KR100671366B1 - 탈리도마이드의 제약 조성물 및 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

탈리도마이드 및 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접화합물의 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태를 개시하였다. 또한 본원에 개시된 신규 투여 형태를 사용하여 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 염증성 상태, 염증성 장질환 및 암을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 질환 및 상태의 치료 및 예방 방법을 개시하였다.
탈리도마이드, 암

Description

탈리도마이드의 제약 조성물 및 투여 형태{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND DOSAGE FORMS OF THALIDOMIDE}
본 출원은 그 전체가 본원에 참조문헌으로 삽입된 2002년 11월 14일에 출원된 가출원번호 제60/426,016호를 우선권 주장의 기초로 한다.
1. 발명의 분야
본 발명은 부분적으로 탈리도마이드 및 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 포접화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태에 관한 것이다.
2. 본 발명의 배경
탈리도마이드는 상표명 탈로미드 (THALOMID (등록상표)) 및 α-(N-프탈이미도)글루타리미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-lH-이소인돌-1,3(2H)-디온의 화학명으로 판매되는 라세미 화합물이다. 탈리도마이드는 원래 아침병을 치료하기 위하여 개발되었으나, 기형발생 효과로 인하여 사용 중단되었다. 탈리도마이드는 현재 인간의 나병 결절 홍반 치료에 있어서 미국에서 승인되었다. 문헌[Physician's Desk Reference (등록상표), 1081-1085 (55th ed., 2001)].
탈리도마이드는 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드 증, 몇몇 염증성 피부 질환 및 염증성 장질환 환자에게 사용된다고 보고되었다. 일반적으로 문헌[Koch, H. P., 22 Prog. Med. Chem. 165-242 (1985)] 참조. 또한 문헌[Moller, D. R., et al., 159 J Immunol 5157-5161 (1997)]; [Vasiliauskas, E. A., et al., 117 Gastroenterology 1278-1287 (1999)]; 및 [Ehrenpreis, E. D., et al., 117 Gastroenterology 1271-1277 (1999)] 참조. 추가로 탈리도마이드는 심장 및 뇌동맥 폐쇄 관련 허혈/재관류를 치료하기 위하여 다른 약물과 조합할 수 있다고 주장되었다. 미국 특허 번호 제5,643,915호.
보다 최근에, 탈리도마이드는 특정 유형의 암 치료에 사용되었다. 이는 불응성 다발성 골수종, 뇌, 흑색종, 유방, 결장, 중피종 및 신세포 암종을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Singhal, S., et al., 341 (21) New England J. Med., 1565-1571 (1999)]; 및 [Marx, G. M., et al., 18 Proc. Am. Soc. Clin. Oncology, 454a (1999)] 참조. 탈리도마이드는 추가로 래트에서 독소루비신에 의하여 유발된 만성 심근병증의 발현을 예방하는데 사용된다고 보고되었다. 문헌[Costa, P. T., et al., 92 (l0 : suppl. 1) Blood, 235b (1998)]. 특정 암의 치료에서의 탈리도마이드의 용도에 관한 다른 보고는 다형성 교모세포증의 치료 시 카르보플라틴과의 병용을 포함한다. 문헌[McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21, 1999)]. 탈리도마이드는 또한 성상세포종 치료 시의 진토제로서 사용된다고 보고되었다. 문헌[Zwart, D., 16 (12) Arzneim.-Forsch., 1688-1689 (1966)]. 본원에 참조문헌으로 삽입된 미국 특허 번호 제6,235,756 B1호에 의하여 혈관신생 억제 방법이 개시되었다.
탈리도마이드는 환자에게 경구로 투여된다. 현재, 조성물 전체 중량의 12.5 중량%를 함유하는 크기 #0 캡슐 쉘로 경구 투여한다. 캡슐 충전 중량은 400 mg이고, 그러므로 캡슐 당 50 mg의 탈리도마이드 만이 포함된다. 그러나, 암과 같은 질환 치료에 사용하기 위하여, 200 mg 내지 800 mg 용량이 보통 필요하다. 그러므로, 환자는 약물의 치료적 유효량을 얻기 위하여 탈리도마이드 캡슐을 4 내지 16개를 섭취해야 할 것이다. 임의의 질환 및 상태를 치료하는데 요구되는 다량의 탈리도마이드 및 #0 캡슐의 큰 크기 때문에, 환자 순응도는 문제가 될 수 있다. 특히, 일부 환자는 현재 이용가능한 경구 투여 형태로 또는 그의 질환을 유효하게 치료하는데 필요한 다량으로 탈리도마이드를 섭취할 수 없다. 그러므로, 탈리도마이드의 신규 제약 투여 형태에 대한 필요성이 있다.
