KR100629670B1

KR100629670B1 - 산화 스트레스 저감 작용 조성물

Info

Publication number: KR100629670B1
Application number: KR1020047005109A
Authority: KR
Inventors: 후지이겐지; 가와베다이조; 호소에가즈노리; 히다까다까요시
Original assignee: 카네카 코포레이션
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2006-09-29
Also published as: CN1297262C; JPWO2003032968A1; WO2003032968A1; AU2002338186B2; KR20040041675A; US20040248991A1; EP1435234A4; TWI329513B; CN1568182A; EP1435234A1; CA2461013C; ATE481095T1; DE60237697D1; US20060106116A1; CA2461013A1; US7015252B2; EP1435234B1

Abstract

본 발명은 생체 내에서의 활성 산소종 또는 자유 라디칼 등에 의한 산화 스트레스를 저감시킴으로써, 질환의 발생 또는 증악을 예방할 수 있고, 더욱이 안정성이 높은 항산화 조성물을 제공하는 것이다.

산화형 보조효소 Q 및/또는 환원형 보조효소 Q 를 함유하는 조성물을 사용함으로써, 정상 및 당뇨병 동물에 있어서 소변 중의 8 하이드록시데옥시구아노신량이 감소하고, 당뇨병 래트 췌장의 병리 조직학적 검색에 있어서 산화 스트레스에 의한 조직 변성도 방지할 수 있는 것을 동시에 확인하며, 체내의 산화 스트레스가 저감될 수 있는 것을 발견하였다.

본 발명에 따르면, 보조효소 Q 를 유효성분으로 하는 조성물을 사용하여 생체 내 산화 스트레스를 저감시킬 수 있다.

산화 스트레스, 항산화 조성물

Description

산화 스트레스 저감 작용 조성물 {COMPOSITIONS FOR LESSENING OXIDATIVE STRESS}

본 발명은 생체 내의 산화 스트레스를 저감할 수 있는 항산화 조성물에 관한 것이다.

