KR100725560B1 - 옥시토신 작용제 및 바소프레신 길항제로서의 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

옥시토신 작용제 및 바소프레신 길항제로서의 벤즈아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100725560B1
KR100725560B1 KR1020057014970A KR20057014970A KR100725560B1 KR 100725560 B1 KR100725560 B1 KR 100725560B1 KR 1020057014970 A KR1020057014970 A KR 1020057014970A KR 20057014970 A KR20057014970 A KR 20057014970A KR 100725560 B1 KR100725560 B1 KR 100725560B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
piperazine
alkyl
dihydro
benzo
Prior art date
Application number
KR1020057014970A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050098931A (ko
Inventor
피터 허드슨
안드르제이 로만 바트
셀린 마르구에리테 시몬 헨니
앤드류 존 박터
미카엘 브리안 로이
피터 앤드류 로브손
Original Assignee
훼링 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 훼링 비.브이. filed Critical 훼링 비.브이.
Publication of KR20050098931A publication Critical patent/KR20050098931A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100725560B1 publication Critical patent/KR100725560B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

G1은 NR5R6 또는 융합된 다중환형 기인 일반식 1에 따른 신규 화합물은, 특이 OT 리셉터 작용제 및/또는 V1a 리셉터 길항제이다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 특히 원발성 월경곤란증 치료에 유용하다.
Figure 112005044621859-pct00092
월경곤란증, 옥시토신 작용제, 바소프레신 길항제

Description

옥시토신 작용제 및 바소프레신 길항제로서의 벤즈아미드 유도체{BENZAMIDE DERIVATIVES AS OXYTOCIN AGONISTS AND VASOPRESSIN ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 비펩티드성 옥시토신 작용제 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 발기 부전 및 원발성 월경곤란증과 같은 생리학적 장애의 치료를 위한 비펩티드성 옥시톡신 작용제의 용도에 관한 것이다.
신경생리 호르몬(neurophyseal hormones)
신경생리 호르몬 옥시토신(OT) 및 바소프레신(VP)은 후엽 뇌하수체에 의해 분비되는 환형 노나펩티드이다. 옥시토신의 구조를 아래에 나타낸다.
Figure 112005044621859-pct00001
바소프레신은 3 위치에 이소류신 대신 페닐알라닌을 가지며 8 위치에 류신 대신에 알기닌을 가진 점에서 옥시토신과 상이하다. 두 호르몬은 모두 거대한 전구체들, 뉴로피신으로 생체내에서 합성되고, 이들은 후-번역 과정을 거쳐 성숙한 펩티드로 분비된다. OT 및 VP는 7중 나선형 수용체(heptahelical receptor) 패밀리를 통해 작용한다. 지금까지 단지 하나의 OT 수용체만이 확인되었으며 VP 수용체는 3종이 알려져 있다. 이들은 V1a, V1b 및 V2 수용체로 표시된다.
OT에 대해 확인된 첫 번째 표적 기관은 분만의 개시 및 진행에 관여하는 자궁과 모유의 발현을 조절하는 데 관여하는 유선(mammary gland)이었다. 다른 기관에서도 역시 OT를 발현하며, OT는 아직 완전히 설명되지 않은 생리학적 역할을 어느 정도 갖는 것이 분명하다. 특히, CNS에서 작용하는 OT가 남성의 발기 반응 및 여성의 성적 각성 조절에 관여하는 것으로 시사된 바 있다. 예를 들면, OT는 수컷 래트에 i.c.v. 방식으로 투여 시 발기성을 갖는다. OT는 또한 i.v. 방식으로 투여 시에도 발기 작용을 갖지만, 필요한 투여량은 최대 2자리수이며, 이것은 중앙작용 방식(central modeof action)과 일치한다.
바소프레신은 강력한 혈관수축제(vasoconstrictor)로서 혈관에서 작용하며, 신장에서 물 재흡수를 촉진하여 항이뇨 효과를 유발한다.
옥시토신 작용제 및 길항제
다수의 OT의 펩티드 동족체가 문헌에 공지되어 있다. 이것들은 작용제 및 길항제를 모두 포함한다. OT 및 그의 작용제는, 예를 들면, 분만의 촉진 및 산후 출혈을 제어하기 위해 자궁 근육 상태를 증가시키는 데 이용되며, 길항제의 하나인 아토시반(atosiban)은 최근 조기 분만을 위한 치료제로서 등록되었다. 그러나, 이들 화합물의 펩티드 특성이 의미하는 것은, 이들 화합물이 경구 투여 후에 생체 이용성이 없을 것이라는 것 또는 CNS 내부로 효율적으로 통과하지 못하리라는 것이다. 경구 방식으로 투여될 수 있고 OT의 중앙 효과를 이용할 수 있는 약물을 얻기 위해서, 비펩티드 쪽으로 관심이 점차 기울고 있다. 그 결과, 개발 초기 단계에 있는 비펩티드 OT 길항제를 설명하는 논문이 많이 있다. 그러나 이제까지 비펩티드 OT 작용제에 대한 보고는 없었다. 이것은 작용제보다는 수용체 길항제를 찾는 것이 더 용이하다는 것이 일반적 정설임을 감안할 때 예상치 못한 것은 아니다.
따라서 비펩티드 OT 수용체 작용제에 대한 요구가 상존한다. 그러한 화합물은 VP 수용체보다는 OT 수용체에 대해 선택적인 것이 바람직하다. 그러한 화합물은 남성 및 여성의 성적 장애, 특히 남성 발기 부전, 분만의 촉진, 산후 출혈의 제어, 모유 분비의 증가 및 다수의 기타 적응증에서의 치료적 실효성을 나타낼 것으로 기대할 수 있다.
바소프레신 작용제 및 길항제
V1a 수용체는 내인성 작용제 리간드인 아르기닌 바소프레신(AVP)에 의해 작용된다. AVP는 또한 V1b 및 V2 수용체에 작용한다. 이는 신장에 의한 물 및 용질 배출 조절을 포함하여 포유류에서 다양한 생물학적 작용을 발휘한다. AVP는 OT와 구조적으로 관련있다.
V1a, V1b 및 V2와 OT 수용체는, G-단백질과 커플을 이룬 수용체로 알려진 7개의 트렌스멤브레인 수용체 수퍼패밀리의 일원이다. V1a 수용체는 포스포리파제 C 활성화와 세포내 칼슘 이동을 매개한다. 상기 수용체가 위치하는 부분은 혈소판, 혈관, 간세포, 뇌 및 자궁 경부이다. 따라서 V1a 길항제는 상기 조직의 임의의 부분 또는 모두에 작용할 수 있다. 예를 들면, 선택적 V1a 길항제는 원발성 월경곤란증, 조산, 고혈압, 레이노병(raynaud's disease), 뇌 부종, 멀미, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증(hyponatremia), 간경변 및 울혈성 심부전증에 임상적인 실효성이 있는 것으로 언급되고 있다.
원발성 월경곤란증에 있어서, 원발성 월경곤란증의 여성에서 자궁근육층의 활성이 월경기동안 현저하게 증가되는 것으로 제시되었다. 증가된 자궁 수축성에 의해 발생된 자궁근육 허혈증이 월경통을 설명해주는 것으로 제시되었다. 또한 월경 첫날, 대조군에 비해 월경곤란증의 여성에게서 바소프레신 농도가 보다 높게 측정되었다.
월경곤란증이 없는 건강한 여성에서, 라이신-바소프레신의 정맥내 주입으로 자궁 혈류 감소, 자궁 수축성 증가 및 유사 통증 일부 완화를 초래하나, 이러한 효과는 선택적 인간 V1a 수용체 길항제에 의해 억제된다(Bossmar T; Brouard R; Doberl A; Akerlund M, Department of Obstetrics and Gynaecology, University Hospi- tal of Lund, Sweden BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAE-COLOGY (1997 Apr), 104(4), 471-7.). 또한 바소프레신은 투여량 의존적 및 V1a 매개성 양상으로 인간 자궁의 동맥을 수축하는 것으로 알려져 있다.
전술한 증거는, V1a 길항제가 원발성 월경곤란증에 적절하며 효과적인 치료제임을 시사한다. 추가적인 증거가 선택적 V1a 길항제 SR49059("Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea". Brouard, R.; Bossmar, T.;Fournie-Lloret, D.; Chassard, D.; Akerlund, M. Sanofi Recherche, Clinical Development, Paris, Fr. BJOG(2000), 107(5), 614-619.)를 이용하여 실시된 임상 실험을 통하여 수집된다.
플라시보를 복용한 환자들에 비하여 통증이 투여량과 관련되어 감소하고 부가적인 진통제의 함량이 투여량과 관련되어 감소된다는 것이 확인되었다.
발명의 개요
본 발명은 일반식 1에 따른, 일련의 강력한 특이 OT 수용체 작용제(이하 OT 작용제라 함) 및/또는 VP 수용체 길항제(이하 VP 길항제라 함)를 토대로 한 것이다:
Figure 112005044621859-pct00002
상기 식에서, G1은 일반식 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7에 따른 기이고:
Figure 112005044621859-pct00003
상기에서
A1은 CH2, CH(0H), NH, N-알킬, O 또는 S이고;
A2는 CH2, CH(OH), C(=O) 또는 NH이고;
A3는 S, NH, N-알킬, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
A4 및 A5는 각각 CH 또는 N이고;
A6는 CH2, NH, N-알킬 또는 O이고;
A7 및 A11은 C 또는 N이고;
A8 및 A9는 CH, N, NH, N(CH2)dR7 또는 S이고;
A10은 -CH=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)d-R7 또는 S이고;
A12 및 A13은 N 또는 C이고 및
A14, A15 및 A16은 NH, N-CH3, S, N 또는 CH이며,
단 A8, A9 및 A10 중 하나 이하가 NH, N-(CH2)d-R7 또는 S이고; A7과 A11이 모두 동시에 N은 아니고; A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N-(CH2)d-R7 또는 S일 경우, A7과 A11중 어느 것도 N이 아니고; A10이 -CH=CH-가 아닐 경우, A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N-(CH2)d-R7 또는 S이거나, A7과 A11 중 하나가 N이고; A14, A15 및 A16 중 하나 이하가 NH, N-CH3 또는 S이고; A12와 A13이 모두 동시에 N은 아니고; A14, A15 및 A16 중 하나가 NH, N-CH3 또는 S일 경우, A12와 A13은 모두 C이고; A14, A15 및 A16 중 하나가 NH, N-CH3 또는 S이거나 A12와 A13 중 하나가 N이고,
X1은 O 또는 NH이고,
R1, R2 및 R3는 각각 H, 알킬, O-알킬, F, Cl 또는 Br이고,
R4는 H, 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이거나, 또는 R4는 -(CH2)e-R8이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 알킬, Ar 또는 -(CH2)f-Ar이되, 여기서 Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 티에닐이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴, F, OH, O-알킬, S-알킬, O-아실, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, CN 또는 CF3이고,
a는 1 또는 2이고, b는 1, 2 또는 3이고, c는 1 또는 2이고, d는 1, 2 또는 3이고, e는 1, 2 또는 3이고, f는 1, 2 또는 3이다.
제1 측면에서, 본 발명은 신규한 OT 작용제 및/또는 VP 길항제, 특히 V1a 수용체에 특이적인 길항제와, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기한 신규 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 특히 남성의 발기 부전 및 원발성 월경곤란증의 치료에 유용하다.
제3 측면에서, 본 발명은 발기 부전 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 상기한 신규 화합물들의 용도에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 월경곤란증 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의, 상기에서 언급한 강력하고 특이적인 OT 수용체 작용제 및/또는 VP 수용체 길항제 시리즈 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 전술한 화합물 및 조성물의 치료요법에서의 용도 및 전술한 화합물과 조성물이 사용되는 치료학적 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
따라서, 제1측면에 따라, 본 발명은 신규한 특이 OT 작용제 및/또는 신규한 특이 V1a 길항제에 관한 것이다. 이러한 화합물은 일반식 1에 따른 벤질 카바메이트 및 우레아(urea)이다:
Figure 112005044621859-pct00004
상기 일반식에서, 치환체 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소(H), 알킬기, 알콕시(O-알킬)기, 및 할로겐 원소인 플루오르(F), 염소(Cl) 및 브롬(Br) 중에서 선택된다. R1, R2 및 R3 중 최소한 하나는 H이고 최소한 하나는 H가 아닌 것이 바람직하다. R1, R2 및 R3는 중 두개는 H이고 나머지는 알킬기, O-알킬기 또는 할로겐인 것이 더욱 바람직하다.
연결기(linking group) X1은 산소(O) 및 비치환 질소(NH) 중에서 선택된다. X1이 NH인 것이 바람직하다.
정수 a는 1 또는 2일 수 있고, 정수 b는 1, 2 또는 3일 수 있다. 상기 고리가 피페라진이 되도록 a가 1이고 b가 2인 것이 바람직하다.