3. 발명의 요약
본 발명은 탈리도마이드 및 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 포접화합물의 신규한 제약 투여 형태를 포함한다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 신규 투여 형태로 탈리도마이드 및 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 포접화합물을 사용하여 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 염증성 상태, 염증성 장질환 및 암을 예로 들지만 이에 한정되지 않는 질환 및 상태의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
3.1. 정의
다르게 표시되지 않으면, 본원에서 화합물이 "실질적으로 없는" 조성물은, 약 20 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 3 중량% 미만의 화합물을 함유하는 조성물을 의미한다.
다르게 표시되지 않으면, 본원에서 사용된 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 한 입체이성질체를 포함하며 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 통상적으로 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체의 약 80 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 20 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체의 약 90 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 10 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체의 약 95 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 5 중량% 미만, 및 가장 바람직하게는 화합물의 한 입체이성질체의 약 97 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 3 중량% 미만을 포함한다.
다르게 표시되지 않으면, 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다.
다르게 표시되지 않으면, 본원에서 사용된 용어 "제약학상 허용되는 염(들)"은 탈리도마이드의 산성 또는 염기성 잔기의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다. 염기성 잔기는 각종 무기 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 제약학상 허용되는 산부가염을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 산은 비-독성 산부가염을 형성하는 것, 즉, 약물학상 허용되는 음이온을 함유하는 염이다. 적합한 유기산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 올레산, 탄닌산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 글루콘산, 글루카론산, 사카린산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 또는 파모 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트) 산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 적합한 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 또는 질산을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 아민 잔기를 포함하는 화합물은 상기 언급한 산 이외에 다양한 아미노산과 제약학상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 천연적으로 산성인 화학 잔기는 각종 약물학상 허용되는 양이온과 염기 염를 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 특히, 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염, 리튬염, 아연염, 칼륨염 또는 철염을 들 수 있다.
본원에서 화학 잔기 또는 화합물을 기재하기 위하여 사용된 용어 "유도체"는 1개 이상의 결합의 포화 정도가 변화되거나 (즉, 단일 결합이 이중 또는 삼중 결합으로 변화) 또는 1개 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 화학 잔기로 치환된 화학 잔기 또는 화합물을 의미한다. 다른 원자 및 화학 잔기의 예는 할로겐, 산소, 질소, 황산, 히드록시, 메톡시, 알킬, 아민, 아미드, 케톤 및 알데히드롤 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
다르게 표시되지 않으면, 본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해, 산화 또는 다르게 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생가수분해성 잔기를 포함하는 탈리도마이드의 유도체가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 탈리도마이드의 유도체가 포함된다.
다르게 표시되지 않으면, 본원에서 사용된 용어 "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드", "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않고 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시 등의 생체내 유리한 특성을 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다르게 표시되지 않으면, 본원에서 사용된 용어 "생가수분해성 에스테르"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않고 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시 등의 생체내 유리한 특성을 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드를 각각 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
다르게 표시되지 않으면, 본원에서 사용된 용어 "생가수분해성 아미드"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않고 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시 등의 생체내 유리한 특성을 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드를 각각 의미한다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명은 탈리도마이드 및 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 포접화합물 의 신규 제약 투여 형태를 포함한다. 바람직한 투여 형태는 환자에게 경구 투여하기에 적합하다. 탈리도마이드의 바람직한 경구 투여 형태는 이전의 약물의 경구 투여 형태 보다 탈리도마이드의 높은 중량%를 포함한다. 탈리도마이드의 바람직한 경구 투여 형태는 미국 식품 의약품 안전청 (Food and Drug Administration in the United States)에서 현재 승인된 약물의 경구 투여 형태와 생물학적으로 동등하거나, 또는 현재 승인되는 투여 형태보다 우수한 생체이용률을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 투여 형태 및 제약 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명은 또한 질병 및 상태의 치료 및 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는 질병 및 상태의 치료 및 예방 방법을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 mg 또는 30 mg 초과의 유효 성분; 및 부형제를 포함하는, 인간에게 경구 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함하며, 여기서 유효 성분은 탈리도마이드 또는 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 또는 포접화합물이다. 바람직하게는, 유효 성분이 약 1 내지 약 5 mg일 때, 유효 성분의 양은 약 5 내지 약 10 중량%이다.
본 발명의 특정 실시태양은 약 25 mg 초과의 유효 성분; 및 부형제를 포함하는, 인간에게 경구 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함하며, 여기서 유효 성분은 탈리도마이드 또는 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 또는 포접화합물이다. 바람직하게는, 유효 성분이 약 25 mg 이상일 때, 유효 성분의 양은 약 30 내지 약 50 중량, 더욱 바람직하게는 약 40 중량%이다.
