KR100682696B1 - 당뇨병 치료제 - Google Patents

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시쯔코 무라오카
히로노리 오데
마유미 와타나베
가쯔노리 우라베
이쿠코 토치가와
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후지모토 쿄다이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체, 이것의 용매화물, 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 당뇨병 치료제에 관한 것이다:
Figure 112001024442618-pct00015
상기 식에서, A 고리 및 치환기 R1 내지 R4는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.

Description

당뇨병 치료제 {REMEDIES FOR DIABETES}
본 발명은 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체 및 이것의 용매화물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병 치료제를 제공한다.
최근, 생활습관과 관련된 질환의 대표적인 예로서 일컬어지는 당뇨병은 현저한 고혈당이나 케토산증(ketoacidosis)에 기인하는 급성 증상이나 지속적인 고혈당 상태나 내당능 저하에 기인하는 각종 만성적, 전신적인 대사이상을 초래하는 질환이다. 당뇨병의 발증에는 유전적인 선천적 요인과 식생활이나 운동량 등의 환경에 의한 후천적인 요인이 있으며, 이들 양자가 서로 영향을 미쳐 당뇨병의 다양한 발증 양식 및 다양한 유형의 질병의 진행을 초래한다.
병태의 원인이 되는 것은 인슐린의 생산 장애, 분비 장애 또는 분비된 인슐린의 활성 저하, 감수성 저하이다. 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병(별칭, 타입 I 당뇨병)과 인슐린 비의존성 당뇨병(별칭, 타입 II 당뇨병)으로 대별된다. 현재, 현저한 환자수의 증가 경향을 나타내고, 예비환자수도 많은 것은 후자의 인슐린 비의존성 당뇨병이다.
또한, 고지질혈증은 당뇨병과 동일하게 생활 습관과 관련된 질환 중의 하나로 언급되지만, 고지질혈증이란 혈장중의 지질이 정상 범위를 초과하여 증가된 상태를 말한다. 혈장중의 지질로서는 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 인지질, 유리 지방산 등이 있고, 이들 중 1종 또는 수종이 증가된 상태가 모두 고지질혈증에 포함된다. 혈중 지질의 대부분은 단백질과 결합하거나 지질단백질의 상태로 존재한다. 혈중 유리 지방산은 알부민이나 지질단백질과 결합하고 있는데, 이들도 본 발명에서 언급되는 지질단백질의 개념에 포함된다.
당뇨병은 오래전부터 알려져 있으며, 수년에 걸쳐 질환의 검사법이나 치료법에 관한 연구가 수행되어, 경구 혈당강하제로서, 설포닐우레아제(예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드), 비구아나이드제(예를 들어, 메트포르민, 부포르민), α-글루코시다아제 저해제(예를 들어, 아카보오즈, 보그리보오즈 (voglibose)) 등이 있으며, 또한 최근에 인슐린 저항성 개선제(예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존) 등이 개발되어 시판되고 있다. 이와 같이, 현재 다양한 당뇨병 치료제가 있지만, 그럼에도 불구하고 환자수는 계속하여 증가하고 있어, 유효한 약제의 개발이 요망된다.
현재, 당뇨병의 치료, 관리의 목표는 중대한 문제점인 혈관합병증의 발증 및 진행을 저지하고 당뇨병 환자가 정상인과 동등한 수명과 치유력을 보유하도록 하기 위한 것으로 언급되고 있는데, 당뇨병 환자에서는 당뇨병과 함께 미소혈관 장애 내지 대혈관 장애 또는 이들에 부수한 합병증의 위험 인자인 고지질혈증, 즉 고트리글리세라이드혈증이나 고콜레스테롤혈증 등을 병발하는 경우가 많다. 그러나, 당뇨병과, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 등은 각각의 병태의 원인이 상이하기 때문에, 각각 상이한 약제가 사용되고 있다.
