KR100648056B1 - 생체 관강 색전 용구 - Google Patents

Abstract

생체 관강내의 소정의 위치에 유치되어, 당해 생체 관강을 폐색시키는 색전 용구에 관한 발명으로서, 더 상세하게는 혈관 혹은 혈관에 형성된 혹을 폐색시키는 색전 용구에 관한 것이다. 그 색전 용구는, 생체 관강에 유치 후에 주위에의 혈전 형성 뿐만 아니라 기질화를 촉진시킴으로써 뛰어난 생체 관강의 폐색 효과를 용이하게 제공한다. 생체 관강을 페색시키기 위한 색전 용구로서, 그 색전 용구가 BRM(biological　 responce　 modifiers: 생물 반응 수식제)을 구비한 것을 특징으로 하고, 생체 관강에 유치 후에 기질화를 촉진시켜, 폐색 효과를 높일 수 있다.

생체 관강 색전 용구, BRM

Description

생체 관강 색전 용구{EMBOLIZATION DEVICE FOR VESSEL CAVITY IN VIVO}

본 발명은, 생체 관강(管腔: vessel cavity)내의 소정의 위치에 유치(留置)되어, 당해 생체 관강을 폐색시키는 색전(塞栓) 용구에 관한 것이며, 또한 혈관 혹은 혈관에 형성된 혹(류(瘤))을 폐색시키는 색전 용구에 관한 것이다.

뇌혈관 장해는 거미줄막(arachnoid)하 출혈이나 뇌내 출혈 등의 출혈성 병변과 아테로마(atheroma)성의 혈전 등에 의한 폐색성 병변으로 대별되며, 급격하게 발병하여, 위중한 예후(豫後)를 가져옴이 알려져 있다. 그 중에서도, 거미줄막하 출혈은 발증 후 48시간 이내에 약 30％가 죽음에 이르는 위중한 질환이다. 또한, 거미줄막하 출혈 후 2주 이내의 재출혈의 빈도는 20％∼30％이며, 재출혈을 일으킨 경우의 사망률은 70％∼90％로 극히 높다.

거미줄막하 출혈의 원인의 80％는, 뇌동맥류(1)(도 1 참조)의 파열인 재출혈을 방지하기 위하여 파열 동맥류의 외과적인 치료가 행해지고 있으며, 가장 근치적인 치료법은 클리핑(clipping)술이다. 클리핑술은 개두(開頭) 후에 뇌동맥류의 경부(neck)(2)(아랫 부분)(도 1 참조)에 클립을 끼워서 재파열을 방지하는 치료법이다. 그러나, 깊은 혼수나 불안정한 혈압 등 중증도가 높은 경우에는, 클리핑술의 대상으로는 되기 어렵고, 따라서, 뇌동맥류 파열에 의한 거미줄막하 출혈 환자의 약 반수는 클리핑술의 대상으로는 되지 않는다. 또한, 클리핑술은 개두 수술을 필요로 하는 침습(侵襲) 치료인 것이라든지, 개두 수술에 수반하는 감염증 등의 문제도 있다. 또, 클리핑술은 직달(直達) 수술이기 때문에, 뇌동맥류의 형성 부위에 따라서는 외과 수술이 곤란한 경우가 있는 것도 문제로 되고 있다.

근년, 침습성이 낮은 치료법으로서, 일본 특허 제2880070호 공보에 기재되어 있는 바와 같은, 경피적으로 색전 용구를 뇌동맥류내에 유치함으로써 재파열을 방지하는 혈관 색전술이 주목되고 있다. 이 혈관 색전술에서, 뇌동맥류내에 유치된 색전 용구는 혈액류에 대한 물리적인 장해가 됨과 동시에, 당해 색전 용구의 주위에 혈전이 형성됨에 의해서 뇌동맥류의 재파열을 예방할 수 있다. 뇌동맥류에 유치되는 색전 용구로서는, 일반적으로 금속 코일로 구성되는 색전 용구(이하,「색전 코일」이라 함)가 사용되고 있다. 따라서, 색전 코일에 의한 혈관 색전술은「코일 색전술」이라 불리는 경우가 많다. 이러한 색전 코일은, 그 단부에 이탈 가능하게 접속되어 있는 압출 수단에 의하여, 경피적으로 적당한 카테터를 통하여 뇌동맥류내로 유도 후 유치된다. 따라서, 클리핑술의 적용 예외로 되는 중증도가 높은 증례나 고령자에게도 시행이 가능하다.

이와 같이 코일 색전술은 경피적인 치료이기 때문에, X선 투시하에서 실시된다. 따라서, X선 투시하에서의 시인성을 얻기 위하여, 색전 코일은 백금이나 백금 합금으로 구성됨이 일반적이다.