생체 내의 산화 스트레스, 즉 활성 산소종 (히드록시 라디칼, 알콕시 라디칼, 히드로퍼옥시 라디칼, 퍼옥시 라디칼, 철-산소착물, 수퍼옥시드, 과산화수소, 히르도페록사이드, 일중항(singlet) 산소, 오존) 또는 자유 라디칼 (지질 라디칼 등) 등에 의한 질환에 대한 악영향이 최근 밝혀지고 있다. 가장 잘 알려져 있는 것으로서, 동맥경화에 대한 혈장중 저밀도 리포단백질 (LDL) 의 산화 기인설이 있다. 이것은 산화 LDL, 즉 산화 스트레스에 의해 지질산화되는 LDL 이 마크로퍼지의 포말화를 야기하여 동맥경화의 동기가 된다는 설이지만, 많은 연구자에 의해 긍정적인 보고가 이루어지고 있다. 동맥경화에 대해서는, 항산화활성을 나타내는 콜레스테롤 저하약인 프로브콜이 유효성을 나타내고 있는 것도 이 설을 강하게 지지하고 있다. 또한, 동맥경화 이외에도 발암, 뇌허혈, 간장해 등에 대한 산화 스트레스의 영향이 알려져 있고, 나아가서는 당뇨병, 신경질환, 신장병, 간경변, 관절염, 미숙아 망막증, 안구포도막염, 망막철녹증, 노인성 백내장, 방사 선 치료시의 부작용적 장해, 아스베스토증, 흡연성 기관지손상, 제암제 부작용 장해, 뇌부종, 폐부종, 족부종, 뇌경색, 용혈성빈혈, 조로증, 간질, 알츠하이머병, 다운증후군, 파킨슨병, 베체트병, 크론병, 가와사키병, 웨버 ·크리스챤병, 교원병, 진행성 전신성 경화증, 헤르페스성 피부염, 면역부전 증후군 등 많은 질환에 대한 관련이 보고되고 있다. 원래, 산화 스트레스가 되는 활성 산소종은 생체 방어의 면에서 생각하면 필요 불가결한 물질이었지만, 식생활의 변화에 따른 생체 내 항산화 물질의 감소, 또는 자유 라디칼의 발생원이 되기 쉬운 지질량의 증가 등에 의해 과잉의 산화 스트레스가 생체 내에 존재하는 경우가 많아졌다. 많은 연구에 의해, 이 산화 스트레스가 많은 질환의 동기 또는 증악 요인으로서 작용하고 있는 것은 거의 틀림없다고 생각되고 있다. 이러한 질환에 대해서, 산화 스트레스를 해소하는 능력이 있다고 생각되고 있는 항산화제 (라디칼 포착제) 의 유용성은 예전부터 검토되고 있고, 라디칼 제거능을 나타내는 항염증제가 개발되고 있다. 또한, 최근 항산화 작용을 나타내는 신규 물질 (라디컷) 이 의약품으로서 인정된 바와 같이, 산화 스트레스를 저감시키는 것의 유용성은 분명하다고 말할 수 있다. 그러나, 이들 물질은 의약품이기 때문에, 누구나 사용할 수 있는 것은 아니다. 용이하게 사용할 수 있는 물질로서 건강보조식품 등에 사용되고 있는 항산화 물질 등이 있다. 즉, 비타민 E, 비타민 C, 코르티솔, β-카로틴, 비타민 A, BHA (2,6-디-t-부틸-4-메톡시페놀), BHT (2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀), 7,8-벤조플라본, 구리, 3,5-디이소프로필살리실레이트 등이지만, 그 유용성은 아직 명확한 것은 아니다. 역으로, 이들 항산화 물질의 유효성을 높이는 것을 목적 으로 하여 대량 투여가 실시된 경우에는 부작용이 보고되고 있다. 예컨대, 비타민 E 에 대해서는 신장 투석 환자에 대한 임상 시험의 결과가 최근 보고되었다 (Lancet, 356, 1213-1218, 2000). 신장 투석 환자에서는, 순환기 질환에 따른 사망률이 신장 투석을 받고 있지 않은 사람과 비교하면 5 내지 20 배 높고, 그 하나의 원인으로서 산화 스트레스의 관여가 생각되고 있다. 본 연구에서는 환자에게 1 일 800 IU 의 비타민 E (통상 사용량의 80 내지 100 배) 를 투여한 바, 순환기 질환의 병발률이 10 내지 20 % 저하한 것을 보고하고 있지만, 동시에 부작용으로서 뇌내출혈의 위험이 63 % 증가하고, 2 예의 환자가 출혈성 질환으로 사망하였다. 본 보고에서는, 비타민 E 에 의해 확실히 산화 스트레스에 기인한 순환기 질환의 병발률을 감소시킬 수 있었지만, 동시에 비타민 E 의 부작용에 의한 위험성을 나타내고, 비타민 E 의 사용에 대해서는 부작용의 관점에서 한층 더 연구가 필요하다고 설명하고 있다. 비타민 E 의 대량 투여에 따른 부작용으로서는 1985 년에 신생아 사망이 다발하였기 때문에, 미국 신생아 위원회로부터 비타민 E 의 대량 투여 중지 권고가 나와 있다. 이 때, 경구 투여에 의해 발생한 패혈증, 괴사성 대장염 등의 부작용은 비타민 E 의 과잉 섭취에 따른 것으로 생각되었다. 또한, 정맥내 투여에 의해 일어난 부작용은, 비타민 E 의 현탁에 사용된 계면활성제와의 상승적인 효과라고 생각되고 있다 (Committee of Fetus and Newborn Pediatrics, 76, 315, 1985 ; D. L. Phelps, Amer. J. Clin. Nutr. 46, 187, 1987). 또한, 비타민 C 및 비타민 A 에 대해서도 그 생체에서의 효과에는 의문이 제기되고 있고, 나아가서는 부작용도 지적되고 있다 (카토 쿠니히코, 실험 의학, 4, 1116, 1986 ; Y.Oyanagi, Biochem. Pharmacol., 25, 1473, 1976). 이렇게, 시험관내 (in vitro) 에서는 강한 항산화 활성을 나타내는 물질이 반드시 생체 내에서는 유효한 활성을 완전하게 나타내고 있지는 않은 예가 많은 것이 현실이다. 이들 항산화제에 따른 질환의 치료의 큰 문제는, 항산화제에 의해 산화 스트레스를 저감시킴으로써, 질환의 발생, 증악을 억제할 수 있을 것이 기대됨에도 불구하고, 유효성을 나타낼 가능성이 있는 투여량, 즉 대량의 투여에서는 부작용이 보다 많은 확률하에서 발생하는 것이다. 안전율이 높고, 안심하여 사용할 수 있는 생체 내 산화 스트레스 저감 작용 물질 (항산화 물질) 은 지금 현재로는 발견되고 있지 않다.