치환체 R4는 H, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 푸릴, 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 기들, 기 -(CH2)eR8(여기서 e는 1, 2, 3 또는 4임), -CH2-CH=CH-CH2-R8, -CH2-C≡C-CH2-R8, -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8(여기서 g 및 h는 독립적으로 1 또는 2임), -(CH2)i-O-(CH2)j-R8(여기서 i 및 j는 독립적으로 1 또는 2임), 및
Figure 112005044621859-pct00005
중에서 선택되고,
R8은 H, F, CF3, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아실기, O-알킬기, S-알킬기, O-아실기, 하이드록시알킬기, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 4-모르폴리닐과 같은 아미노기, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, CN 및 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 푸릴, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 이속사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴 및 선택적으로 치환된 이소티아졸릴 기 중에서 선택된다. R4 및 R8에서의 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴 기들에 대한 선택적 치환체로 적합한 것으로는, F, Cl, Br, CF3, 알킬기, OH, O-알킬기, 하이드록시알킬기, NH2, NH-알킬 및 N(알킬)2와 같은 아미노기, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, CN 및 NO2가 포함된다. 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴 등의 기는 동일하거나 상이할 수 있는 상기 치환체를 3개까지 가질 수 있다.
상기 기 G1은 2치환된 질소이므로 C(=O)-G1은 아미드 결합이다. G1은 일반식 2에 따른 비환형(acyclic) 기, 일반식 3, 4 및 5에 다른 융합된 2환형(bicyclic) 기, 및 일반식 6 및 7에 따른 융합된 3환형(tricyclic) 기로부터 선택된다.
Figure 112005044621859-pct00006
Figure 112005044621859-pct00007
일반식 2에서, R5 및 R6은 독립적으로 알킬, Ar 및 -(CH2)f-Ar로부터 선택되고, 여기서 f는 1, 2 또는 3이고, Ar은 선택적으로 치환된 티에닐 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 페닐기에 대한 적합한 치환체는 알킬기, OH, 알콕시기, 할로겐 원소, NH2, NH-알킬 및 N(알킬)2이다. 페닐기는 동일할 수도 있고 상이할 수도 있는 그러한 치환체 3개 이하로 치환될 수 있다.
일반식 3에서, A1은 CH2, CH(OH), NH, N-알킬, O 및 S로부터 선택된다. A2는 CH2, CH(OH), C(=O) 및 NH로부터 선택되고, c는 1 또는 2, 바람직하게는 2이다. A2가 NH일 때 A1은 CH2인 것이 바람직하다. 또한 A2가 C(=O)일 때 A1은 NH 또는 N-알킬인 것이 바람직하다.
일반식 3, 6 및 7에서, A3은 S, NH, N-알킬, -CH=CH- 및 -CH=N-으로부터 선택되고, A4 및 A5는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서, A3는 S이고 A4 및 A5는 모두 CH로서, 벤젠 고리를 형성한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A3는 -CH=N-이고 A4 및 A5는 모두 CH이고 이것을 피리미딘 고리를 형성한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A3는 -CH=CH-이고 A4 및 A5는 모두 CH로서, 피리딘 고리를 형성한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A3는 -CH=CH-이고 A4는 CH이고 A5는 N이며, 이것 역시 피리딘 고리를 형성한다.
일반식 4 및 6에서, A6은 CH2, NH, N-알킬 및 O로부터 선택되고, A7 및 A11은 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, A8 및 A9는 각각 독립적으로 CH, N, NH, N-(CH2)d-R7 및 S로부터 선택되고, A10은 -CH=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)d-R7 및 S로부터 선택되고, 여기서 d는 1, 2 또는 3이고, R7은 H, F, CF3, 알킬기, OH, O-알킬기, S-알킬기, O-아실기, NH2, NH-알킬 및 N(알킬)2와 같은 아미노기, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, CN 및 선택적으로 치환된 페닐기로부터 선택된다. R7에서의 페닐기에 대한 선택적 치환체로 적합한 것에는 F, Cl, Br, CF3, 알킬기, O-알킬기, NH2, NH-알킬 및 N(알킬)2와 같은 아미노기, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, CN 및 NO2가 포함된다. 페닐기는 동일할 수도 있고 상이할 수도 있는 그러한 치환체를 3개까지 가질 수 있다.
A7, A8, A9, A10 및 A11로 이루어진 고리는 방향환이며, 따라서 상기 기는 소정의 요구조건을 충족해야 한다. A10이 -CH=CH-일 때, 상기 고리는 6원환이다. 그러므로, 상기 고리는 -C(R)= 및 -N= 형태의 원자만을 포함할 수 있다. 따라서 A7 및 A11은 모두 C이어야 하고, A8 및 A9는 CH이거나 N이어야 한다. A10이 -CH=CH-가 아닐 때 상기 고리는 5원환이다. 이 경우, 고리에 있는 원자 중 단 한 개는 S 또는 3가 질소(trigonal nitrogen)이어야 한다. 이 상황에서, "3가 질소"는 3개의 상이한 원자에 공유결합으로 연결된 질소 원자이다. 3개의 원자 중 2개는 5원환에서의 질소 원자에 이웃한 것이다. 세 번째 원자는 수소, 탄소 또는 5원환에 연결된 다른 원자이다. 따라서, A10이 -CH=CH-가 아닐 때, A7, A8, A9, A10 및 A11 중 하나(및 단 하나)는 S 또는 3가 질소이어야 한다. 따라서 A7, A8, A9, A10 및 A11의 선택은 다음과 같은 제약을 받는다.
1) A10이 -CH=CH-가 아니면 A8, A9 및 A10 중 하나는 NH, N-(CH2)d-R7 또는 S, 또는 A7과 A11 중 하나는 N이다.
2) A8, A9 및 A10 중 하나 이하가 NH, N-(CH2)d-R7 또는 S일 수 있다.
3) A7 및 A11은 둘 모두가 동시에 N일 수 없다.
4) A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N(CH2)dR7 또는 S일 경우, A7과 A11는 모두 N이 아니다.
바람직한 실시예에서, A6은 NH이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A8은 NH 또는 N-(CH2)d-R7이다. 보다 바람직한 실시예에서, A8은 NH 또는 N-(CH2)d-R7이고, A9는 N이고 A10은 CH이다.
일반식 5 및 7에서, A12 및 A13은 N 및 C로부터 선택되고, A14, A15 및 A16은 NH, N-CH3, S, N 및 CH로부터 선택된다. 또한, 이들 원자는 방향족 5원환을 형성하므로 반드시 하나, 그리고 단 하나의 S 또는 3가 질소가 있어야 한다. 따라서, A12, A13, A14, A15 및 A16의 선택은 다음과 같은 제약을 받는다.
1) A14, A15 및 A16 중 하나는 NH, N-CH3 또는 S이고 A12 및 A13 중 하나는 N이다.
2) A14, A15 및 A16 중 하나 이하는 NH, N-CH3 또는 S이다.
3) A12 및 A13은 모두 동시에 N은 아니다.
4) A14, A15 및 A16 중 하나가 NH, N-CH3 또는 S이면 A12 및 A13은 모두 C이다.
여기서 사용되는 "알킬" 또는 "알킬기"이라는 용어는 저급 알킬기, 즉 선형, 분지형 및 환형 알킬기를 포함하는 탄소수 1개 내지 6개의 포화 탄화수소기를 지칭하는 것이다. "알킬"의 예로는, 비제한적으로, C1-메틸, C2-에틸, C3-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, C4-n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 메틸사이클로프로필, C5-n-펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필에틸, 디메틸사이클로프로필, 및 C6-n-헥실, 사이클로헥실, 비사이클로[3.1.0]헥실 등이 포함된다.
"알케닐" 또는 "알케닐기"라는 용어는 저급 알케닐기, 즉 선형, 분지형 및 환형 알케닐기를 포함하는 탄소수 2개 내지 6개의 단일-불포화(mono-unsaturated) 탄화수소기를 지칭한다. "알케닐"의 예로는, 비제한적으로, C2-비닐, C3-알릴, 1-메틸비닐, 1-프로페닐, C4-부트-3-에닐, 부트-2-에틸, 메트알릴 등이 포함된다.
"알키닐" 또는 "알키닐기"라는 용어는 저급 알키닐기, 즉 선형, 분지형 및 환형 알키닐기를 포함하여 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 탄소수 2개 내지 6개의 불포화 탄화수소기를 지칭한다. "알케닐"의 예로는, 비제한적으로, C2-에티닐, C3-프로파길, 1-프로피닐 등이 포함된다.
"하이드록시알킬"이라는 용어는 앞에서 정의된 알킬기로서 수소 원자 중 하나 이상이 수산기(OH)로 치환된 것을 지칭한다. 일반적으로 하나 이하의 수산기가 하이드록시알킬 내의 임의의 특정 탄소 원자에 부착될 것이다. 하이드록시알킬기의 예로는, 비제한적으로, 하이드록시메틸(HOCH2), 1-하이드록시에틸(CH3CH(OH)), 2-하이드록시에틸(HOCH2CH2), 1,2-디하이드록시에틸(HOCH2CH(OH)), 4-하이드록시-2-펜틸(CH3CH(OH)CH2CH(CH3)), 및 4-하이드록시-사이클로헥실 등이 포함된다.
"아실"이라는 용어는 R-C(=O) 기를 지칭하는 것으로, 여기서 R은 H, 탄소 원자 7개 이하의 포화 또는 불포화 탄화수소 성분 또는 피리딜 또는 티에닐기이다. 아실기의 예로는, 비제한적으로, 포르밀, 아세틸, 피발로일, 벤조일 및 니코티노일 등이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 염기성 질소 원자를 함유하며, 따라서 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 메탄설폰산 등과 같은 양성자산(protic acid)과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 R7 또는 R8 위치에 카르복시산기와 같은 산성기를 함유할 수 있다. 이들 화합물은 내부염(inner salt)(쯔비터이온) 또는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 테트라-알킬암모늄염과 같은 염으로서 존재할 수 있다. 그러한 염이 약제학적으로 수용 가능한 한, 그들 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 입체 중심(stereogenic centre)("비대칭 탄소 원자")을 가질 수 있으며, 따라서 광학 이성질을 나타낼 수 있다. 본 발명의 범위는 단일 이성질체, 그의 혼합물 및 라세미체를 포함하여, 일반식 1에 따른 화합물의 모든 에피머(epimer), 거울상 이성질체(enantiomer) 및 부분입체 이성질체(diastereomer)를 포함한다.
본 발명의 범위 내에서 특히 바람직한 실시예는 전술한 바람직한 특징을 2 가지 이상 조합하여 갖는 화합물이다.
그러한 특별히 바람직한 실시예 중 하나는 일반식 8에 따른 우레아이다.
Figure 112005044621859-pct00008
일반식 8에서, R1, R2, R3, R4 및 G1은 앞에서 정의한 바와 같다.
더욱 바람직한 것은 일반식 9에 따른 따른 화합물로서, 이것은 일반식 1에 따른 화합물에 대응하는 것으로, 여기서 G1은 일반식 6에 따른 기이고, A4, A5 및 A10은 모두 CH이고, A6은 NH이고, A7 및 A11은 모두 C이고, A8은 N(CH2)dR7이고, A9는 N이다.
Figure 112005044621859-pct00009
일반식 9에서, R1, R2, R3, R4, R7, A3, X1, a, b 및 d는 앞에서 정의한 바와 같다.
가장 바람직한 실시예는 일반식 10에 따른 화합물이다.
Figure 112005044621859-pct00010
일반식 10에서, R1, R2, R3, R4, R7, A3 및 d는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 범위 내에서 바람직한 개별적 화합물은 다음을 포함한다:
4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-피페라진-1-카르복시산-2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-펜틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-헥실-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
(R)-4-(2-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-(2-에틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-(2-메틸-부트-2-에닐)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-에틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드; 및
4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메톡시-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드.
그외 바람직한 화합물들, 특히 원발성 월경곤란증의 치료 및 조산, 레이노병, 뇌 부종, 멀미, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간경변 또는 울혈성 심부전증의 치료를 위한 바람직한 화합물들은 본 발명의 범위내에서 아래를 포함한다:
4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드; 및
4-(3-메틸설파닐-프로필)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드.
이러한 개별적으로 바람직한 화합물들은 기존 것들에 비해 몇가지 잇점이 있다. 이들은 다른 AVP 수용체들에 비해 V1a 수용체에 선택적이다. 따라서, 이들은 현존하는 비선택적인 것들에 비해 잠재적으로 안전하고 보다 더 효과적이다. 기존 V1a 선택적 물질들은 안전성과 같은 문제로 인해 개발 중에 보류되고 있다. 더욱이, 이들은 비펩티드성 소분자들이다. 이러한 화합물들은 펩티드 보다 경구적으로 활성일 현저한 가능성이 있는 것으로 알려져 있다. 이처럼, 이것들은 펩티드성 물질에 비해 보다 향상된 용이성 및 우수한 환자 순응성을 제공한다.