예를 들어, 고트리글리세라이드혈증의 1차 선택약으로서는, 오래전부터 덱스트란 설페이트 나트륨, 니코틴산 유도체 또는 피브레이트계로 알려진 약제가 사용되어 왔고, 이중에서도 베자피브레이트가 잘 알려져 있다. 또한, 고콜레스테롤혈증에 있어서는, 프라바스타틴, 심바스타틴 등의 스타틴계로 지칭되는 HMG-CoA 환원효소 저해제가 널리 임상적으로 사용되고 있다. 일반적으로, 혈중 콜레스테롤 수치만이 높은 경우에는, HMG-CoA 환원효소 저해제가 사용되고 있다. 그러나, 피브레이트계 약제, HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 니코틴산의 병용에 있어서는, 횡문근융해증의 발현 위험성이 높아진다.
디옥소티아졸리딘 유도체에 어느 정도 혈당강하 작용이 있다는 것은 이미 공지되어 있다. 예를 들어, 테일러(Tayler) 등에 의해 1971년 보고된 5-(벤질)티아졸리딘-2,4-디온, 1982년에 소오다(Sohda) 등에 의해 발표된 AL-321(화학명: 5-[4-(2-메틸-2-페닐프로폭시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온(Chem. Pharm. Bull., 30, 3580(1982)), 이것의 구조를 최적화한 결과 얻어진 시글리타존(ciglitazone), 시글리타존을 표적 화합물로 하여 다수의 기업에서 구조활성 상관관계의 분석을 통하여 화합물 설계를 수행하여 다수의 티아졸리딘 화합물을 합성하여, 이들 중에서 선정하여 개발한 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존이 있다. AL-321, 시글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존은 모두 5-(벤질)티아졸리딘-2,4-디온을 공통된 기본 골격으로 하고 있다. 그리고, 최근 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존이 당뇨병 치료제로서 시판되었다.
그러나, 트로글리타존은 시판 수개월내에 사망예를 포함한 심한 간 장애의 부작용이 보고되어 단독 투여시의 당뇨병 치료 효과 보다 위험성이 높아서, 설포닐우레아제 및 비구아나이드제와의 3개 약물의 병용투여가 바람직한 것으로 여겨진다. 또한, 로시글리타존, 피오글리타존에 있어서도, 투약시에는 트로글리타존과 동일하게 정기적인 간기능 검사가 의무화되어 있다. 유효성 및 안전성에 있어서 더욱 우수한 당뇨병 치료제의 개발이 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 일본특허출원 제 1998-232216호에 있어서, 신규한 화합물 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체가 고트리글리세라이드혈증이나 고콜레스테롤혈증 등의 고지질혈증 개선작용을 가짐을 개시하였다. 또한, 연구를 계속한 결과, 이 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체는 이제까지 바람직한 구조로 간주된 5-(벤질)티아졸리딘-2,4-디온 유도체와는 상이한 구조임에도 불구하고, 당뇨병 동물 모델에 대해서, 트로글리타존과 거의 동등 또는 그 이상의 혈당강하 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 화합물은 당뇨병 뿐만 아니라, 고지질혈증도 개선시키는 작용을 갖는 것으로서, 혈관 질환에 대한 당뇨병과 고지질혈증이라는 두가지 큰 위험 인자를 동시에 개선한다. 이것은, 당뇨병 환자에서 잘 나타나는 미소혈관 장애 내지는 대혈관 장애 등의 합병증의 대해서도 당뇨병과 고지질혈증의 양 측면으로부터 상승적으로 작용하는 것을 의미하며 전술한 당뇨병의 치료, 관리의 목표인 "중대한 문제점인 혈관 합병증의 발증과 진행을 저지하는 것"에 매우 잘 부합하는 우수한 당뇨병 치료제가 될 수 있는 것이다.