본 발명의 목적은 생체 내의 산화 스트레스를 저감시킬 수 있고, 한편으로 안전성이 우수한 항산화 물질을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 연구한 결과, 매우 안전성이 높은 산화형 보조효소 Q 및 환원형 보조효소 Q 에 생체 내의 산화 스트레스를 저감시키는 항산화 효과가 있는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은 보조효소 Q 를 유효성분으로 하는 산화 스트레스 저감용 항산화 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 하기 화학식 (1) 및/또는 하기 화학식 (2) 로 표시되는 보조 효소 Q 를 유효성분으로 하는 산화 스트레스 저감용 항산화 조성물이다.

(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타냄);

(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타냄).

보조 효소 Q 는, 세균부터 포유동물까지 널리 생체에 분포하는 필수성분으로, 생체 내의 세포 중에서의 미토콘드리아의 전자 전달계 구성성분으로서 존재하고 있는 것이 알려져 있다. 보조효소 Q 는 미토콘드리아 내에서 산화와 환원을 반복함으로써 전자 전달계에서의 전달 성분으로서의 기능을 담당하고 있는 것 외에, 환원형 보조효소 Q 는 시험관 내에서 항산화 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 사람에서는 보조효소 Q 의 측쇄가 반복 구조를 10 개 가지는 보조효소 Q₁₀ 이 주성분이다. 환원형 보조효소 Q₁₀은 시험관 내에서 항산화 활성을 나타내지만, 산화형 보조효소 Q₁₀은 항산화 활성을 나타내지 않는다. 그러나, 산화형 보조효소 Q₁₀ 은 생체 내에서 환원효소에 의해 환원형으로 변환된다고 생각되고 있다.

보조효소 Q₁₀의 중요한 특징으로서, 그 안전성이 높은 것을 들 수 있다. 래트에 대한 만성 독성 시험에서는 1200 ㎎/㎏/일, 52 주간의 연일 투여에서도 전혀 독성적 영향은 없었던 것이 보고되고 있다 (K.D.Williams, et al. J. Agric. Food Chem. 47 3756-3763, 1999). 1200 ㎎/㎏/일은 사람 (체중 50 ㎏) 으로 환산하면 60 g/일이 된다. 건강 식품으로서 미국에서 사용되고 있는 보조효소 Q₁₀의 상용량이 100 내지 300 ㎎/일이기 때문에, 보조효소 Q₁₀은 매우 안전율이 높은 건강보조식품 소재인 것을 알 수 있다.

보조효소 Q 는 하기 화학식 (1) 및/또는 하기 화학식 (2) 로 표시된다. 화학식 (1) 은 산화형 보조효소 Q 이고, 화학식 (2) 는 환원형 보조효소 Q 이다.

(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타냄);

(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타냄).

본 발명에서 사용할 수 있는 보조효소 Q 는 상기 화학식 (1) 및 화학식 (2)로 표시되는 바와 같이, 측쇄의 반복 단위 (식 중 n) 가 1 내지 12 인 것을 사용할 수 있지만, 그 중에서도 측쇄 반복 단위가 10 인 것, 즉 보조효소 Q₁₀ 을 특히 바람직하게 사용할 수 있다.