본 실시태양의 특정 예는 약 50 mg의 유효 성분; 약 74 mg의 담체, 희석제 또는 충전제; 및 약 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 인간에게 경구 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태이며, 여기서 유효 성분은 탈리도마이드 또는 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 또는 포접화합물이고, 여기서 담체, 희석제 또는 충전제는 전젤라틴화 옥수수 전분 또는 미결정 셀룰로오스 또는 규화 (silicified) 미결정 셀룰로오스 또는 디칼슘 포스페이트를 포함하고, 여기서 단일 단위 투여 형태는 크기 #0의 캡슐이다.
다른 특정 실시예는 약 40 중량%의 유효 성분; 약 53 중량%의 결합제; 약 4 중량% 표면활성제; 약 2 중량% 붕해제; 및 약 1 중량% 활택제를 포함하는, 인간에게 경구투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태이며, 여기서 유효 성분은 탈리도마이드 또는 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 또는 포접화합물이고, 여기서 결합제는 전젤라틴화 옥수수 전분 또는 미결정 셀룰로오스이고, 여기서 단일 단위 투여 형태는 정제이다.
본 발명의 다른 실시태양은 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 염증성 상태, 염증성 장질환, 또는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 본 발명의 단일 단위 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 염증성 상태, 염증성 장질환, 또는 암의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 바람직한 방법에서, 질환은 암이다.
본 발명은 라세미체 및 입체이성질체적으로 순수한 탈리도마이드, 및 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 및 포접화합물의 단일 단위 투여 형태 및 제약 조성물을 포함한다.
탈리도마이드는 상업적으로 이용가능하지만, 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수도 있다. 문헌[The Merck Index, p. 9182 (11th ed.; 1989)]; 및 본원에 참조문헌으로 개시된 문헌 참조.
4.1. 제약 조성물 및 투여 형태
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 예방적 또는 치료적 유효량의 유효 성분 (즉, 탈리도마이드 또는 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물 또는 포접화합물) 및 부형제를 함유한다. 바람직한 투여 형태는 경구 투여에 적합하고, 위장관 내에서 유효 성분의 분해를 감소시키거나 회피하기 위해 코팅될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 제2 유효 성분을 함유할 수도 있다. 제2 유효 성분의 예는 항암 약물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항암 약물의 예는 아시비신; 아크라우비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카무스틴; 카루비신 염산염; 카젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 루프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가아제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈루로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 항암 약물은 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아크라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-척수(anti-dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸자 유전자 조정자; 세포자멸자 조절인자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭스이민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카젤레신; 카제인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시사프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 탈수소디뎀닌 B; 데스롤레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맵; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 히페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 이당류 펩티드; 친지질성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용균 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 잘못 짝지어진 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테륨 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제인자 1을 기초로 하는 요법; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 미코박테륨 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조정자; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 인산분해효소 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A를 기초로 한 면역 조정자; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 인산분해효소 억제제; 푸린 뉴클레오시드 인산화효소 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사제제; 세무스틴; 세네센스 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정자; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스프레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분할 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관작용 장관 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로메라아제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사제제; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 이염화물; 톱센틴; 토레미펜; 전체형성 줄기세포 인자; 유전암호해독 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴스; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 제약 조성물 및 투여 형태는 약 25 중량%를 초과하는 유효 성분 (즉, 탈리도마이드 또는 그의 제약학상 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접화합물)을 함유한다. 유효 성분을 총 조성물 또는 투여 형태의 약 30 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 35 내지 약 45 중량%, 가장 바람직하게는 약 40 중량%의 양으로 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 1 종 이상의 부형제를 총 조성물 또는 투여 형태의 약 75 중량% 미만의 양으로 함유한다. 부형제(들)을 약 50 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 55 내지 약 65 중량%, 더욱 바람직하게는 약 60 중량%의 양으로 함유하는 제약 조성물 및 투여 형태는 본 발명에 포함된다.