본 발명에 있어서는, 화학식 (I)로 나타낼 수 있는 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체, 이것의 용매화물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 당뇨병 치료제가 제공된다:
Figure 112001024442618-pct00016
상기 식에서,
A 고리는 벤젠 고리, 축합 고리, 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 각 고리는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기, 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 -OR5(R5는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타낸다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R1은 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, 메틴기이거나, 페닐기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬렌 또는 알케닐렌기, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7-, 또는 -NR7-C(=O)-를 나타내며, 여기서 R6는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬렌 또는 알케닐렌기를 나타내고, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며;
R2 및 R3는 동일하거나 상이하며 각각 수소 원자, C1-C4 알킬기, -OR8(R8은 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다) 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
티아졸리딘 고리 5번 위치의 외향 고리 메틸렌기의 배치는 E-배치 및 Z-배치 둘 모두를 포함한다.
또한, 본 발명에서 언급하는 당뇨병 치료제는 당뇨병을 치료하기 위해 사용되는 약제 뿐만 아니라, 당뇨병 예비환자에 투여되는 약제, 즉 당뇨병 예방제도 그 의미에 포함된다.
본원에서 "염"으로서는, 나트륨, 칼륨, 암모늄 또는 저독성의 유기 아민염을 구체예로서 들 수 있다. 또한, "C1-C4 알킬기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 3차-부틸을 예로 들 수 있다.
"C1-C4 알콕시기"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 3차-부톡시를 예로 들 수 있다. "할로겐"은 일반적으로 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다. 보다 바람직하게는, 플루오르 또는 염소를 의미한다.
"A 고리"는 벤젠, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조티아졸, 플루오렌, 인단, 인돌린 또는 피리딘 고리를 예로 들 수 있고, 치환기 R1는 임의의 위치에서 부착될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 본 발명자들에 의한 일본특허출원 제 1998-232216호 등에 제시된 제조방법으로 수득될 수 있고, 수득된 화합물에는 E-배치 및 Z-배치의 2종의 기하이성체가 존재하며, 이들은 용액중에서 광 또는 열에 의해 상호 변환될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최상의 방법
화학식(I)의 화합물 중, 바람직한 화합물은 하기와 같다:
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(α-메틸스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(벤질옥시메틸)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(β-메틸스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(3-페닐프로폭시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(4-클로로페녹시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(4-페닐티오벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(2-플루오로스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(2,5-디메틸페녹시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(4-펜에틸옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(2-페닐프로폭시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(3-펜에틸옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(4-벤질옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(5-클로로벤조푸란-2-일)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(4-메톡시스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(3-페녹시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(4-메틸벤질옥시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(4-클로로벤질옥시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[3-메톡시-(E)-4-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(2-펜에틸옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(4-페녹시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[3-(벤질옥시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-(벤질티오)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(4-펜에틸벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-[1-[(E)-4-(4-메톡시스티릴)페닐]에틸리덴]티아졸리딘-4-온;
2-(N-시아노이미노)-5-(4-벤질옥시-2,5-디메틸벤질리덴]티아졸리딘-4-온; 및
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-3-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온.
본 발명의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 의약으로서 사용하는 경우, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 담체, 부형제, 희석제, 용해보조제 등과 혼합하여 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 주사제 등의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있으나, 경구 투여가 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등에 의해, 또한 각각의 화합물의 활성의 강도에 의해 변화될 수 있으나, 통상 경구 투여의 경우 성인에게 1일 10 내지 2000mg, 보다 바람직하게는 100 내지 1000mg을 1회 또는 수회에 걸쳐 투여될 수 있다.
실시예 1
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온(화합물 1)의 제조
2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 칼륨염 4.48g(0.025몰), 트랜스-4-스틸벤카르복스알데히드 5.47g(0.026몰, 1.05당량), 및 암모늄 아세테이트 2.02g(0.026몰, 1.05당량), 에탄올 100ml의 혼합액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후에, 에테르를 첨가하고 칼륨염을 여과하여 수집하고 아세톤 50ml에 현탁시키고, 농염산 5ml 및 물 250ml를 가하여 석출되는 결정을 여과하여 수집하고 건조시켰다. 수득량 7.32g(0.022몰). 수율 88%. 황색 결정.