산화형 보조효소 Q 및 환원형 보조효소 Q 를 얻는 방법으로서는 특별히 한정되지 않고, 예컨대 합성, 발효, 천연물로부터의 추출 등의 종래 공지의 방법에 의해 보조효소 Q 를 얻은 후, 크로마토그래피에 의해 용출액 중의 산화형 보조효소 Q 구분 또는 환원형 보조효소 Q 구분을 농축하는 방법 등을 채용할 수 있다. 산화형 보조효소 Q 를 얻으려는 경우에는 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다. 환원형 보조효소 Q 를 얻는 경우에는, 필요에 따라 상기 보조효소 Q 에 대해서, 수소화붕소나트륨, 아디티온산나트륨 (하이드로설파이트나트륨) 등의 일반적인 환원제를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 상기 보조효소 Q 를 환원하여 환원형 보조효소 Q 로 한 후에, 크로마토그래피에 의한 농축을 실시할 수도 있다. 또한, 기존의 고순도 보조효소 Q 에 상기 환원제를 작용시키는 방법에 의해서도 환원형 보조효소 Q 를 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물에 있어서는, 보조효소 Q 로서 환원형과 산화형을 각각 단독으로 사용할 수도 있고, 산화형과 환원형의 혼합물로서 사용할 수도 있다. 보조효소 Q₁₀ 의 경우, 산화형 단독보다도 환원형을 함유하는 쪽이 경구 흡수성이 양호하기 때문에 (WO98/07417호), 경구제로서 사용하는 경우에는 환원형을 함유하는 보조효소 Q₁₀ 을 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 경구 흡수성의 관점에서, 보조효소 Q₁₀ 전량 중의 환원형 보조효소 Q₁₀ 의 비율은 20 중량% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 40 중량% 이상이며, 더욱 바람직하게는 60 중량% 이상이다. 상한은 특히 제한되지 않지만, 일반적으로 99 중량% 이하이다.

본 발명의 조성물에서의 보조효소 Q 의 총함유량은 특별히 한정되지 않지만, 유효성의 관점에서 바람직하게는 0.001 중량% 이상, 99 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.01 중량% 이상, 20 중량% 이하이다.

본 발명의 조성물은 보조효소 Q 이외에도 의학상 또는 식품위생법상 등, 허용되는 각종 첨가제를 함유할 수 있다. 또한, 각종 질환의 대책으로서 사용되는 경우에는, 질환에 대한 약제와 병용할 수도 있다. 또한, 다른 항산화 물질 또는 건강식품 소재, 영양 보조식품 소재, 비타민 등을 함유시킬 수도 있다. 한편, 환원형 보조효소 Q 와 비타민 E 를 병용하는 것은 환원형 보조효소 Q 에 비 타민 E 를 재생하는 능력이 알려져 있기 때문에, 상승적인 작용을 나타내는 것이 기대된다.

본 발명의 조성물의 투여형태는 액상, 고체상의 어느 형태라도 되고, 투여방법은 경구, 주사, 점비, 점안, 좌제에 의한 투여, 보조효소 Q 함유 식품을 먹는 등 여러 가지 방법을 사용할 수 있다. 일반적으로는 경구에 의한 투여가 투여량 등의 관점에서 가장 유효하다고 생각되지만, 국부적인 질환 등에 사용하는 경우 또는 경구 투여가 곤란한 경우 등 경구 이외의 투여 방법으로 본 발명의 조성물을 투여하는 것은 전혀 문제없다. 예컨대, 당뇨병성 망막증의 예방을 목적으로 한 점안제, 영양물의 경구 섭취가 곤란한 환자 또는 노인, 유아 등에 대한 좌제, 피부질환을 위한 외용제 등이 생각되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 보조효소 Q 를 유효성분으로서 함유시키고, 필요에 따라 각종 첨가제 등을 추가하여 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물을 경구 투여하는 경우의 투여량은 보조효소 Q 의 양으로서 생체의 체중 1 ㎏ 당 0.1 ㎎/일 이상, 500 ㎎/일 이하인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1 ㎎/일 이상, 100 ㎎/일 이하이고, 가장 바람직하게는 2 ㎎/일 이상, 75 ㎎/일 이하이다.