그러나, 코일 색전술에 특유한 문제가 존재하기 때문에, 모든 파열 뇌동맥류의 치료에 코일 색전술을 적용할 수 있는 것이 아니다. 예를 들면, 지름이 큰 뇌 동맥류에 코일 색전술을 적용한 경우에는, 혹내를 완전하게 폐색하는 것이 곤란할 뿐만 아니라, 시술 후에 유치한 색전 코일의 압축(coil compaction)이 발생하기 쉽고, 재출혈을 가져올 가능성이 높다. 그리고, 경부(2)(도 1 참조)가 넓은 뇌동맥류의 경우에는, 유치한 색전 코일이 모혈관(3)(도 1 참조)으로 일탈하기 쉽고, 일탈한 색전 코일 표면에 형성된 혈전이 혈류에 의해 말초로 비산함으로써 뇌경색 등의 합병증을 일으킬 가능성이 있음이 지적되고 있다. 또, 혈관의 분기부에 형성된 뇌동맥류의 경우에는, 색전 코일에 의한 분기의 폐색의 위험성 등도 지적되고 있다. 이상으로부터, 코일 색전술은 침습성이 낮은 치료법이지만, 적용 가능한 뇌동맥류의 형상에 제한이 있어, 클리핑술을 능가하는 치료법으로는 되어 있지 않은 것이 현상이다.

코일 색전술 후의 뇌동맥류내의 조직 반응에 관해서, 부검이나 동물 실험에 의한 검토가 많이 행해졌다. 그 결과, 혹내에 색전 코일이 유치되면 연속적인 세포 반응에 의해 섬유 조직이 형성되는 것이라든가, 연속적인 세포 반응은 창상 치유 반응과 같은 패턴의 반응인 것이, Am J Neuroradiol, 1999, 20, 546-548, Neurosurgery, 1998, 43, 1203-1208, 　 Stroke, 1999, 30, 1657-1664　 및　 J Neuroradiol, 1999, 26, 7-20 등에 나타나 있다.

상술한 창상 치유 반응은 이하 같은 5개의 연속한 단계를 포함하는 것으로 생각된다. 즉, 창상이 생기면 혈소판의 활성화, 점착, 응집에 의해 혈액 응고, 혈전 형성이 일어난다. 그리고, 응고계의 활성화나 보체계의 활성화 반응이 개시된다. 이들 반응은 주로 창상 후 1∼2일 후에 볼 수 있으며, 응고·지혈기 반응으로 총칭된다.

이어서, 히스타민(histamine), 세로토닌(serotonin), 프로스타사이클린(prostacyclin) 등의 작용에 의해 혈관 투과성의 항진(亢進)이나 혈관 확장이 나타난다. 또한, PDGF나 TGF－β에 의해 호중구(好中球), 매크로파아지라는 염증 세포의 침윤이나 유주(遊走)가 나타나며, 동시에 림프구도 출현한다. 매크로파아지의 탐식(貪食) 작용이 개시되어, 매크로파아지로부터 각종의 사이토카인(PDGF, VEGF, TNF－α, CSF －1 등)이 분비된다. 이들 반응은 주로 창상 후 1∼7일 후에 나타나며, 염증기 반응으로 총칭된다.

또한, 매크로파아지 유래의 TGF－β, IL－4 등의 사이토카인의 작용에 의해 섬유아세포의 증식이 개시됨과 동시에 세포외 매트릭스의 합성이나 혈관 신생이 개시된다. 이들 반응은 주로 창상 후 3일∼2주간 후에 나타나며, 증식기 반응으로 총칭된다.

다음에, 콜라겐의 가교 반응, 육아(肉芽) 조직의 형성, 창상의 수축, 표피화 등의 반응에 의해 조직의 재구축이 진행될 수 있다. 이들 반응은 주로 창상 후 5일∼3주간 후에 나타나며, 조직 재구축기 반응으로 총칭된다.

마지막으로, 반흔 형성, 혈관계의 퇴축에 의해 창상 치유 반응이 종료된다. 이들 반응은 주로 창상 후 2주∼2년 후에 나타나며, 성숙기 반응으로 총칭된다.

현재 사용되고 있는 색전 코일을 구성하는 주된 재료인 백금은 생체내에서 극히 불활성이기 때문에, 코일 색전술 후의 뇌동맥류내의 섬유 조직화(기질화(器質化))가 일어나기 어려운 점이, 상술한 코일 색전술의 적용의 한계를 가져오는 원인 으로 지적되고 있다.

이상과 같은 배경으로부터, 색전 코일 주위로의 혈전 형성을 촉진시키는 것을 목적으로 한 선행 기술이 개시되어 있다.