융점: 265℃ (분해) (에탄올-DMF)
질량 분석: 331 (M+), 236, 202, 179
IR: 3015, 2920, 2740, 2185, 1725, 1580, 1505, 1490, 1340, 1290, 1170, 580, 540, 500 (KBr: cm-1)
NMR: δ= 5.80-7.00(1H, br, NH), 7.20-8.10(11H, m, 방향족(aromatic)-H, CH=CH), 7.86(1H, s, CH=C-C=O)(ppm) (DMSO-d6)
원소 분석: C19H13N3OS = 331.399로서
이론치: H 3.95, C 68.86, N 12.68 (%)
측정치: H 4.15, C 68.94, N 12.40 (%)
이하, 상기와 동일하게 하여 화합물 2 내지 61을 수득하였다.
수득된 화합물 1 내지 61의 각종 데이터를 표 1 내지 표 6에 나타낸다. 또한, 표중의 R, R'는 하기 화학식 (II)의 R, R'를 나타내며, 표중의 주 *는 하기와 같다.
* 1: 용매 없이 130℃에서 10분 가열한 후, 미정제 생성물의 클로로포름 가용 부분을 취해 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
* 2: 용매로서 n-부탄올을 사용하였다.
* 3: E=에탄올, DMF=디메틸 포름아미드, I=이소프로판올, A=아세톤, M=메탄올, EA=에틸 아세테이트, H=헥산
* 4: 용매; 10% 피리딘-d5/DMSO-d6.
Figure 112001024442618-pct00017
Figure 112001024442618-pct00018
Figure 112001024442618-pct00019
Figure 112001024442618-pct00020
Figure 112001024442618-pct00021
Figure 112001024442618-pct00022
Figure 112001024442618-pct00023
실시예 2
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온 칼륨염(실시예 1의 화합물의 칼륨염)의 제조:
미정제 칼륨염 18.98g을 65% 이소프로판올로 재결정화하였다. 10.87g의 표제 화합물을 수득하였다(화합물 62). 황색 분말.
융점: >300℃ (65% 이소프로판올)
IR: 3025, 2180, 1750, 1590, 1490, 1420, 1340, 1290, 1205, 1180, 960, 820, 745, 540 (KBr, ㎝-1)
NMR: δ= 7.25-7.55 (6H, m), 7.55-7.85 (6H, m) (ppm) (DMSO-d6)
실시예 3
2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온 나트륨염(실시예 1의 화합물의 나트륨염)의 제조:
실시예 1의 화합물 100g(0.3몰)을 DMF에 용해시키고, 수산화 나트륨 12.6g(0.3몰)을 물 50ml에 용해시킨 액을 첨가하였다. 여기에 활성탄을 첨가하여 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 석출된 결정을 메탄올 및 에테르로 세정하여 미정제 결정을 수득하고, 이소프로판올-2-부탄올-물로 재결정하였다. 69.9g의 표제 화합물을 수득하였다(화합물 63). 황색 분말.
융점: >300℃ (이소프로판올-2-부탄올-물)
IR: 3025, 2180, 1650, 1585, 1495, 1420, 1340, 1280, 1205, 1180, 960, 815, 745, 540 (KBr, ㎝-1)
NMR: δ= 7.25-7.52 (6H, m), 7.52-7.85 (6H, m) (ppm) (DMSO-d6)
실시예 4
유전적 당뇨병 마우스에서 혈당강하 작용:
8주령 이상의 유전적 당뇨병 마우스인 db/db 마우스(C57BL/ksJ Jc1-dbm db/db 마우스)를 사용하여 사전에 혈당치를 측정하고, 각군의 혈당치의 평균이 거의 동등하게 되도록 군을 나누었다. db/db 마우스의 각군을 본 발명의 화합물 투여군, 트로글리타존 투여군, 약제 비투여 대조군으로 나누었고, 본 발명의 화합물의 경우 75mg/kg과 150mg/kg의 2개 용량, 트로글리타존의 경우 150mg/kg을 각각 1일 1회로 하여 14일간 연속하여 강제 경구 투여하였다. 이들 약제는 3.0% 아라비아 고무 용액에 현탁시킨 것을 투여하였고, 대조군에는 동량의 3.0% 아라비아 고무 용액만을 투여하였다. 최종 투여 다음날에, 각 마우스로부터 채혈하여 얻은 혈액 샘플에서 혈청을 분리하고, 각 군의 혈청중의 글루코오스량을 측정하여 각 군의 평균치로부터 대조군에 대한 글루코오스 저하율(%)을 하기 계산식에 의해 구하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 트로글리타존 보다 우수한 혈당강하 작용을 가진 것으로 확인되었다(표 7).