본 발명의 조성물은 생체 내의 산화 스트레스를 저감시키는 항산화 작용을 갖는다. 이러한 생체 내에서의 보조효소 Q 의 항산화작용은 본 발명에 의해 처음으로 발견된 것이다. 이 때문에, 본 발명의 조성물은 산화 스트레스에 따르는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

또한, 상기한 바와 같이, 보조효소 Q 의 1 종인 보조효소 Q₁₀ 은 안전성이 높기 때문에, 보조효소 Q₁₀ 을 함유하는 조성물을 생체 내에서 사용해도 부작용 등의 걱정은 없다. 이러한 성질은 동일하게 항산화 작용을 가지는 것이 알려져 있는 비타민 E 에는 없어 본 발명의 조성물의 우수한 특징으로서 들 수 있다.

도 1 은 환원형 또는 산화형 보조효소 Q₁₀ 을 투여한 SD 계 래트의 소변 중 8OH-dG 량을 표시한 막대그래프이다. 세로축은 소변 중의 8OH-dG 량을 나타내고 있다. 데이터는 n=3 의 평균값 ±SD 로 나타내었다. 유의차 검정은 학생 t-테스트 (Student t-test) 로 실시하였다. * 은 위험률 5 % 로 대조군에 대해서 유의한 것을 표시하고 있다.

도 2 는 환원형 또는 산화형 보조효소 Q₁₀ 을 투여한 GK 래트의 소변 중 8OH-dG 량을 표시한 막대그래프이다. 세로축은 소변 중의 8OH-dG 량을 나타내고 있다. 데이터는 n=4 의 평균값 ±SD 로 나타내었다. 도면 중, Cont. 는 대조군을, Red. 는 환원형 보조효소 Q₁₀ 투여군을, Ox. 는 산화형 보조효소 Q₁₀ 투여군을 표시하고 있다. 또한, VE 는 비타민 E 투여군을 표시하고 있다. 그래프 중의 왼쪽 절반은 투여 2 주간 후의 값이고, 오른쪽 절반은 투여 4 주간 후의 값이다. 유의차 검정은 Student t-test 로 실시하였다. ** 은 위험률 1 % 이고, * 은 위험률 5 % 로 대조군에 대해서 유의한 것을 각각 표시하고 있다.

도 3 은 환원형 또는 산화형 보조효소 Q₁₀을 투여한 KK-Ay 마우스의 소변 중의 8OH-dG 량을 표시한 막대그래프이다. 세로축은 소변 중의 8OH-dG 량을 나타내고 있다. 데이터는 n=11 의 평균값 ±SD 로 나타내었다. 유의차 검정은 Student t-test 로 실시하였다. * 은 위험률 5 % 로 대조군에 대해서 유의한 것을 표시하고 있다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

생체 내의 산화 스트레스의 저감 효과를 산화 스트레스 마커로서 유용성이 높은 소변 중 8 하이드록시데옥시구아노신 (8OH-dG) 을 사용하여 평가하였다. 본 물질은 산화 스트레스에 의한 핵산 손상의 결과로서 생성되는 물질로서, 추가의 대사를 받지 않고 소변 중에 배설된다. 이로써, 생체 내의 산화 스트레스의 양과 8OH-dG 의 배설량은 밀접한 관계가 있다고 생각되고 있다. 소변 중의 본 물질의 양을 줄이는 것은, 즉 생체 중의 산화 스트레스를 감소시켜 바로 핵산의 손상을 방지하는 것이다.

