에 근접한 pH가 달성될 때까지 1 N 염산 수용액으로 산성화시킨 다음 디클로로메탄(200, 100 및 100 cm3)으로 3회 추출한다. 유기상을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시킨다. 이에 따 라 (16R)-14-O-(4-카복시부티릴)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA 0.33 g이 융점이 116℃(분해)인 베이지색 고체 형태로 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.98(mt:6H);1.12(d,J=6.5Hz:3H);1.80 내지 2.10(mt:4H);1.82(s:3H);2.15 내지 2.45(mt:5H);2.65 내지 2.90(mt:3H);3.08(mt:1H);3.26(dt,J=16 및 3.5Hz:1H);3.99(광역 d,J=18Hz:1H);4.05 내지 4.35(mt:3H);4.71(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);4.85 내지 5.00(mt:2H);5.60 내지 5.75(mt:2H);5.96(d,J=16Hz:1H);5.98(광역 d,J=16Hz:1H);6.18(t,J=3Hz:1H);6.61(dd,J=16 및 7Hz:1H);7.09(t,J=5.5Hz:1H);7.95(s:1H).
실시예 71
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIA
4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티르산 0.48 g, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.48 g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.14 g을 20℃에서 아르곤 대기하에, 디클로메탄 30 cm3 중의 용액으로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA(실시예 8에 기재된 바와 같이 제조) 1 g에 가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증류수 50 cm3 및 디클로로메탄 10 cm3 위에 붓는다. 생성되는 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기상을 따라내고 이어서 수성상을 디클로로메탄 10 cm3으로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축 건고시켜 잔사 1.6 g을 수득하고 이를 두번의 연속적인 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄/메탄올(95/5 용적)]로 정제한다. 디에틸 에테르에서 교반하고 여과한 다음 건조시킨(2.7 kPa) 후에, 융점이 약 120℃인 페이스트성 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-[4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티릴]프리스티나마이신 IIA 0.6 g이 수득된다.
1H NMR 스펙트럼(500 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.99(mt:6H);1.13(d,J=6.5Hz:3H);1.84(s:3H);1.90 내지 2.10(mt:2H);1.92(mt:2H);2.15 내지 2.45(mt:9H);2.30(s:3H);2.65 내지 2.90(mt:3H);3.07(mt:1H);3.27(dt,J=15 및 3.5Hz:1H);3.46(mt:2H);3.63(mt:2H);3.99(광역 d,J=17.5Hz:1H);4.10 내지 4.25(mt:2H);4.30(mt:1H);4.71(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);4.90(d,J=9.5Hz:1H);4.95(dd,J=10 및 2Hz:1H);5.65(dt,J=9.5 및 4Hz:1H);5.72(mt:1H);5.96(d,J=16Hz:1H);5.98(광역 d,J=16Hz:1H);6.17(t,J=3Hz:1H);6.60(dd,J=16.5 및 7Hz:1H);7.02(t,J=5.5Hz:1H);7.94(s:1H).
4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)부티르산을 DE 78-2851953에 따라 제조할 수 있다.
실시예 72
(16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1-사이클로헥산카보닐}프리스티나마이신 IIB:
절차를 실시예 60에 기재된 바와 같이 수행하되, 출발물질로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조) 0.83 g, (1R,2R)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1-사이클로헥산카복실산 0.40 g, 4-디메틸아미노피리딘 0.10 g, 디클로로메탄 30 cm3, 및 N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 0.40 g을 사용한다. 실시예 40에서와 유사하게 처리한 후, 조 산물을 플래쉬 크로마토그래피[용출제:디클로로메탄 아세토니트릴/메탄올(90/5/5 용적), 이어서 CBT1 알루미나 칼럼 상에서의 크로마토그래피[용출제:에틸 아세테이트/메탄올(98/2 용적)]하여 백색 고체 형태로 (16R)-16-데옥소-16-플루오로-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1-사이클로헥산카보닐}프리스티나마이신 IIB 0.40 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.95(d,J=6.5Hz:3H);0.99(d,J=6.5Hz:3H);1.09(d,J=6.5Hz:3H);1.20 내지 1.45(mt:4H);1.55 내지 2.45(mt:17H);1.83(s:3H);2.50(mt:1H);2.70 내지 2.85(mt:3H);3.00(mt:1H);3.22(mt:1H);3.44(mt:1H);3.45 내지 3.65(mt:4H);3.88(mt:1H);4.04(mt:1H);4.53(mt:1H);4.70 내지 4.85(mt:2H);5.10(분리된 더블릿,JHF=48Hz:1H);5.29(d,J=10Hz:1H);5.65 내지 5.80(mt:2H);5.81(광역 d,J=16Hz:1H);6.02(mt:1H);6.18(d,J=16Hz:1H);6.50(dd,J=16 및 4Hz:1H);8.12(s:1H).