부형제는 담체, 희석제, 충전제, 활택제 및 활주제를 포함한다. 본 발명의 한 실시태양은 탈리도마이드, 및 담체, 희석제 또는 충전제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 상기 담체, 희석제 또는 충전제는 약 50 내지 약 75 중량%, 바람직하게는 약 55 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 제약 조성물은 활택제 또는 활주제를 약 0.01 내지 약 4 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%의 양으로 추가로 포함한다. 또 다른 실시태양에서는, 상기 조성물은 붕해제를 바람직하게는 약 1 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량%의 양으로 추가로 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 담체, 희석제 및 충전제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 황산칼슘, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스(예, 미결정 셀룰로오스, 규화 미결정 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 (포도당), 프룩토오스, 락티톨, 락토오스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 마티톨, 말토덱스트린, 맥아당, 소르비톨, 전분 (예, 전젤라틴화 전분), 자당, 당 및 크실리톨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
전젤라틴화 전분의 한 예는 SPRESS B-820이다. 미결정 셀룰로오스의 적합한 형태는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (미국 펜실바니아 소재의 마르쿠스 후크, 아비셀 세일즈, 아메리칸 비스코스 디비젼, FMC 코포레이션으로부터 입수가능), PROSOLV SMCC 90HD (미국 뉴욕 소재의 패터슨, 펜웨스트)로서 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 담체, 희석제 및 충전제는 예비혼합물로도 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 활택제는 우무, 스테아르산 칼슘, 올레산 에틸, 라우르산 에틸, 글리세린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유 (예, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 참기름, 대두유, 및 해바라기유), 산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 폴록사머, 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜), 벤조산 나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴, 소르비톨, 스테아르산, 활석, 스테아르산 아연, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
활주제는, 예를 들어, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로오스, 발열 이산화규소 제품 (예, 미국 메사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 코포레이션에 의해 판매되는 CAB-O-SIL), 전분, 실로이드 실리카 겔 (예, 미국 매릴랜드주 발티모어 소재의 더블유. 알. 그레이스 코포레이션에 의해 제조되는 AEROSIL 200), 활석, 삼염기성 인산칼슘, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용될 경우, 활택제는 일반적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
붕해제는, 수성 환경에 노출될 경우 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용된다. 과다량의 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해될 수 있고, 과소량을 함유하는 정제는 목적하는 속도로 또는 목적하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 유효 성분의 방출에 손해를 미치는 과다량 또는 과소량이 아닌, 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 조성물을 형성하여야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 당업자는 용이하게 식별할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 우무-우무, 알긴 (예, 알긴산), 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 (예, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 및 규화 미결정 셀룰로오스), 점토, 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 (예, 전젤라틴화 전분, 감자 전분 및 타피오카 전분), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 제약 조성물 및 투여 형태는 습윤제, 유화제 및 pH 완충제를 함유할 수 있다.
투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 별개의 투여 형태, 예를 들어, 각각 소정량의 유효 성분을 분말 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 수중유형 유제 또는 유중수형 유제로 함유하는 캡슐 (예, 겔캡 (gelcap)), 캐플릿, 정제, 트로키, 로젠지(lozenge), 분산액 및 좌제로 제공될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제, 캐플릿 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 단위 형태이다.
바람직한 정제, 캐플릿 및 캡슐은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 제약 조성물(즉, 유효 성분 및 부형제(들)), 더욱 바람직하게는 약 125 mg 내지 약 500 mg의 제약 조성물을 함유한다. 본 발명의 특정 단일 단위 투여 형태는 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750 또는 1000 mg의 유효 성분을 함유한다. 캡슐은 임의의 크기일 수 있다. 표준 크기의 예는 #000, #00, #0, #1, #2, #3, #4 및 #5를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 1658-1659면 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18th ed., 1990)] 참조. 바람직한 본 발명의 캡슐은 #0, #2 또는 #4 크기이다.
본 발명의 특정 실시태양은 무게가 약 125 mg이고 그 중 약 50 mg이 유효 성분인 단일 단위 투여 형태를 포함한다. 이 실시태양에서, 본 조성물은 크기 #4 캡슐에 충전되는 것이 바람직하다. 또 다른 실시태양은 무게가 약 250 mg이고 그 중 약 100 mg이 유효 성분이다. 이 실시태양에서 본 조성물은 크기 #2 캡슐에 충전되는 것이 바람직하다. 또 다른 단일 단위 투여 형태는 무게가 약 500 mg이고, 약 200 mg의 유효 성분을 함유한다. 이 실시태양에서, 본 조성물은 크기 #0 캡슐에 충전되는 것이 바람직하다.
표 1은 본 발명에 포함되는 탈리도마이드의 경구 투여 형태를 예시한다.
캡슐화 탈리도마이드 투여량
캡슐 크기 캡슐 무게 (mg) 탈리도마이드 용량 (mg)
#0 500 200
#2 250 100
#4 125 50
물이 일정 성분의 분해를 촉진할 수 있으므로, 유효 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 물의 첨가(예, 5 %)는, 제제의 경시 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해, 저장 수명, 즉, 장기간 저장을 모의 실험하는 수단으로서 제약 업계에서 널리 승인되어 있다. 예를 들어, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80면] 참조. 실제로, 물 및 열은 분해를 가속화한다. 따라서, 수분 및(또는) 습기는 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 사용 중에 흔히 만나게 되므로, 제제에 대한 물의 영향은 매우 중요할 수 있다.