(실시예 1) 정상 래트에 대한 산화 스트레스 저감 효과

SD 계 래트 (6 주령, 수컷) 에 산화형 보조효소 Q₁₀ 또는 환원형 보조효소 Q₁₀ (단, 약 2 중량% 의 산화형 보조효소 Q₁₀을 함유) 의 대두유 용액을 100 ㎎/㎏/day 의 투여량으로 4 주간 경구투여하였다. 4 주간 후에 소변을 채취하 고, 소변 중의 8OH-dG 량을 ELISA 키트 (니혼 노화억제 연구소) 에 의해 정량하였다. 그 결과를 도 1 에 나타내었다. 용매 대조군에 비교하여 (용매 대조군의 소변 중 8OH-dG 량을 100 % 로 하여), 산화형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서는 약 60 % 의 소변 중 8OH-dG 량이 유의하게 감소되었다. 환원형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서는 8OH-dG 량은 유의하게 감소하여 약 40 % 였다.

(실시예 2) 당뇨병 자연 발증 래트에 대한 산화 스트레스 저감 효과

당뇨병을 자연 발증하고, 생체 내의 산화 스트레스에 의해 췌장의 조직 변성을 유발하는 GK 래트를 사용하여 환원형 및 산화형 보조효소 Q₁₀ 의 생체 내 산화 스트레스 저감 효과를 평가하였다. GK 래트 (5 주령, 수컷, 각 군 n=4) 에 환원형 보조효소 Q₁₀ (단, 약 2 중량% 의 산화형 보조효소 Q₁₀을 함유) 또는 산화형 보조효소 Q₁₀ 을 0.1 중량% 함유하는 사료 (CE-2, 니혼 크레아사 제조) 를 자유 섭취시켰다. 또한, 보조효소 Q₁₀ 을 함유하지 않은 상기 사료를 자유 섭취시킨 것을 대조로 하였다. 2 및 4 주간 후에 소변을 채취하고, 소변 중의 8OH-dG 량을 실시예 1 과 동일하게 하여 정량하였다. 그 결과를 도 2 에 나타낸다. 환원형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서는 투여 2 주간 후에 소변 중의 8OH-dG 값이 대조군에 비교하여 약 40 % 로 유의하게 낮은 값을 나타내고, 4 주간 후도 동일 정도의 값을 유지하고 있었다. 산화형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서는 2 주째에 대조군의 58 %, 4 주째에는 대조군의 52 % 로 환원형 보조효소 Q₁₀ 보다는 높은 값이지만 대조군에 비교하여 유의하게 소변 중의 8OH-dG 값을 저하시켰다.

(참고예 1) 당뇨병 자연 발증 래트에 대한 비타민 E 의 산화 스트레스 저감 효과

실시예 2 와 동일한 시험계에서 GK 래트를 사용하여, 대표적인 항산화제인 비타민 E 의 산화 스트레스 저감 활성을 평가하였다. 비타민 E 도 보조효소 Q₁₀ 과 동일하게, 먹이 중에 0.1 중량% 의 비율로 혼합하여 GK 래트에 자유 섭취시켜 2 및 4 주간 후의 소변 중의 8OH-dG 량을 정량하였다. 그 결과를 도 2 에 나타낸다. 비타민 E 투여군에서는 투여 2 주간 후의 소변 중의 8OH-dG 량은 대조군과 비교하여 약 80 % 로서 저하 경향을 나타낸 것에 그쳤다. 4 주간 후는 51 % 로 유의한 저하를 나타내었다. 실시예 2 의 보조효소 Q₁₀ 투여군에 비교하면, 2 주간 후의 저하효과는 환원형 및 산화형 모두 보다도 약하고, 4 주간 후의 효과는 산화형 보조효소 Q₁₀ 과 동일 정도이기는 하지만 환원형 보조효소 Q₁₀ 보다는 약한 것을 알 수 있었다. 또한, 금회의 결과에서, 비타민 E 의 항산화 활성은 보조효소 Q₁₀ 에 비교하여 발현하는 데에 시간이 걸리는 것이 시사되었다.