즉, 여러 형상이나 유연성 등의 성상을 갖는 색전 코일에의 혈전 형성성을 증강시키기 위한 섬유상(纖維狀) 부재의 부착이, 일본 특공평7－63508호 공보, 동 특허 제2553309호 공보, 동 특허 제2682743호 공보, 동 특허 제2986409호 공보, 동 특허 제3023076호 공보, 동 특허 제3024071호 공보, 동 특허 제 3085655호 공보 등에 개시되어 있다. 그러나, 색전 코일에의 섬유상 부재의 부착은 제조 공정이 번잡하게 될 뿐만 아니라, X선 투시하에서 섬유상 부재를 시인하기 곤란하기 때문에 모혈관으로 섬유상 부재가 일탈하여, 뇌경색 등의 합병증을 일으킬 가능성이 있는 것, 또 섬유상 부재의 부착에 의해 색전 코일 표면의 마찰 계수가 현저하게 상승하여, 카테터를 통한 색전 코일의 유도 조작의 조작성이 저하하는 등의 문제가 있다.

어떤 선행 기술, 예를 들면 일본 특허 제2620530호 공보 혹은 동 특허 제3016418호 공보에는, 어떤 한정된 형상이나 유연성 등의 성상을 갖는 색전 코일에서의 생체 적합성 폴리머의 포함이 개시되어 있지만, 이들 선행 기술에 개시되어 있는 생체 적합성 폴리머는 섬유상의 혈전 형성성 물질이어서, 상술한 바와 같은 문제가 일어날 수 있음은 자명하다. 또한, 다른 선행 기술, 예를 들면 일본 특허 제2908363호 공보 혹은 동 특개평11－76249호 공보에 의하면, 생물 활성 재료로 구성되며, 그 내부에 축(軸)방향으로 뻗은 스트랜드를 구비하는 나선 모양의 색전 코일이 개시되어 있다. 그러나, 색전 코일의 내부에 배치 가능한 스트랜드는 매우 가는 지름이어서, 그 제조가 곤란함이 문제로 될 뿐 아니라, 색전 코일의 내부에 스트랜드를 배치함에 의해 색전 코일 전체의 유연성의 저하는 피할 수 없고, 유치시에 동맥류의 천공 등의 위중한 합병증을 가져올 가능성을 부정할 수 없다.

이상과 같은 현상을 감안하여, 본 발명이 해결하려는 과제는, 유치된 후의 색전 용구 주위의 혈전 형성만이 아니고, 기질화도 촉진함으로써, 현상보다도 뛰어난 폐색 효과를 갖는 색전 용구를 용이하게 제공하는 것이다.

발명의 개시

상기 과제를 해결하기 위하여 발명자들이 예의 검토한 결과, 생체 관강을 폐색시키기 위한 색전 용구로서, 그 색전 용구가 BRM(biological response modifiers: 생물 반응 조절제)을 구비한 것을 특징으로 하는 색전 용구를 발명하기에 이르렀다. 여기서, 상기 생체 관강은 혈관 또는 혈관에 형성된 혹일 수 있다.

상기 BRM은 색전 용구 표면에 코팅되어 있는 것이 바람직하고, 또한, 상기 BRM은 다당류인 것이 바람직하다.

또한, 상기 다당류는 키틴, 키토산, 또는 β(1→3)글루칸인 것이 바람직하고, 그 β(1→3)글루칸은 커드란(curdlan)인 것이 바람직하다.

또한, 상기β(1→3)글루칸은, β(1→6)글루칸으로 이루어지는 분기를 가져도 좋고, 그 β(1→6)글루칸으로 이루어지는 분기를 갖는β(1→3)글루칸은 렌티난(lentinan) 또는 시조필란(schzophyllan)인 것이 바람직하다.

또한, 상기 색전 용구는 코일인 것이 바람직하고, 상기 코일이 백금, 금, 은, 탄탈 중의 어느 것으로 이루어지는 금속 와이어, 혹은 백금, 금, 은, 탄탈 중의 어느 것을 80중량％ 이상 함유하는 합금 와이어로 구성되는 것이 더욱 바람직하다.

도 1은 거미줄막하 출혈의 원인이 되는 뇌동맥류의 일반적인 형상을 나타내는 모식도.

도 2는 본 발명에 의한 색전 용구의 일례를 나타내는 단면도.

도 3은 본 발명에 의한 색전 용구에 압출 수단이 접속되어 있는 상태를 나타내는 측면도.

부호의 설명

1.　　 뇌동맥류

2.　　 경부(neck)

3. 　 모혈관

4. 　 색전 용구

5. 　 BRM 코팅

6. 　 코일

7. 　 금속 와이어의 직경

8. 　 코일의 외경(外徑)

9. 　 접속 부재

10.　 접속 수단

11.　 칩

12. 　 선단 조영 부분

13. 　와이어 부분

14. 　유연 부분

15. 후단측 부분

16. 단자 부분

17. 2차 코일의 외경

18. 압출 수단

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하에 본 발명에 의한 색전 용구의 여러 실시 형태를 상세하게 설명한다.