무수 성질이 유지되도록 무수 제약 조성물이 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하여, 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예는 밀폐된 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
이와 관련하여, 본 발명은 유효 성분 및 부형제를 무수 또는 낮은 수분/습기 조건 하에서 혼합함으로서 실질적으로 물이 없는 유효 성분을 포함하는 고형 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 이 방법은 무수 또는 비흡습성 고형 조성물을 낮은 수분 조건 하에서 포장하는 것을 더 포함할 수 있다. 이러한 조건을 사용함으로써, 물과의 접촉 위험을 감소시키고, 유효 성분의 분해를 방지하거나 실질적으로 감소시킬 수 있다.
본 발명은 락토오스가 없는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 일차 또는 이차 아민인 유효 성분을 포함하는 조성물 및 투여 형태는 락토오스가 없는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "락토오스가 없는"이란, 락토오스가 존재한다 하더라도, 그 양이 일차 또는 이차 아민인 유효 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분한 것을 의미한다.
락토오스가 없는 본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 부형제를 포함할 수 있고, 본원에 참조문헌으로 인용된 USP(XXI)/NF(XVI)에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토오스가 없는 조성물은 유효 성분, 결합제/충전제 및 활택제를 제약학상 상용성이고 제약학상 허용되는 양으로 포함한다. 락토오스가 없는 투여 형태는 유효 성분, 미결정 셀룰로오스, 전젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것이 바람직하다.
4.2. 투여 형태의 제조 방법
본 발명의 투여 형태는 임의의 약제 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 유효 성분을 부형제와의 결합하도록 하는 단계를 포함하여, 1종 이상의 필수 성분을 포함한다. 일반적으로, 조성물은 유효 성분를 액체 부형제 또는 미분 고체 부형제 또는 이들 모두와 함께 균질하게 혼합하고, 이어서, 필요한 경우, 목적하는 형태로 제품을 성형함에 의해 제조된다. 필요한 경우, 정제는 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 정제 또는 캐플릿은 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 주형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 상기 부형제 및(또는) 표면 활성제 또는 분산제와 혼합되어 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 유효 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 주형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화한 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 주형화시켜 제조될 수 있다. 본 발명의 투여 형태의 캡슐화는 메틸셀룰로오스, 칼슘 알기네이트 또는 젤라틴의 캡슐을 이용하여 수행될 수 있다.
4.2.1. 스크리닝
본 발명의 제약 조성물의 제조 방법은 바람직하게는 유효 성분 및 부형제의 스크리닝을 포함한다. 바람직하게는, 유효 성분을 약 430 마이크론 내지 약 750 마이크론의 개구를 갖는 스크린을 통과시킨다. 더욱 바람직하게는, 유효 성분을 약 600 마이크론 내지 약 720 마이크론의 개구를 갖는 스크린을 통과시킨다. 일 실시태양에서, 탈리도마이드를 약 710 마이크론의 개구를 갖는 스크린을 통과시킨다. 사용되는 부형제에 따라, 스크린 개구는 달라진다. 예를 들어, 붕해제 및 결합제는 바람직하게는 약 430 마이크론 내지 약 750 마이크론, 더욱 바람직하게는, 약 600 마이크론 내지 약 720 마이크론, 및 가장 바람직하게는 약 710 마이크론의 개구를 통과시킨다. 활택제는 바람직하게는 더 작은 개구, 예를 들어, 약 150 마이크론 내지 약 250 마이크론 스크린을 통해 통과시킨다. 일 실시태양에서, 활택제는 약 210 마이크론의 스크린 개구를 통해 통과시킨다.
4.2.2. 예비-블렌딩
성분들을 스크리닝시킨 후, 부형제 및 유효 성분은 바람직하게는 확산(diffusion) 혼합기에서 혼합시킨다. 일 실시태양에서, 혼합 시간은 약 1 분 내지 약 50 분, 바람직하게는, 약 5 분 내지 약 45 분이다. 더욱 바람직하게는, 혼합 시간은 약 10 분 내지 약 40 분이고, 가장 바람직하게는 혼합 시간은 약 10 분 내지 약 25 분이다. 또다른 실시태양에서, 혼합 시간은 약 15 분이다.
1종 이상의 부형제가 사용되는 경우, 부형제는 유효 성분과 혼합되기 전 약 1 분 내지 약 20 분, 바람직하게는, 약 5 분 내지 약 10 분 동안 텀블 블렌더 중에서 혼합될 수 있다.