(1R,2R)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1-사이클로헥산카복실산을 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
디옥산 5 cm3 중의 용액으로 N-메틸피페라진 0.37 cm3을 아르곤 대기하에, 디옥산 20 cm3 중의 -15℃ 용액으로 (-)-트랜스-1,2-사이클로헥산카복실산 무수물 0.50 g에 가한다. 20℃에서 1.25시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 20 cm3으로 세척하고, 배수한 다음 감압하에(2.7 kPa) 20℃에서 건조시켜 백색 고체 형태로 (1R,2R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-1-사이클로헥산카복실산 0.65 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):1.20 내지 1.60(mt:4H);1.65 내지 1.90(mt:3H);2.05 내지 2.35(mt:3H);2.37(s:3H);2.70 내지 2.95(mt:5H);3.43(mt:1H);3.84(광역 d,J=13.5Hz:1H);4.30(d,J=12.5Hz:1H).

실시예 73
(16R)-16-아지도-16-디옥시프리스티나마이신 IIB
실시예 4와 유사한 방식으로 절차를 수행하되, 테트라-n-부틸암모늄 아지드를 출발물질로 하여, (16R)-16-아지도-16-디옥시프리스티나마이신 IIB를 융점이 약 135℃(분해)인 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)):0.96(d,J=6.5Hz:3H);1.01(d,J=6.5Hz:3H);1.10(d,J=6.5Hz:3H);1.50 내지 1.65(mt:1H);1.75 내지 2.05(mt:5H);1.88(s:3H);2.15(mt:1H);2.77(mt:1H);2.90(dd,J=17 및 6Hz:1H);3.15(dd,J=17 및 7Hz:1H);3.49(mt:1H);3.88(mt:1H);3.95 내지 4.15(mt:2H);4.54(mt:1H);4.70 내지 4.80(mt:2H);4.83(dd,J=9 및 3Hz:1H);5.37(d,J=9Hz:1H);5.75(mt:1H);5.82(dd,J=17 및 1.5Hz:1H);5.97(mt:1H);6.22(d,J=16Hz:1H);6.52(dd,J=17 및 5Hz:1H);8.15(s:1H).
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 스트렙토그래민 유도체를 적어도 하나의 그룹 B 스트렙토그래민 유도체와 배합된 순수한 형태로, 경우에 따라 염 형태로, 및/또는 하나 이상의 상용성이고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제와의 배합물 형태로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장 경로로 또는 에어로졸 형태로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로는, 정제, 환제, 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립이 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 일반적으로 배합물 형태인 본 발명에 따른 활성 산물은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제, 예를 들면 슈크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또는 조절된 방출용 코팅제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는, 물이나 파라핀 오일 같은 불활성 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서일 수 있다. 이러한 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들면 습윤제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 에멀션 또는 멸균액일 수 있다. 용매 또는 비히클로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다.
멸균은 여러 방법으로, 예를 들면 세균 필터의 도움하에, 조사에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한, 멸균수 또는 여타 주사가능한 멸균 매질에 사용시 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
국소 주사용 조성물은 예를 들면, 크림, 연고, 로션 또는 에어로졸일 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분 외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐이다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태로 사용하기 위해, 조성물은 사용시에 무발열원성 멸균수, 생리식염수 또는 여타 약학적으로 허용되는 비히클에 용해되는 안정한 멸균액 또는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입하기 위한 건식 에어로졸 형태로 사용하기 위하여, 활성 성분을 미세하게 분리하여 30 내지 80 ㎛의 입자 크기 분포로 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들면 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 배합시킨다.