BRM(biological response modifiers)이란, 미국 국립암연구소에 의해 제창된 개념이며, 암 등의 종양에 대한 숙주(생체)의 생물 반응(biological response)을 조절함(modify)으로써 치료 효과를 높이려는 물질이나 시도를 일컫는다. BRM에는 다당류나 인터페론(IFN), 인터루킨(IL), 종양 괴사 인자(TNF) 등의 사이토카인 등이 포함된다. 또한, BRM에 의해 암 이외의 질환, 그 중에서도 자기 면역 질환에 대하여 생체의 면역력을 증강시킴으로써, 항상성을 회복시키는 임상적인 시도가 다양하게 이루어져 있다.

본 발명자들은 코일 색전술 후의 동맥류내의 조직 반응이 창상 치유 반응과 동일한 패턴의 반응이라는 지견을 참고로 하여, 창상 치유 반응을 상세하게 검토했다. 그 결과, 창상 치유 반응의 여러 단계에 매크로파아지 등의 면역 세포가 큰 역할을 맡고 있는 것으로부터, BRM을 구비한 것을 특징으로 하는 색전 용구를 발명하기에 이르렀다.

상기 BRM에는 다당류나 사이토카인이 포함되는 것은 상술한 바와 같지만, 본 발명에 의한 색전 용구는 생체 관강을 폐색시키는 것을 목적으로 하는 체내 유치 용구이므로, 사용시에는 멸균되어 있는 것이 필수로 된다. 멸균에는, 오토클레이브 멸균, 에틸렌옥사이드 가스 멸균, 감마선 멸균, 전자선 멸균 등이 사용되지만, 멸균시의 열 등에 의한 사이토카인의 변성 가능성을 고려하면, 상기 BRM은 사이토카인보다도 다당류인 것이 바람직하다.

키틴은 화학명이 폴리－N－아세틸－D－글루코사민이며, 갑각류나 곤충의 외골격, 균류의 세포막 등의 구성 성분인 다당류이다. 키토산은 키틴의 아미노아세틸기를 탈아세틸화하여 얻어지는 것이다. 키틴, 키토산은 창상 조직에 작용하면 매크로파아지의 생산을 증가시켜, 그에 따라 창상 치유 촉진의 중요한 요인인 리소자임의 양성 세포를 증가시키거나, 섬유아세포의 증식을 촉진시킴으로써, 콜라겐의 생산량을 증대시킴이 알려져 있다. 또한, in vivo에서는, 림프구의 항종양 활성(NK 활성, LAK 활성)을 증강함이 나타나 있는 것 등이, 상기 다당류로서 키틴 혹은 키토산이 바람직한 이유이다.

또한, 상기 다당류로서 β(1→3)글루칸(glucan)을 사용하는 것도 바람직하다. 다만 1종류의 단당의 중합체인 다당류는 단순 다당이라고 불리고 상기 β(1→3)글루칸은 글루코오스의 중합체인 단순 다당이며, 균류의 자실체, 균사체, 배지 생산물에 함유되는 다당류이다. 많은 β(1→3)글루칸은 BRM으로서의 항종양 활성을 갖고 있어, 상기 다당류로서 바람직하다. 상기 β(1→3)글루칸에는 β(1→6)글루칸으로 이루어지는 분기를 갖는 것의 존재가 확인되고 있으며, 이들도 BRM으로서 의 항종양 활성을 갖는 것이 알려져 있기 때문에, 상기 다당류로서 바람직하다. 상기 β(1→3)글루칸에는 커드란, 파키마란(pachymaran) 등이 있지만, BRM으로서의 활성의 높음을 고려하면 커드란인 것이 바람직하다. 또한, 상기 β(1→6)글루칸으로 이루어지는 분기를 갖는 β(1→6)글루칸에는, 렌티난, 시조필란, 스클레로탄(sclerotan), 스클레로글루칸(scleroglucan) 등이 있지만, BRM으로서의 활성의 높음을 고려하면 렌티난 혹은 시조필란인 것이 바람직하다.

상기 색전 용구에 상기 BRM을 구비하는 방법으로는 공지의 모든 방법을 적용 할 수 있다. 즉, 상기 색전 용구에의 코팅, 흡착, 화학 결합에 의한 고정화 등을 적용할 수 있지만, 상기 BRM의 생체 관강에서의 활성을 유지함과 동시에, 제조 공정을 간략화하기 위해서는, 코팅에 의한 방법이 바람직하다.

상기 색전 용구에 상기 BRM을 코팅에 의해 구비하는 경우, 상기 BRM의 용액을 상기 색전 용구에 분무함으로써 코팅하는 방법(스프레이법)이나 상기 BRM의 용액에 상기 색전 용구를 침지 후 꺼냄에 의해 코팅하는 방법(디핑법) 등을 적용할 수 있다. 그러나, 상기 BRM으로서 다당류를 사용하는 경우, 사용하는 다당류의 분자량에도 의존하지만, 상기 BRM의 용액의 점도는 비교적 높게 되어, 스프레이법을 적용하기 위해서는 대규모의 설비가 필요하게 된다. 따라서, 디핑법에 의해 코팅하는 방법이 보다 바람직하다.