본 발명의 화합물은 표준 화학 조작에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 일반식 1에 따른 화합물은 다음 3 성분으로 구성되는 것으로 생각할 수 있다:
ㆍ G1에 대응하는 성분 C1
ㆍ 치환된 벤조일 단위에 대응하는 성분 C2
ㆍ 포화 헤테로사이클에 대응하는 성분 C3
Figure 112005044621859-pct00011
이들 성분에 대응하는 중간체가 제조되고 이어서 조합을 이루어 최종 산물이 얻어진다. 이들 3 성분은 다음과 같다:
(i) C1을 위한, 2급 아민 G1-H
(ⅱ) C2를 위한, 치환된 벤조산
Figure 112005044621859-pct00012
(ⅲ) C3를 위한, 단일 치환된 포화 헤테로사이클
Figure 112005044621859-pct00013
C2용으로 사용되는 치환된 벤조산은 2개의 작용기를 가지는데, 그 하나는 최종 화합물을 조합하는 동안 일시적 보호가 필요하다는 것을 인식할 것이다. 작용기 보호의 원리는 해당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973; T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley, 1001; 및 P.J. Kocienski, "Protecting groups", Georg Thieme Verlag, 1994에 설명되어 있다. 카르복시산기는 통상 메틸 에스테르, 벤질 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 에스테르로서 보호될 것이다. 벤조산의 1급 아민(X1=NH일 때)은 통상 tert-부틸 카바메이트(BOC 유도체), 벤질 카바메이트(CBZ 또는 간단히 Z 유도체) 또는 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc 유도체)와 같은 카바메이트 유도체로서 보호될 것이다. X1=O일 경우, 얻어지는 알코올 작용기는 통상 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 메톡시메틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르 또는 트리알킬실릴 에테르와 같은 에테르로서 보호될 것이다. 다른 작용기도 보호될 필요가 있다. 예를 들면, 기 G1은 보호가 필요한 하나 이상의 1급 아미노기 또는 2급 아미노기를 포함할 수 있다. 이하에 제시되는 합성 방법의 일반적 설명에서, 필요할 경우 그러한 보호가 사용되는 것으로 가정한다.
(i) C 1 을 위한 2급 아민의 제조
HNR5R5에 대응하는 비환식(acylic) 2급 아민은 잘 알려져 있다. 많은 것들이 상용화 품목이다. 상용화되지 않은 것들은 문헌에 발표된 방법에 따라 또는 그러한 방법의 간단한 변형에 의해 제조될 수 있다. 특히 유용한 방법 중 일부를 이하에 수록한다.
a) 알킬화
Figure 112005044621859-pct00014
(이 방법은 추가 알킬화를 피할 수 있을 경우에 한하여 적용될 수 있다.)
b) 환원성 아민화
Figure 112005044621859-pct00015
(여기서 RaCHRb는 R6에 대응함)
c) 아미드 환원
Figure 112005044621859-pct00016
(여기서 RaCH2는 R6에 대응함)
출발 물질인 아미드 자체는 잘 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112005044621859-pct00017
G11이 일반식 3∼7에 따른 기일 경우 C1에 대응하는 2급 아민은 일반적으로 상업적으로 입수할 수 없다. 그 화합물은 문헌에 발표된 방법에 따르거나, 또는 그러한 방법의 자명한 변형에 의해 제조될 수 있다. 특히 유용한 방법은 하기 문헌에 설명되어 있다: Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al., Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegeois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; 및 국제특허출원 공개공보 WO99/06403.
(ⅱ) C 2 를 위한 치환된 벤조산의 제조
C2에 대응하는 치환된 벤조산은 일반적으로 상용화 품목이 아니고, 문헌에 발표된 방법 또는 그 방법의 자명한 변형을 이용하여 제조할 수 있다. 주된 과제는 일반적으로 4 위치에 -CH2X1H 작용성을 고안해 내는 것이다. 유용한 변환의 일부를 이하에 수록한다.
a) 브롬화/치환
Figure 112005044621859-pct00018
b) 샌드마이어(Sandmeyer) 반응/환원
Figure 112005044621859-pct00019
(ⅲ) C 3 을 위한 헤테로사이클 유도체의 제조
C3에 대응하는 특정 헤테로사이클, 특히 N-아릴 피페라진은 상용화 품목이다. 다른 헤테로사이클은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 유용한 변환은 하기를 포함한다.
a) 알킬화 또는 환원성 알킬화
Figure 112005044621859-pct00020
(여기서 PG는 보호기이고 RACH2는 R4임)
b) 아실화/환원
Figure 112005044621859-pct00021
c) 환원
Figure 112005044621859-pct00022
필요할 경우 제어하여 적절히 보호한 상기 세 가지 성분을 이용하고, 최종 화합물의 조합은 2 가지 결합, 즉 C1과 C2 사이 및 C2와 C3 사이 결합의 형성을 필요로 한다. 이들 결합 형성 단계는 어느 순서든 택할 수 있다. 따라서 다음과 같은 순서로 제조될 수 있다:
Figure 112005044621859-pct00023
(i) C 1 -C 2 결합의 형성
C1과 C2 사이의 결합은 단순한 아미드 결합이다. 그러한 결합을 카르복시산 및 2급 아민으로부터 형성하는 화학은 유기 합성 분야, 특히 펩티드 합성 분야에 잘 알려져 있다. 카르복시산은 산염화물(예를 들면 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용함) 또는 혼합 무수물(이소부틸 클로로포르메이트를 사용)과 같은 보다 반응성인 물질로 전환될 수 있다. 이들 반응성 물질은 이어서 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 적합한 용매, 일반적으로 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 양성자 용매 중에 2급 아민에 첨가되고, -20℃ 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서 반응을 진행시킨다. 반응을 위해 선택되는 온도 및 허용되는 반응 시간은 두 성분의 반응성에 좌우될 것이다.
대안적으로, 카르복시산 및 2급 아민은, 선택적으로 염기의 존재 하에 응축제(condensing agent)가 첨가된 상태에서 전술한 바와 같은 적합한 용매 중에서 혼합될 수 있다. 적합한 응축제로는, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드(EDC, 또한 수용성 카르보디이미드에 대해서는 WSCD)와 같은 카르보디이미드, (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP®)와 같은 인 화합물, 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)와 같은 우레아가 포함된다.
(ⅱ) C 2 -C 3 결합의 형성
C2와 C3 사이의 결합은 카바메이트(X1=O일 때) 또는 우레아(X1=NH일 때)이다. 이 결합을 형성하는 제1 단계는 일반적으로 헤테로사이클 유도체를 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 또는 카르보닐-디이미다졸과 같은 포스겐 등가물과 반응시키는 것이다. 여기서도 양성자 용매 및 3급 아민 염기가 일반적으로 사용될 것이다. 이 단계에서 형성되는 중간체는 통상 분리되지 않는다. 알코올(X1=O) 또는 아민(X1=NH)을 가하고 반응을 계속 진행시켜 카바메이트 또는 우레아를 직접 형성한다. 대안으로서, X1=NH일 때, 포스겐 등가물 및 상기 합성의 제2부에서 첨가되는 아민과 C2의 반응에 의해 반응성 중간체가 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 및 동물의 치료에 유용하다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제2, 제3 및 제4 측면은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 이용하여 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물에서, 상기 화합물은은 약제학적 활성 성분을 구성한다. 이것은 활성성분 단독일 수도 있고 또는 그외 1종 이상의 활성성분 또는 약제로 조합될 수도 있다. 상기 약제학적 조성물은 추가의 활성 약제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따라 사용되고 생산되는, 본 발명에 따른 상기 약제학적 조성물은, 또한 그외 물질, 예컨대 당업자에게 공지된 비활성 비히클, 약제학적 허용가능한 보강제, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 보존제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 해당 기술분야에 공지된 임의의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 제형은 정제, 캡슐제, 산제, 좌제, 크림, 용액이나 현탁액, 또는 접착용 패치와 같은 더 복합적 형태로 제공될 수 있다. 제형은 일반적으로 희석제, 증량제, 접합제, 분산제, 용매, 보존제, 향미료 등과 같은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 제형이 정제 또는 캡슐제로서 제공될 경우, 부형제는 선택적으로, 낮은 pH에서는 불용성이나 중성 또는 높은 pH에서는 용해성인 폴리머의 코팅과 같이 활성 물질의 방출을 제어하기 위한 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 그러한 코팅("장용 코팅(enteric coating)"으로 알려짐)은 위에서는 활성제의 방출을 방지하지만 장에서는 활성제의 방출을 허용한다.
본 발명에 따른 조성물은, 여러가지 질환, 질병 및 용태 치료에 유용하다. 상기 용어 "치료"는 질환, 질병 또는 용태를 치유 또는 완화하기 위한 치료 및 질환, 질병 또는 용태의 발생을 예방하기 위한 치료 모두를 의미한다. 치료는 단기 또는 장기적인 방식 중 어느 한가지 방식으로 실시될 수 있다. 치료되는 인간 또는 동물, 즉 환자는 본 발명에 따른 치료가 필요한 모든 인간 또는 인간이 아닌 포유류일 수 있다.
본 발명의 신규 화합물들은 강력하고 선택적인 OT 작용제 및/또는 V1a 수용체 길항제이므로, 이것들 및 이를 포함하는 약제학적 조성물은 병태생리(pathophysiology)에서 부적합한 옥시토신계 활성이 관련되어 있는 용태 및 병태생리에서 부적합한 바소프레신계 활성이 관련되어 있는 용태의 치료에 유용하다. 병태생리학에서 부적합한 옥시토신계 활성이 관련되어 있는 용태는, 비제한적으로, 남성 발기 부전, 사정 장애 및 여성 성적 기능 장애와 같은 성적 장애, 전립선암, 유방암, 난소암 및 골암, 골다공증, 양성 전립선 고형성, 산후 출혈 및 우울증을 포함한다. 병태생리학에서 부적합한 바소프레신계 활성이 관련되어 있는 용태는, 혈소판, 혈관, 간세포 뇌 및 자국 경부에 작용하는 질환을 포함한다. 신규한 V1a 수용체 길항제 및/또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은, 원발성 월경곤란증, 조산, 고혈압, 레이노드 병, 뇌 부종, 멀미, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간 경변 및 울혈성 심부전증의 치료에 적합하다. 바람직한 실시예에서, 상기 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 원발성 월경곤란증 치료에 사용된다.
본 발명의 추가적인 측면은, 전술한 질환, 질병 또는 용태를 치료하기 위한 방법, 바람직하기로는 원발성 월경곤란증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 있어서, 상기 화합물 또는 전술한 상기 약제학적 조성물은 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 환자에 투여된다.
용어 "치료학적 유효량"은 목적한 치료학적 효과를 이루는 함량을 의미한다. 상기 치료학적 유효량은 모든 적절한 인자를 고려하여 치료하는 의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로 1회 투여량은 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 250mg의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함한다. 투약은 1회성으로 또는 반복적으로 투여될 수 있다. 반복 투여될 경우, 치료되는 용태에 따리 매일 1회, 2회 또는 3회와 같이 규칙적 시간 간격으로 또는 요구 시에 투여될 수 있다.
치료제로서 사용할 때, 본 발명의 조성물은 공지되어 있는 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 입, 구강, 혀 밑, 직장, 질내, 코, 폐 또는 피부 등의 경로로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 정맥내, 피하 및 근육내 주사를 포함하는 주사로 투여될 수 있다.
장기 치료의 경우, 반복 투여에 대한 대안은 데포우 도스(depot dose)의 투여일 수 있다. 이 방법의 투여에 있어서, 활성제는 일반적으로 락트산과 클리콜산의 공중합체와 같은 생분해성 폴리머의 매트릭스로 도입되고, 상기 폴리머가 분해됨에 따라 활성제가 방출되어 나오는 침적물(deposit)을 형성하도록 피하(s.c.) 및 근육내(i.m.) 중 어느 한 방식으로 제형이 투여된다.
일반식 1의 화합물이 선택적 V1a 길항제인지 여부를 결정하기 위하여, 상기 화합물을 분석하여 무손상 세포에서의 AVP 자극으로 인한 세포 예후를 저해하는 능력을 결정할 수 있다. 분석에서, 상기 화합물은 30 μM 또는 그 보다 낮은 농도에서 세포 활성화를 현저히 저해한다. 바람직한 화합물은 300 nM 또는 그 보다 낮은 농도에서 세포 활성화를 현저히 저해한다.