인간의 치료에서, 본 발명에 따른 신규의 스트렙토그래민 유도체는 박테리아 기원의 감염증 치료에 특히 유용하다. 용량은 목적하는 효과 및 치료 지속기간에 좌우된다. 의사는 치료에 따라, 연령/ 체중 및 감염도 및 치료하고자 하는 피검자에 특이적인 타 요인에 따라 가장 적당하다고 판단되는 용량을 결정하게 된다. 일반적으로, 용량은 성인에 대해 경구 또는 비경구 투여시 1일 2회 또는 3회 용량으로 활성 산물 0.5 내지 3 g이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.
실시예
활성 산물의 용량이 250 mg이고 조성이 하기와 같은 정제를 통상적인 기술에 따라 제조한다:
- (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB 175 mg
- 프리스티나마이신 IIB 75 mg
- 부형제:전분, 수화 실리카, 덱스트린, 젤라틴,
마그네슘 스테아레이트:충분량 500 mg

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 그룹 A 스트렙토그래민 유도체, 또는 이의 염(존재시).
    화학식 I
    Figure 112006098287789-pct00012
    상기식에서,
    R1은 할로겐 원자 또는 아지도 또는 티오시아나토 라디칼을 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,
    R3은 수소 원자 또는 라디칼 R′3-CO-를 나타내고,
    여기에서, R′3은
    [동일하거나 상이한 라디칼 R′및 R″가
    i) 수소 원자이거나, 또는
    ii) 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼{{헤테로사이클 자체는 C1-C12알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, C1-C12알킬옥시(C1-C12)알킬, C1-C12알킬옥시카보닐(C1-C12)알킬, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬, 또는 -CH2-CO-NRa′Ra″{여기에서 Ra′및 Ra″는 동일하거나 상이하며, 수소 원자이거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼 (헤테로사이클 자체는 하나 이상의 라디칼인 C1-C12알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, C1-C12알킬옥시(C1-C12)알킬, C1-C12알킬옥시카보닐(C1-C12)알킬, 아릴, 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로 치환될 수 있다)을 형성할 수 있는 (C1-C12)알킬 라디칼이다} 중에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있다}}을 형성할 수 있는 (C1-C12)알킬 라디칼이거나, 또는
    iii) R′, 또는 R″, 또는 R′및 R″가 라디칼 하이드록시(C1-C12)알킬, 페닐, 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬, -CO-NR′R″(여기에서, NR′R″은 상기 정의한 바와 같다), 또는 전술한 NR′R″으로 치환되는 (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)아실일 수 있는,
    라디칼 NR′R″을 임의로 운반하는 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 라디칼]
    로 페닐 라디칼 상에서 치환되거나 비치환되는 페닐 또는 페닐(C1-C12)알킬이거나; 또는
    R′3은 [카복실 라디칼 또는 상기 정의한 라디칼 NR′R″을 임의로 운반하는 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼로 치환될 수 있는 (C1-C12)알킬 중에서 선택되거나, 상기 정의한 NR′R″로 치환될 수 있는 (C1-C12)아실옥시 중에서 선택된] 하나 이상의 라디칼로 치환된 페닐 라디칼일 수 있거나; 또는
    R′3은 [카복실 또는 카복시(C1-C12)알킬디설파닐 라디칼로, 또는 라디칼 NR′R″, -CH2-NR′R″, 또는 -CO-NR′R″로, 또는 NR′R″이 상기 정의한 바와 같은 NR′R″또는 -CO-NR′R″로 임의로 치환되는 (C1-C12)알킬옥시카보닐, (C1-C12)알킬옥시 또는 (C1-C12)알킬디설파닐 라디칼]로 임의로 치환되는 (C1-C12)알킬 또는 사이클로(C1-C12)알킬 라디칼 중에서 선택될 수 있거나; 또는
    R′3은 [NR′R″로 임의로 치환되는 (C1-C12)알킬 또는 (C1-C12)아실로] 임의로 치환되는 3원 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼 중에서 선택될 수 있고,
    헤테로사이클이 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모폴리닐 중에서 선택되며,
    결합
    Figure 112006098287789-pct00013
    은 단일 결합(입체화학 27R) 또는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 아지도 또는 티오시아나토 라디칼을 나타내고,
    R2가 메틸 라디칼을 나타내며,
    결합
    Figure 112006098287789-pct00014
    이 단일 결합(입체화학 27R) 또는 이중 결합임을 특징으로 하는,
    그룹 A 스트렙토그래민 유도체 또는 이의 염.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIB임을 특징으로 하는 그룹 A 스트렙토그래민 유도체 또는 이의 염.