Figure 112001024442618-pct00024
표 7. 당뇨병 모델에 있어서 혈당강하 작용
화합물 투여량 혈당저하율
화합물 1 75mg/kg 31%
150mg/kg 37%
화합물 3 75mg/kg 24%
150mg/kg 49%
화합물 22 75mg/kg 16%
150mg/kg 34%
화합물 63 75mg/kg 32%
트로글리타존 150mg/kg 18%
실시예 5
지방 세포의 분화 유도 작용:
마우스 지방 전구세포주의 9 내지 20대째의 클론주 3T3-L1을 사용하여, 2×104개 세포/ml의 현탁액을 24웰 마이크로플레이트에 500㎕/웰 씩 첨가하고, 5% 비활성화 우태아 혈청 함유 D-MEM(이하, FCS D-MEM)에서, 37℃, 5% CO2 하에서 4일간 배양시킨 후, 하기 절차를 수행하였다.
(1) 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 30mM로 조제된 본 발명의 화합물이 10μM이 되도록, 0.1μM 덱사메타존 함유 100ng/ml 인슐린 함유 FCS D-MEM(이하, DEX-Ins-FCS D-MEM)을 사용하여 희석한 약제 함유 배지(이하, T-MEM)와, FCS D-MEM 및 DEX-Ins-FCS D-MEM을 각각 500㎕/웰 씩 첨가하였다. DMSO 0.1% 함유 DEX-Ins-FCS D-MEM을 대조군으로 하였다.
(2) 첨가 후에, 37℃, 5% CO2 하에서 3일간 배양시킨 후, 상기 (1)에 기재한 것과 동일한 조작을 반복하고, 배지 교환을 수행하고, 다시 37℃, 5% CO2 하에서 3일간 배양시켰다.
(3) 배양 후에, 배지를 플레이트로부터 제거하고, FCS D-MEM을 상기 FCS D-MEM 첨가 웰에, 인슐린을 100ng/ml 함유하도록 FCS D-MEM 배지로 조제한 배지(이하, Ins-FCS D-MEM)를 상기 T-MEM 및 DEX-Ins-FCS D-MEM의 웰에, 각각 500㎕/웰 씩 첨가하고, 4일간 배양시켰다.
(4) 배양 후에, 배지를 제거하고, 10% 중성 완충 포르말린액을 500㎕/웰 씩 첨가하고, 실온에서 약 20분 이상 동안 방치하여 세포를 고정시키고, 포르말린액을 제거하고, 60% 2-프로판올을 500㎕/웰 씩 첨가한 후, 신속히 60% 2-프로판올을 제거하고, 오일 레드 O(oil red O) 염색액을 250㎕/웰 씩 첨가하고, 플레이트 시일(plate seal)로 밀폐하여 실온에서 30분 이상 동안 방치하였다. 방치 후에, 염색액을 제거하고, 60% 2-프로판올을 500㎕/웰 씩 첨가한 후에, 신속히 60% 2-프로판올을 제거하고, 다시 수회 물로 세척하여 물기를 제거하였다. 여기에 세포 용해용 완충액을 500㎕/웰 씩 첨가하고, 플레이트 시일로 밀폐하고, 37℃에서 1시간 방치하여, 색소를 용출시키고, 용출액을 300㎕/웰 씩 96웰 마이크로플레이트에 옮기고, 측정 파장 490nm에서 각각의 흡광도를 측정하였다.