또한, 상기 BRM을 효율적으로 구비하기 위하여 상기 색전 용구의 표면 처리를 해도 좋다. 표면 처리 방법도 특히 한정되지 않고, 코팅, 자외선 조사, 플라즈마 조사, 실란 커플링제 처리, 이온 주입 등의 공지의 방법을 적합하게 사용할 수 있다. 어느 표면 처리를 행하는 경우에서도, 상기 BRM이 생체 관강내에서 활성을 유지할 수 있는 상태로 함이 중요하다.

이러한 표면 처리는 상기 색전 용구를 목적으로 하는 생체 관강에 유도하기 쉽게 하는 것을 목적으로 하며, 상기 색전 용구에 상기 BRM을 구비한 후에 실시해도 좋고, 표면 처리 방법도 특히 한정되지 않는다. 즉, 코팅, 자외선 조사, 플라즈마 처리, 실란 커플링제 처리, 이온 주입 등의 공지의 방법을 적합하게 사용할 수 있다. 어느 표면 처리를 행하는 경우에도, 상기 BRM이 생체 관강내에서 활성을 유지할 수 있는 상태로 함이 중요함은 말할 나위 없다.

상기 색전 용구는, 생체 관강, 바람직하게는 혈관, 더욱 바람직하게는 혈관에 형성된 혹을 폐색시킴을 목적으로 한다. 특히 혹의 경우, 상기 색전 용구를 유치할 때에 혹의 파열을 일으키는 것은, 매우 위중한 예후를 가져올 가능성이 극히 높다. 따라서, 상기 색전 용구는 코일인 것이 바람직하고, 코일인 것에 의해 혹내에서 유연하게 변형이 가능해져, 혹이 파열할 위험을 현저하게 저감할 수 있다.

상기 색전 용구의 유치는 경피적으로 행해지며, 안전하고 신속하게 생체 관강을 폐색시키기 위하여 X선 투시하에서 행해지는 것이 일반적이다. 따라서, 상기 색전 용구는 X선 투시하에서 시인할 수 있을 것이 요구된다. 일반적으로 금속 재료는 밀도의 상승에 수반하여 X선 투시하에서의 시인성이 향상함이 알려져 있다. 또한, 코일로의 가공성, 생체내에서의 독성 등을 고려하면, 상기 코일은 백금, 금, 은, 탄탈 중의 어느 것으로 이루어지는 금속 와이어, 혹은 백금, 금, 은, 탄탈 중의 어느 것을 80중량％ 이상 함유하는 합금 와이어로 구성되는 것이 바람직하다. 백금, 금, 은, 탄탈 중의 어느 것을 80중량％ 이상 함유하는 합금 와이어의 경우, 첨가되는 백금, 금, 은, 탄탈 이외의 금속의 종류는 특히 한정되지 않는다. 이러한 백금, 금, 은, 탄탈 이외의 금속이 첨가된 합금을 사용함으로써, 상기 코일의 물성을 바람직하게 제어할 수 있다. 일례를 들면 백금과 텅스텐의 합금을 사용함으로써, 코일의 유연성을 높일 수 있으며, 상기 백금과 텅스텐의 합금에서의 백금의 비율은 80중량％∼95중량％인 것이 바람직하고, 90중량％∼95중량％인 것이 보다 바람직하다.

도 2는 본 발명에 의한 색전 용구(4)의 구성의 일례를 나타내는 단면도이다. 이 색전 용구(4)는, 코일(6), 코일에 마련된 BRM 코팅(5), 및 코일의 선단에 접속 고정된 칩(11)을 구비하고 있다. 그리고, 코일(6)의 후단측에는 접속 부재(9)가 접속 수단(10)에 의해 고정되어 있다. 여기서, 칩(11)은 폐색시키는 생체 관강의 손상을 방지하는 관점에서, 매끄러운 구상(球狀)을 나타내도록 가공되어 있는 것이 바람직하다.

코일(6)을 형성하는 금속 와이어의 직경(7)은 폐색시키는 생체 관강의 성상에 맞추어 적의 결정되지만, 통상은 0.02∼0.15mm 정도가 바람직하게 사용된다. 또한, 코일의 외경(8)도 같은 이유로 적의 결정되지만, 통상은 0.1∼1.0mm이며, 바람직하게는 0.2∼0.6mm이다.