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, (16R)-16-데옥소-16-티오시아나토프리스티나마이신 IIB임을 특징으로 하는 그룹 A 스트렙토그래민 유도체 또는 이의 염.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, (16R)-16-데옥소-16-클로로프리스티나마이신 IIB임을 특징으로 하는 그룹 A 스트렙토그래민 유도체 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, (16R)-16-아지도-16-데옥소프리스티나마이신 IIB임을 특징으로 하는 그룹 A 스트렙토그래민 유도체 또는 이의 염.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, (16R)-16-데옥소-16-플루오로프리스티나마이신 IIA임을 특징으로 하는 그룹 A 스트렙토그래민 유도체 또는 이의 염.
  9. 할로겐화시키거나, 아지드로 전환시키거나, 또는 티오시아네이트로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 (II)로 표시되는 제 1 항에 따른 그룹 A 스트렙토그래민 유도체의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112006098287789-pct00015
    상기식에서,
    R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    결합
    Figure 112006098287789-pct00016
    는 단일 결합(입체 화학 27R) 또는 이중 결합을 나타내며,
    14 위치의 하이드록실 작용기는 사전에 보호된 다음, 이어서 보호 라디칼이 제거되며, R3가 수소 원자가 아닌 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 그룹 A 스트렙토그래민 유도체를 수득하는 경우에는 치환될 수 있는 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭 또는 헤테로지환족 에스테르 잔기(R3)를 도입하며, 염으로 존재하는 경우 염으로 전환시킨다.
  10. 제 9 항에 있어서, 제조방법이 아미노황 트리플루오라이드의 존재하에 또는 황 테트라플루오라이드의 존재하에, 테트라알킬암모늄, 트리알킬벤질암모늄 또는 트리알킬페닐암모늄 할라이드, 아지드 또는 티오시아네이트와 같은 시약을 사용하여, 또는 크라운 에테르로 임의로 보충된 알칼리 금속 할라이드, 아지드 또는 티오시아네이트를 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 제조방법이, 불소화를 위해, 황 플루오라이드, 헥사플루오로프로필디에틸아민 또는 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민 중에서 선택된 불소화제의 작용에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항, 제 10 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링제, 삼차아민, 및 촉매의 존재 또는 부재하에, 산 또는 산의 반응성 유도체의 반응에 의해 에스테르화를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 아미노황 트리플루오라이드가 디에틸아미노황 트리플루오라이드, 비스-(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 또는 모폴리노황 트리플루오라이드 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 그룹 A 스트렙토그래민가 단독으로, 또는 하나 이상의 그룹 B 스트렙토그래민 유도체와의 배합물 형태로 사용되는,
    제 1 항에 따른 그룹 A 스트렙토그래민 유도체 또는 이의 염, 및 하나 이상의 상용성이고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제를 포함하는,
    항박테리아용 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 그룹 B 스트렙토그래민 유도체가 천연성분:프리스티나마이신 IA, 프리스티나마이신 IB, 프리스티나마이신 IC, 프리스티나마이신 ID, 프리스티나마이신 IE, 프리스티나마이신 IF, 프리스티나마이신 IG, 버지니아마이신 S1, S3 또는 S4, 베르나마이신 B 또는 C, 에타마이신, 화학식 (A)의 반합성 유도체, 화학식 (B)의 반합성 유도체, 및 이들의 염 중에서 선택됨을 특징으로 하는 약학 조성물.