대조군의 흡광도를 1로 한 경우의 각 약제군의 흡광도(평균치)의 비를 표 8에 나타내었다. 흡광도가 대조군 보다 높을수록 분화 유도 작용이 있는 것으로 판단할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물에서는 지방 전구세포로부터 지방 세포로의 분화 유도 작용이 확인되었다. 지방 전구세포로부터 지방 세포로 분화를 유도하는 작용은, 인슐린에 대한 조직의 감수성을 상승시키는 것과 관련하여, 당뇨병의 치료에 있어서 유효한 작용이라고 할 수 있다.
표 8. 지방 전구세포의 지방 세포로의 분화 유도 작용
화합물 흡광도비 화합물 흡광도비
화합물 1 1.46 화합물 16 1.18
화합물 2 1.57 화합물 19 1.51
화합물 3 1.48 화합물 21 2.02
화합물 4 2.62 화합물 22 1.73
화합물 5 1.87 화합물 26 1.09
화합물 7 1.93 화합물 34 1.40
화합물 8 1.95 화합물 42 2.01
화합물 10 2.12 화합물 44 1.83
화합물 12 1.74 화합물 45 1.14
화합물 13 2.15 화합물 47 1.24
대조 1.00
실시예 6
유전적 당뇨병 마우스에 있어서 혈중 지질 저하 작용:
실시예 4와 동일하게 각 군의 혈당치의 평균이 거의 동등하게 되도록 db/db 마우스의 군을 나누고, 3.0% 아라비아 고무 용액에 현탁시킨 본 발명의 화합물 1, 3, 13, 21 및 22를 각각 150mg/kg의 용량으로 1일 1회씩 14일간 연속하여 강제 경구 투여하였다. 대조군에는 동량의 3.0% 아라비아 고무 용액을 투여하였다. 최종 투여 다음 날에, 각 마우스로부터 채혈하여 얻은 혈액 샘플에서 혈청을 분리하고, 각 군의 혈청중의 β-지질단백질, 유리 지방산 및 트리글리세라이드를 측정하고, 각각의 평균치로부터 대조군에 대한 각 저하율(%)을 실시예 4와 동일한 계산식으로 구하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물군은 유전적 당뇨병 마우스에서 β-지질단백질, 유리 지방산 및 트리글리세라이드를 모두 저하시켰다(표 9).
표 9. 당뇨병 모델에 있어서 지질 저하 작용
화합물 β-지질단백질 저하율 유리 지방산 저하율 트리글리세라이드 저하율
화합물 1 51% 39% 69%
화합물 3 65% 58% 85%
화합물 13 65% 38% 70%
화합물 21 38% 25% 41%
화합물 22 56% 41% 65%
실시예 7
프럭토오스(fructose) 부하 고지질혈증 랫트에 대한 작용:
일약리지 92권 175-180면(1988)에 기재된 방법을 참고하여, SD 랫트를 체중층화법에 의해 실험군으로 나누고, 식수 대신 75% 프럭토오스 수용액을 1주일간 자유섭취시켜, 고트리글리세라이드혈증 모델을 만들었다. 본 발명의 화합물을 3% 아라비아 고무 수용액에 현탁시키고, 프럭토오스 섭취 기간중 1일 1회씩 7일간, 30mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는, 3% 아라비아 고무 수용액을 투여하였다. 최종 투여 2시간 후에, 복부 대동맥으로부터 채혈하고, 혈청중의 트리글리세라이드치, 총콜레스테롤치를 측정하였다. 얻어진 결과를 표 10에 나타내었다. 대조군에 대한 각 저하율(%)은 실시예 4의 계산 방법과 동일하게 하여 구하였다. 이러한 결과로부터 본 발명의 화합물의 고지질혈증 랫트에 대한 혈청 트리글리세라이드 저하 작용이 확인되었다.