상기 색전 용구(4)의 길이는 통상 1∼1,000mm으로 되며, 바람직하게는 1∼500mm, 더 바람직하게는 30∼300mm로 된다. 또한, 도 2에는 직선 모양으로 뻗은 형태의 색전 용구(4)를 도시하고 있지만, 이 형태는 예를 들면 카테터 내부를 이동 하고 있을 때의 형태이며, 카테터의 관벽 등에 의해 구속되어 있지 않을 때에는, 도 3에 나타내는 바와 같이 코일(6)이 돌려 감긴 2차 형상을 나타내고 있는 것이 바람직하다. 2차 형상은 코일 모양인 것이 바람직하고, 2차 코일 형상의 외경(17)은 폐색시키는 생체 관강의 내경에 따라 적의 선택할 수 있지만, 적용하는 상기 생체 관강이 동맥류인 경우, 통상 2∼40mm, 바람직하게는 2∼20mm로 된다. 단, 2차 형상으로서, 본 발명의 목적을 해하지 않는 범위에서 코일 형상 이외의 각종 형상을 적용할 수 있다.

상기 색전 용구(4)를 구성하는 코일(6)의 성질과 상태는 본 발명을 하등 제한하지 않는다. 즉, 코일(6) 내부에 신장 강도를 향상시키는 기구(안티안라벨)를 설치해도 좋다. 또, 폐색시키는 생체 관강에 맞춘 2차 코일 형상을 가질 수 있으며, 예를 들면, 상기 2차 코일 형상의 선단측이 내측으로 만곡하고 있는 형상이나 상기 2차 코일 형상의 후단측이 내측으로 만곡하고 있는 형상 등이 가능하다.

도 3은 본 발명에 의한 색전 용구(4)에 압출 수단(18)이 접속되어 있는 적합한 어셈블리 형태의 하나를 예시하고 있다. 도 3에 나타내는 압출 수단(18)은 와이어 부분(13)과 접속 부재(9)를 포함하고 있으며, 그 와이어 부분(13)의 선단부에 후단 부분이 접속하여 마련된 막대 모양의 접속 부재(9)와, 그 접속 부재(9)의 선단부에 접속하여 마련된 색전 용구(4)가 나타나 있다.

도 3에 나타낸 본 발명의 일례에서는, 와이어 부분(13)은 표면을 전기적으로 절연하기 위한 피복이 마련된 후단측 부분(15)과, 이것에 이어지는 유연 부분(14)과, 그 유연 부분에 접속된 선단 조영 부분(12)을 갖고 있으며, 그 선단 조영 부분 (12)의 선단부에 접속 부재(9)가 접속되어 있다.

와이어 부분(13)의 외경은 0.1∼2.0mm인 것이 바람직하고, 그 와이어 부분(13)의 길이는 생체 관강까지의 거리에 따라 다양한 길이로 되며, 예를 들면 0.1∼1.8m이다. 후단측 부분(15) 및 유연 부분(14)의 재질은 도전성을 갖는 스테인레스강 등의 금속 재료가 바람직하고, 또한 선단 조영 부분(12)에는 백금, 금, 은, 텅스텐 등의 X선 불투과성을 갖는 금속 재료를 적합하게 사용할 수 있다.

후단측 부분(15)에 마련된 피복은, 공지의 각종 수지 재료를 사용하여 형성할 수 있음과 동시에, 그 형성 방법은 특히 한정되지 않으며, 사용하는 수지 재료의 특성에 따라 적의 선택할 수 있다. 통상은 불소 수지 재료나 친수성 수지 재료를 사용하여 형성되며, 불소 수지를 사용하는 경우는, 그 후단측 부분(15)의 표면 마찰을 저감시킬 수 있어, 색전 용구(4)를 목적으로 하는 생체 관강으로 용이하게 유도할 수 있는 점에서 바람직하다.

후단측 부분(15)의 후단부에는 피복이 형성되지 않고 금속 재료가 노출된 단자 부분(16)이 형성되어 있으며, 이 단자 부분(16)을 거쳐서, 커넥터, 플러그, 클립 등의 임의의 도전성 부재를 사용함으로써 전력 공급이 가능하다. 단자 부분(16)의 길이는 특히 제한되지 않지만, 1∼3cm 정도로 충분하다.

접속 부재(9)의 재질은, 생체에 악영향을 미치지 않고, 가열에 의해 색전 용구(4)가 떨어지는 특성을 갖는 것이면 좋다. 가열에 의해 용융 절단하는 폴리비닐 알코올계의 수지 재료가 적합하게 사용될 수 있다. 그러나, 접속 부재(9)의 재질은 폴리비닐알코올계 수지 재료에 한정되지 않고, 형상 기억 합금이나 형상 기억 수지 재료와 같이 가열에 의해 변형하는 특성을 갖는 재료도 사용할 수 있다. 본 발명에서의 색전 용구(4)의 떼어내는 방법은, 본 발명의 목적을 해하지 않는 범위에서, 각종 가열에 의한 용융 절단, 통전(通電)에 의한 용융 절단, 통전에 의한 전기 분해에 의한 절단, 기계적인 절단(체외로부터의 와이어 조작에 의한 떼어냄이나 형상 기억 합금을 이용하는 방법 등) 등의 각종 방법을 적용할 수 있다.