4.2.3. 롤러 압착
일 실시태양에서, 예비-블렌드는 압착기의 방출부에 부착된 해머 밀을 이용하여 롤러 압착기를 통과시킬 수 있다.
4.2.4. 최종 블렌드
활택제가 사용되는 경우, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활택제는 제약 조성물을 완성시키는 과정을 완결하기 위하여 예비-블렌드와 혼합될 수 있다. 상기 추가적인 혼합은 바람직하게는 약 1 분 내지 약 10 분, 더욱 바람직하게는, 약 3 분 내지 약 5 분이다.
4.2.5. 캡슐화
제형 혼합물은 이어서 예를 들어 캡슐 충전 기계 또는 로타리 정제 프레스를 이용하여 목적하는 크기의 캡슐쉘로 캡슐화된다.
4.3. 키트
본원에서 개시되는 제약 조성물 또는 투여 형태를 포함하는 제약학적 팩(pack) 또는 키트(kit)도 또한 본 발명에 의해 포함된다. 키트의 일례는 제약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 정해진 형식의 알림 사항을 포함하며, 상기 알림 사항은 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영하는 것이다.
4.4. 치료 및 예방 방법
본 발명은 또한 환자(예를 들어, 인간을 포함한 포유 동물)에 다양한 종류의 질환 및 상태를 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 및 상태의 예에는 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 염증성 상태(예를 들어, 피부 염증), 염증성 장질환 및 암을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태를 이용하여 치료될 수 있는 암의 예에는 머리, 목, 눈, 입, 인후, 피하 조직, 림프절, 식도, 흉부, 뼈, 장, 폐, 결장, 직장, 위, 심장, 전립선, 유방, 난소, 부신, 신장, 간, 췌장 및 뇌의 원발성 및 전이성 암을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치료될 수 있는 암의 구체적인 예에는 AIDS 관련 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병 림프종; 항문 암종; 성상세포종; 담관 암; 방광 암종을 포함하는 방광 암; 아교모세포종 및 수모세포종을 포함하는 뇌 암; 유방 암종을 포함하는 유방 암; 자궁경부 암; 융모막암종; 직장결장 암종을 포함하는 결장 암; 자궁내막 암; 식도 암; 유잉(Ewing) 육종; 위 암; 임신 융모 암종; 신경아교종; 털세포 백혈병; 머리 및 목 암종; 급성 및 만성 림프모구 및 골수성 백혈병을 포함하는 혈액학적 종양; 간세포 암종; 카포시(Kaposi) 육종; 신장 암; 다발성 골수종; 보웬 질환 및 파제트 질환을 포함하는 상피내종양; 간 암; 소세포 암종을 포함하는 폐 암; 호지킨 질환, 림프구계 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 광범위 대세포 림프종, 난포 혼합 림프종, 및 림프모구 림프종을 포함하는 림프종; 림프모구 백혈병; 신경모세포종; 편평 세포 암종을 포함하는 경구 암; 상피 세포, 버팀질 세포, 미생물 세포 및 중간엽 세포로부터 유발되는 것들을 포함하는 난소 암; 췌장 암; 전립선 암; 직장 암; 연조직 암종, 평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종 및 골육종을 포함하는 육종; 흑색종, 카포시 육종, 기저세포 암 및 편평세포 암을 포함하는 피부 암; 고환 암종 및 배아 종양(예를 들어, 반혼수, 비-반혼수[기형종, 융모막암종]), 버팀질 종양 및 미생물 세포 종양을 포함하는 고환 암; 갑상선 샘암종 및 속질 암종을 포함하는 갑상선 암; 및 샘암종 및 윌림즈(Wilm's) 종양을 포함하는 신장암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "직장결장 암종"이라는 용어는 결장, 구불결장 및(또는) 직장의 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관 및 결장, 구불결장 및(또는) 직장의 근처에 속하는 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질환을 말한다.
본 발명의 제약 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 다른 질환 및 상태는 다마토(D'Amato)의 미국 특허 제5,712,291호 및 제6,235,756호에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.
본 발명은 또한 화학요법 또는 방사선 치료와 관련된 부작용을 감소시키는데 충분한 양으로 본 발명의 제약 조성물 또는 투여 형태를 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 화학 요법 또는 방사선 치료와 관련된 부작용을 감소 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 실시태양은 화학 요법 또는 방사선 치료의 환자의 내성 발생을 포함하는. 화학 요법 또는 방사선 치료의 사용과 관련된 부작용을 예방 또는 치료하는 제약 조성물 및 투여 형태의 용도를 포함한다.