표 10. 프럭토오스 부하 고지질혈증 모델에 있어서 트리글리세라이드 저하 작용
화합물 트리글리세라이드 저하율(%) 화합물 트리글리세라이드 저하율(%)
화합물 1 47 화합물 20 54
화합물 2 67 화합물 21 48
화합물 3 64 화합물 22 65
화합물 4 42 화합물 26 46
화합물 6 84 화합물 28 36
화합물 7 60 화합물 32 47
화합물 8 47 화합물 34 71
화합물 9 49 화합물 37 41
화합물 10 39 화합물 39 57
화합물 11 62 화합물 40 42
화합물 12 59 화합물 43 67
화합물 13 55 화합물 45 43
화합물 14 36 화합물 47 69
화합물 15 47 화합물 49 39
화합물 16 54 화합물 51 67
화합물 17 37 화합물 52 44
화합물 19 38
실시예 8
콜레스테롤 부하 햄스터에 대한 작용:
약리와 치료 23권 (Suppl 4) s1047-1053면 (1995)에 기재된 방법을 참고로 하여, 수컷 시리안(Syrian) 햄스터를 1% 콜레스테롤과 10% 코코넛 오일(w/w) 첨가 사료로 3주간 사육하고, 고콜레스테롤혈증 모델을 만들었다. 약물투여 개시전에, 에테르 마취하에 안와정맥총으로부터 채혈하여 혈청 총콜레스테롤치를 측정하고 그 수치가 균등하게 되도록 동물을 실험군으로 나누었다. 정상군은 보통식으로 사육하였다. 그 후 화합물 1 및 베자피브레이트를 1일 1회씩 15mg/kg(화합물 1의 화합물의 경우만), 30, 60, 120mg/kg의 용량으로 7일간 강제 경구 투여하였다. 또한, 그 동안에도 콜레스테롤 부하를 계속하였다. 최종 투여 4시간 후에, 심장천자에 의해 채혈을 수행하여 수득한 혈청의 총콜레스테롤 및 트리글리세라이드치를 효소법으로 측정하였다. 수득한 결과를 표 11에 나타내었다. 총콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 저하율(%)을 하기 식에 의해 구하였다(단, 마이너스 값은 증가율을 나타낸다).
이 결과로부터, 본 발명의 화합물이 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 저하 작용을 가지며, 베자피브레이트 보다 효과가 강력한 것으로 확인되었다.
표 11. 콜레스테롤 부하 고지질혈증 모델에 있어서 지질 저하 작용
약물 베자피브레이트 화합물 1
작용 투여량 총콜레스테롤 저하율(%) 트리글리세라이드 저하율(%) 총콜레스테롤 저하율(%) 트리글리세라이드 저하율(%)
15mg/kg - - 26 60
30mg/kg -5 -21 25 62
60mg/kg -0 -18 29 69
120mg/kg 20 16 41 80
실시예 9
콜레스테롤 부하 햄스터에 대한 작용:
용량을 15mg/kg으로 하고, 실시예 7과 동일하게 하여 본 발명의 화합물의 작용을 측정하였다. 그 결과를 표 12에 나타내었다.
표 12. 콜레스테롤 부하 고지질혈증 모델에 있어서 지질 저하 작용
화합물 총콜레스테롤 저하율(%) 트리글리세라이드 저하율(%)
화합물 2 27 57
화합물 3 16 17
화합물 7 18 12
화합물 9 15 15
화합물 14 11 24
화합물 15 32 61
실시예 10
단회 투여에 있어서 마우스의 급성 독성 시험
마우스에 2000mg/kg의 본 발명의 화합물(화합물 1 및 10의 화합물)을 단회 강제 경구 투여한 후, 2주간의 관찰을 행하였다. 그 결과, 어떠한 화합물에 있어서도 3례중 3례 모두 생존하였다.