본 발명은 이하의 실시예에서 더 구체적으로 예시되는데, 이들 실시예는 본 발명의 적용을 실증하는 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
하기와 같은 약어를 사용하였다:
Bu 부틸-알킬 잔기는 더 나아가 n(노르말, 즉 비분지형), i(이소) 및 t(터셔리)로 표기될 수 있다.
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
Et 에틸
EtOAc 에틸아세테이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
h 시간
Me 메틸
MS 질량 스펙트럼
NMR 핵자기공명 스펙트럼-NMR 스펙트럼은 달리 표시되지 않는 한 CDCl3 중에서 기록되었음
OVA 오르니틴 바소톡신 동족체
pet. ether 비점이 60-80℃인 석유 에테르
Ph 페닐
Pn 펜틸
Pr 프로필
THF 테트라하이드로푸란
WSCD 수용성 카르보디이미드(N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카카르보디이미드 하이드로클로라이드
실시예 1∼13에는 중간체의 합성이 설명된다. 본 발명에 따른 화합물은 실시예 14-149에서 설명된다. 실시예 150은 무손상 세포에서 AVP자극으로 인한 세포 의 예후를 억제하는 능력을 토대로 화합물 분석 방법을 설명한다. 실시예 151은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 경구 투여용 정제를 설명한다.
실시예 1
1-벤질-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00024
1A: 에틸 5-아미노-1-벤질피라졸-4-카르복실레이트
벤질하이드라진 디하이드로클로라이드(4.29g, 22mmol)을 에탄올(40ml) 중의 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트(3.38g, 20mmol) 및 트리에틸아민(6.15ml, 44mmol, 2당량)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 환류 상태에서 18시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래 피(용리액: 60% pet. ether/40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 5-아미노-1-벤질피라졸-4-카르복실레이트로 확인된 연노란색 고체를 얻었다(4.3g, 88%).
1B: 에틸 1-벤질-5-(2'-니트로페닐아미노)피라졸-4-카르복실레이트
소듐 하이드라이드(오일 중 60% 분산액, 520mg, 13mmol)를 무수 THF(30ml) 중의 에틸 5-아미노-1-벤질피라졸-4-카르복실레이트(2.2g, 9mmol)의 현탁액에 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 방치하여 실온까지 온도를 올리고, 2시간 동안 교반한 후 1-플루오로-2-니트로벤젠(1.26g, 9mmol)을 첨가하고, 얻어진 짙은 자주색 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 중지시키기 위해 1M KHSO4를 가하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 75% pet. ether/25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-벤질-5-(2'-니트로페닐아미노)피라졸-4-카르복실레이트(2.5g, 76%)를 얻었다.
MS [M+H]+ 366.8
1C: 에틸 5-(2'-아미노페닐아미노)-1-벤질피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-벤질-5-(2'-니트로페닐아미노)피라졸-4-카르복실레이트(2.5g, 6.8mmol)을 에틸 아세테이트/에탄올(1:1, 100ml) 중에 용해하고 10% Pd/C 촉매 위에서 70분간 수소첨가시켰다. 혼합물을 Celite® 여과재에 통과시켜 여과하고 여과 액을 진공 하에 농축시켜 에틸 5-(2'-아미노페닐아미노)-1-벤질피라졸-4-카르복실레이트로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.5g, 86%).
MS [M+H]+ 337.2
1D: 1-벤질-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀-4(5H)-온
아세트산/2-프로판올(1:9, 40ml) 중의 에틸 5-(2'-아미노페닐아미노)-1-벤질피라졸-4-카르복실레이트(1.75g, 5.2mmol)의 용액을 환류 상태에서 3일간 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거하고 잔사를 톨루엔과 함께 공비 증류시켜 회백색 고체를 얻고 이것을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 35% pet. ether/65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-벤질-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀-4(5H)-온으로 확인된 백색 고체를 얻었다(780mg, 52%).
MS [M+H]+ 291.1
1E: 1-벤질-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
무수 THF(15ml) 중의 1-벤질-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀-4(5H)-온(780mg, 2.7mmol)의 현탁액에 LiAlH4(365mg. 10mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 환류 상태에서 18시간 동안 가열한 다음 방치하여 실온까지 냉각시켰다. 추가량의 LiAlH4(90mg, 2.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 상태에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 35% 암모니아 용액(1ml)을 10분에 걸쳐 적하하여 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 Celite® 여과재에 통과시켜 여과하고 여과액을 진공 하에 농축시켜 1-벤질-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(450mg, 60%).
MS [M+H]+ 276.9
실시예 2
1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀
Figure 112005044621859-pct00025
2A: 에틸 1-메틸-2-(3'-니트로-2'-피리딜아미노)피라졸-4-카르복실레이트
무수 THF(15ml) 중의 에틸 5-아미노-1-메틸피라졸-4-카르복실레이트(1.69g, 10mmol)의 현탁액에 소듐 하이드라이드(오일 중 60% 현탁액, 600mg. 15mmol)를 0℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 2-클로로-3-니트로피리딘(1.58g, 10mmol)을 첨가하고, 얻어진 짙은 적색 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키기 위해 1M KHSO4를 첨가하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 용액을 0.3N KHSO4, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 30% pet. ether/70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-메틸-2-(3'-니트로-2'-피리딜아미노)피라졸-4-카르복실레이트를 얻었다(1.95g, 67%).
MS [M+H]+ 292.0
2B: 에틸 2-(3'-아미노-2'-피리딜아미노)-1-메틸피라졸-4-카르복실레이트
에탄올(100ml) 중의 에틸 1-메틸-2-(3'-니트로-2'-피리딜아미노)피라졸-4-카르복실레이트(1.95g, 6.7mmol)의 용액을 10% Pd/C 촉매 위에서 3시간 동안 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 여과재에 통과시켜 여과하고 여과액을 진공 하에 농축하여 에틸 2-(3'-아미노-2'-피리딜아미노)-1-메틸피라졸-4-카르복실레이트로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.5g, 86%).
2C: 1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4(5H)-온
아세트산/2-프로판올(1:9, 50ml) 중의 에틸 2-(3'-아미노-2'-피리딜아미노)- 1-메틸피라졸-4-카르복실레이트(1.5g, 5.75mmol)의 용액을 환류 상태에서 3일간 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 톨루엔과 함께 공비 증류시켰다. 잔사를 에탄올로부터 재결정한 다음 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 95% 클로로포름/4% 메탄올/1% 아세트산)로 정제하여 1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4(5H)-온으로 확인된 백색 고체를 얻었다 (560mg, 45%).
2D: 1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀
무수 THF(30ml) 중의 1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4(5H)-온(560mg, 2.6mmol)의 현탁액에 LiAlH4(365mg. 10mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 환류 상태에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 35% 암모니아 용액(1ml)을 10분에 걸쳐 적하하여 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 Celite® 여과재에 통과시켜 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(410mg, 78%).
MS [M+H]+ 202.1
실시예 3
tert-부틸 4-아미노메틸-3-클로로벤조에이트
Figure 112005044621859-pct00026
3A: tert-부틸 4-클로로-4-메틸벤조에이트
톨루엔(25ml) 중의 3-클로로-4-메틸벤조산(5.12g, 30mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(11ml, 150mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 톨루엔을 사용하여 3회 공비 증류한 다음 무수 THF(40ml) 중에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 리튬 tert-부톡사이드(2.4g, 30mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 물(5ml)을 가하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축하여 tert-부틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트로 확인된 연노란색 검을 얻었다(5.4g, 79%).
3B: tert-부틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트
사염화탄소(75ml) 중의 tert-부틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트(5.4g, 23.8mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드(4.27g, 24mmol) 및 2,2'-아조-비스(2-메틸프로피오니트릴)(394mg, 2.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 18시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용리액: 95% pet. ether/5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트로 확인된 백색 고체를 얻었다(5.7g, 78%).
3C: tert-부틸 4-아미노메틸-3-클로로벤조에이트
에탄올(100ml)을 암모니아로 포화시키고, 이어서 tert-부틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트(5.7g, 18.7mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분말화(triturate)하여 tert-부틸 4-아미노메틸-3-클로로벤조에이트로 확인된 백색 고체를 얻었다(4.1g, 91%).
실시예 4
4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로벤조산
Figure 112005044621859-pct00027
4A: 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트
사염화탄소(50ml) 중의 메틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트(5.0g, 27.1mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드(5.8g, 32.0mmol) 및 2,2'-아조-비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.442g, 2.70mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 상태에서 18시간 동안 가열한 다음, 방치하여 실온까지 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용리액: pet. ether →5% 에틸 아세테이트/95% pet. ether)로 정제하여 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트로 확인된 오일을 얻었다(5.96g, 84%).
4B: 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로벤조산
에탄올(170ml) 중의 암모니아 포화 용액에 실시예 4A에서 얻은 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분말화하고 얻어진 백색 결정을 여과해 내어 추가의 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체를 물(100ml)에 용해한 용액에 디옥산(100ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(5.0g, 23.0mmol) 및 수(100ml) 중의 수산화나트륨(1.86g, 46.0mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 상기 수계 잔사를 시트르산으로 산성화하고 클로로포름/2-프로판올로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축하여 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로벤조산으로 확인된 백색 고체를 얻었다(2.8 g, 67%).
실시예 5
4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-니트로벤조산
Figure 112005044621859-pct00028
실시예 4B의 방법에 따라 4-브로모메틸-3-니트로벤조산(4.75g, 18.2mmol)을 반응시켜 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-3-니트로벤조산으로 확인된 노란색 고체를 얻었다(2.6g, 49%).
실시예 6
4-시아노-3-메틸벤조산
Figure 112005044621859-pct00029
THF(100ml) 중의 4-브로모-2-메틸벤조니트릴(2.0g, 10.2mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸 리튬(4.48ml, 11.2mmol)의 2.5M 용액을 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 THF(50ml) 중의 고체 이산화탄소(5g) 위에 부었다. 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 하였다. 물(200ml)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다(3회). 진한 HCl을 가하여 수층을 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다(3회). 합친 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축하여 4-시아노-3-메틸벤조산으로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.2g, 73%).
실시예 7
4-시아노-2-메틸벤조산
Figure 112005044621859-pct00030
실시예 6의 방법에 따라 4-브로모-3-메틸벤조니트릴(2.0g, 10.2mmol)을 반응시켰다. 생성물을 헥산과 함께 분말화하여 4-시아노-2-메틸벤조산으로 확인된 노란색 고체를 얻었다(0.96g, 59%).
실시예 8
4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-2-플루오로벤조산
Figure 112005044621859-pct00031
8A. 2-플루오로-4-메틸벤조산
실시예 6의 방법에 따라 4-브로모-3-플루오로톨루엔(8.33g, 44.07mmol)을 반응시켜 2-플루오로-4-메틸벤조산으로 확인된 백색 고체를 얻었다(4.89g, 72%).
8B. 메틸 2-플루오로-4-메틸벤조에이트
톨루엔(80ml) 중의 2-플루오로-4-메틸벤조산(6.04g, 39.18mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(65ml, 89.11mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류상태에서 2.5시간 동안 가열하고 냉각한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(50ml) 중에 용해하고 메탄올(50ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(100ml) 중에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 소금물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 메틸 2-플루오로-4-메틸벤조에이트로 확인된 황갈색(tan) 고체를 얻었다(5.07g, 77%).
8C. 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트
실시예 4A의 방법에 따라 메틸 2-플루오로-4-메틸벤조에이트(5.07g, 30.16mmol)를 반응시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용리액: 20% 에틸 아세테이트/80% pet. ether)로 정제하여 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트로 확인된 오일을 얻었다(5.9g, 80%).
8D. 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-2-플루오로벤조산
실시예 4B의 방법에 따라 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트(5.9g, 24.13mmol)를 반응시켰다. 생성물을 디옥산/pet. ether로부터 재결정하여 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸)-2-플루오로벤조산으로 확인된 백색 결정을 얻었다(2.46g, 38%).
실시예 9
4-시아노-3,5-디메틸벤조산
Figure 112005044621859-pct00032
9A. 4-브로모-2,6-디메틸벤조니트릴
4-브로모-2,6-디메틸아닐린(4.49g, 22.4mmol)을 물(25ml)에 흡수시키고 진한 염산(8.0ml)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하여 미세한 현탁액을 형성시킨 다음 0℃까지 냉각하였다. 이어서, 수(5ml) 중의 아질산나트륨(1.67g, 24.2mmol) 용액을 반응 온도가 0∼5℃로 유지되도록 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 0∼5℃에서 30분간 교반한 다음 고체 중탄산나트륨을 가하여 중화시켰다. 이어서, 얻어진 용액을 수(25ml) 중의 시안화동(2.42g, 27.0mmol) 및 시안화칼륨(3.65g, 56.1mmol)의 용액에 70℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 30분간 교반하고 방치하여 냉각한 다음 톨루엔으로 추출하였다(2회). 추출액을 합쳐 물과 소금물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용리액: 5% 에틸 아세테이트/95% pet. ether)로 정제하여 4-브로모-2,6-디메틸벤조니트릴로 확인된 오렌지색 고체를 얻었다(3.2g, 68%).