화학 요법 및 방사선 치료와 관련된 부작용의 예에는 위장관 독성, 예를 들어, 초기 및 후기-형성 설사 및 위창자내 공기참; 구역; 구토; 식욕부진; 백혈구감소증; 빈혈; 호중성백혈구감소증; 무력증; 복부 경련; 열; 통증; 체중 감소; 탈수증; 탈모증; 호흡곤란; 불면증; 현기증, 점막염, 구강건조, 및 신장 기능상실을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
환자에게 투여되는 유효 성분의 실제량은 다양한 인자, 예를 들어(이에 한정되는 것은 아님), 치료 또는 예방되는 질환 또는 상태, 구체적인 유효 성분, 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 투여 및(또는) 투여 빈도는 또한 연령, 체중, 반응 및 환자의 과거 병력에 따라 달라질 수 있다. 적합한 투여 요법은 또한 하기 사항, 예를 들어, 문헌에 보고되고, 미국 의사 처방 참고집(Physician's Desk Reference(등록상표), 55판, 2001년)에 추천된 투여에 의해 이러한 인자를 적합히 고려하여 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시태양에서, 유효 성분은 약 50 내지 약 2000 mg, 바람직하게는, 약 50 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 800 mg의 양으로 경구로 매일 투여된다.
5. 실시예
본 발명의 실시 태양은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 상세하게 이해될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명에 따른 제약 조성물 및 투여 형태의 예시로 해석되어야 하며, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 "부"는 달리 기재되지 않는 한 중량부이다.
5.1. 실시예 1: 200 MG 탈리도마이드 투여 캡슐
표 2는 크기 #0 캡슐으로 200 mg 탈리도마이드 단일 투여 단위(즉, 40 중량%)에 대한 배치 제형 및 단일 투여 제형을 예시한다.
200 mg 탈리도마이드 캡슐의 제형
물질 중량% 양(mg/정제) 양(kg/배치)
탈리도마이드 40.0 % 200 mg 16.80 kg
전젤라틴화 옥수수 전분, NF 59.5 % 297.5 mg 24.99 kg
마그네슘 스테아레이트 0.5 % 2.5 mg 0.21 kg
전체 100.0 % 500 mg 42.00 kg
전젤라틴화 옥수수 전분 (SPRESS B-820) 및 탈리도마이드 성분은 710 ㎛ 스크린을 통해 통과시킨 후, 배플(baffle) 주입구를 갖는 확산 혼합기(Diffusion Mixer)에 넣어서, 15분 동안 혼합시켰다. 마그네슘 스테아레이트는 210 ㎛ 스크린을 통해 통과시키고, 확산 혼합기로 첨가시켰다. 이어서, 블렌드는 크기 #0 캡슐로 도세이터 타입(Dosator type) 캡슐 충전 기계를 이용하여 캡슐 당 500mg 씩(8400 캡슐 배치 크기) 캡슐화하였다.
5.2. 실시예 2: 100 MG 탈리도마이드 투여 정제
표 3은 100mg(즉, 40 중량%) 탈리도마이드 단일 투여 단위 정제에 대한 배치 제형 및 단일 복용 단위 제형을 예시한다.
100 mg 탈리도마이드 정제의 제형
물질 중량% 양(mg/정제) 양(kg/배치)
탈리도마이드 40 % 100.00 20.00
미결정 셀룰로오스,NF 53.5 % 133.75 26.75
플루오로닉 F-68 표면활성제 4.0 % 10.00 2.00
크로스카멜로스 소듐 타입 A, NF 2.0 % 5.00 1.00
마그네슘 스테아레이트,NF 0.5 % 1.25 0.25
전체 100.0 % 250.00 mg 50.00 mg
미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐 및 탈리도마이드 성분을 #30 메쉬 스크린(약 430 ㎛ 내지 약 655 ㎛)을 통과시켰다. 플루로닉 F-68(등록상표)(레넥사, KS의 JRH 바이오사이언스, 인크. 제조) 표면활성제는 #20 메쉬 스크린(약 457 ㎛ 내지 약 1041 ㎛)을 통과시켰다. 플루로닉 F-68(등록상표) 표면활성제 및 크로스카멜로스 소듐 0.5 kg을 16 qt. 트윈 쉘 텀블 블렌더에 넣어서 약 5분 동안 혼합시켰다. 이어서, 혼합물을 3 피트 제곱의 트윈 쉘 텀블 블렌더로 이동시키고, 거기서 미결정 셀룰로오스를 첨가시키고, 약 5 분 동안 혼합시켰다. 탈리도마이드를 첨가시키고, 추가 25분 동안 블렌드하였다. 상기 예비-블렌드를 롤러 압착기의 방출부에 부착된 해머 밀을 이용하여 롤러 압착기를 통해 통과시키고, 다시 텀블 블렌더로 이동시켰다. 남아있는 크로스카멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트를 텀블 블렌더로 첨가시키고, 약 3 분 동안 혼합시켰다. 최종 혼합물을 로타리 정제 프레스 상에서 정제 당 250 mg(200,000 정제 배치 크기)으로 압축시켰다.