접속 부재(9)의 치수는 특히 한정되지 않고, 사용하는 와이어 부분(13)이나 색전 용구(4)의 치수에 맞추어 적의 설정할 수 있다.

접속 부재(9)와 와이어 부분(13), 접속 부재(9)와 색전 용구(4)는 각각 접속 고정된다. 그 접속 수단은 특히 제한을 받지 않고, 접착제에 의한 접착, 용접, 물리적인 외력에 의한 접속(스웨이징(swaging)) 등의 수단을 이용할 수 있다. 접착에 의한 경우는, 접착제의 종류도 특히 제한되지 않고, 공지의 각종 접착제를 사용할 수 있다.

이상과 같은 적합한 태양의 하나에서는, 임의의 카테터를 통하여 생체 관강에 도입된다. 구체적으로는, 임의의 카테터를 통상의 경피적인 방법에 의해서 생체에 삽입하고, 그 카테터의 선단부를 색전 용구(4)를 유치할 생체 관강에 도달시킨다.

이어서, 색전 용구(4)를 선두로 하여 어셈블리를 카테터내에 삽입한다. 이 때, 색전 용구(4)를 구성하고 있는 코일(6)은, 2차 코일 형상이 카테터를 따라 거의 직선 모양으로 뻗은 상태로 카테터 내부를 이동한다. 또한, 카테터 선단 개구부로부터 색전 용구(4)를 돌출시켜, 접속 부재(9)가 카테터의 선단 개구부에 위치 된 상태로 한다. 이 때, 색전 용구(4)는 탄성에 의한 복원력에 의해 2차 코일 형상을 회복하고, 생체 관강내에 배치된다.

생체의 적당한 피부면에 어스(earth) 전극을 장착한 다음, 단자 부분(16)에 고주파 전원 장치를 접속하고, 모노폴라 고주파 전류를 와이어 부분(13)에 공급한다. 그 결과, 와이어 부분(13)의 선단부에 접속된 접속 부재(9)가 고주파 전류에 의해서 자기 발열해 고온으로 되어, 그 접속 부재(9)는 용융 절단 혹은 변형한다. 이에 의해, 색전 용구(4)는 와이어 부분(13)으로부터 이탈하여, 생체 관강내에의 유치가 완료된다.

예를 들면, 접속 부재(9)로서 폴리비닐알코올계의 공중합체로 이루어지는 수지 재료를 사용한 경우는, 1∼3초 이내라는 극히 단시간의 고주파 전류의 공급에 의해, 색전 용구(4)를 이탈할 수 있다. 이러한 단시간의 이탈은 시술되는 생체 뿐 아니라, 시술자의 부담도 경감시키게 되어 적합하다.

이하에 본 발명에 의한 구체적인 실시예 및 비교예에 대해서 상세하게 해설하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되지 않는다.

실시예 1

와이어 지름 45μm의 백금－텅스텐(8％) 합금선을 돌려 감아, 외경 300μm, 길이 4mm의 코일을 제작했다. 5％의 염화리튬(나카라이테스크(주)제)을 용해한 디메틸아세트아미드(나카라이테스크(주)제)를 용매로 하여, 키틴(와코오쥰야쿠(和光純藥)(주)제)의 0.5％ 용액을 제조했다. 그 코일을 0.5％ 키틴 용액에 1분간 침지 후, 응고액으로서 2－프로판올(나카라이테스크(주)제)에 5분간 침지시킴으로써 키 틴 용액을 응고시켜, 코일 표면에 키틴을 코팅했다. 증류수로 충분히 용매를 세정 제거한 후, 60℃에서 건조시켜, 키틴이 코팅된 색전 용구를 얻었다.

실시예 2

2％의 초산(와코오쥰야쿠(주)제) 수용액을 용매로 하여, 키토산 1000(와코오쥰야쿠(주)제)의 2％ 용액을 제조했다. 응고액으로서 0.2N의 수산화 나트륨(나카라이테스크(주)제) 수용액을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작하여, 키토산이 코팅된 색전 용구를 얻었다.

실시예 3

0.2N의 수산화나트륨(나카라이테스크(주)제) 수용액을 용매로 하여, 커드란(와코오쥰야쿠(주)제)의 5％ 용액을 제조했다. 응고액으로서 4％의 초산(와코오쥰야쿠(주)제)과 26％의 염화나트륨(나카라이테스크(주)제)을 함유하는 수용액을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작하여, 커드란이 코팅된 색전 용구를 얻었다.

실시예 4

0.5N의 수산화나트륨(나카라이테스크(주)제) 수용액을 용매로 하여, 렌티난(야마노우치세이야쿠(주)제)의 0.5％ 용액을 제조했다. 응고액으로서 4％의 초산(와코오쥰야쿠(주)제)을 함유하는 수용액을 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작하여, 렌티난이 코팅된 색전 용구를 얻었다.