실시예 11
돌연변이 유발성 시험:
돌연변이 유발성의 유무를 검토하기 위해, 화합물 1의 화합물에 있어서, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) TA 100 및 TA98을 사용하여 복귀돌연변이 시험을 수행하였다.
화합물 1의 처리군에 있어서, 직접법(-s9 mix) 및 대사활성화법(+s9 mix)의 어떠한 균주에서도 명확한 복귀돌연변이 콜로니 수의 증가는 관찰되지 않았고, 유전자돌연변이 유발성은 음성이었다.
산업상 이용가능성
이상과 같이, 본 발명에 관한 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체 및 이것의 용매화물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염은 당뇨병 치료제로서, 특히 고트리글리세라이드혈증이나 고콜레스테롤혈증 등의 고지질혈증에 관한 합병증을 수반하는 당뇨병 환자의 치료제로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 (I)의 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물:
    Figure 112006086406442-pct00012
    상기 식에서,
    A 고리는 벤젠 고리, 벤조디옥솔 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티아졸, 플루오렌 고리, 인단 고리, 인돌린 고리 또는 피리딘 고리를 나타내며, 각 고리는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 -OR5(R5는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타낸다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R1은 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, 메틴기이거나, 페닐기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬렌 또는 C1-C4 알케닐렌기, R6-X, X-R6, X-R6-X, R6-X-R6, -C(=O)-NR7-, 또는 -NR7-C(=O)-를 나타내며, 여기서 R6는 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬렌 또는 C1-C4 알케닐렌기를 나타내고, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이하며 각각 수소 원자, C1-C4 알킬기, -OR8(R8은 수소 원자, C1-C4 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다) 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내며,
    티아졸리딘 고리 5번 위치의 외향 고리 메틸렌기의 배치는 E-배치 및 Z-배치 둘 모두를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서, A 고리가 직쇄 또는 분지된 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 -OR5(여기서, R5는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타낸다)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 벤젠 고리인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체가 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물:
    2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(α-메틸스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(벤질옥시메틸)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(β-메틸스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(3-페닐프로폭시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(4-클로로페녹시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(4-페닐티오벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(2-플루오로스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(2,5-디메틸페녹시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(4-펜에틸옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(2-페닐프로폭시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(3-펜에틸옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(4-벤질옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(5-클로로벤조푸란-2-일)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-(4-메톡시스티릴)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(3-페녹시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(4-메틸벤질옥시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(4-클로로벤질옥시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[3-메톡시-(E)-4-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(2-펜에틸옥시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(4-페녹시벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[3-(벤질옥시)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-(벤질티오)벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(4-펜에틸벤질리덴)티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]벤질리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-[1-[(E)-4-(4-메톡시스티릴)페닐]에틸리덴]티아졸리딘-4-온;
    2-(N-시아노이미노)-5-(4-벤질옥시-2,5-디메틸벤질리덴]티아졸리딘-4-온; 및
    2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-3-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온.
  4. 제 1항에 있어서, 2-(N-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체가 2-(N-시아노이미노)-5-[(E)-4-스티릴벤질리덴]티아졸리딘-4-온인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  7. 제 3항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  8. 제 4항에 있어서, 당뇨병이 인슐린 비의존성 당뇨병인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 지질 저하 및 혈당강하 작용을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  10. 제 2항에 있어서, 지질 저하 및 혈당강하 작용을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  11. 제 3항에 있어서, 지질 저하 및 혈당강하 작용을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  12. 제 4항에 있어서, 지질 저하 및 혈당강하 작용을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  13. 제 9항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 지질 저하 작용이 트리글리세라이드 저하 작용인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  14. 제 9항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 지질 저하 작용이 콜레스테롤 저하 작용인 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 고지질혈증이 병발한 당뇨병 환자를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 고트리글리세라이드혈증이 병발한 당뇨병 환자를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 고콜레스테롤혈증이 병발한 당뇨병 환자를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서, 고지질혈증에 의한 혈관 질병이 병발한 당뇨병 환자를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약제 조성물.
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