9B. 4-시아노-3,5-디메틸벤조산
실시예 6의 방법에 따라 4-브로모-2,6-디메틸벤조니트릴(3.20g, 15.2mmol)을 반응시켜 4-시아노-3,5-디메틸벤조산으로 확인된 황갈색 고체를 얻었다(1.5g, 56%).
실시예 10
2-클로로-4-시아노벤조산
Figure 112005044621859-pct00033
10A. 4-아미노-2-클로로 메틸 에스테르
아세틸 클로라이드(2.5ml)을 메탄올(75ml)내 2-클로로-4-시아노-벤조산(2.22 g, 12.94mmol) 용액에 교반하면서 점적하였다. 상기 혼합물은 환류 상태에서 18시간 동안 가열하고, 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔사는 에틸 아세테이트내에서 취하고, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척한 후 진공 하에 농축하여 4-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르로 확인된 베이지색의 고체(2.32g, 97%)를 수득하였다.
10B. 2-클로로-4-시아노-벤조산 메틸 에스테르
4-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르(5.00g, 26.94mmol)은 실시예 9A의 방법에 따라 반응시켜 2-클로로-4-시아노-벤조산 메틸로 확인된 연한 오렌지색의 고체(2.62g, 50%)를 수득하였다.
10C. 2-클로로-4-시아노벤조산
리튬 하이드록사이드(1.12g, 26.69mmol)을 디옥산/물(4:1, 100ml)내의 2-클로로-4-시아노-벤조산 메틸 에스테르 용액(2.60 g, 13.29mmol)에 첨가하였다. 혼 합물은 실온에서 3시간 교반하고 진공하에서 농축하였다. 잔사는 1N 하이드로클론산과 클로로포름 사이에 분배하고 오렌지 층을 소금물로 세척한 후 진공하에서 농축하였다. 디옥산 및 페트롤레움 에테르의 혼합물로부터 잔사를 재결정화하여, 2-클로로-4-시아노벤조산으로 확인된 오렌지색의 고체(2.33g, 97%)를 수득하였다.
실시예 11
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로벤조산
Figure 112005044621859-pct00034
11A. 3-플루오로-4-메틸벤조산 메틸 에스테르
3-플루오로-4-메틸벤조산(5.0g, 32.4mmol)을 실시예 8B의 방법으로 반응시켜, 3-플루오로-4-메틸벤조산 메틸 에스테르로 확인된 갈색 오일(4.5g, 83%)을 수득하였다.
11B. 4-브로모메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르
3-플루오로-4-메틸벤조산 메틸 에스테르(4.5g, 26.6mol)을 실시예 4A의 방법 으로 반응시켜, 4-프로모메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르로 확인된 노란색 오일(2.7g, 41%)을 수득하였다.
11C. 4-아지도메틸-3-플루오로베조산 메틸 에스테르
소듐 아지드(609mg)을 DMF(30ml)내의 4-브로모메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르 용액(2.1g, 8.5mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물은 18시간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 소금물로 세척한 다음 진공하에 농축하여 4-아지도메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르로 확인된 무색 오일(1.78g, 100%)을 수득하였다.
11D. 4-아미노메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르
10% 팔라디움을 함유한 메탄올내의 4-아지도메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르(2.11 g, 10mmol) 탈기 용액내로 탄소 상에서 2시간동안 수소를 통과시켰다. 반응 혼합물은 Celite®로 여과하고, 여과물은 진공하에 농축하여 무색 오일의 4-아미노메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르(1.51g, 83%)를 수득하였다.
11E. 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르
디클로로메탄(20ml)내의 4-아미노메틸-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르 용액(1.5g, 8.2mmol)에 di-tert-부틸 디카르보네이트(2.3g, 11mmol)와 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 1시간동안 교반하고, 0.3M KHS04 및 소금물로 세척한 다음 진공하에 농축하였다. 잔기는 실리카 겔(용리액: 10% EtOAc/pet. ether)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4-(tert-부톡시카르 보닐아미노-메틸)-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르로 확인된 백색 고체(1.4g, 60%)를 수득하였다.
11F. 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로벤조산
디옥산(40ml)내의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로벤조산 메틸 에스테르 용액(640mg, 2.25mmol)에 IN NaOH(4.5ml, 4.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 18시간 교반하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, IN KHS04, 물 및 소금물로 세척한 다음 진공하에서 농축하여 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로벤조산으로 확인된 백색의 고체(608mg, 100%)를 수득하였다.
실시예 12
4-시아노-3-에틸벤조산
Figure 112005044621859-pct00035
12A. 4-브로모-2-에틸벤조니트릴
4-브로모-2-에틸아닐린(12.5g, 62.5mmol)을 실시예 9A의 방법으로 반응시켜 4-브로모-2-에틸벤조니트릴로 확인된 연갈색 오일(7.66g, 58%)을 수득하였다.
12B. 4-시아노-3-에틸벤조산
4-브로모-2-에틸벤조니트릴(7.55g, 35.9mmol)을 실시예 6의 방법으로 반응시켜, 4-시아노-3-에틸벤조산로 확인된 연갈색 고체(4.34g, 69%)를 수득하였다.
실시예 13
4-시아노-2-메톡시벤조산
Figure 112005044621859-pct00036
13A. 4-시아노-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르
4-아미노-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르(4.59g, 25.33mmol)을 실시예 9A의 방법으로 반응시켜, 4-시아노-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르로 확인된 연노란색의 고체(2.58g, 53%)를 수득하였다.
13B. 4-시아노-2-메톡시벤조산
4-시아노-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르(2.68g, 15.52mmol)를 실시예 10C의 방법에 따라 반응시켜, 흰색 분말의 4-시아노-2-메톡시벤조산(2.60g, 95%)을 수득하였다.
실시예 14
4-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀 하이드로클로라이드
Figure 112005044621859-pct00037
14A: 4-(3-메틸-4-시아노벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제 핀
교반 상태인 디클로로메탄(20ml) 중의 4-시아노-3-메틸벤조산(1.43g, 8.90mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(5ml, 68.55mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄과 함께 공비 증류시킨 다음 디클로로메탄 20ml에 용해하였다. 얻어진 용액을, 교반 상태인 디클로로메탄(30ml) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀(1.36g, 8.90mmol) 및 트리에틸아민(3.70ml, 26.54mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 1M KHSO4, 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 25% EtOAc/pet. ether)로 정제하여 4-(3-메틸-4-시아노벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀으로 확인된 갈색 고체를 얻었다(1.70g, 71%).
14B: 4-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀
메탄올(70ml) 중의 4-(3-메틸-4-시아노벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀(1.70g, 5.70mmol)의 용액에 0℃에서 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(2.84g, 11.94mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(2.22g, 56.88mmol)를 소량씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고 혼합 물을 30분간 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 함께 공비 증류한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 소금물로 세척하고 진공 하에 농축하여 4-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.12g, 65%).
14C: 4-(4-(4-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀
DMF(20ml) 중의 4-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀(400mg, 1.33mmol) 및 DIEA(0.3ml, 1.72mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(234mg, 1.45mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(281mg, 1.50mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 흡수시키고, 용액을 1M KHSO4 및 소금물로 세척한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 75% EtOAc/pet. ether)로 정제하여 4-(4-(4-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(588 mg, 86%).
14D: 4-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)벤조일)- 5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀 하이드로클로라이드
4N HCl/디옥산(10ml) 중의 4-(4-(4-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-카르 보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀(588mg, 1.15mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/물에 용해하고 동결건조하여 4-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로티에노[3,2-b]아제핀 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체를 얻었다(393mg, 76%).
1 H NMR: d6-DMSO δ1.60-1.74(2H, m), 1.82-1.94(2H, m), 2.17(3H, s), 2.86-2.95(2H, m), 2.96-3.10(4H, m), 3.35-3.45(2H, m), 3.50-3.64(4H, m), 4.16(2H, s), 6.26(1H, br s), 6.85-7.10(4H, m), 7.24(1H, br s), 9.28(1H, br s) ppm.
MS:[M+H]+=413.2
실시예 15
5-(4-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00038
15A: 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
교반 상태인 톨루엔(25ml) 중의 4-시아노-3-메틸벤조산(1.29g, 8.0mmol) 현탁액에 티오닐 클로라이드(1.8ml, 27mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하고 실온까지 냉각한 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 함께 공비 증류한 다음 디클로로메탄(10ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 교반 상태인 디클로로메탄(15ml) 중의 1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(1.6g, 8mmol) 및 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름 및 0.3M KHSO4 사이에서 분배시켰다. 수상(水相)을 클로로포름/2-프로판올(80:20)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 연노란색 고체를 얻었다(2.4g, 87%).
15B: 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
얼음으로 냉각한 메탄올(35ml) 중의 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(1.15g, 3.35mmol)의 용액에 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(1.59g, 6.7mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(1.27g, 33.5mmol)를 소량씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 1M KHSO4로 반응을 정지시키고 진공 하에 농축하였다. 수계 잔사를 1M KHSO4(40ml)로 희석하고, Celite® 여과재에 통과시켜 여과하였다. 여과액을 디에틸 에테르(2×50ml)로 세척한 다음 2M NaOH로 염기화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조하고 진공 하에 농축하여 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 옅은 갈색 고체를 얻었다(745mg, 64%).
15C: 5-(4-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
DMF(10ml) 중의 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(150mg, 0.43mmol) 및 DIEA(0.1ml, 0.57mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(76mg, 0.47mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 30분간 교반하고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(91mg, 0.49mmol)를 첨가하고 72시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔사를 클로로포름에 흡수시켰다. 용액을 물과 소금물로 세척하고 건조 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 100% EtOAc에 이어서 10% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 5-(4-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(160mg, 66%).
15D: 1-메틸-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디 하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 하이드로클로라이드
4N HCl/디옥산(15ml) 중의 5-(4-(4-tert-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(160mg, 0.29mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 공비 증류하여 1-메틸-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체를 얻었다(130mg, 90%).
15E: 5-(4-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
THF(10ml) 중의 1-메틸-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 하이드로클로라이드(100mg, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml, 3.59mmol)의 용액에 사이클로프로판카르복스알데히드(14mg, 0.20mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(15mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고 건조 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 10% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 5-(4-(4-사이클로프로필메틸피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(35mg, 35%).
1 H NMR: d4-MeOH δ 0.14(2H, q, J=4.7Hz), 0.51-0.59(2H, m), 0.82-0.95(1H, m), 2.15(3H, s), 2.28(2H, d, J=6.7Hz), 2.52(4H, t, J=4.9Hz), 3.43(4H, t, J=4.9Hz), 3.80(3H, s), 3.95(1H, d, J=14.4Hz), 4.23(2H, s), 5.78(1H, d, J=14.6Hz), 6.61-6.74(2H, m), 6.99(2H, s), 7.03(1H, s), 7.05-7.14(1H, m), 7.19-7.24(2H, m) ppm.
MS:[M+H]+=514.3
실시예 16
5-(4-(4-벤질피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00039
THF(10ml) 중의 1-메틸-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 하이드로클로라이드(100mg, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml, 3.59mmol)의 용액에 벤즈알데히드(21mg, 0.20mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(15mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고 건조 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 5% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 5-(4-(4-벤질피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(37mg, 34%).
1 H NMR: δ 2.10(3H, s), 2.36-2.48(4H, m), 3.29-3.44(4H, m), 3.48-3.51(2H, m), 3.76(3H, s), 3.96(1H, d, J=14.6Hz), 4.22-4.28(2H, m), 4.61-4.68(1H, m), 5.88(1H, d, J=14.6Hz), 6.46(1H, s), 6.62-6.74(2H, m), 6.82-6.96(3H, m), 6.98-7.11(2H, m), 7.19-7.34(5H, m) ppm.
MS:[M+H]+=550.2
실시예 17
5-(4-(4-(3-하이드록시벤질)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00040
17A: 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)톨루엔
디클로로메탄(50ml) 중의 m-크레졸(2.00g, 18.00mmol) 및 트리에틸아민(4ml, 28.7mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.00g, 22.00mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 10% 메탄올/pet. ether)로 정제하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)톨루엔으로 확인된 무색 오일을 얻었다(3.60g, 88%).
17B: 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질 브로마이드
사염화탄소(120ml) 중의 3-(tert-부틸디메닐실릴옥시)톨루엔(3.60g, 16.20mmol) 용액을 교반하면서 N-브로모숙신이미드(2.90g, 16.20mmol) 및 AIBN(266mg, 1.62mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 24시간 동안 교반한 다음, 방치하여 실온까지 냉각하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산)로 정제하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질 브로마이드로 확인된 무색 오일을 얻었다(2.45g, 50%).