(실시예 3)

당뇨병 자연 발증 마우스에 대한 산화 스트레스 저감 효과

GK 래트와 동일하게 당뇨병을 자연적으로 발증하고, 혈당치가 GK 래트보다도 높아지는 KK-Ay 마우스를 사용하여 산화형 및 환원형 보조효소 Q₁₀ 의 산화 스트레스 저감 효과의 용량 의존성을 평가하였다. KK-Ay 마우스는 5 주령의 암컷을 사용하여 각 군 n=11 로 평가하였다. 산화형 보조효소 Q₁₀ 또는 환원형 보조효소 Q₁₀ (단, 약 2 중량% 의 산화형 보조효소 Q₁₀ 을 포함) 을 정제 사료 (니혼 크레아사 제조) 에 각각 0.02 중량%, 0.1 중량% 및 0.5 중량% 의 비율로 혼합하고, KK-Ay 마우스에게 자유 섭취시켰다. 또한, 보조효소 Q₁₀을 함유하지 않은 상기 정제 사료를 자유 섭취시킨 것을 대조로 하였다. 섭취 4 주간 후에 소변을 채취하고, 소변 중의 8OH-dG 량을 실시예 1 과 동일한 방법으로 정량하였다. 이 결과를 도 3 에 나타내었다. 대조군에 대해서, 환원형 보조효소 Q₁₀ 및 산화형 보조효소 Q₁₀ 는 모두 용량 의존적인 산화 스트레스 저감 작용을 나타내었다. 환원형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서는 0.02 중량% 의 투여량에서 저하 효과는 약했지만 (대조군의 82 %), 0.1 중량% 이상의 투여량에서 유의한 저하 효과를 나타내었다 (투여량 0.1 중량% : 대조군의 73 %, 투여량 0.5 중량% : 대조군의 56 %). 산화형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서는 유의차는 생기지 않았지만 용량에 의존한 저하 효과가 발견되어, 0.5 중량% 투여군에서는 대조군의 78 % 였다.

이상과 같이 보조효소 Q₁₀ 에 의한 생체 내 산화 스트레스 저감 효과는 정상 래트, 당뇨병 자연 발증 래트 및 당뇨병 자연 발증 마우스의 모두에서 확인되었다. 또한, 모든 시험에서도, 산화형에 비교하여 환원형에 의한 효과가 강하여 환원형 보조효소 Q₁₀ 의 유용성이 기대된다.

다음에, 실시예 2 에서 사용한 GK 래트는 산화 스트레스에 의해 췌장의 조직이 손상되는 것이 알려져 있기 때문에, 보조효소 Q₁₀의 산화 스트레스 저감에 따른 GK 래트의 췌장 조직 변성에 대한 방호 효과를 평가하였다.

(실시예 4) 당뇨병 자연 발증 래트에 대한 조직 보호 효과

실시예 1 과 동일한 시험계를 사용하여, GK 래트의 췌장의 조직 변성에 대한 산화형 및 환원형 보조효소 Q₁₀ (단, 약 2 중량% 의 산화형 보조효소 Q₁₀을 함유) 의 방호 효과를 평가하였다. 또한, 보조효소 Q₁₀ 을 함유하지 않은 대두유 용액을 경구 투여시킨 것을 대조로 하였다. 해당 보조효소 Q₁₀ 의 투여를 7 주간 실시한 후, 췌장을 적출하여 조직 변성의 정도를 병리 조직학적으로 평가하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.

소견	개체수
소견	대조	환원형 보조효소Q₁₀	산화형 보조효소 Q₁₀	VE
정상	0	0	0	0
랑게르한스섬 조직의 섬유화 1+	0	3	2	2
랑게르한스섬 조직의 섬유화 2+	4	1	2	2

췌장에서는 인슐린 분비로 알려지는 랑게르한스섬의 조직의 섬유화가 관찰되었다. 대조군에서는 + 2 의 섬유화 (+ 1 보다도 정도가 심함) 가 4 예 전부에서 발견된 것에 대해서, 환원형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서는 + 1 이 3 예, + 2 가 1 예로, 섬유화의 저감 경향이 발견되었다. 또한, 산화형 보조효소 Q₁₀ 투여군에서도 + 1 이 2 예, + 2 가 2 예로서, 대조군에 비교하여 산화 스트레스에 의한 조직 변성이 경감되고 있었지만, 환원형 보조효소 Q₁₀ 투여군보다는 약간 보호 효과가 약하였다.