    화학식 A
    Figure 112006098287789-pct00017
    {상기식에서,
    1. Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자이고, Rd는 수소 원자 또는 디메틸아미노 라디칼이며, Ra는 구조 -CH2R'a 라디칼이거나[R'a는 (C1-C12)알킬, 또는 1 또는 2개의 하이드록시설포닐, (C1-C12)알킬아미노, 디(C1-C12)알킬아미노(그 자체로 임의로 머캅토 또는 디알킬아미노로 치환됨)로 치환되거나, 1 또는 2개의 임의 치환된 피페라진 고리, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 2- 또는 3-피롤리디닐((C1-C12)알킬로 치환될 수 있음)로 치환되는 (C1-C12)알킬티오로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐티오 또는 3- 또는 4-피페리딜티오임], Ra는 구조 =CHR'a 라디칼이거나 [R'a는 (C1-C12)알킬로 치환될 수 있는 3-피롤리디닐아미노, 3- 또는 4-피페리딜아미노, 3-피롤리디닐옥시, 3- 또는 4-피페리딜옥시, 3-피롤리디닐티오, 3-또는 4-피페리딜티오이거나, R'a는 1 또는 2개의 하이드록시설포닐, (C1-C12)알킬아미노, 디(C1-C12)알킬아미노(그 자체로 디(C1-C12)알킬아미노로 임의로 치환됨)로 치환되거나, 트리(C1-C12)알킬암모니오, 4- 또는 5-이미다졸릴로 치환되거나, 1 또는 2개의 임의 치환된 피페라진 고리, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페리디노, 1-피롤리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 또는 2- 또는 3-피롤리디닐((C1-C12)알킬로 치환될 수 있음)로 치환되는 (C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬옥시 또는 (C1-C12)알킬티오임],
    Ra는 3- 또는 4-퀴누클리디닐티오메틸 라디칼이며, 또는
    2. Ra는 수소 원자이고,
    a) Rb, Re 및 Rf가 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3 또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나 [Rd가 -N(CH3)2인 경우] 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유한 알케닐 라디칼을 나타내며,
    b) 또는, Rb, Rd, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐, 또는 아미노모노(C1-C12)알킬, 아미노디(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬옥시, 트리플루오로메틸옥시, 티오(C1-C12)알킬, C1-C3 알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
    c) 또는, Rb, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rd는 할로겐, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, (C1-C12)알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오(C1-C12)알킬, C1-C6 알킬, 아릴 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
    d) 또는, Rb, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rc는 할로겐 또는 아미노모노(C1-C12)알킬 또는 아미노디(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오(C1-C12)알킬 또는 C1-C3알킬 라디칼이며, Rd는 할로겐 또는 아미노, 아미노모노(C1-C12)알킬 또는 아미노디(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬옥시 또는 트리플루오로메틸옥시, 티오(C1-C12)알킬, C1-C6알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
    e) 또는, Rc, Re 및 Rf는 수소 원자를 나타내고 Rb와 Rd는 메틸 라디칼을 나타낸다}
    화학식 B
    Figure 112006098287789-pct00018
    {상기식에서,
    Y는 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,
    R1은 수소 원자, 알킬 라디칼(1 내지 8개 탄소), 알케닐 라디칼(2 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 8개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(3 내지 8개 멤버), 페닐 라디칼, [1개 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬옥시, (C1-C12)알킬티오, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, 아미노, (C1-C12)알킬아미노 또는 디(C1-C12)알킬아미노 라디칼]로 치환되는 페닐 라디칼, 또는 [(C1-C12)알킬 라디칼, 알케닐 라디칼(2 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 6개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(4 내지 6개 멤버), 벤질 라디칼, 페닐 라디칼, 또는 R1의 정의에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환되는 페닐 라디칼]로 임의로 치환되는 라디칼 NR'R"이며{여기에서, R'과 R"는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3개 탄소)이거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원 헤테로사이클을 형성함},
    또는, Y가 라디칼 =CR3-인 경우, R1은 할로메틸, 하이드록시메틸, (C1-C12)알킬옥시메틸, (C1-C12)알킬티오메틸(알킬 부위는 NR'R"로 임의로 치환됨), (C1-C12)알킬설피닐메틸, (C1-C12)알킬설포닐메틸, 아실옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 사이클로프로필아미노메틸 또는 -(CH2)nNR'R"(n은 1 내지 4의 정수이고 R'와 R"는 상기 정의된 바와 같음)이거나 R3가 수소 원자인 경우, R1은 또한 포밀, 카복실, (C1-C12)알킬옥시카보닐, 또는 -CONR'R"(R'과 R"는 상기 정의된 바와 같음)일 수 있으며,