17C: tert-부틸 4-(3-하이드록시벤질)피페라진-1-카르복실레이트
DMF(50ml) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 용액을 교반하면서 소듐 하이드라이드(406mg, 오일 중의 60% 분산액, 10.15mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 방치하여 실온까지 온도를 올린 다음, DMF(10ml) 중의 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질 브로마이드(2.44g, 8.10mmol) 용액을 적하하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 30분간 교반한 다음 EtOAc 속에 주입하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리 액: 40% EtOAc/pet. ether)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-하이드록시벤질)피페라진-1-카르복실레이트로 확인된 연갈색 오일을 얻었다(2.00g, 84%).
17D: 1-(3-하이드록시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
4N HCl/디옥산(10ml) 중의 tert-부틸 4-(3-하이드록시벤질)피페라진-1-카르복실레이트(1.94g, 6.60mmol) 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분말화하여 1-(3-하이드록시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.10g, 63%).
17E: 5-(4-(4-(3-하이드록시벤질)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
교반 상태인 DMF(5ml) 중의 5-(4-아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(31mg, 0.09mmol) 및 DIEA(0.1ml, 0.57mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(15mg, 0.09mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 1-(3-하이드록시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(27mg, 0.10mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔사를 EtOAc에 흡수시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 20% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 5-(4-(4-(3-하이드록시벤질)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(45mg, 90%).
1 H NMR: δ 2.15(3H, s), 2.41(4H, t, J=4.7Hz), 3.40(4H, t, J=4.7Hz), 3.46(2H, s), 3.80(3H, s), 3.97(1H, d, J=14.6Hz), 4.22(2H, s), 4.90(1H, m), 5.78(1H, d, J=14.6Hz), 6.62-6.79(5H, m), 6.99(2H, s), 7.03-7.27(6H, m) ppm.
MS:[M+H]+=566.1
실시예 18
5-(4-(4-(3-하이드록시메틸벤질)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00041
18A: tert-부틸 4-(3-(메틸옥시카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
교반 상태인 디클로로메탄(20ml) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.00g, 5.37mmol) 및 트리에틸아민(1.50ml, 10.74mmol) 용액에 메틸 3-(브로모메틸벤조에이트)(1.23g, 5.37mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(메틸옥시카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.55g, 86%).
18B: tert-부틸 4-(3-카르복시벤질)피페라진-1-카르복실레이트
THF(10ml) 및 물(2ml) 중의 tert-부틸 4-(3-(메틸옥시카르보닐)벤질)피페라 진-1-카르복실레이트(1.55g, 4.63mmol) 용액에 수산화리튬 1수화물(339mg, 9.27mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 0.3M KHSO4로 pH 5가 되도록 산성화하고, 클로로포름 및 디클로로메탄으로 차례로 추출하였다. 추출액을 합쳐 진공 하에 농축하여 tert-부틸 4-(3-카르복시벤질)피페라진-1-카르복실레이트로 확인된 백색 고체를 얻었다(1.09g, 74%).
18C: tert-부틸 4-(3-(하이드록시메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트
얼음으로 냉각한 THF(15ml) 중의 tert-부틸 4-(3-카르복시벤질)피페라진-1-카르복실레이트(1.06g, 3.31mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.80ml, 7.28mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.47ml, 3.64mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 45분간 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 얼음으로 냉각한 수(10ml) 중의 소듐 보로하이드라이드(313mg, 8.27mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 교반하여 2시간에 걸쳐 방치하여 실온이 되도록 한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 용액을 물과 소금물로 세척한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(하이드록시메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로 확인된 백색 고체를 얻었다(230mg, 23%).
18D: 1-(3-(하이드록시메틸)벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
4N HCl/디옥산(10ml) 중의 tert-부틸 4-(3-(하이드록시메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트(230mg, 0.75mmol)의 용액을 실온에서 45분간 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 함께 공비 증류하여 1-(3-(하이드록시메틸)벤질)피페라진 디하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체를 얻었다(158mg, 75%).
18E: 5-(4-(4-(3-하이드록시메틸벤질)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
DMF(3ml) 중의 5-(4-(아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(35mg, 0.10mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (20mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, DMF(3ml) 중의 1-(3-(하이드록시메틸)벤질)피페라진 디하이드로클로라이드(31mg, 0.11mmol) 및 DIEA(54㎕, 0.30mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 흡수시키고 용액을 소금물로 세척한 후 진공농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 7% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 5-(4-(4-(3-하이드록시메틸벤질)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(27mg, 50%).
1 H NMR: δ 2.00(3H, s), 2.32-2.36(4H, m), 3.32-3.45(4H, m), 3.46(2H, s), 3.63(3H, s), 3.91(1H, d, J=14.6Hz), 4.10-4.20(1H, m), 4.66(2H, s), 5.28-5.29(1H, m), 5.80(1H, d, J=14.3Hz), 6.50-7.30(15H, m) ppm.
MS:[M+H]+=580.3
실시예 19
1-메틸-5-(3-메틸-4-(4-(4-피콜릴)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00042
THF(10ml) 중의 1-메틸-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 하이드로클로라이드(100mg, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml, 3.59mmol)의 용액에 4-피리딘카르복스알데히드 (21mg, 0.20mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(15mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고 건조한 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 10%∼30% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 1-메틸-5-(3-메틸-4-(4-(4-피콜릴)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(33mg, 30%).
1 H NMR: δ 2.13(3H, s), 2.34-2.49(4H, m), 3.29-3.47(4H, m), 3.76(3H, s), 3.96(1H, d, J=14.8Hz), 4.25-4.27(2H, d, J=4.7Hz), 4.50-4.60(1H, m), 5.90(1H, d, J=14.4Hz), 6.25(1H, s), 6.63-6.71(2H, m), 6.84(2H, s), 6.92(1H, s), 7.00-7.12(2H, m), 7.25(5H, s), 8.53(2H, d, J=5.9Hz) ppm.
MS:[M+H]+=551.1
실시예 20
5-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00043
DMF(3ml) 중의 5-(4-(아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(31mg, 0.09mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(20mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DMF(2ml) 중의 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(13mg, 0.10mmol)의 용액을 첨가하고 72시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 진공 하에 농축하고, 잔사를 클로로포름과 소금물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 7% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 5-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(22mg, 48%).
1 H NMR: δ 2.09(3H, s), 2.42-2.59(6H, m), 2.91-3.01(1H, m), 3.33- 3.62(6H, m), 3.67(3H, s), 3.93-3.98(1H, m), 4.20-4.23(2H, m), 5.00-5.03(1H, m), 5.84-5.90(1H, m), 6.64-7.25(9H, m) ppm.
MS:[M+H]+=504.2
실시예 21
1-메틸-5-(3-메틸-4-(4-(3-(메틸티오)프로필)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00044
THF(10ml) 중의 1-메틸-5-(3-메틸-4-(피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 하이드로클로라이드(100mg, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml, 3.59mmol)의 용액에 3-(메틸티오)프로피온알데히드(21mg, 0.20mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(15mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 얻어진 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 소금물로 세척하고 건조 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 20% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 1-메틸-5-(3-메틸-4-(4-(3-(메틸티오)프로필)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4- b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(41mg, 38%).
1 H NMR: δ 1.63-1.80(3H, m), 2.04-2.12(4H, m), 2.33-2.42(6H, m), 2.48(2H, t, J=6.7Hz), 3.29-3.39(4H, m), 3.71(3H, s), 3.93(1H, d, J=14.4Hz), 4.12-4.30(2H, m), 4.57-4.70(1H, m), 5.85(1H, d, J=14.6Hz), 6.44(1H, s), 6.59-6.71(2H, m), 6.83-6.88(2H, m), 6.92-7.08(2H, m), 7.14-7.27(2H, m) ppm.
MS:[M+H]+=548.0
실시예 22
5-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 디하이드로클로라이드
Figure 112005044621859-pct00045
22A: 벤질 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트
얼음 냉각시키고 교반 상태인 디클로로메탄(75ml) 중의 1-(2-하이드록시에틸)피페라진 (2.60g, 20,00mmol) 및 DIEA(7.0ml, 40.0mmol) 용액에 벤질 클로로포르메이트(3.40ml, 24.00mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 하고 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 6% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 벤질 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트로 확인된 무색 검을 얻었다(4.80g, 91%).
22B: 벤질 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트
얼음 냉각시키고 교반 상태인 디클로로메탄(50ml) 중의 벤질 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(4.80g, 18.20mmol) 용액에 사브롬화탄소(7.23g, 21.80mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 5분간 교반하고, 트리페닐포스핀(5.95g, 22.70mmol)을 첨가하고, 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 50% EtOAc/pet. ether)로 정제하여 벤질 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트로 확인된 무색 검을 얻었다(3.45g, 58%).
22C: 벤질 4-(2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸)피페라진-1-카르복실레이트
얼음 냉각시킨 에탄올(60ml) 중의 암모니아 포화 용액에 벤질 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트(3.45g, 10.55mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 하고 4시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 분말화하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄(75ml) 및 트리에틸아민(2.25ml, 16.00mmol) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각하고 디-tert-부틸 디카보네이트(2.40g, 11.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 방치하여 실온이 되도록 하고, 24시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 흡 수시켰다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 벤질 4-(2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸)피페라진-1-카르복실레이트로 확인된 노란색 검을 얻었다(2.60g, 68%).
22D: tert-부틸 2-(1-피페라지닐)에틸카바메이트
탄소 상의 10% 팔라듐(500mg)을 함유하는 메탄올(50ml) 중의 벤질 4-(2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.60g, 7.16mmol)의 탈가스 용액에 2시간 동안 수소를 통과시켰다. 반응 혼합물을 Celite®에 통과시켜 여과하고 여과액을 진공 하에 농축하여 tert-부틸 2-(1-피페라지닐)에틸카바메이트로 확인된 노란색 검을 얻었다(1.60g, 97%).
22E: 5-(4-(4-(2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
DMF(5ml) 중의 5-(4-(아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(31mg, 0.09mmol) 및 DIEA(0.1ml, 0.57mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(25mg, 0.15mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, tert-부틸 2-(1-피페라지닐)에틸카바메이트(22mg, 0.10mmol)를 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔사를 EtOAc에 흡수시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 및 소금물로 세척한 다음 진공 하에 농축 하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 20% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 5-(4-(4-(2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(44mg, 81%).
22F: 5-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 디하이드로클로라이드
4N HCl/디옥산(5ml) 중의 5-(4-(4-(2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(42mg, 0.07mmol) 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴/물 중에 용해하고 동결건조하여 5-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀 디하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체를 얻었다(37mg, 92%).
1 H NMR: δ 2.17(3H, s), 3.30-3.35(4H, m), 3.41-3.50(1H, m), 3.56-3.72(4H, m), 4.00(3H, s), 4.04(1H, a), 4.26(2H, s), 4.83-4.89(2H, m), 5.88(1H, d, J=15Hz), 6.83-6.84(2H, m), 6.92-7.13(4H, m), 7.15-7.28(1H, m), 7.36(1H, d, J=7.9Hz), 7.96(1H, s) ppm.
MS:[M+H]+=503.5
실시예 23
1-메틸-5-(3-메틸-4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-카르보닐아미노메틸)벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀
Figure 112005044621859-pct00046
DMF(2ml) 중의 5-(4-(아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(75mg, 0.22mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(37mg, 0.23mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, DMF(1ml) 중의 1-메틸호모피페라진(27mg, 0.24mmol) 및 DIEA(31mg, 0.24mmol)의 용액을 첨가하여 24시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 30/2/1-1/1/1 클로로포름/메탄올/농축 암모니아)로 정제하여 1-메틸-5-(3-메틸-4-(4-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-카르보닐아미노메틸)벤조일)-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀으로 확인된 백색 고체를 얻었다(38mg, 36%).
1 H NMR: δ 1.80-1.99(2H, m), 2.10(3H, s), 2.35(3H, s), 2.51-2.69(4H, m), 3.39(2H, t, J=5.9Hz), 3.45-3.68(2H, m), 3.63(3H, s), 3.95(1H, d, J=14.6Hz), 4.23(2H, t, J=4.2Hz), 4.65-4.75(1H, m), 5.85(1H, d, J=14.6Hz), 6.65-6.75(2H, m), 6.76-6.88(2H, m), 6.90-7.09(2H, m), 7.11-7.22(2H, m) ppm.
MS:[M+H]+=488.2
실시예 24
5-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀
Figure 112005044621859-pct00047
24A: 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀
톨루엔(10ml) 중의 4-시아노-3-메틸벤조산(322mg, 2.00mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.6ml, 9.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하고, 방치하여 냉각한 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔과 함께 공비 증류한 다음 디클로로메탄(5ml)에 흡수시켰다. 상기 용액을 교반 상태인 디클로로메탄(5ml) 중의 1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀(400mg, 2.00mmol) 및 트리에틸아민(0.35ml, 2.50mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀으로 확인된 오렌지색 고체를 얻었다(500mg, 73%).