5.3. 실시예 3: 선행 기술 탈리도마이드 투여 단위
표 4는 크기 #0의 캡슐로 크기 조절된 50mg(즉, 12.5 중량%) 탈리도마이드 단일 투여 단위에 대한 선행 기술 배치 제형 및 단일 투여 단위 제형을 예시한다.
크기 #0의 50 mg 탈리도마이드 단일 투여 단위의 제형
물질 중량% 양(mg/정제) 양(kg/배치)
탈리도마이드 12.5 % 50.0 7.50
미결정 셀룰로오스 15.0 % 60.0 9.00
콜리돈 90F USP1 3.0 % 12.0 1.80
스테아르산 NF 1.0 % 4.0 0.60
콜로이드성 이산화규소 0.2 % 0.8 0.12
크로스포비돈 NF 4.0 % 16.0 2.40
무수 락토오스 NF 64.3 % 257.3 38.58
전체 100.0 % 400.0 mg 60.00 kg
1 또한, 바스프의 포비돈(Povidone) 90F USP로 제조.
미결정 셀룰로오스, 콜리돈(KOLLIDON) 90F, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈 및 무수 락토오스를 개별적으로 중량을 측정하여 710 ㎛ 스크린을 통과시켰다. 원료는 보울 또는 필더(Fielder) 블렌더로 이동시켰다. 후속적으로, 분쇄된 탈리도마이드의 중량을 측정하고, 스크린을 통해 원료 물질로 첨가시키고, 이어서, 무수 락토오스를 첨가시켰다. 혼합물이 균질해질 때까지 혼합물을 약 2.5 분 내지 약 6 분 동안 혼합시켰다. 블레드는 롤러 압착기(알렉산더워크 콤팩터(Alexanderwerk Compactor) WP 50 N/75)를 통과시킴으로써 압착시켰다. 그 후, 혼합물을 자나시(Zanasi) AZ20 캡슐화 기계를 이용하여 캡슐화하였다(150,000 캡슐 배치 크기). 블렌드 혼합물을 목적하는 충전 중량의 분말 및 50 mg의 탈리도마이드로 크기 #0 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켰다.
본 발명은 특정 실시태양에 대해 기재하였지만, 청구 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변형 및 응용이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 또한, 이런 응용은 첨부된 청구항의 범위내에 속하는 것으로 의도된 것이다.

Claims (39)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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  9. 삭제
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  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 50 mg의 탈리도마이드 및 74 mg의 전젤라틴화 옥수수 전분의 균일한 혼합물을 포함하는 4호 크기 캡슐 형태의 단일 단위 투여 형태.
  25. 삭제
  26. 제24항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 투여 형태.
  27. 제26항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트가 1 mg의 양으로 존재하는 투여 형태.
  28. 제24항에 있어서, 내용물의 중량이 125 mg인 투여 형태.
  29. 내용물의 중량이 250 mg 중량이며, 100 mg의 탈리도마이드 및 전젤라틴화 옥수수 전분을 포함하는 2호 크기 캡슐 형태의 단일 단위 투여 형태.
  30. 제29항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 투여 형태.
  31. 200 mg의 탈리도마이드 및 297.5 mg의 전젤라틴화 옥수수 전분의 균일한 혼합물을 포함하는 0호 크기 캡슐 형태의 단일 단위 투여 형태.
  32. 삭제
  33. 제31항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 투여 형태.
  34. 제33항에 있어서, 마그네슘 스테아레이트가 2.5 mg의 양으로 존재하는 투여 형태.
  35. 제31항에 있어서, 내용물의 중량이 500 mg인 투여 형태.
  36. 제24항, 제26항 내지 제31항 및 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항의 단일 단위 투여 형태를 포함하는, 나병, 만성 이식편대숙주병, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 염증성 상태, 염증성 장질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 암의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암이 머리, 목, 눈, 입, 인후, 피하 조직, 림프절, 식도, 흉부, 뼈, 장, 폐, 결장, 직장, 위, 심장, 전립선, 유방, 난소, 부신, 신장, 간, 췌장 또는 뇌의 원발성 또는 전이성 암인 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 암이 직장결장암인 약제학적 조성물.
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