KR100629083B1 - 안정성이 개선된 경구용 라미프릴 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제조 및 보관시의 안정성이 개선된 라미프릴 함유 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성성분인 라미프릴 중량대비 0.5∼15중량%의 키토산 또는 그 유도체로 라미프릴을 피복함으로써 제조 및 보관시의 안정성이 개선된 라미프릴 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.
안지오텐신 전환효소, 라미프릴, 키토산, 안정성
Description
본 발명은 제조 및 보관시의 안정성이 개선된 라미프릴 함유 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 활성성분인 라미프릴 중량대비 0.5∼15중량%의 키토산 또는 그 유도체로 라미프릴을 피복함으로써 제조 및 보관시의 안정성이 개선된 라미프릴 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.
인체에는 안지오텐신II라는 강력한 혈관수축 물질이 있는데, 이 안지오텐신II는 체내의 안지오텐신(angiotensin) 전환효소(ACE)라 불리워지는 효소로 되어 있다. 라미프릴(ramipril)은 이 안지오텐신 전환효소의 억제물질로서, 당뇨병과 다른 심장병 위험 인자를 가진 환자들 가운데서 심혈관 이상과 양성 신장병 위험을 크게 낮춰주는 것으로 알려져 있다.
대한민국 특허공개 1989-7739호에는, 라미프릴을 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 양이온성 중합체, 음이온성 중합체, 폴리(메트)아크릴산 에스테르계의 중성 물질과의 공중합체 등으로 보호 피막하거나, 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, 삼나트륨 시트레이트 디하 이드레이트, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 완충제를 사용함으로써, 기계적응력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허의 방법은 유기용매에 대해 매우 불안정한 라미프릴의 고유특성상 수용액 상태로 피복액을 제조해야 하고, 또한 피복되는 성분이 주성분에 대해 3∼25중량% 정도로 피복되어져야 하기 때문에, 피복액 조제 및 주성분 피복에 많은 시간이 소요되는 단점이 있다.
일본 도호꾸대학 의학부의 마쓰나가 아끼라 박사에 의하면, 식염중의 염소(Cl-)는 상기한 안지오텐신 전환효소를 활성화하여 혈관수축물질을 점차 많이 생산하게 만들므로써 혈압을 올라가게 한다고 한다. 인간의 몸에는 혈압을 상승시키는 구조만이 있는 것이 아니라, 이미 오른 혈압을 원래대로 저하시키게 하는 구조도 존재하고 있는데, 이 두개의 구조가 서로 균형을 맞추어 가면서 혈압을 일정한 범위 내로 유지하고 있다. 그러나 이 균형이 무너지면 혈압이 비정상으로 올라가거나 내려가게 된다. 혈압을 저하시키는 구조의 하나로 위장에서 움직이는 키닌이라는 물질이 있는데, 염소가 혈압저하 물질인 키닌을 분해시키는 작용을 한다고 한다. 결국 안지오텐신II와 키닌의 균형이 파괴되었을 때 혈압에 이상을 가져온다. 그런데 이들 두 물질을 조절하는 것이 고분자 키토산의 기능이다. 혈관수축 물질인 안지오텐신II가 안지오텐신 전환효소인 ACE로 만들어져 혈압을 올려주는데 식염중의 염소가 ACE를 더욱 활성화시키고 키닌을 분해시켜 버려 혈관수축을 돕는다. 이때 이 염소가 ACE와 결합하기 전에 키토산이 염소를 잡아 흡착하여 체외로 배출되어져 키닌이 살아나고 ACE가 적어져 혈압을 정상으로 만들어 준다. 고혈압은 내리 고, 저혈압은 올려주는 것은 키토산의 중요한 생체의 항상성 유지작용이다.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고 키토산이 가지고 있는 생체의 항상성 유지기능을 활용하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 활성성분인 라미프릴 중량대비 0.5∼15중량%의 키토산 또는 그 유도체로 라미프릴을 피복함으로써 제조 및 보관시의 안정성이 개선된 라미프릴 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 라미프릴을 종래에 피복에 사용되던 다른 폴리머보다 훨씬 적은 양의 키토산을 사용하여 피복함으로써, 간편하게 라미프릴의 안정성을 확보하여 제조 공정상의 편의성을 증진시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 라미프릴을 키토산으로 피복함으로써, 키토산의 첨가에 의한 라미프릴의 혈압강하 효과의 상승을 도모하는 것이다.
본 발명의 라미프릴 함유 약제학적 조성물은 활성성분인 라미프릴 중량대비 0.5∼15중량%의 키토산 또는 그 유도체로 라미프릴을 피복하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 라미프릴 함유 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 타정시의 타정압 또는 과립·혼합시 제제 중의 주성분과 사용되는 제조기기 사이에 발생할 수 있는 마찰력 등과 같은 외부적 압력으로부터 주성분의 안정성을 확보하기 위하여, 주성분을 키토산 수용액으로 피복하여 안정성을 증진시킨다.