실시예 5

1.0％의 시조필란 용액(카켄세이야쿠(주)제, 소니필란)을 사용했다. 응고액 으로서 에탄올(나카라이테스크(주)제)을 사용하고, 증류수에 의한 세정을 행하지 않은 이외는 실시예 1과 마찬가지로 제작하여, 시조필란이 코팅된 색전 용구를 얻었다.

비교예

실시예 1에서 사용한 코일을 색전 용구로 했다.

(래트 모의 동맥류에서의 기질화 효과의 평가)

래트(Wistar종, 암컷, 6주령, 140∼160g)의 복강내에 펜트바르비탈(다이니혼세이야쿠(주)제, 넨부탈 주사액)을 5mg／마리로 되도록 투여하여, 마취를 행했다. 깊은 마취하에 있는 것을 확인한 후, 피부를 절개하고, 좌측 총경동맥을 노출시켰다. 내경동맥과 외경동맥의 분기부를 결찰(結紮)하고, 결찰 부분으로부터 심장측으로 10mm 떨어진 부분을 슈바르쯔로 끼워 일시적으로 결찰했다. 말초측 결찰 부분으로부터 2mm 심장측의 혈관을 절개하고, 실시예 및 비교예 중 어느 것의 색전 용구를 1개 유치했다. 절개 부분으로부터 더 심장측을 결찰하고, 슈바르쯔를 제거하여 색전 용구를 유치한 모의 동맥류를 제작했다. 14일 후 래트를 도살하고, 모의 동맥류를 적출했다. 포르말린 고정, 파라핀 포매(包埋) 후, 원주 방향 단면의 절편을 제작하고, HE(Haematoxylin-Eosin) 염색 및 EVG(Elastica Van Gieson) 염색을 행하였다. 얻어진 절편을 광학 현미경으로 관찰하고, 기질화 효과를 평가했다.

HE 염색 절편에서는, 실시예 1부터 실시예 5의 어느 것에서도, 유치한 코일의 주위에는 다량의 혈전이나 결합 조직의 형성이 인정되며, 모의 동맥류내는 거의 완전하게 폐색하여 있었다. 형성된 조직에는 다수의 신생 혈관이 나타나고, 섬유아세포의 증식도 인정되었다. 또한, EVG 염색 절편에서는 유치한 코일의 주위의 조직에는 증식한 섬유아세포에서 유래한 것으로 생각되는 다량의 콜라겐 섬유의 생산이 관찰되어, 모의 동맥류내는 충분히 기질화하여 있는 것으로 판단되었다.

한편, 비교예에서는 약간의 결합 조직의 형성이 인정되었지만, 그 정도는 경미하여, 모의 동맥류내는 거의 완전하게 열려 있었다. 결합 조직 중에 신생 혈관의 형성이나 섬유아세포의 증식, 콜라겐 섬유의 생산은 거의 관찰되지 않고, 모의 동맥류내의 기질화는 불충분한 것으로 판단되었다.

이상과 같이, 본 발명은 생체 관강을 폐색시키기 위한 색전 용구로서, 상기 색전 용구가 BRM(biological response modifiers)을 구비한 것을 특징으로 하는 색전 용구가 용이하게 제공되며, 생체 관강에 유치된 후의 기질화를 촉진시켜, 충분한 폐색 효과를 가져올 수 있다.

Claims (14)

1. 생체 관강을 폐색시키기 위한 색전 용구로서, 상기 색전 용구가 BRM(biological　 response　 modifiers: 생물 반응 조절제)으로서 다당류를 구비한 것을 특징으로 하는 색전 용구.
2. 혈관을 폐색시키기 위한 색전 용구로서, 그 색전 용구가 BRM으로서 다당류를 구비한 것을 특징으로 하는 색전 용구.
3. 혈관에 형성된 혹을 폐색시키기 위한 색전 용구로서, 그 색전 용구가 BRM으로서 다당류를 구비한 것을 특징으로 하는 색전 용구.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 BRM으로서의 다당류가 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
5. 삭제
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   키틴이 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   키토산이 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   β(1→3)글루칸이 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   커드란이 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

    β(1→6)글루칸으로 이루어지는 분기를 갖는β(1→3)글루칸이 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

    렌티난이 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

    시조필란이 색전 용구 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 색전 용구.
13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 색전 용구가 코일인 것을 특징으로 하는 색전 용구.
14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

    상기 색전 용구가 백금, 금, 은, 탄탈 중의 어느 것으로 이루어지는 금속 와이어, 혹은 백금, 금, 은, 탄탈 중의 어느 것을 80중량％ 이상 함유하는 합금 와이어로 구성된 코일인 것을 특징으로 하는 색전 용구.

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