    또는, Y가 질소 원자인 경우, R1은 또한 라디칼 -XR°{X는 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 라디칼, 또는 NH 라디칼이고 R°는 알킬 라디칼(1 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 6개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(3 내지 8개 멤버), 헤테로사이클릴메틸 라디칼(3 내지 8개 멤버)(여기에서, 헤테로사이클릴 부위는 탄소 원자에 의해 메틸 라디칼에 부착됨), 페닐 라디칼, [1개 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬옥시, (C1-C12)알킬티오, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, 아미노, (C1-C12)알킬아미노 또는 디(C1-C12)알킬아미노 라디칼]로 치환되는 페닐 라디칼, 또는 라디칼 -(CH2)nNR'R"(R'와 R"는 상기 정의된 바와 같고, n은 2 내지 4의 정수임)이거나, X가 NH를 나타낼 경우, R°는 또한 수소 원자를 나타낼 수 있음}일 수 있으며,
    R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3개 탄소)이며,
    R3는 수소 원자 또는 (C1-C12)알킬 라디칼, 카복실 라디칼, (C1-C12)알킬옥시카보닐 라디칼, 또는 구조 -CO-NR'R"의 카바모일 라디칼(R'과 R"는 상기 정의된 바와 같음)이며,
    Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이고,
    Rb, Rc 및 Rd의 정의는 하기와 같다:
    1) Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이며,
    2) Rb는 수소 원자이고, Rc는 수소, 염소 또는 브롬 원자이거나 알케닐 라디칼(3 내지 5C)을 나타내며, Rd는 [(C1-C12)알킬 라디칼, 알케닐 라디칼(2 내지 8개 탄소), 사이클로알킬 라디칼(3 내지 6개 탄소), 포화 또는 불포화 헤테로사이클릴 라디칼(4 내지 6개 멤버), 페닐 라디칼, R1의 정의에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환되는 페닐 라디칼, 또는 벤질 라디칼]로 임의로 치환되는 라디칼 -NMe-R"'이며{R"'는 페닐로 임의로 치환되는 라디칼 (C1-C12)알킬, 하이드록시알킬(2 내지 4개 탄소) 또는 알케닐(2 내지 8개 탄소), 사이클로알킬(3 내지 6개 탄소)메틸, 벤질, [1개 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬옥시, (C1-C12)알킬티오, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, 아미노, (C1-C12)알킬아미노 또는 디(C1-C12)알킬아미노 라디칼]로 치환되는 벤질, 헤테로사이클릴메틸 또는 헤테로사이클릴에틸을 나타내거나(헤테로사이클릴 부위는 포화 또는 불포화되고 5 내지 6개 멤버를 함유하며 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), R"'는 시아노메틸 라디칼, 또는 -CH2CORe를 나타냄(여기에서, Re는 -OR'e이거나[R'e는 수소, 알킬(1 내지 6개 탄소), 알케닐(2 내지 6개 탄소), 벤질 또는 헤테로사이클릴메틸(헤테로사이클릴 부위는 5 내지 6개 멤버를 함유하고 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개 헤테로 원자를 함유함)임], Re는 (C1-C12)알킬, 벤질 또는 (C1-C12)알킬옥시카보닐 라디칼로 임의로 치환되는 (C1-C12)알킬아미노 라디칼, (C1-C12)알킬메틸아미노 라디칼, 헤테로사이클릴아미노 라디칼 또는 헤테로사이클릴메틸아미노 라디칼임[헤테로사이클릴 부위는 포화되고 5 내지 6개 멤버를 함유하며 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함])},
    3) Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3 또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나 [Rd가 -N(CH3)2인 경우] (C3-C5)알케닐 라디칼을 나타내며,
    4) Rb와 Rd는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자, 또는 (C1-C12)알킬아미노 또는 디(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 티오(C1-C12)알킬, (C1-C6)알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
    5) Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 할로겐 원자, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, (C1-C12)알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, (C1-C12)알킬티오, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
    6) Rb는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자 또는 (C1-C12)알킬아미노 또는 디(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 티오(C1-C12)알킬 또는 (C1-C3)알킬 라디칼이며 Rd는 할로겐 원자 또는 아미노, (C1-C12)알킬아미노 또는 디(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 티오(C1-C12)알킬, (C1-C6)알킬 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
    7) Rc는 수소 원자이고 Rb와 Rd는 메틸 라디칼을 나타낸다.
  16. 제 12 항에 있어서, 에스테르화가 카르보디이미드인 커플링제의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 에스테르화가 삼차아민의 존재하에서 수행되고, 삼차아민은 트리알킬아민, 피리딘, 또는 그 유도체임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 에스테르화가 4-N-디메틸아미노피리딘인 촉매의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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