본 발명에 있어서, 주성분을 피복하는 데에 사용되는 키토산은 주성분의 제조 및 보관시의 안정성을 개선시키는 작용뿐 아니라, 인체 내에서 혈압을 상승시키는 역할을 하는 안지오텐신II와 혈압을 강하시키는 역할을 하는 키닌의 균형을 조절함으로써 라미프릴의 혈압강하 효과의 상승을 도모하는 작용을 한다.
본 발명에 있어서, 활성성분인 라미프릴의 피복제로서 사용되는 키토산은 활성성분인 라미프릴 중량대비 0.5∼15중량%, 바람직하게는 0.5∼5중량% 사용한다. 키토산을 활성성분인 라미프릴 중량대비 0.5중량% 미만으로 사용하는 경우, 균일한 피복이 어렵고, 또한 타정압 등의 외부적 요인으로부터 활성성분의 안정성 확보를 기대할 수 없다. 또한, 키토산을 활성성분인 라미프릴 중량대비 15중량%를 초과하여 사용하는 경우, 활성성분의 용출 패턴에 심각한 영향을 초래할 수 있고, 상술한 제제 제조상의 편의성에도 역효과를 나타낼 수 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 있어서, 라미프릴의 피복에 사용되는 키토산 또는 그 유도체는 중량평균분자량이 20,000∼200,000인 것이 바람직하며, 이는 중량평균분자량이 20,000 미만인 경우 코팅성이 불량하고, 200,000을 넘는 경우 용해성이 부족하여 바람직하지 않기 때문이다. 또한, 키토산 또는 그 유도체는 1∼15중량% 농도의 수용액 상태로 하여 사용하는 것이 바람직하고, 라미프릴을 유동층 피복기에 넣고 상기 키토산을 분사함으로써 활성성분인 라미프릴을 피복한다. 키토산 또는 그 유도체를 1∼15중량% 농도의 수용액 상태로 하여 사용하는 것은 이 범위가 키토산 또는 그 유도체의 수용해성을 고려시 가장 바람직한 농도 범위이기 때문이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 키토산을 이용한 주성분의 피복은 키토산을 정제수에 용해한 피복액을 조제하여 실시하였다. 피복화 과정은 gPCG Type의 유동화 공정기를 이용하여, 실리콘 튜브(내부직경 : 6.0㎜)가 있는 연동펌프의 변동에 의해 필요한 주입 공기 온도(55℃) 및 3g/분(압력: 1.5 bar)의 분무 속력으로 조절하여 실시하였다. 공기 스트림에 따라서 분무되어지는 챔버는 미리 가온하였고, 여기에 활성성분을 가하여 유동화시킨 다음, 키토산 피복액을 분사하였다. 각 공정 생성물의 온도는 45℃ 내외였고, 피복시의 유속은 5 m/sec가 되도록 조정하였다.
정제화 과정은 키토산으로 피복된 활성성분에 적당량의 부형제 및 활택제를 적절히 혼합하여 각 성분을 균일하게 혼합한 후 일반적인 정제의 제법과 동일한 방법으로 실시하였다. 일반적으로 사용되는 직접 분말 압축법으로 정제화가 이루어졌으며, 정제화 과정 중 대표적인 부형제로서는 유당을 사용하였으며, 활택제로는 스테아린산 마그네슘을 사용하였다.
이하, 실시예 및 비교예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
키토산 피복으로 안정화된 라미프릴 정제의 제조
키토산(중량평균분자량: 100,000, 제조회사: (주)미래바이오텍) 20g을 5% 농도의 수용액으로 만든다. 라미프릴 400g을 유동층 피복기에 넣고 유동화시킨 다음, 상기 키토산 수용액을 분사하여 활성성분을 피복한다. 이 때, 유동층 피복기의 가동조건은 하기 표 1과 같이 한다.
피복된 라미프릴을 하기 표 2와 같은 구성비로 부형제인 유당과 혼합하여 균일하게 혼합한 다음, 활택제로서 스테아린산 마그네슘을 가하여 최종 혼합 후, 별도의 과립화 과정없이 정제로 타정한다.
| 주입 공기 온도(Inlet air temperature) | 55℃ |
| 생성물 온도(Product bed temperature) | 45℃ |
| 분무 속도(Feeding rate) | 3g/min |
| 주입 공기 속도(Air velocity) | 5m/sec |
| 분사 노즐 압력(Spray nozzle pressure) | 1.5 bar |
| 분사 노즐 직경(Spray nozzle diameter) | 0.8㎜ |
| 성분명 | 1정당 중량(mg) | 중량% |
| 키토산으로 피복된 라미프릴 | 5.25 | 5.25 |
| 유당 | 93.0 | 93.0 |
| 스테아린산마그네슘 | 1.75 | 1.75 |
| 계 | 100.0 | 100.0 |
[비교예 1]
피복처리하지 않은 라미프릴 정제의 제조
비교예 1은 피복처리하지 않은 라미프릴을 사용하였다. 정제의 각 성분 구성비를 하기 표 3과 같이 하고, 정제화 과정은 일반적인 정제의 직접 분말 압축 타정 법을 이용하여 라미프릴 정제를 제조하였다.