24B: 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀
얼음 냉각시키고 교반 상태인 메탄올(15ml) 중의 5-(4-시아노-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀(500mg, 1.45mmol) 용액에 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(690mg, 2.90mmol)를 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드(570mg, 15.00mmol)을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1M KHSO4를 첨가하고, 진공 하에 메탄올을 제거하고, 수계 잔사를 셀라이트®에 통과시켜 여과하였다. 여과액을 디에틸 에테르로 세척하고, 2M 수산화나트륨으로 pH 12가 되도록 염기화한 후 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출액을 소금물로 세척하고 진공하에 농축하여 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀으로 확인된 옅은 오렌지색 고체를 얻었다(400mg, 79%).
24C: 5-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀
DMF(3ml) 중의 5-(4-아미노메틸-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀(35mg, 0.10mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(20mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 옹액을 1시간 동안 교반하고, DMF(2ml) 중의 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(13mg, 0.10mmol) 및 DIEA(18㎕, 0.10mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 진공 하 에 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 흡수시키고, 용액을 소금물로 세척하고 진공 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액: 7% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 5-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르보닐아미노메틸)-3-메틸벤조일)-1-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[4,5-c]피리도[2,3-b][1,4]디아제핀으로 확인된 연노란색 고체를 얻었다(29mg, 58%).
1 H NMR: δ 2.42(3H, br s), 2.44-260(7H, m), 3.20-3.40(4H, m),3.55-3.65(2H, m), 3.79(3H, s), 3.85-4.00(1H, m), 4.26(2H, br s), 4.88(1H, br s), 5.80-5.95(1H, m), 6.60(1H, br s), 6.80-7.30(6H, m), 8.00(1H, s) ppm.
MS:[M+H]+=505.2
실시예 25
4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드
Figure 112005044621859-pct00048
25A: 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤조니트릴
티오닐 클로라이드(0.8ml, 11.00mmol)을 툴루엔(30 ml)내의 4-시아노-2-메틸 벤조산(630mg, 3.91mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 환류상태에서 2시간 가열하고 냉각시킨 다음 진공하에서 농축하였다. 잔사는 톨루엔과 함께 공비 증류한 다음 디클로로메탄(25ml)에 용해하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄(25ml)내의 l-메틸-4,10-디하이드로피라졸로[5,4-b][1,5]벤조디아제핀(706mg, 3.53mmol)과 트리에틸아민(0.70ml, 5.02mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물은 환류 상태에서 18시간 가열한 다음 냉각시켰다. 혼합물은 디클로로메탄으로 희석한 다음 0.3 M KHS04, 포화 NaHC03 및 소금물로 세척하고 진공하에서 농축하였다. 잔사는 실리카겔(용리액: 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤조니트릴으로 확인된 회백색 고체(1.06g, 87%)를 수득하였다.
25B: (4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메탄온
코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(1.45g, 6.09mmol)을 메탄올(50 ml)내의 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤조니트릴(1.04g, 3.03mmol) 교반액을 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드(1.16g, 30.66mmol)를 소량씩 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.3 M KHS04를 첨가한 후 혼합물은 진공하에 농축하였다. 잔사는 포화 NaHCO3으로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물은 소금물로 세척하고 진공하여 농축한 후 동결건조하여 (4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-(3-메틸- 4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메탄온으로 확인된 회백색 고체(475mg, 45%)를 수득하였다.
25C: 4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드
1,1'-카르보닐디이미다졸(29mg, 0.18mmol)을 DMF(3 ml)내의 (4-아미노메틸-2-메틸-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메탄온(60mg, 0.17mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액은 1시간 교반하고, DMF(1 ml)내의 1-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진(39mg, 0.17mmol) 및 DIEA(98 ㎕, 0.55mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간 교반하였다 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% KHCO3, 물 및 소금물로 세척한 다음 진공하에 농축하였다. 잔사는 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 100/10/1 클로로포름/메탄올/농축 암모니아), 4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드로 확인된 백색의 고체(51mg, 56%)를 수득하였다.
1 H NMR: δ0.01-0.09 (2H, m) 0.42-0.44 (2H, m), 0.62-0.66(1H, m), 1.34-1.40 (2H, m), 2.29 (3H, s) 2.31-2.42 (6H, m), 3.31-3.35 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.97 (1H, d, J=14.6Hz), 4.20(2H, d, J=5.4Hz), 4.39-4.41(1H, m), 4.89-4.94(1H, m), 5.83(1H, d,J=14.6Hz) 6.56-7.26 (8H, m).
MS:[M+H]+= 528.7
실시예 26-150
하기 화합물을 전술한 방법과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 26-35
Figure 112005044621859-pct00049
Figure 112005044621859-pct00050
Figure 112005044621859-pct00051
실시예 36-51
Figure 112005044621859-pct00052
Figure 112005044621859-pct00053
Figure 112005044621859-pct00054
실시예 52-126
Figure 112005044621859-pct00055
Figure 112005044621859-pct00056
Figure 112005044621859-pct00057
Figure 112005044621859-pct00058
Figure 112005044621859-pct00059
Figure 112005044621859-pct00060
Figure 112005044621859-pct00061
Figure 112005044621859-pct00062
Figure 112005044621859-pct00063
실시예 127-129
Figure 112005044621859-pct00064
Figure 112005044621859-pct00065
실시예 130-137
Figure 112005044621859-pct00066
Figure 112005044621859-pct00067
실시예 138-141
Figure 112005044621859-pct00068
Figure 112005044621859-pct00069
실시예 142-149
Figure 112005044621859-pct00070
Figure 112005044621859-pct00071
실시예 150
Figure 112005044621859-pct00072
Figure 112005044621859-pct00073
실시예 151
시험관 내 테스트
정상 세포를 AVP로 자극한 경우, 본원 발명의 화합물이 이러한 AVP 자극에 의한 영향을 억제할 수 있는 지 여부를 분석하였다. 본 분석에서, 본 발명의 화합물들은 30μM 이하의 농도에서 AVP에 의한 세포 활성화를 유의적으로 억제하였다. 바람직한 화합물은 300nM 이하의 농도에서 세포 활성화를 유의적으로 억제하였다.
실시예 152
경구 투여용 정제
활성제로서 실시예 15의 화합물 100mg을 함유하는 정제(tablet)를 하기로부터 제조한다:
실시예 15의 화합물 200.0g
옥수수전분 71.0g
하이드록시프로필셀룰로오스 18.0g
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 13.0g
마그네슘 스테아레이트 3.0g
락토오스 195.0g
합계 500.0g
상기 재료를 혼합한 다음, 각각 실시예 15의 화합물 100mg을 함유하는 250mg 규격의 정제 2000개를 제조한다.
이상 기재한 바는 본 발명에 따른 화합물이 바소프레신 V1a 수용체에서 길항제로서 작용하며, 따라서 원발성 월경곤란증, 조산, 고혈압, 레이노드 병, 뇌 부종, 멀미, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간 경변 및 울혈성 심부전증과 같은 용태의 치료를 위한 약제로서 활용될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 범위는 하기 청구의 범위에서 더 규정된다.

Claims (64)

  1. 하기 일반식 1에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112006096178540-pct00074
    상기 식에서, G1은 일반식 6에 따른 기이고;
    Figure 112006096178540-pct00093
    상기 일반식 6에서,
    A3는 S, NH, N-C1-C6 알킬, -CH=CH- 및 -CH=N-으로부터 선택되고;
    A4 및 A5는 각각 CH 및 N으로부터 선택되고;
    A6는 CH2, NH, N-C1-C6 알킬 및 O로부터 선택되고;
    A7 및 A11은 C 및 N로부터 선택되고;
    A8 및 A9는 CH, N, NH, N(CH2)dR7 및 S로부터 선택되고;
    A10은 -CH=CH-, CH, N, NH, N(CH2)dR7 및 S로부터 선택되고;
    X1은 O 및 NH로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3는 각각 H, C1-C6 알킬, O-C1-C6 알킬, F, Cl 및 Br로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 티에닐, 치환될 수 있는 푸릴, 치환될 수 있는 피리딜, 치환될 수 있는 피롤릴, 치환될 수 있는 피라졸릴, 치환될 수 있는 이미다졸릴, 치환될 수 있는 옥사졸릴, 치환될 수 있는 이속사졸릴, 치환될 수 있는 티아졸릴, 치환될 수 있는 이소티아졸릴, -(CH2)e-R8, -CH2-CH=CH-CH2-R8, -CH2-C≡C-CH2-R8, -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8, -(CH2)i-O-(CH2)j-R8 및
    Figure 112006096178540-pct00076
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 독립적으로 C1-C6 알킬, Ar 및 -(CH2)f-Ar로부터 선택되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐, F, OH, O-C1-C6 알킬, O-C1-C7 아실, S-C1-C6 알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N(C1~C6 알킬)2, NH-C1-C7아실, N(C1~C6 알킬)-C1-C7아실, CO2H, CO2-C1~C6 알킬, CONH2, CONH- C1~C6 알킬, CON(C1~C6 알킬)2, CN 및 CF3로부터 선택되고;
    R8은 H, C1~C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C7 아실, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 피리딜, 치환될 수 있는 티에닐, 치환될 수 있는 푸릴, 치환될 수 있는 피롤릴, 치환될 수 있는 피라졸릴, 치환될 수 있는 이미다졸릴, 치환될 수 있는 옥사졸릴, 치환될 수 있는 이속사졸릴, 치환될 수 있는 티아졸릴, 치환될 수 있는 이소티아졸릴, F, OH, C1-C6 하이드록시알킬, O-C1-C6 알킬, O-C1-C7 아실, S- C1-C6 알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NH-C1-C7 아실, N(C1-C6 알킬)-C1-C7 아실, N3, CO2H, CO2-C1-C6 알킬, CONH2, CONH-C1-C6 알킬, CON(C1-C6 알킬)2, CN 및 CF3로부터 선택되고;
    Ar은 치환될 수 있는 티에닐 및 치환될 수 있는 페닐로부터 선택되고;
    a는 1 또는 2이고; b는 1, 2 또는 3이고; d는 1, 2 또는 3이고; e는 1, 2, 3 또는 4이고; f는 1, 2 또는 3이고; g, h, i 및 j는 모두 독립적으로 1 또는 2이고;
    단 A8, A9 및 A10 중 하나 이하가 NH, N(CH2)dR7 또는 S이고;
    A7과 A11이 모두 동시에 N은 아니고;
    A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N(CH2)dR7 또는 S일 경우 A7과 A11 중 어느 것도 N이 아니고;
    A10이 -CH=CH-가 아니면 A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N(CH2)dR7 또는 S이거나, 또는 A7과 A11 중 하나가 N임.
  2. 활성 약제로서 제1항에 기재된 화합물을 포함하는, 원발성 월경곤란증, 남성의 발기 부전, 조산, 고혈압, 레이노드 병, 뇌 부종, 멀미, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간 경변 또는 울혈성 심부전증 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 경구 투여용 정제 또는 캡슐제로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 하기 일반식 1에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 원발성 월경곤란증 치료용 약제학적 조성물 제조에 사용하는 방법:
    Figure 112006096178540-pct00077
    상기 식에서, G1은 일반식 6에 따른 기이고;
    Figure 112006096178540-pct00094
    상기 일반식 6에서,
    A3는 S, NH, N-C1-C6 알킬, -CH=CH- 및 -CH=N-으로 부터 선택되고;
    A4 및 A5는 각각 CH 및 N으로부터 선택되고;
    A6는 CH2, NH, N-C1-C6 알킬 및 O로부터 선택되고;
    A7 및 A11은 C 및 N로부터 선택되고;
    A8 및 A9는 CH, N, NH, N(CH2)dR7 및 S로부터 선택되고;
    A10은 -CH=CH-, CH, N, NH, N(CH2)dR7 및 S로부터 선택되고;
    X1은 O 및 NH로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3는 각각 H, C1-C6 알킬, O-C1-C6 알킬, F, Cl 및 Br로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 티에닐, 치환될 수 있는 푸릴, 치환될 수 있는 피리딜, 치환될 수 있는 피롤릴, 치환될 수 있는 피라졸릴, 치환될 수 있는 이미다졸릴, 치환될 수 있는 옥사졸릴, 치환될 수 있는 이속사졸릴, 치환될 수 있는 티아졸릴, 치환될 수 있는 이소티아졸릴, -(CH2)e-R8, -CH2-CH=CH-CH2-R8, -CH2-C≡C-CH2-R8, -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8, -(CH2)i-O-(CH2)j-R8 및
    Figure 112006096178540-pct00081
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 독립적으로 C1-C6 알킬, Ar 및 -(CH2)f-Ar로부터 선택되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐, F, OH, O-C1-C6 알킬, O-C1-C7 아실, S-C1-C6 알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NH-C1-C7 아실, N(C1-C6 알킬)- C1-C7 아실, CO2H, CO2-C1-C6 알킬, CONH2, CONH-C1-C6 알킬, CON(C1-C6 알킬)2, CN 및 CF3로부터 선택되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C7 아실, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 피리딜, 치환될 수 있는 티에닐, 치환될 수 있는 푸릴, 치환될 수 있는 피롤릴, 치환될 수 있는 피라졸릴, 치환될 수 있는 이미다졸릴, 치환될 수 있는 옥사졸릴, 치환될 수 있는 이속사졸릴, 치환될 수 있는 티아졸릴, 치환될 수 있는 이소티아졸릴, F, OH, C1-C6 하이드록시알킬, O-C1-C6 알킬, O-C1-C7 아실, S- C1-C6 알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NH-C1-C7 아실, N(C1-C6 알킬)-C1-C7 아실, N3, CO2H, CO2-C1-C6 알킬, CONH2, CONH-C1-C6 알킬, CON(C1-C6 알킬)2, CN 및 CF3로부터 선택되고;
    Ar은 치환될 수 있는 티에닐 및 치환될 수 있는 페닐로부터 선택되고;
    a는 1 또는 2이고; b는 1, 2 또는 3이고; d는 1, 2 또는 3이고; e는 1, 2, 3 또는 4이고; f는 1, 2 또는 3이고; g, h, i 및 j는 모두 독립적으로 1 또는 2이고;
    단 A8, A9 및 A10 중 하나 이하가 NH, N(CH2)dR7 또는 S이고;
    A7과 A11이 모두 동시에 N은 아니고;
    A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N(CH2)dR7 또는 S일 경우 A7과 A11 중 어느 것도 N이 아니고;
    A10이 -CH=CH-가 아니면 A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N(CH2)dR7 또는 S이거나, 또는 A7과 A11 중 하나가 N임.