(참고예 2) 당뇨병 자연 발증 래트에 대한 비타민 E 의 조직 보호 효과

실시예 4 와 동일하게 하여, 비타민 E 의 조직 보호 효과를 평가하였다. 그 결과, 표 1 에 나타낸 바와 같이, + 1 이 2 예, + 2 가 2 예로 산화형 보조효소 Q₁₀ 과 동일한 결과로서, 대조군에 비교하면 조직 변성은 경감되었지만 환원형 보조효소 Q₁₀ 투여군보다는 조직의 보호 변화가 약간 약한 결과였다.

산화형 및 환원형 보조효소 Q₁₀ 에 의한 GK 래트 췌장의 조직 변성에 대한 방호 효과를 평가한 결과, 해당 보조효소 Q₁₀ 의 투여에 의해 조직 변성이 경감하는 것, 및 이 보호 작용은 환원형 보조효소 Q₁₀ 에 있어서 산화형보다도 강한 경향이 발견되는 것이 밝혀졌다. 이 GK 래트의 췌장 랑게르한스섬 조직의 섬유화의 방호 효과는 산화형 및 환원형 보조효소 Q₁₀ 에 의한 생체 내의 산화 스트레스가 감소된 결과로서, 이들 보조효소 Q₁₀의 생체 내 산화 스트레스 저감물질 (항산화 물질) 로서의 유용성을 나타내는 것이다. 또한, 기존의 항산화제의 대표로서 비타민 E 를 평가하여 보조효소 Q₁₀ 과 비교한 바, 8OH-dG 저하 활성 및 췌장의 조직 섬유 화의 보호 활성이 모두 확인되었지만, 모두 산화형 보조효소 Q₁₀ 과 비교하면 동일한 정도이거나 또는 약간 약하고, 환원형 보조효소 Q₁₀ 과 비교하면 분명히 약한 활성이었다.

전술한 바와 같이, 비타민 E 는 사람에 대한 유효성은 불확실하게 나타나 있지만, 투여량을 증가시킴으로써 부작용이 보다 높은 빈도로 발생하기 때문에, 확실한 효과를 얻는 것은 곤란하였다. 이에 대해서, 보조효소 Q₁₀ 는 높은 안전성이 증명되어 있고, 비타민 E 에 비교하여 동등 이상의 in vivo 항산화 활성을 나타내며, 생체 내의 산화 스트레스를 보다 강하게 저감시키기 때문에, 산화 스트레스에 기인하는, 또는 산화 스트레스에 의해 증악이 발견되는 각종 질환에 대해서 유용한 항산화 물질인 것으로 판단된다.

본 발명의 보조효소 Q₁₀ 을 유효성분으로 하는 조성물은, 생체 내의 산화 스트레스를 저감시킴으로써, 많은 질환에 대해서 또한 건강의 유지에 대해서 우수한 효과를 발휘한다.

Claims

하기 화학식 (2) 로 표시되는 환원형 보조 효소 Q, 또는 하기 화학식 (1) 로 표시되는 산화형 보조 효소 Q 및 하기 화학식 (2) 로 표시되는 환원형 보조 효소 Q 를 유효성분으로 하는, 동맥경화, 뇌허혈, 당뇨병, 신장병, 간경변, 미숙아 망막증, 안구포도막염, 망막철녹증, 노인성 백내장, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 크론병의 치료 또는 예방용 약학 조성물:

(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타냄);

(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타냄).
제 1 항에 있어서, 보조효소 Q 가 보조효소 Q₁₀ 인 조성물.
제 1 항에 있어서, 보조효소 Q 의 함유량이 0.001 내지 99 중량% 인 조성물.