| 성분명 | 1정당 중량(mg) | 중량% |
| 라미프릴 | 5.0 | 5.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 50.0 | 50.0 |
| 유당 | 43.75 | 43.75 |
| 스테아린산마그네슘 | 1.75 | 1.75 |
| 계 | 100.0 | 100.0 |
[비교예 2]
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 피복된 라미프릴 정제의 제조
비교예 2는 라미프릴 87중량%에 HPMC 13중량%가 피복된 라미프릴을 사용하였다. 정제의 각 성분 구성비를 하기 표 4와 같이 하고, 정제화의 과정은 일반적인 정제의 직접 분말 압축 타정법을 이용하여 라미프릴 정제를 제조하였다.
| 성분명 | 1정당 중량(mg) | 중량% |
| HPMC로 피복된 라미프릴 | 5.75 | 5.75 |
| 유당 | 50.0 | 50.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 42.5 | 42.5 |
| 스테아린산마그네슘 | 1.75 | 1.75 |
| 계 | 100.0 | 100.0 |
[시험예 1]
라미프릴 정제의 타정시의 함량 변화
실시예 1 및 비교예 1∼2에서 제조된 라미프릴 정제를, 정제화하기 전 라미프릴의 함량 100%를 기준으로 타정 직후 및 가속조건(40℃, 75% RH)에서의 1, 3, 6개월 후의 함량변화를 시험해 보았다. 결과는 하기 표 5 및 표 6에 기재하였다.
(1) 타정 직후 라미프릴의 함량 변화
| 실시예 1 | 비교예 1 | 비교예 2 | |
| 타정직후 함량 (%) | 99.5 | 99.4 | 99.6 |
| 타정시 압력 | 정제 경도 : 6∼8 kg/cm2 | ||
| 비고 | 원료피복 | 비처리 | 원료피복 |
(2) 가속조건(40℃, 75% RH)에서의 1, 3, 6개월 후의 함량 변화
| 실시예 1 | 비교예 1 | 비교예 2 | |
| 가속(1개월)후 함량 (%) | 99.1 | 96.2 | 99.2 |
| 가속(3개월)후 함량 (%) | 98.5 | 93.1 | 98.9 |
| 가속(6개월)후 함량 (%) | 98.0 | 88.3 | 98.1 |
| 타정시 압력 | 정제 경도 : 6∼8 kg/cm2 | ||
| 가속 조건 | 40℃, 75% RH | ||
| 비고 | 원료피복 | 비처리 | 원료피복 |
[시험예 2]
라미프릴 정제의 용출 시험
실시예 1 및 비교예 1∼2에서 제조된 라미프릴 정제를 식약청 고시의 라미프릴정 항의 용출시험법에 따라 시험하였으며, 결과를 하기 표 7에 기재하였다.
| 실시예 1 | 비교예 1 | 비교예 2 | |
| 용출율 (%) | 85.5 | 95.6 | 84.6 |
| 용출기준 | 75% 이상/30 분 | ||
| 비고 | 원료피복 | 비처리 | 원료피복 |
본 발명에 의하면, 활성성분인 라미프릴 중량대비 0.5∼15중량%의 키토산 또 는 그 유도체로 라미프릴을 피복함으로써 제조 및 보관시의 안정성이 개선된 라미프릴 함유 약제학적 조성물이 제공된다.
또한 본 발명에 의하면, 라미프릴을 종래에 피복에 사용되던 다른 폴리머보다 훨씬 적은 양의 키토산을 사용하여 피복함으로써, 간편하게 라미프릴의 안정성을 확보하여 제조 공정상의 편의성이 증진되고, 또한 라미프릴을 키토산으로 피복함으로써, 키토산의 첨가에 의해 라미프릴의 혈압강하 효과의 상승을 도모할 수 있다.
Claims (4)
- 활성성분으로 라미프릴을 함유한 약제학적 조성물에 있어서,상기 라미프릴은 평균분자량이 20,000~200,000인 키토산 또는 그 유도체로 라미프릴 중량 대비 0.5∼15중량%의 양으로 피복되는 것을 특징으로 하는 라미프릴 함유 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 키토산 또는 그 유도체의 함량이 활성성분인 라미프릴 중량 대비 5중량%인 것을 특징으로 하는 라미프릴 함유 약제학적 조성물.
- 삭제
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