  8. 하기 일반식 1에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 조산, 고혈압, 레이노드 병, 뇌 부종, 멀미, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간 경변 또는 울혈성 심부전증 치료용 약제학적 조성물의 제조에 사용하는 방법:
    Figure 112006096178540-pct00082
    상기 식에서, G1은 일반식 6에 따른 기;
    Figure 112006096178540-pct00095
    상기 일반식 6에서,
    A3는 S, NH, N-C1-C6 알킬, -CH=CH- 및 -CH=N-으로
    부터 선택되고;
    A4 및 A5는 각각 CH 및 N으로부터 선택되고;
    A6는 CH2, NH, N-C1-C6 알킬 및 O로부터 선택되고;
    A7 및 A11은 C 및 N로부터 선택되고;
    A8 및 A9는 CH, N, NH, N(CH2)dR7 및 S로부터 선택되고;
    A10은 -CH=CH-, CH, N, NH, N(CH2)dR7 및 S로부터 선택되고;
    X1은 O 및 NH로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3는 각각 H, C1-C6 알킬, O- C1-C6 알킬, F, Cl 및 Br로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 티에닐, 치환될 수 있는 푸릴, 치환될 수 있는 피리딜, 치환될 수 있는 피롤릴, 치환될 수 있는 피라졸릴, 치환될 수 있는 이미다졸릴, 치환될 수 있는 옥사졸릴, 치환될 수 있는 이속사졸릴, 치환될 수 있는 티아졸릴, 치환될 수 있는 이소티아졸릴, -(CH2)e-R8, -CH2-CH=CH-CH2-R8, -CH2-C≡C-CH2-R8, -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8, -(CH2)i-O-(CH2)j-R8 및
    Figure 112006096178540-pct00086
    로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 독립적으로 C1-C6 알킬, Ar 및 -(CH2)f-Ar로부터 선택되고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, 치환될 수 있는 페닐, F, OH, O- C1-C6 알킬, O-C1-C7아실, S- C1-C6 알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NH-C1-C7 아실, N(C1-C6 알킬)- C1-C7 아실, CO2H, CO2-C1-C6 알킬, CONH2, CONH-C1-C6 알킬, CON(C1-C6 알킬)2, CN 및 CF3로부터 선택되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C7 아실, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 피리딜, 치환될 수 있는 티에닐, 치환될 수 있는 푸릴, 치환될 수 있는 피롤릴, 치환될 수 있는 피라졸릴, 치환될 수 있는 이미다졸릴, 치환될 수 있는 옥사졸릴, 치환될 수 있는 이속사졸릴, 치환될 수 있는 티아졸릴, 치환될 수 있는 이소티아졸릴, F, OH, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 O-알킬, O-C1-C7 아실, C1-C6 S-알킬, NH2, NH-C1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, NH-C1-C7 아실, N(C1-C6 알킬)- C1-C7 아실, N3, CO2H, CO2-C1-C6 알킬, CONH2, CONH-C1-C6 알킬, CON(C1-C6 알킬)2, CN 및 CF3로부터 선택되고;
    Ar은 치환될 수 있는 티에닐 및 치환될 수 있는 페닐로부터 선택되고;
    a는 1 또는 2이고; b는 1, 2 또는 3이고; d는 1, 2 또는 3이고; e는 1, 2, 3 또는 4이고; f는 1, 2 또는 3이고; g, h, i 및 j는 모두 독립적으로 1 또는 2이고;
    단 A8, A9 및 A10 중 하나 이하가 NH, N(CH2)dR7 또는 S이고;
    A7과 A11이 모두 동시에 N은 아니고;
    A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N(CH2)dR7 또는 S일 경우 A7과 A11 중 어느 것도 N이 아니고;
    A10이 -CH=CH-가 아니면 A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N(CH2)dR7 또는 S이거나, 또는 A7과 A11 중 하나가 N임.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H이고, 적어도 하나는 H가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 중 하나는 C1-C6 알킬기, C1-C6 O-알킬기, F, Cl 및 Br로부터 선택되고 나머지는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    X1은 NH인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    a는 1이고 b는 2인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    A3는 S이고, A4 및 A5는 모두 CH인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    A3는 -CH=CH-이고 A4 및 A5는 모두 CH인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    A3는 -CH=N-이고 A4 및 A5는 모두 CH인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    A3는 -CH=CH-이고, A4는 CH이고, A5는 N인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 삭제
  27. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    A6가 NH인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    A8이 NH 또는 N-(CH2)d-R7인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    A9은 N이고 A10은 CH인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 중 하나는 C1-C6 알킬기, O- C1-C6 알킬기, F, Cl 및 Br로부터 선택되고, 나머지는 H이고, X1은 NH인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1, R2 및 R3 중 하나는 C1-C6 알킬기, O- C1-C6 알킬기, F, Cl 및 Br로부터 선택되고, 나머지는 H이고, X1은 NH이고, a는 1이고, b는 2인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    G1은 일반식 6에 따른 기이고, A4, A5 및 A10은 모두 CH이고, A6은 NH이고, A7 및 A11은 모두 C이고, A8은 N-(CH2)d-R7이고, A9은 N인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1은 C1-C6 알킬기, O- C1-C6 알킬기, F, Cl 또는 Br이고, R2 및 R3는 모두 H이고, X1은 NH이고, a는 1이고, b는 2이고, G1은 일반식 6에 따른 기이고, A4, A5 및 A10은 모두 CH이고, A6은 NH이고, A7 및 A11은 모두 C이고, A8은 N-(CH2)d-R7이고, A9은 N인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화합물은 아래 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-피페라진-1-카르복시산-2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-펜틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-헥실-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    (R)-4-(2-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-에틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-메틸-부트-2-에닐)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-에틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드; 및
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메톡시-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드.
  35. 남성 발기 부전 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위해, 아래 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 사용하는 방법:
    4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-피페라진-1-카르복시산-2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-펜틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-헥실-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    (R)-4-(2-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-에틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-메틸-부트-2-에닐)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-에틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드; 및
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메톡시-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 1에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-피페라진-1-카르복시산-2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(3-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로펜틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로헥실메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-사이클로프로필-에틸)-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-펜틸-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-헥실-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    (R)-4-(2-메틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-에틸-부틸)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-(2-메틸-부트-2-에닐)-피페라진-1-카르복시산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-에틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-카르복시산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드; 및
    4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-카르복시산 3-메톡시-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드.
KR1020057014970A 2003-02-14 2004-02-12 옥시토신 작용제 및 바소프레신 길항제로서의 벤즈아미드 유도체 KR100725560B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03003394.8 2003-02-14
EP03003394A EP1449844A1 (en) 2003-02-14 2003-02-14 benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050098931A KR20050098931A (ko) 2005-10-12
KR100725560B1 true KR100725560B1 (ko) 2007-06-08

Family

ID=32731527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057014970A KR100725560B1 (ko) 2003-02-14 2004-02-12 옥시토신 작용제 및 바소프레신 길항제로서의 벤즈아미드 유도체

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7407949B2 (ko)
EP (2) EP1449844A1 (ko)
JP (1) JP2006517530A (ko)
KR (1) KR100725560B1 (ko)
CN (1) CN100349896C (ko)
AU (1) AU2004212140B2 (ko)
CA (1) CA2513220A1 (ko)
MX (1) MXPA05008601A (ko)
NO (1) NO20054225L (ko)
NZ (1) NZ540768A (ko)
PL (1) PL379702A1 (ko)
RU (1) RU2340617C2 (ko)
WO (1) WO2004072083A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0000079D0 (en) 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
RU2008114374A (ru) * 2005-10-24 2009-12-10 Вайет (Us) Трициклические соединения, применяемые в качестве агонистов рецептора окситоцина
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5546636B2 (ja) * 2009-09-28 2014-07-09 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ベンゾキセピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法
GB201004677D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Vantia Ltd New salt
CA2799733A1 (en) 2010-05-18 2011-11-24 Universite De Geneve New uses of oxytocin-like molecules and related methods
ES2595251T3 (es) 2010-05-25 2016-12-28 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Métodos y composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno alimentario con inicio temprano en un paciente
MX2019006942A (es) * 2016-12-12 2019-10-21 Univ Sydney Agonistas de receptores de oxitocina no peptidicos.
US11033601B2 (en) 2017-09-14 2021-06-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Selective inhibition of V1b for treating fatty liver

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016316A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Ferring B.V. Diazacycloalkanes as oxytocin agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760031A (en) * 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
GB0115515D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Oxytocin agonisys

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016316A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Ferring B.V. Diazacycloalkanes as oxytocin agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004212140A1 (en) 2004-08-26
CA2513220A1 (en) 2004-08-26
AU2004212140B2 (en) 2006-12-21
RU2005122323A (ru) 2006-02-27
RU2340617C2 (ru) 2008-12-10
CN1751050A (zh) 2006-03-22
CN100349896C (zh) 2007-11-21
NZ540768A (en) 2008-05-30
US20080275026A1 (en) 2008-11-06
EP1592693A1 (en) 2005-11-09
KR20050098931A (ko) 2005-10-12
NO20054225L (no) 2005-11-14
PL379702A1 (pl) 2006-11-13
JP2006517530A (ja) 2006-07-27
NO20054225D0 (no) 2005-09-12
MXPA05008601A (es) 2005-11-04
WO2004072083A1 (en) 2004-08-26
US7407949B2 (en) 2008-08-05
US20060166971A1 (en) 2006-07-27
EP1449844A1 (en) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102333779B (zh) 苯并吡喃和苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
ES2448567T3 (es) Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A
JP3789538B2 (ja) チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途
US20080275026A1 (en) Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
PL214756B1 (pl) Zwiazki tienopirymidynowe, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki oraz ich zastosowanie
JP2005502684A (ja) 多環式グアニンホスホジエステラーゼｖ阻害剤
JP2016515098A (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物
CN113527293B (zh) Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
WO2005019188A1 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
CZ20033414A3 (en) Oxytocin agonists
KR20040023728A (ko) 옥시토신 작용제로서의 디아자사이클로알칸 화합물
AU2011258005A1 (en) Heterocyclic compounds as Janus kinase inhibitors
JPH09508635A (ja) アザ環式誘導体
JP2002524460A (ja) 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
US20150342953A1 (en) Thienopyrimidine Compounds
KR100750028B1 (ko) 치료에 유용한 트리아졸 화합물
JPH09169735A (ja) キノリン誘導体、その製造法および用途
JP2021512942A (ja) トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
AU2002318005B2 (en) Diazacycloalkanes as oxytocin agonists
CN112041319B (zh) 三唑、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu5受体的调节剂的应用
JPH08295693A (ja) 縮合チオフェン誘導体、その製造法及び用途
AU2002318005A1 (en) Diazacycloalkanes as oxytocin agonists
WO2023246837A1 (zh) 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用
CN114728965A (zh) 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途
MXPA01002357A (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee