KR100619637B1 - 7-치환 테트라사이클린 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 부분적으로는 신규한 7-치환 테트라사이클린 화합물에 관한 것이다. 이들 테트라사이클린 화합물은 박테리아 감염 및 종양과 같은 다수의 테트라사이클린 화합물 반응성 상태를 치료하는 데 사용될 수 있을 뿐만 아니라 일반적으로 테트라사이클린 유출 차단과 유전자 발현 조절과 같은 미노사이클린 및 테트라사이클린 화합물의 공지된 다른 용도에도 사용될 수 있다.
테트라사이클린, 산사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린 화합물 반응성 상태, 박테리아 감염, 종양

Description

7-치환 테트라사이클린 화합물 {7-SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS}
본 출원은 2001년 3월 13일에 출원된 "7-치환 테트라사이클린 화합물"이란 발명의 명칭의 미국 가출원 제60/275,576호 및 2000년 7월 7일에 출원된 "7-치환 산사이클린 화합물"이란 발명의 명칭의 미국 가출원 제60/216,760호의 우선권을 주장한다. 이로써 출원 각각의 전체 기재내용이 참고로 본원에 인용된다.
테트라사이클린 항생제 개발은 살균 및(또는) 정균 조성물을 생산할 수 있는 미생물을 입증하기 위해, 세계 여러 지역으로부터 수집한 토양 표본의 체계적인 스크리닝의 직접적인 결과였다. 이들 신규 화합물들 중 최초 화합물은 클로르테트라사이클린이라는 명칭으로 1948년에 소개되었다. 2년 후, 옥시테트라사이클린을 얻게 되었다. 이들 화합물의 화학 구조에 대한 상세한 규명으로 그들의 유사성을 확인하였고, 이것이 1952년에 이러한 화합물 군의 세번째 물질인 테트라사이클린을 제조하는 데 분석적 기초를 제공하였다. 선행 테트라사이클린에 존재하는 고리 부착 메틸기가 없는, 신규 테트라사이클린 화합물군을 1957년에 제조하였고, 1967년에 이를 공공연히 이용할 수 있게 되었으며, 1972년에는 미노사이클린을 사용하였다.
최근의 연구는 다양한 치료 조건 및 투여 경로 하에서 효과적인 신규 테트라 사이클린 항생제 조성물을 개발하는데 집중되었다. 처음으로 소개되었던 테트라사이클린 화합물과 동일하거나 또는 더 효과적인 것으로 증명될 수도 있는 신규 테트라사이클린 유사체가 또한 연구되었다. 그 예에는 미국 특허 제2,980,584호, 동 제2,990,331호, 동 제3,062,717호, 동 제3,165,531호, 동 제3,454,697호, 동 제3,557,280호, 동 제3,674,859호, 동 제3,957,980호, 동 제4,018,889호, 동 제4,024,272호 및 동 제4,126,680호가 포함된다. 이들 특허들은 약리학적 활성을 갖는 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물 범위의 대표적인 것들이다.
역사적으로, 최초 개발 및 소개 직후에, 테트라사이클린류는 리케치아; 많은 그람 양성균 및 그람 음성균; 및 성병림프육아종, 봉입체 결막염 및 앵무병의 원인이 되는 물질에 대해 약리학적으로 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 테트라사이클린은 "광범위" 항생제로 알려지게 되었다. 후속적으로 이들 물질의 시험관내 항미생물 활성, 실험 감염에서의 유효성 및 약리학적 특성이 확립되자 테트라사이클린류는 급속하게 치료 목적으로 널리 사용되게 되었다. 그러나 이처럼 중한 질병 및 질환과 사소한 질병 및 질환 모두에 대한 테트라사이클린의 폭넓은 사용은 곧 비병원성과 병원성 (예를 들면, 폐염구균속 (pneumococci) 및 살모넬라속 (Salmonella) 양쪽의 감응성이 높은 박테리아 종 중에서 조차도 이들 항생제에 대해 내성을 갖는 것이 출현하게 되는 결과를 가져왔다. 테트라사이클린 내성 유기체의 증가는 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체 조성물을 우선적인 항생제로 사용하는 경우를 전반적으로 감소시키는 결과를 가져왔다.
<발명의 개요>
본 발명은 적어도 부분적으로는 하기 화학식 I의 7-치환 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112003000302361-pct00001
식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드러그 잔기이고;
R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'은 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸렌, 부재(不在), 히드록실, 할 로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R7은 수소 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로환, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7a이고;
R9는 수소, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아미도, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소 (예컨대, -N=S) 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S 또는 NR9f이고;
W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
W'는 O, NR7fS이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R9f는 각각 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 7-치환 산사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112003000302361-pct00002
식 중,
R4' 및 R4"는 각각 알킬이고;
R7은 화학식
Figure 112003000302361-pct00003
의 융합된 고리 잔기이며, 여기서 Q는 C 또는 헤테로원자; 아실푸라닐기; 트리-, 테트라- 또는 펜타-할로 치환된 페닐기; 아미노메틸페닐기; 아실아미노메틸기; 알킬에스테르페닐기; 아실페닐기; 아실알키닐기; 아실알콕시페닐기; 메틸페닐기; 디메틸페닐기; 카르복시페닐기; 카르복시알키닐기; 티오펜기; 할로티오펜기; 알콕시카르보닐페닐기; 알콕시페닐기; 알콕시페닐알키닐기; 알콕시피리딜기; 알킬렌피리딘기; 시클로펜틸 또는 시클로펜테닐기; 시클로헥실알키닐기; 시클로헥세닐알키닐기; 시클로헥세닐할로알케닐기; 히드록시시클로헥실알키닐기; 페닐알키닐기; 페닐알케닐기; 아미노알키닐기; 시클로부틸알케닐기; 피리딜알키닐기; 피리딜알케닐기; 니트로페닐알키닐기; 니트로페닐알케닐기; 시아노알키닐기; 알키닐기; 시아노알케닐기; 시아노페닐기; 디알킬아미도알케닐기; 디알킬아미도페닐기; 아미노페닐에틸기; 아미노페닐에티닐기; 할로에테닐기; 할로페닐알키닐기; 또는 알킬에스테르-치환 펜테닐기이다.
또한, 본 발명은 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하도록 대상에게 본 발명의 (예컨대, 화학식 I 또는 II의) 7-치환 테트라사이클린 화합물을 투여함으로써 대상의 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 치료 유효량의 7-치환 테트라사이클린 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 적어도 부분적으로는 신규한 7-치환 테트라사이클린 화합물에 관한 것이다. 이들 테트라사이클린 화합물은 박테리아 감염 및 종양과 같은 다수의 테트라사이클린 화합물 반응성 상태를 치료하는 데 사용될 수 있을 뿐만 아니라 일반적으로 테트라사이클린 유출 차단과 유전자 발현 조절과 같은 미노사이클린 및 테트라사이클린 화합물의 공지된 다른 용도에도 사용될 수 있다.
용어 "테트라사이클린 화합물"에는 테트라사이클린과 유사한 고리 구조를 갖는 다수의 화합물이 포함된다. 테트라사이클린 화합물의 실례에는 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린, 메타사이클린, 산사이클린, 독시사이클린 및 미노사이클린이 포함된다. 유사한 4개의 고리 구조를 갖는 기타 유도체 및 유사체도 또한 포함된다. 하기 표 I에는 테트라사이클린 및 몇몇 공지된 테트라사이클린 유도체가 예시되어 있다.
Figure 112003000302361-pct00004
용어 "7-치환 테트라사이클린 화합물"에는 7-위치가 치환된 테트라사이클린 화합물이 포함된다. 일 실시양태에서, 7-위치에서의 치환은 테트라사이클린 화합물이 그의 의도된 기능, 예컨대 테트라사이클린 반응성 상태의 치료를 수행할 수 있는 능력을 향상시킨다. 실시양태에서, 7-치환 테트라사이클린 화합물은 7-치환 테트라사이클린 (예를 들어, R4가 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"가 메틸이며, R5가 수소이 며, X가 CR6R6' (여기서, R6은 메틸이고, R6'는 히드록시임)인 것); 7-치환 독시사이클린 (예를 들어, R4가 NR4'R4"이고, R4' 및 R4" 가 메틸이며, R5가 히드록실이며, X가 CR6R6' (여기서, R6은 메틸이며 R6'는 수소임)인 것); 또는 7-치환 산사이클린 (여기서, R4가 NR4'R4"이고, R4' 및 R4"는 메틸이며; R5는 수소이며, X는 CR6R6' (여기서, R6 및 R6'은 수소원자임)인 것)이다.
본 발명은 적어도 부분적으로는 하기 화학식 I의 7-치환 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003000302361-pct00005
식 중,
X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐 또는 수소이고;
R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소 또는 프로드러그 잔기이고;
R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
R6 및 R6'은 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸렌, 부재, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬 또는 동시에 취할 경우이고;
R7은 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아미도, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7a이고;
R9는 수소, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아미도, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 티오니트로소 (예컨대, -N=S) 또는 -(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9a이고;
Z는 CR9dR9e, S, NR9b 또는 O이고;
Z'는 O, S 또는 NR9f이고;
W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
W'는 O, NR7fS이고;
R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 및 R9f는 각각 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환, 헤테로방향족 또는 프로드러그 잔기이고;
R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
Y' 및 Y는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 니트로 또는 아미노가 아니다.
일 실시양태에서, X는 CR6R6'이고; R2, R2', R6, R6', R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고; R4는 NR4'R4"이고; R4' 및 R4" 는 저급 알킬 (예컨대, 메틸)이고; R5는 히드록시 또는 수소이다.
일 실시양태에서, R7은 아릴이다. 아릴 R7기의 실례에는 치환되거나 또는 비치환된 페닐이 포함된다. 페닐 R7기는 테트라사이클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 임의의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 실례에는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
추가의 실시양태에서, 페닐 R7기는 치환되거나 또는 비치환된 알킬로 치환된다. 알킬의 치환체의 실례에는 헤테로환, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘이 포함된다. 또다른 추가의 실시양태에서, 페닐 R7기는 아미노기로 치환된다. 또한, 아미노기는 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴 (예컨대, 치환되거나 또는 비치환된, 헤테로아릴, 페닐 등)기로 추가로 치환될 수 있다. 페닐 아미노 치환체는 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 임의의 치환체 또는 치환체의 조합으로 치환될 수 있다. 이러한 치환체의 실례에는 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 아미노 (예컨대, 이들은 다시 알킬, 카르보닐, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 잔기로 치환될 수 있음) 및 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노)가 포함된다.
또한, R7 페닐기는 알콕시기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 퍼플루오로메톡시, 퍼클로로메톡시, 메틸렌디옥시 등이 포함되며, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 페닐기는 아미드기, 예컨대 카르바메이트 잔기 (예, 알콕시카르보닐아미노기)로 치환될 수 있다.
또한, 아릴기 R7기는 치환되거나 또는 비치환된 비아릴, 예컨대, 나프틸, 플루오레닐 등일 수 있다. 비아릴 R7기는 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 임의의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 실례에는 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 아릴티오, 티오카르 복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일 실시양태에서, 치환체는 아미노 또는 포르밀이다.
또한, 아릴 R7기는 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로아릴 R7 잔기의 실례에는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자푸리닐이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 R7기는 티아졸릴, 티오페닐 또는 푸라닐이다.
또한, R7은 치환되거나 또는 비치환된 알킬일 수 있다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄, 예컨대, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 또한, 알킬기는 고리, 예컨대 시클로알킬 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸)을 포함할 수 있다. 알킬 R7기는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 임의의 치환체 또는 치환체의 조합으로 치환될 수 있다. 치환체의 실례에는 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보 닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 알킬기는 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 (예를 들면, 치환된 카르보닐, 예컨대 모르폴리닐 카르보닐), 헤테로환 또는 아릴 기로 치환된다. 헤테로환기의 실례에는 예를 들면 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자푸리닐이 포함된다. 추가의 실시양태에서, 아릴기가 피리디닐이다.
추가의 실시양태에서, 아르알킬 R7기는 치환되거나 또는 비치환된 페닐을 포함한다. 또한, 이 페닐기는 페닐기가 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 임의의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 실례에는 술폰아미도, 알킬 및 알킬 R7 기에 대해 상술된 다른 치환체가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또한, R7은 치환되거나 또는 비치환된 알케닐일 수 있다. 치환체의 실례에는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 치환체가 포함된다. 치환체의 실례에는 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
추가의 실시양태에서, 알케닐 R7기는 아미노카르보닐 (예컨대, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐) 또는 알콕시카르보닐로 치환된다. 또한, 알케닐 R7기는 1종 이상의 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 히드록시기, 헤테로아릴기 (예컨대, 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피 리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 데아자푸리닐 등)로 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴 치환체는 티아졸릴이다.
추가의 실시양태에서, 알케닐 R7기는 치환되거나 또는 비치환된 페닐로 치환된다. 페닐은 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 임의의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체의 실례에는 다른 페닐 잔기에 대해 상기 기재한 치환체가 포함된다. 치환체의 다른 실례에는 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 퍼플루오로메틸, 퍼클로로메틸 등), 히드록시 또는 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
R7의 또다른 실례에는 치환되거나 또는 비치환된 알키닐이 포함된다. 알키닐 잔기는 본 발명의 테트라사이클린 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 임의의 치환체 또는 치환체의 조합으로 치환될 수 있다. 치환체의 실례에는 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아 실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴 잔기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일 실시양태에서, 알키닐 R7 잔기는 아릴, 예컨대, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴, 페닐 등으로 치환된다. 이 아릴 잔기는 알키닐 R7 잔기에 대해 상술된, 임의의 치환체 또는 치환체의 조합으로 치환될 수 있다. 유리한 치환체의 실례에는 카르보닐아미노 (예컨대, 알킬카르보닐아미노, 디알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노 등) 및 술폰아미도기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또다른 실시양태에서, 알키닐 R7기는 테트라사이클린 잔기로 치환된다. 용어 "테트라사이클린 잔기"에는 상술한 바와 같은 4개 고리인 테트라사이클린 고리계가 포함된다. 이는 원자수 1 내지 20개의 연결체를 통해 알키닐 R7기에 접합될 수 있다. 연결체는 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하기에 용이하거나 또는 수행할 수 있도록 하는 고리계 상의 임의의 위치로 테트라사이클린 잔기에 접합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 테트라사이클린 잔기는 그의 7-위치에서 연결체와 접합된다.
R7 잔기의 다른 실례에는 치환되거나 또는 비치환된 알킬카르보닐 아미노, 술폰아미도, 이미노 및 카르보닐 잔기가 포함된다. 카르보닐 잔기는 치환되거나 또는 비치환된 알킬기로 치환될 수 있다. 알킬기의 가능한 치환체의 실례에는 아릴 잔기, 예컨대 페닐 및 헤테로아릴 (예, 피리디닐 등)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이미노기의 치환체의 실례에는 히드록시 및 알콕시기가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또다른 실시양태에서, R7은 NR7c(C=W')WR7a이다. 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 실례에는 R7c가 수소이고, W'가 산소이고, W가 산소인 화합물이 포함된다. 특정 실시양태에서, R7a는 치환되거나 또는 비치환된 페닐이다. 치환체의 실례에는 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 추가의 실시양태에서, R7a는 치환되거나 또는 비치환된 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 7-치환 산사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112003000302361-pct00006
식 중,
R4' 및 R4"는 각각 알킬이고;
R7은 화학식
Figure 112003000302361-pct00007
의 융합된 고리 잔기이며, 여기서 Q는 C 또는 헤테로원자; 아실푸라닐기; 트리-, 테트라- 또는 펜타-할로 치환된 페닐기; 아미노메틸페닐기; 아실아미노메틸기; 알킬에스테르페닐기; 아실페닐기; 아실알키닐기; 아실알콕시페닐기; 메틸페닐기; 디메틸페닐기; 카르복시페닐기; 카르복시알키닐기; 티오펜기; 할로티오펜기; 알콕시카르보닐페닐기; 알콕시페닐기; 알콕시페닐알키닐기; 알콕시피리딜기; 알킬렌피리딘기; 시클로펜틸 또는 시클로펜테닐기; 시클로헥실알키닐기; 시클로헥세닐알키닐기; 시클로헥세닐할로알케닐기; 히드록시시클로헥실알키닐기; 페닐알키닐기; 페닐알케닐기; 아미노알키닐기; 시클로부틸알케닐기; 피리딜알키닐기; 피리딜알케닐기; 니트로페닐알키닐기; 니트로페닐알케닐기; 시아노알키닐기; 알키닐기; 시아노알케닐기; 시아노페닐기; 디알킬아미도알케닐기; 디알킬아미도페 닐기; 아미노페닐에틸기; 아미노페닐에티닐기; 할로에테닐기; 할로페닐알키닐기; 또는 알킬에스테르 치환된 펜테닐기이다.
용어 "7-치환 산사이클린 화합물"에는 화학식 I에 기재된 바와 같이, 7-위치에 치환체를 가진 산사이클린 화합물이 포함된다. 추가의 실시양태에서, R4' 및 R4 모두는 각각 메틸이다.
추가의 실시양태에서, R7는 Q가 C 또는 헤테로원자인 화학식
Figure 112003000302361-pct00008
의 융합된 고리 잔기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2-벤조푸란) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아실푸라닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-포르밀푸라닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 트리-, 테트라- 또는 펜타-할로 치환된 페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아미노메틸페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-아미노메틸페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아실아미노메틸기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-포르밀아미노메틸페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알킬에스테르페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-카르복시페닐 메틸에스테르) 산사이클린 및 7-(2-카르복시페닐에틸에스테르) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알킬페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-톨릴) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아실페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-포르밀페닐) 산사이클린, 7-(4-포르밀페닐) 산사이클린, 7-(3-아세틸페닐) 산사이클린, 7-(2-아세틸페닐) 산사이클린, 7-(3-아세틸페닐) 산사이클린 및 7-(4-아세틸페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아실알콕시페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-포르밀-6-메톡시페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 메틸페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-메틸페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 디메틸페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3,5-디메틸페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 카르복시페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-카르복시페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 카르복시알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(카르복시에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 티오펜기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-티오펜) 산사이클린, 7-(3-메틸-2-티오펜) 산사이클린 및 7-(3-메틸-5-티오펜) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 할로티오펜기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-클로로-2-티오펜) 산사이클린 및 7-(4-클로로-2-티오펜) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알콕시카르보닐페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2-에톡시카르보닐페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알콕시페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2-에톡시페닐) 산사이클린, 7-(3-에톡시페닐) 산사이클린, 7-(4-메톡시페닐) 산사이클린 및 7-(2,5-디메톡시페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알콕시페닐알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-메톡시페닐에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알콕시피리딜기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-메톡시-5-피리딜) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시클로펜틸 또는 시클로펜테닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(시클로펜테닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시클로헥실알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(시클로헥실에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시클로헥세닐알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(1-에티닐-1-시클로헥실) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시클로헥세닐할로알케닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(1-클로로비닐-1-시클로헥실) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 히드록시시클로헥실알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(1-에티닐-1-히드록시시클로헥실) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 페닐알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이 클린 화합물의 실례에는 7-(페닐에티닐) 산사이클린, 7-(톨릴에티닐) 산사이클린 및 7-(4-메톡시페닐에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 페닐알케닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2-비닐피리딜) 산사이클린 및 7-(비닐페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아미노알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(디메틸아미노에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시클로부틸알케닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(시클로부틸메테닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 피리딜알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2-피리딜에티닐) 산사이클린 및 7-(3-피리딜에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 피리딜알케닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-피리딜에테닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 니트로페닐알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-니트로페닐에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 니트로페닐알케닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-니트로스티릴) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시아노알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(시아노-1-펜티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시아노알케닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(시아노헥세닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 시아노페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-시아노페닐) 산사이클린 및 7-(4-시아노페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 히드록실페닐에티닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-히드록실페닐에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 디알킬아미도알케닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(N,N-디메틸아크릴아미드) 산사이클린 및 7-(디메틸아미도에테닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 디알킬아미도페닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(3-디메틸아미도페닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아미노페닐에틸기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-아미노페닐에틸) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아미노페닐에티닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-아미노페닐에티닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 할로에테닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2-클로로에테닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 할로페닐알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(2-플루오로페닐에테닐) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 알킬에스테르-치환 펜테닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(1-요오도-1,3-디카르보에톡시-1,3-부타디엔) 산사이클린이 포함된다.
또다른 실시양태에서, R7은 아미노페닐알키닐기이다. 이 R7 치환체를 가진 산사이클린 화합물의 실례에는 7-(4-아미노페닐비닐) 산사이클린이 포함된다.
또한, 본 발명은 하기에 나타낸 테트라사이클린 화합물에 관한 것이다:
Figure 112003000302361-pct00009
Figure 112003000302361-pct00010
Figure 112003000302361-pct00011
Figure 112003000302361-pct00012
Figure 112003000302361-pct00013
또한, 상기에 나타낸 화합물의 염, 에스테르 및 프로드러그도 포함된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식들의 7-치환 테트라사이클린 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 표 2에 나타낸 각각의 7-치환 테트라사이클린 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명의 테트라사이클린 화합물은 반응식 1 내지 8에 기술된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
특정 7-치환 테트라사이클린 화합물은 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 합성될 수 있다. 각각의 반응식에서 산사이클린은 테트라사이클린 화합물로서 사용되지만, 당업자는 이 방법론이 또한 다른 테트라사이클린 화합물, 예컨대 테트라사이클린 및 독시사이클린에도 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
Figure 112003000302361-pct00014
일반적으로, 7-치환 테트라사이클린 화합물을 산사이클린에 대한 반응식 1에서 나타난 바와 같이 합성할 수 있다. 산사이클린 (1A)를 황산 및 질산나트륨으로 처리한다. 생성된 생성물은 (9-위치 이성질체를 가진 혼합물 중의) 7-니트로 (1B) 산사이클린이다. 이어서, 니트로 산사이클린 화합물을 수소 가스 및 백금 촉매로 처리하여 7-아미노 산사이클린 화합물 (1C)을 수득한다. 7 유도체를 합성하기 위해, 7-아미노 산사이클린 화합물을 HONO로 처리하여 디아조늄 염 (1D)을 수득한다. 이어서, 이 염을 알켄 또는 π 결합 관능기, 예컨대 알켄, 아릴 및 알키닐 (예, R7Br)을 가진 다수의 화합물로 처리하여 7-치환 산사이클린 화합물 (1E)을 수득할 수 있다.
Figure 112003000302361-pct00015
반응식 2에서 나타난 바와 같이, R7이 카르바메이트 또는 우레아 유도체인, 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 하기 프로토콜을 사용하여 합성할 수 있다. 산사이클린 (2A)을 산성 조건하에서 NaNO2로 처리하여 위치 이성질체의 혼합물 중의 7-니트로 산사이클린 (2B)을 형성시킨다. 이어서, 7-니트로산사이클린 (2B)을 H2 가스 및 백금 촉매로 처리하여 7-아미노 산사이클린 유도체 (2C)를 형성시킨다. 우레아 유도체 (2E)를 형성시키기 위해, 이소시아네이트 (2D)를 7-아미노 산사이클린 유도체 (2C)와 반응시킨다. 카르바메이트 (2G)를 형성시키기 위해, 적당한 산 염화물 에스테르 (2F)를 (2C)와 반응시킨다.
Figure 112003000302361-pct00016
반응식 3에 나타난 바와 같이, R7이 헤테로환 (즉, 티아졸) 치환된 아미노기인, 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 상기 프로토콜을 사용하여 합성할 수 있다. 7-아미노 산사이클린 (3A)을 Fmoc-이소티오시아네이트 (3B)와 반응시켜 보호된 티오우레아 (3C)를 생성시킨다. 이어서, 보호된 티오우레아 (3C)를 탈호화시켜 활성 산사이클린 티오우레아 (3D) 화합물을 수득한다. 산사이클린 티오우레아 (3D)를 α-할로케톤 (3E)과 반응시켜 티아졸 치환된 7-아미노 산사이클린 (3F)을 제조한다.
Figure 112003000302361-pct00017
7- 알케닐 테트라사이클린 화합물, 예컨대 7-알키닐 산사이클린 (4A) 및 7-알케닐 산사이클린 (4B)을 수소화시켜 알킬 7-치환 테트라사이클린 화합물 (예컨대, 7-알킬 산사이클린 (4C))을 형성시킬 수 있다. 반응식 4는 가압하에 포화 메탄올 및 염산 용액 중에서 팔라듐/카본 촉매로 7-위치 이중 또는 삼중 결합을 선택적으로 수소화시켜 생성물을 수득하는 것을 서술한다.
Figure 112003000302361-pct00018
반응식 5에서, 7-위치 아릴 유도체를 합성하기 위한 일반적인 합성 반응식을 나타낸다. 요오도산사이클린 화합물을 사용하는 아릴 보론산의 스즈끼(Suzuki) 커플링을 나타낸다. 산사이클린 (5A)을 산성 조건하에 1 당량 이상의 N-요오도숙신이미드 (NIS)로 처리함으로써 산사이클린으로부터 요오도 산사이클린 화합물 (5B)을 합성할 수 있다. 이 반응물을 급랭시키고, 이어서 생성된 7-요오도 산사이클린 (5B)을 당업계에 공지된 표준 기술을 사용하여 정제할 수 있다. 아릴 유도체를 형성하기 위해, 7-요오도 산사이클린 (5B)을 불활성 대기 하에 수성 염기 (예컨대, Na2CO3) 및 적당한 보론산 (5C)으로 처리한다. 이 반응을 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2)로 촉매한다. 생성물 (5D)을 당업계에 공지된 방법 (예컨대 HPLC)으로 정제한다. 다른 7-아릴 및 알키닐 테트라사이클린 화합물을 유사한 프로토콜을 사용하여 합성할 수 있다.
또한, 본 발명의 7-치환 테트라사이클린 화합물을 스틸(Stille) 교차 커플링을 이용하여 합성할 수 있다. 스틸 교차 커플링은 적당한 주석 시약 (예컨대, R-SnBu3) 및 할로겐화된 테트라사이클린 화합물 (예컨대, 7-요오도산사이클린)을 사용하여 수행할 수 있다. 주석 시약 및 요오도산사이클린 화합물을 팔라듐 촉매 (예컨대, Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(AsPh3)2Cl2) 및 임의로 추가의 구리 염, 예컨대 CuI로 처리할 수 있다. 이어서, 생성된 화합물을 당업계에 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
Figure 112003000302361-pct00019
스즈끼 또는 스틸 커플링에 의해 형성되는 아릴 유도체를 추가로 유도체화시킬 수 있다. 예를 들면, 반응식 6에서, 포르밀 아릴 산사이클린 (6A), 아민 및 용 매 (예컨대, 1,2 디클로로에탄)를 반응 플라스크 중에서 혼합하였다. 이어서, 환원제 (예컨대, NaBH(OAc)3)를 첨가하고, 반응을 완료하여 생성물 (6B)을 수득한다. 생성물을 표준 방법을 사용하여 정제하고, 특성화시킨다.
Figure 112003000302361-pct00020
또한, 본 발명의 화합물은 헥크(Heck)형 교차 커플링 반응을 이용하여 합성할 수도 있다. 반응식 7에 나타난 바와 같이, 적당한 용매 (예컨대, 탈기된 아세토니트릴) 중에 할로겐화된 테트라사이클린 화합물 (예컨대, 7-요오도산사이클린 (7A)), 및 적당한 팔라듐 또는 다른 전이 금속 촉매 (예컨대, Pd(OAc)2 및 CuI)를 현탁시킴으로써 헥크형 교차 커플링을 수행할 수 있다. 이어서, 기질, 반응성 알켄 (7B) 또는 알킨 (7D), 및 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 수 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 생성된 7-치환 알케닐 (7C) 또는 7-치환 알키닐 (7E) 테트라사이클린 화합물을 당업계에 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
Figure 112003000302361-pct00021
7-(2'-클로로-알케닐)-테트라사이클린 화합물을 제조하기 위해, 하기 방법을 사용할 수 있다. 7-(알키닐)-산사이클린 (8A)을 포화 메탄올 및 염산 중에 용해시키고, 교반한다. 이어서, 용매를 제거하여 생성물 (8B)을 수득한다.
용어 "알킬"에는 직쇄 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족기가 포함된다. 또한, 용어 "알킬"에는 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기가 포함된다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄 (예컨대, C1-C6의 직쇄, C3-C6의 분지쇄)중에 탄소 원자수가 6개 이하, 더 바람직하게는 4개 이하이다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 탄소 원자수가 3 내지 8개, 더 바람직하게는 5 또는 6개이다. 용어 "C1-C6"에는 탄소 원자수 1 내지 6개를 함유하는 알킬기가 포함된다.
더욱이, 용어 "알킬"에는 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두가 포함되고, 후자의 "치환된 알킬"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알킬 잔기를 칭한다. 이러한 치환체에는, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 시클로알킬은 예를 들어 상술한 치환체로 추가로 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬이다 (예를 들어, 페닐메틸(벤질)). 또한, 용어 "알킬"에는 천연 및 비(非)천연 아미노산의 측쇄도 포함된다.
용어 "아릴"에는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 단일 고리 방향족기, 예를 들어 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 포함된다. 또한, 용어 "아릴"에는 다환식 아릴기, 예를 들면 삼환식, 이환식, 예컨대 나프탈렌, 벤조옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아 졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린 또는 인돌리진이 포함된다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 상기 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 칭해질 수 있다. 방향족 고리는 상술한 치환체로, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭과 융합되거나 그들과 가교되어 폴리사이클 (예, 테트랄린)을 형성할 수 있다.
용어 "알케닐"에는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 것을 제외하고는, 상술한 알킬에 대한 길이와 가능한 치환과 유사한 불포화 지방족기가 포함된다.
예를 들면, 용어 "알케닐"에는 직쇄 알케닐기 (예컨대, 에틸레닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기가 포함된다. 용어 "알케닐"에는 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기가 추가로 포함된다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄 (예컨대, C2-C6인 직쇄, C3-C6인 분지쇄)에 6개 이하의 탄소 원자를 가진다. 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 "C2-C6"에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기가 포함된다.
또한, 용어 "알케닐"에는 "비치환된 알케닐"과 "치환된 알케닐" 모두가 포함되는데, 후자의 치환된 알케닐은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알케닐 잔기를 칭한다. 이러한 치환체에는 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우 레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함된다.
용어 "알키닐"에는 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 것을 제외하고는, 상술한 알킬에 대한 길이와 가능한 치환과 유사한 불포화 지방족기가 포함된다.
예를 들면, 용어 "알키닐"에는 직쇄 알키닐기 (예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기가 포함된다. 용어 "알키닐"에는 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 치환하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기가 추가로 포함된다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄 (예컨대, C2-C6인 직쇄, C3-C6인 분지쇄)중에 6개 이하의 탄소 원자를 가진다. 용어 "C2-C6"에는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기가 포함된다.
또한, 용어 "알키닐"에는 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 모두가 포함되는데, 후자의 치환된 알키닐은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 치환하는 치환체를 갖는 알키닐 잔기를 칭한다. 이러한 치환체에는 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보 닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다.
탄소의 개수가 달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬"은 상술한 바와 같이 알킬기를 의미하지만, 그의 주쇄 구조 중에 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 쇄 길이가 예를 들면, 2 내지 5개의 탄소 원자이다.
용어 "아실"에는 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 포함하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "아실"에는 치환된 아실 잔기가 포함된다. 용어 "치환된 아실"에는 1개 이상의 수소 원자가 예를 들면, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아 미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환되는 아실기가 포함된다.
용어 "아실아미노"에는 아실 잔기가 아미노기에 결합한 잔기가 포함된다. 예를 들면, 이 용어에는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기가 포함된다.
용어 "아로일"에는 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 가진 화합물 및 잔기가 포함된다. 아로일기의 실례에는 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등이 포함된다.
용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"에는 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 치환하는 산소, 질소 또는 황 원자를 추가로 포함하는, 상술한 바와 같은 알킬기가 포함된다.
용어 "알콕시"에는 산소 원자에 공유 결합된 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기가 포함된다. 알콕시기의 실례에는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기가 포함된다. 치환된 알콕시기의 실례에는 할로겐화 알콕시기가 포함된다. 알콕시기는 예컨대 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카 르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 실례에는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "아민" 또는 "아미노"에는 질소 원자가 1개 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유결합되는 화합물이 포함된다. 이 용어에는 질소가 1개 이상의 추가 알킬기에 결합되는 기 및 화합물을 포함하는 "알킬 아미노"가 포함된다. 용어 "디알킬 아미노"에는 질소 원자가 2개 이상의 추가 알킬기에 결합되는 기가 포함된다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"에는 질소가 1 또는 2개의 아릴기에 결합되는 기가 각각 포함된다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬기에 결합된 질소 원자에 또한 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"에는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기가 포함된다. 이 용어에는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기가 포함된다. 이 용어에는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기가 포함된다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 또한, 아미드에는 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)가 포함된다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"에는 산소 원자에 이중 결합으로 접합된 탄소를 함유한 화합물 및 잔기가 포함된다. 카르보닐은 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 잔기로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들면, 카르보닐 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 실례에는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"에는 황 원자에 이중 결합으로 접합된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기가 포함된다.
용어 "에테르"에는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소 를 함유한 화합물 또는 잔기가 포함된다. 예를 들면, 이 용어에는 다른 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 칭하는 "알콕시알킬"이 포함된다.
용어 "에스테르"에는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기가 포함된다. 용어 "에스테르"에는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등이 포함된다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "티오에테르"에는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기가 포함된다. 티오에테르의 실례에는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "알크티오알킬"에는 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 갖는 화합물이 포함된다. 유사하게는, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 것인 화합물 또는 잔기를 칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"에는 -OH 또는 -O-를 갖는 기가 포함된다..
용어 "할로겐"이 불소, 브롬, 염소, 요오드 등이 포함된다. 용어 "퍼할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 치환되는 잔기를 칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"에는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에서 공유되는, 예를 들어 고리가 "융합된 고리"인, 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및(또는) 헤테로시클릴)를 칭한다. 인접하지 않는 원자를 통해 연결된 고리는 "가교된" 고리로 명명된다. 폴리사이클 고리 각각은 상술한 치환체로, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬 카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"에는 탄소 또는 수소 원자 이외의 임의의 원소 원자가 포함된다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
용어 "프로드러그 잔기"에는 생체내에서 히드록실기로 신진대사될 수 있는 잔기 및 생체내에서 에스테르화 된 채 유리하게 잔존할 수 있는 잔기가 포함된다. 바람직하게는, 프로드러그 잔기는 생체내에서 에스테라제 또는 다른 메카니즘에 의 해 히드록실기 또는 다른 유리한 기로 신진대사된다. 프로드러그 및 그의 용도에 대한 실례가 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66 : 1-19] 참조). 일부 프로드러그는 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일반응계내에서 제조될 수 있거나, 그의 유리산 형태의 정제된 화합물 또는 히드록실을 적합한 에스테르화제와 개별적으로 반응시켜 제조될 수 있다. 히드록실기는 카르복실산으로 처리하여 에스테르로 전환될 수 있다. 프로드러그 잔기의 실례에는 치환, 비치환, 분지 또는 비분지된 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), (예를 들어, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환체로) 치환된 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드가 포함된다. 바람직한 프로드러그 잔기는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다.
주목할 점은, 본 발명의 일부 테트라사이클린 화합물 구조에는 비대칭 탄소 원자가 포함된다는 것이다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 이러한 비대칭성에 기인하는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)는 본 발명의 범위에 속한다고 이해되어야 한다. 이들 이성질체는 전통적인 분리법 및 입체 화학 조절 합성법에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본 출원에서 논의되는 구조, 다른 화합물 및 잔기에는 그의 모든 토오토머도 포함된다.
또한, 본 발명은 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하도록 대상에게 본 발명의 7-치환 테트라사이클린 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 표 I에 나타난 화합물)을 치료 유효량 투여함으로써 상기 대상의 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하는 방법과 관련된다.
용어 "테트라사이클린 반응성 상태"에는 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 투여에 의해 치료, 예방 또는 다른식으로 호전될 수 있는 상태가 포함된다. 테트라사이클린 화합물 반응성 상태에는 박테리아 감염 (다른 테트라사이클린 화합물에 대해 내성이 있는 것을 포함함), 암, 당뇨병 및 테트라사이클린 화합물이 활성이 있는 것으로 밝혀진 다른 상태가 포함된다 (예를 들어, 미국 특허 제5,789,395호, 동 제5,834,450호 및 동 제5,532,227호 참조). 본 발명의 화합물은 설사, 비뇨기관 감염, 피부 및 피부 구조의 감염, 귀, 코 및 목 감염, 상처 감염, 유방암 등과 같은 주요 포유류 및 수의학적 질병을 예방하거나 억제하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 사용하는 종양 치료 방법도 포함된다 (문헌 [van der Bozert et al., Cancer Res., 48 : 6686-6690 (1988)] 참조).
박테리아 감염은 광범위한 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 의해 야기될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 테트라사이클린 화합물에 내성이 있는 유기체에 대한 항생제로서 유용하다. 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 항생제 활성은 실시예 2에서 논의된 방법을 사용하거나, 문헌 [Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2nd edition, Villanova, PA (1990)]에 기재된 시험관내 표준 브로쓰(broth) 희석법을 사용하여 결정될 수 있다.
테트라사이클린 화합물은 또한 전통적으로 테트라사이클린 화합물로 치료되는 감염, 예를 들어 리케치아; 다수의 그람 양성 및 그람 음성 박테리아; 및 성병림프육아종, 봉입체 결막염 및 앵무병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 테트라사이클린 화합물은 예를 들면, 케이. 프네우모니아 (K. pneumoniae), 살모넬라 (Salmonella), 이. 히라에 (E. hirae), 에이. 바우마니 (A. baumanii), 비. 카타르할리스 (B. catarrhalis), 에이치. 인플루엔자 (H. influenzae), 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa), 이. 파에슘 (E. faecium), 이. 콜라이 (E. coli), 에스. 아우레우스 (S. aureus) 또는 이. 파에칼리스 (E. faecalis)의 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 테트라사이클린 화합물은 다른 테트라사이클린 항생제 화합물에 내성이 있는 박테리아 감염을 치료하는 데 사용된다. 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용어 "유효량"이란 테트라사이클린 화합물 반응성 상태를 치료 또는 예방하기에 필요하거나 충분한 양이다. 유효량은 대상의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 특정 테트라사이클린 화합물과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 테트라사이클린 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 데 영향을 미칠 수 있다. 당업자라면 상술한 인자들을 검토하여, 불필요한 실험없이 테트라 사이클린 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 미생물 감염 및 관련 질병에 대한 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상에 1종 이상의 테트라사이클린 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함한다. 대상은 식물, 또는 유리하게는 동물, 예컨대 사람과 같은 포유류일 수 있다.
본 발명의 치료 방법에서는, 본 발명의 1종 이상의 테트라사이클린 화합물만을 대상에게 투여할 수 있거나, 또는 더 일반적으로는, 본 발명의 화합물을 통상의 부형제, 즉 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않고 그의 수용자에게 유해하지 않은 비경구, 경구 또는 다른 목적하는 투여에 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 제약 조성물의 일부로서 투여할 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 테트라사이클린 화합물 (예컨대, 화학식 1의 화합물, 표 2 또는 본 명세서에 기재된 다른 화합물) 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
용어 "제약상 허용되는 담체"에는 테트라사이클린 화합물이 그의 의도된 기능, 예를 들어 테트라사이클린 반응성 상태의 치료 또는 예방을 수행할 수 있도록 하는, 테트라사이클린 화합물(들)과 공동투여될 수 있는 물질이 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체에는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 향료 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않 는다. 제약 제제는 멸균시킬 수 있고, 필요하다면, 본 발명의 활성 화합물과 유해한 반응을 하지 않는 보조제, 예를 들면 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
천연으로 염기성인, 본 발명의 치환된 테트라사이클린 화합물은 다양한 무기산 및 유기산으로 다양한 염을 형성할 수 있다. 천연으로 염기성인, 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산은 무독성 산 부가 염, 즉 제약상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오디드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팔모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 산이다. 이러한 염은 대상, 예를 들어 포유류에게 투여하기에 제약상 허용되는 것이어야 하지만, 반응 혼합물로부터 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 제약상 허용되지 않는 염으로 초기에 단리한 후, 이를 알칼리화제로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 이어서 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 상기 염기 화합물 을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 1 당량의 선택된 광산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 목적하는 고체 염은 용이하게 수득한다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라사이클린 화합물의 제조는 당업자에게 명백한 상술된 반응의 조합을 이용하여 달성될 수 있다.
천연으로 산성인, 본 발명의 테트라사이클린 화합물은 광범위한 염기 염을 형성할 수 있다. 산성인 본 발명의 이들 테트라사이클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하는 데 제제로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물로 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 무독성 염기 염에는 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 제약상 허용되는 양이온, 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄으로부터 유도된 염, 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 천연으로 산성인, 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가 염은 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 양이온으로 형성될 수 있다. 따라서, 이들 염은 본 발명의 테트라사이클린 화합물을 원하는 제약상 허용되는 양이온의 수용액으로 처리하고, 바람직하게는 감압하에 생성된 용액을 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 또는, 본 발명의 테트라사이클린 화합물의 저급 알킬 알콜 용액은 원하는 금속의 알콕시드와 혼합되고, 이어서 이 용액은 증발 건 조될 수 있다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 다른 테트라사이클린 화합물의 제조는 당업자에게 명백한 상술된 반응의 조합을 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 치료 받을 대상의 체중 및 증상, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 유효 투여량으로 투여되는 것이 가장 바람직하다. 치료받을 대상의 종 및 상기 약물에 대한 개별 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제형의 유형 및 이러한 투여가 행해지는 기간 및 간격에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 단독으로 또는 포유류와 같은 대상의 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하기 위한 다른 공지된 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 바람직한 포유류에는 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 흰담비 등), 가축 (소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 실험용 동물 (래트, 마우스, 원숭이 등) 및 영장류 (침팬지, 인간, 고릴라)가 포함된다. 공지된 조성물"과(와) 조합하여"란 용어는 본 발명의 조성물과 공지된 조성물을 동시에 투여하는 것, 본 발명의 조성물을 먼저 투여한 후에 공지된 조성물을 투여하는 것, 및 공지된 조성물을 먼저 투여한 후에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 테트라사이클린 반응성 상태를 치료하기 위한, 당업계에 공지된 임의의 치료 조성물은 본 발명의 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 테트라사이클린 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 상술된 임의의 경로에 의해 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 신규한 치료제는 광범위한 상이한 투여 형태로 유리하게 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 신규한 치료제는 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디제, 분말제, 스프레이제, 크림제, 고약, 좌약, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액제, 주사용 용액제, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 이러한 담체에는 고상 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구용 제약 조성물은 적합하게는 감미제 및(또는) 향미제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 치료학적으로 효과적인 본 발명의 화합물은 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준에서 상기 투여 형태로 존재한다.
경구 투여에 대하여, 미세결정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 규산염 착물과 같은 다양한 붕해제와, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 타정에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고상 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질에는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수 성 현탁액제 및(또는) 엘릭서제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면 유화제 및(또는) 현탁화제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여 (복강내, 피하, 정맥내, 피내 또는 근육내 주사를 포함함)에 대하여, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 치료 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하며(바람직하게는 pH 8 초과), 액상 희석제는 먼저 등장성이 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사에 적합하다. 이들 모든 용액을 멸균 조건하에서 제조하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다. 비경구 투여에 대하여, 적합한 제제의 예에는 용액제, 바람직하게는 유성 용액제 또는 수용액제 뿐만 아니라 좌제를 비롯하여 현탁액제, 에멀젼제 또는 이식제가 포함된다. 치료 화합물은 주사제와 함께 흔히 사용되는 멸균 생리식염수 또는 5% 염수 덱스트로스 용액과 같은 유체 담체 중에 분산된 것과 같이 멸균 형태로 다중 또는 단일 투여 포맷으로 제형화될 수 있다.
또한, 피부의 염증 증상을 치료하는 경우 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여할 수도 있다. 국소 투여 방법의 실례에는 경피, 볼측 또는 설하 투여가 포함된다. 국소 투여에 대하여, 치료 화합물은 겔, 연고, 로션 또는 크림과 같이 제약상 불활성 국소용 담체에 혼합하는 것이 적합할 수 있다. 이러한 국소용 담체에는 물, 글리세롤, 알콜, 프로필렌 글리콜, 지방 알콜, 트리글리세리드, 지방산 에스테 르 또는 미네랄 오일이 포함된다. 다른 가능한 국소용 담체는 액상 페트롤라튬, 이소프로필팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 95% 에탄올, 물 중 5% 폴리옥시에틸렌 모노라우리에이트, 물 중 5% 소듐 라우릴 설페이트 등이다. 추가로, 산화방지제, 보습제, 점도 안정화제 등과 같은 물질도 필요하다면 첨가할 수 있다.
장내 투여의 경우에는, 활석 및(또는) 탄수화물 담체 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하고, 담체는 락토스 및(또는) 옥수수 전분 및(또는) 감자 전분이 바람직하다. 가당 비히클을 사용하는 시럽, 엘릭서제 등이 사용될 수 있다. 활성 성분이 예를 들면 미세캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 차별적으로 분해될 수 있는 코팅으로 보호된 것들을 비롯한 서방형 조성물이 제형화될 수 있다.
인간을 치료하는 것 이외에도, 본 발명의 치료 방법은 또한 예를 들면, 소, 양, 염소, 젖소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금; 말; 및 개 및 고양이와 같은 애완동물을 치료하기 위한 중요한 수의학적 용도를 가질 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 식물과 같은 비(非)동물 대상을 치료하는데 사용될 수도 있다.
주어진 치료법에 사용되는 활성 화합물의 실제로 바람직한 양은 사용되는 구체적인 화합물, 제형화된 특정 조성물, 적용 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 변할 것이라는 것이 이해될 것이다. 주어진 투여 프로토콜에 대한 최적 투여량은 상기 지침에 관하여 수행되는 통상의 투여량 결정 시험을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
일반적으로, 치료를 위한 본 발명의 화합물은 선행 테트라사이클린 치료법에서 사용된 투여량으로 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Physicians' Desk Reference]을 참조한다. 예를 들면, 1종 이상의 본 발명의 화합물의 적합한 유효 투여량은 일일 당 수용자 체중 1 ㎏ 당 0.01 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎, 더 바람직하게는 1 내지 20 ㎎의 범위일 것이다. 목적하는 투여량은 적합하게는 1일 1회 투여되거나, 또는 수회 분할 투여, 예를 들면 2 내지 5회 분할 투여로 하루에 적당한 간격으로, 또는 다른 적당한 계획으로 투여된다. 또한, 일반적으로 보통의 사용 환경 하에서 그들의 효능을 보장하기 위한 테트라사이클린 투여와 관련된, 통상적으로 공지된 주의사항을 유의하여야 할 것이라는 것이 이해될 것이다. 특히, 인간 및 동물의 생체내 치료에 사용하는 경우, 담당 의사는 통상적으로 공지된 모순 및 독성 영향을 피하기 위해 모든 분별있는 주의를 가져야 한다. 따라서, 위장 곤란 및 염증, 신독성, 과민 반응, 혈중 변화, 및 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 이온 흡수장애와 같은 통상적으로 인정된 유해한 반응은 통상적인 방식으로 마땅히 고려되어야 한다.
또한, 본 발명은 약물을 제조하기 위한, 화학식 I의 테트라사이클린 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 약물은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있고, 테트라사이클린 화합물은 유효량, 예컨대 테트라사이클린 반응성 상태에 대한 치료 유효량이다.
본 발명의 화합물을 당업자의 기술 범위 내에서 하기 방법에 대한 별법과 함 께, 하기에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 1: 7-치환 산사이클린의 합성
7-요오도 산사이클린
산사이클린 1g을 (빙 상에서) 0 ℃로 냉각시킨 TFA (트리플루오로아세트산) 25 ml중에 용해시켰다. 1.2 당량의 N-요오도숙신이미드 (NIS)를 반응 혼합물에 첨가하고, 40 분 동안 반응시켰다. 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온에서 추가의 5 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 HPLC 및 TLC로 분석하고, NIS를 단계적으로 첨가하여 완료시켰다. 반응을 완료시킨 후에, TFA를 진공에서 제거하고, MeOH 3 ml를 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 메탄올계 용액을 디에틸 에테르의 급작스럽게 교반한 용액에 서서히 첨가한 결과, 초록빛을 띠는 갈색의 침전물이 형성되었다. 7-요오도 생성물을 활성화된 목탄으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 진공에서 용매를 제거함으로써 산사이클린의 7-요오도 이성질체를 정제하여 7-이성질체 화합물을 순수한 황색 고상물로서 75% 수율로 수득하였다.
MS(M+H) (포름산 용매) 541.3.
＼Rt: 하이퍼실(Hypersil) C18 BDS 칼럼, 11.73
Figure 112003000302361-pct00022
화합물 B (7-페닐 산사이클린)
7-요오도산사이클린, 150 mg (0.28 mM), Pd(OAc)2 및 MeOH 10 ml를 교반 막대기를 가진 플라스크에 첨가하고, 이 계를 아르곤을 사용하여 3회 탈기시켰다. 물 및 탈기한 아르곤 중에 용해시킨 Na2CO3 (87 mg, 0.8 mM)을 주사기를 통해 또한 탈기한 MeOH중의 페닐보론산 (68 mg, 0.55 mM)과 함께 첨가하였다. 반응시킨 후, 2 시간 동안 HPLC를 하고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 여과하고, 건조시켜서 조 혼합물을 제조하였다. 고상물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, C18 역상 실리카를 사용하는 제조용 HPLC계 상에 주입하였다. 36 내지 38 분에서 분획을 단리해내고, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 및 염을 수득하였다. 염을 물:부탄올:에틸 아세테이트 (50:25:25)로 추출함으로써 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 이 고상물을 MeOH중에 용해시키고, HCl 염을 HCl 가스에서 기포를 발생시켜서 제조하였다. 용매를 제거하여 생성물을 42% 수율로 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003000302361-pct00023
화합물 E (7-(4'-클로로페닐) 산사이클린)
7-요오도산사이클린, 500 mg (0.91 mM), Pd(OAc)2 21 mg 및 MeOH 20 ml를 교반 막대기를 가진 플라스크에 첨가하고, 이 계를 아르곤을 사용하여 3회 탈기시켰다. 물 및 탈기한 아르곤 중에 용해시킨 Na2CO3 (293 mg, 2.8 mM)을 주사기를 통해 또한 탈기한 MeOH중의 4-Cl-페닐보론산 (289 mg, 1.85 mM)과 함께 첨가하였다. 반응시킨 후에 45 분 동안 HPLC를 하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 여과하고, 건조시켜서 조 혼합물을 제조하였다. 고상물을 디메틸포름아미드 중에 용해시 키고, C18 역상 실리카를 사용하는 제조용 HPLC 계 상에 주입하였다. 39 분에 분획을 단리하고, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 및 염을 수득하였다. 이 염을 물:부탄올:에틸 아세테이트 (50:25:25)로 추출함으로써 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 이 고상물을 MeOH중에 용해시키고, HCl 염을 HCl 가스 중에서 기포를 발생시켜 제조하였다. 용매를 제거하여 생성물을 57% 수율로 황색 고상물로서 수득하였다.
Figure 112003000302361-pct00024
화합물 A (7-(4'-플루오로페닐) 산사이클린)
7-요오도산사이클린, 200 mg (0.3 mM), Pd(OAc)2 8.3 mg 및 MeOH 10 ml를 교반 막대기를 가진 플라스크에 첨가하고, 이 계를 아르곤을 사용하여 3회 탈기시켰다. 물 및 탈기한 아르곤 중에 용해시킨 Na2CO3 (104 mg, 1.1 mM)을 주사기를 통해 또한 탈기한 MeOH 중의 4-F-페닐보론산 (104 mg, 0.7 mM)과 함께 첨가하였다. 반응시킨 후에, 20 분 동안 HPLC하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 여과하고, 건조시켜 조 혼합물을 제조하였다. 고상물을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, C18 역상 실리카를 사용하는 제조용 HPLC 계 상에 주입하였다. 19 내지 20 분에서 분획을 단리하고, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 및 염을 수득하였다. 염을 물:부탄올:에틸 아세테이트 (50:25:25)로 추출함으로써 제거하고, 진공에서 건조시켰다. 이 고상물을 MeOH중에 용해시키고, HCl염을 HCl 가스에서 기포를 발생시켜 제조하였다. 용매를 제거하여 생성물을 47% 수율로 황색 고상물로서 수득하였다.
Rt 19.5 분: MS (M+H, 포름산 용매): 509.4
Figure 112003000302361-pct00025
화합물 AT (7-(4'-요오도-1',3'-카르보에톡시-1',3'-부타디엔) 산사이클린)
7-I-산사이클린 (1 g, 1.86 mmol)을 아세토니트릴 25 ml 중에 용해시키고, 탈기시키고, 질소로 (3회) 퍼징하였다. 이 현탁액에 Pd(OAc)2 (20 mg, 0.089 mmol), CuI (10 mg, 0.053 mmol) 및 (o-톨릴)3P (56 mg, 0.183 mmol)를 첨가하고, 질소로 퍼징하였다. 에틸 프로피올레이트 (1 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml)를 이 현탁액에 첨가하였다. Et3N 첨가와 동시에 갈색 용액으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발하여 갈색 고상물을 수득하고, 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고상물을 수득하였다.
화합물 AI (7-(2'-클로로에테닐)-산사이클린)
7-요오도 산사이클린 0.65 g (1 mmol)의 용액/현탁액에, 테트라키스 트리페닐 포스피네이토 팔라데이트 0.05 g, 팔라듐 아세테이트 0.012 g, 아세토니트릴 10 ml중의 요오드화구리 (I) 0.05 g, 트리에틸아민 2 ml 및 트리메틸실릴 아세틸렌 0.5 g을 실온에서 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 진행하고, 셀라이트 베드를 통 해 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 수집한 분획을 농축하고, 잔사를 메탄올 약 1 ml 및 HCl 포화된 메탄올 2 ml중에 용해시켰다. 생성물을 에테르로 침전시켰다. 고상물을 여과해내고, 감압하에서 건조시켰다. NMR 분광기 및 LC-MS는 화합물이 7-(2-클로로에테닐) 산사이클린임을 나타냈다.
화합물 D (7-(4'-아미노페닐) 산사이클린)
메탄올 50 ml중의 7-(4-니트로페닐) 산사이클린 200 mg의 용액에, 목탄상 10% 팔라듐 촉매 10 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소압 40 psi하에서 2 시간 동안 진탕하고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 추가로 정제하였다. HCl 염으로서 35 mg을 단리하고, MNR 및 LC-MS로 구조가 7-(4-아미노페닐) 산사이클린임을 입증하였다.
화합물 EF (1,8-디-7-산사이클리닐-1,8-헵틴)
Figure 112003000302361-pct00026
플라스크를 7-요오도산사이클린 (3.0 g, 4.57 mmol, 9A), Pd(OAc)2 (0.102 g, 0.46 mmol), CuI (0.044 g, 0.23 mmol) 및 P(o-Tol)3 (0.278 g, 0.91 mmol)로 충 전하고, 함유물을 무수 아세토니트릴 중에 현탁하였다. 이 혼합물을 60 ℃ (욕조 온도)에서 2질소로 퍼징한 후에, 1,7-옥타디인 (0.305 ml, 2.29 mmol, 9B)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민을 첨가하였다. 암흑색 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 건조시켰다. 생성물 (9C)의 메탄올:DMF:TFA (90:8:2) 용액을 제조용 HPLC 칼럼 상에서 정제하였다. 최종 생성물 (9C)을 HPLC, MS 및 1H NMR 분광기로 특성화하였다.
화합물 U (7-(NN-디메틸프로피닐)-산사이클린)
Figure 112003000302361-pct00027
아세토니트릴 25 ml중에 용해된 7-I-산사이클린 (1 g, 1.86 mmol)을 탈기시키고, 질소로 (3회) 퍼징하였다. 이 현탁액에 Pd(OAc)2 (20 mg, 0.089 mmol), CuI (10 mg, 0.053 mmol) 및 (o-톨릴)3P (56 mg, 0.183 mmol)를 첨가하고, 질소로 수 분 동안 퍼징하였다. NN-디메틸프로핀 (308 mg, 3.72 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ml)을 이 현탁액에 첨가하였다. Et3N 첨가와 동시에 갈색 용액으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고상물을 수득하고, 이어서 이를 제조용 HPLC로 정제하여 황색 고상 물을 수득하였다. 이 화합물의 구조를 1H NMR, HPLC 및 MS를 사용하여 특성화하였다.
화합물 BA (7-(2'-클로로-3-히드록시프로페닐)-산사이클린)
Figure 112003000302361-pct00028
7-(알키닐)-산사이클린 (100 mg)을 포화된 MeOH/HCl 20 ml에 용해시키고, 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 황색 분말을 수득하였다. 이 화합물의 구조를 1H NMR, HPLC 및 MS를 사용하여 특성화하였다.
화합물 CC (7-(3'-메톡시페닐에틸)-산사이클린)
Figure 112003000302361-pct00029
7-(3'-메톡시페닐에티닐)-산사이클린 (1mmol)을 MeOH/HCl의 포화 용액에 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd/C를 첨가하고, 50 psi에서 12 시간 동안 수소화하였다. 이어서, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 황색 분말을 수득하였다. 최종적으로, MeOH/디에틸에테르로부터 침전시켰다. 이 화합물의 구조를 1H NMR, HPLC 및 MS를 사용하여 특성화하였다.
화합물 CW ((2-디메틸아미노-아세틸아미노)-산사이클린)
Figure 112003000302361-pct00030
NN-디메틸글리신 (1.2 mmol)을 DMF (5 ml)중에 용해시키고, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 7-아미노산사이클린 (1 mmol, 10A)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸 아민 (DIEA, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매인 DMF를 진공하에 제거하였다. 조물질을 MeOH 5 ml중에 용해시키고, 오토바이알을 사용하여 여과하고, 제조용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물 (10B)의 구조를 1H NMR, HPLC 및 MS를 사용하여 특성화하였다.
화합물 DJ (7-(N-메틸술폰아미도프로파르길아민) 산사이클린)
Figure 112003000302361-pct00031
청결하고, 건조시킨 2구 둥근 바닥 플라스크 중에서 7-요오도산사이클린 모노 트리플루오로아세트산 염 (1g; 1.53 mmol, 11A), 아세트산팔라듐 II (17.2 mg; 0.076 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (176.8 mg; 0.153 mmol) 및 요오드화구리 (I) (49 mg; 0,228 mmol)의 혼합물에 시약 등급 아세토니트릴 15 ml를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 가스의 서류(徐流)로 퍼징하고, 5분 동안 교반하고, N-메틸술폰아미도프로파르길 아민 (11B)을 (고상물로서 한 번에) 첨가하였다. 술폰아미드를 당업계에 공지된 방법으로 제조하였다 (J. Med. Chem 31(3) 1988; 577-82). 이어서, 트리에틸아민 1 ml (1 ml; 0.726 mg; 7.175 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 아르곤 대기하에 약 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 흡인 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 환원시켜 진공하에 건조시키고, 잔사를 아세토니트릴 중의 트리플루오로아세트산의 묽은 용액으로 처리하여 pH를 약 2로 조정하였다. 잔사를 아세토니트릴 중의 더 묽은 트리플루오로아세트산으로 처리한 결과, 침전물이 형성되었고, 이를 흡인 여과를 통해 제거하였다. 조 여액을 고상으로서의 DVB 및 메탄올/아세토니트릴 1% 트리플루오로아세트산 및 물중의 1% 트리플루오로아세트산 (1:1)의 구배를 사용하는 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. 적당한 분획을 환원시켜 감압하에 건조시키고, 고상물을 수집하였다. 생성물 (11C)을 1H NMR, 질량 분광측정법 및 LC 역상법을 통해 특성화하였다.
화합물 BK (7-(2'-메톡시-5'-포르밀페닐)산사이클린)
Figure 112003000302361-pct00032
7-요오도-산사이클린 (12A, 1g, 1.53 mmol), Pd(OAc)2 (34 mg, 0.153 mmol) 및 MeOH (50 ml)를 응축기 및 아르곤 라인이 장착된 250 ml 2구 둥근 바닥 플라스크 중에서 혼합하였다. 이어서, 용액을 아르곤으로 (15 분) 퍼징하는 동안 오일 욕조를 약 70 ℃로 가열하였다. 탄산나트륨 (482 mg, 4.58 mmol)을 물 (3 내지 5 ml)중에 용해시키고, 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 아르곤으로 추가로 5 분 동안 퍼징하였다. 2-메톡시-5-포르밀페닐 보론산 (12B, 333 mg, 1.83 mmol)을 MeOH (5 ml)중에 용해시키고, 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 아르곤으로 10 분 동안 다시 퍼징하였다. 반응이 3 시간 이내로 완료되는 것을 모니터링하였다. 플라스크의 함유물을 여과지를 통해 여과하고, 잔류 용매를 제거하였다. 염산염을 제조하기 위해, 잔사를 MeOH (포화 HCl)중에 용해시켜 HCl 염을 제조하였다. 이어서, 이 용액을 여과하고, 용매를 제거하였다. 이어서, 생성물 (12C)을 1H NMR 및 LC-MS로 특성화하였다.
화합물 FD (7-(2'-메톡시-5'-N,N'-디메틸아미노메틸페닐) 산사이클린)
Figure 112003000302361-pct00033
알데히드 (12A, 1 g, 1.82 mmol), 디메틸아민 HCl (13B, 297 mg, 3.64 mmol), 트리에틸아민 (506 ㎕, 3.64 mmol) 및 1,2-DCE (7 ml)를 40 ml 바이알 중에서 혼합하였다. 함유물을 수 분 이내에 진탕 또는 교반하면서 용해시켰다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (772 mg, 3.64 mmol)를 고상물로서 첨가하였다. 반응을 HPLC 및 LC-MS로 모니터링하였으며, 3 시간 이내에 완료되었다. 반응물을 MeOH (20 ml)로 급랭시키고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔사를 DMF 3 ml중에 재용해시키고, C-18 칼럼 상에서 분리하였다. 프랩(prep) 칼럼으로부터의 분획을 진공 중에서 건조시키고, 함유물을 메탄올 (포화 HCl)중에 용해시킴으로써 HCl 염을 제조하였다. 용매를 환원시킨 결과, 황색 분말이 형성되었다 (13C). 1H NMR, LC-MS 및 HPLC로 특성화하였다.
실시예 2: 시험관내 최소 억제 농도 (MIC) 분석
하기 분석을 이용하여 일반적인 박테리아에 대한 테트라사이클린 화합물의 효능을 결정하였다. 각각의 화합물 2 mg을 DMSO 100 ㎕에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 양이온 조정된 뮐러 힌톤 브로쓰 (Mueller Hinton broth (CAMHB))에 첨 가하여, 최종 화합물의 농도가 200 ㎍/ml이 되게 하였다. 테트라사이클린 화합물 용액을 50 ㎕ 부피로 희석하였고, 시험 화합물의 농도는 0.098 ㎍/ml이었다. 광학 밀도 (OD)를 시험 균주의 새로운 로그상 브로쓰 배양물로부터 측정하였다. 최종 세포 밀도가 약 1 x 106 CFU/ml이 되도록 희석하였다. OD=1에서, 상이한 속(屬)에 대한 세포 밀도는 대략 하기와 같았다.
이. 콜라이 1 x 109 CFU/ml
에스. 아우레우스 5 x 108 CFU/ml
장내구균 속 2.5 x 109 CFU/ml
세포 현탁액 50 ㎕을 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 최종 세포 밀도는 약 5 x 105 CFU/ml이었다. 이들 플레이트를 35℃에서 주위 공기 인큐베이터에서 대략 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 판독하고, 필요에 따라 시각적으로 조사하였다. MIC는 성장을 억제하는 테트라사이클린 화합물의 최저 농도로서 정의된다. 본 발명의 화합물들은 양호한 성장 억제를 나타냈다.
하기 표 2에서, 특정 박테라아에 대해 양호한 성장 억제제인 화합물은 *로 나타내고, 매우 양호한 성장 억제제인 화합물은 **로 나타내고, 특히 양호한 성장 억제제인 화합물은 ***로 나타냈다.
균등물
당업자는 단지 관례적인 실험만을 이용해서도 본 명세서에 기재된 특정 과정에 대한 많은 균등물을 인지 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여기며, 하기 청구의 범위에 의해 포함된다. 본 출원 전체에 걸쳐서 인용된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 이들 특허, 특허 출원 및 다른 문헌의 적절한 화합물, 공정 및 방법은 본 발명 및 그의 실시양태를 위해 선택될 수 있다.
Figure 112003000302361-pct00034
Figure 112003000302361-pct00035
Figure 112003000302361-pct00036
Figure 112003000302361-pct00037
Figure 112003000302361-pct00038
Figure 112003000302361-pct00039
Figure 112003000302361-pct00040
Figure 112003000302361-pct00041
Figure 112003000302361-pct00042
Figure 112003000302361-pct00043
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Figure 112003000302361-pct00045
Figure 112003000302361-pct00046
Figure 112003000302361-pct00047
Figure 112003000302361-pct00048
Figure 112003000302361-pct00049
Figure 112003000302361-pct00050
Figure 112003000302361-pct00051
Figure 112003000302361-pct00052
Figure 112003000302361-pct00053
Figure 112003000302361-pct00054
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Figure 112003000302361-pct00056
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Figure 112003000302361-pct00061
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Figure 112003000302361-pct00063
Figure 112003000302361-pct00064
Figure 112003000302361-pct00065
Figure 112003000302361-pct00066
Figure 112003000302361-pct00067
Figure 112003000302361-pct00068
Figure 112003000302361-pct00069

Claims (177)

  1. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712006001521410-pct00070
    식 중,
    X는 CR6'R6이고;
    R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R4' 및 R4"는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R4는 NR4'R4"이고,
    R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 부재(absent), 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R7은 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 헤테로아릴, 나프틸, 카르보닐, 이미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7a이고;
    R9는 수소이고;
    W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
    W'는 O 또는 NR7fS이고;
    R7a, R7b, R7c, R7d, R7e 및 R7f는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 NR4'R4"이고, X가 CR6R6'이고; R2, R2', R6, R6', R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 수소이고; R4' 및 R4"가 C1-5알킬이고; R5가 히드록시 또는 수소인 테트라사이클린 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4' 및 R4"가 각각 메틸이고, R5가 수소인 테트라사이클린 화합물.
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  71. Figure 712006001521410-pct00071
    Figure 712006001521410-pct00072
    Figure 712006001521410-pct00073
    Figure 712006001521410-pct00074
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  72. 하기 화학식 II의 7-치환 산사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 712006001521410-pct00075
    식 중,
    R4' 및 R4"는 각각 알킬이고;
    R7은 화학식
    Figure 712006001521410-pct00076
    의 융합된 고리 잔기이며, 여기서 Q는 C 또는 헤테로원자; 아실푸라닐기; 트리-, 테트라- 또는 펜타-할로 치환된 페닐기; 아미노메틸페닐기; 아실아미노메틸기; 알킬에스테르페닐기; 아실페닐기; 아실알키닐기; 아실알콕시페닐기; 메틸페닐기; 디메틸페닐기; 카르복시페닐기; 카르복시알키닐기; 티오펜기; 할로티오펜기; 알콕시카르보닐페닐기; 알콕시페닐기; 알콕시페닐알키닐기; 알콕시피리딜기; 알킬렌피리딘기; 시클로펜틸 또는 시클로펜테닐기; 시클로헥실알키닐기; 시클로헥세닐알키닐기; 시클로헥세닐할로알케닐기; 히드록시시클로헥실알키닐기; 페닐알키닐기; 페닐알케닐기; 아미노알키닐기; 시클로부틸알케닐기; 피리딜알키닐기; 피리딜알케닐기; 니트로페닐알키닐기; 니트로페닐알케닐기; 시아노알키닐기; 알키닐기; 시아노알케닐기; 시아노페닐기; 디알킬아미도알케닐기; 디알킬아미도페닐기; 아미노페닐에틸기; 아미노페닐에티닐기; 할로에테닐기; 할로페닐알키닐기; 또는 알킬에스테르 치환된 펜테닐기이다.
  73. 제72항에 있어서, 7-(2-벤조푸란) 산사이클린, 7-(3-포르밀푸라닐) 산사이클린, 7-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐) 산사이클린, 7-(4-아미노메틸페닐) 산사이클린, 7-(4-포르밀아미노메틸페닐) 산사이클린, 7-(4-카르복시페닐 메틸에스테르) 산사이클린, 7-(2-카르복시페닐 에틸에스테르) 산사이클린, 7-(4-톨릴) 산사이클린, 7-(3-포르밀페닐) 산사이클린, 7-(4-포르밀페닐) 산사이클린, 7-(3-아세틸페닐) 산 사이클린, 7-(2-아세틸페닐) 산사이클린, 7-(3-아세틸페닐) 산사이클린, 7-(4-아세틸페닐) 산사이클린, 7-(3-포르밀-6-메톡시페닐) 산사이클린, 7-(4-메틸페닐) 산사이클린, 7-(3,5-디메틸페닐) 산사이클린, 7-(3-카르복시페닐) 산사이클린, 7-(카르복시에티닐) 산사이클린, 7-(3-티오펜) 산사이클린, 7-(3-메틸-2-티오펜) 산사이클린, 7-(3-메틸-5-티오펜) 산사이클린, 7-(3-클로로-2-티오펜) 산사이클린 및 7-(4-클로로-2-티오펜) 산사이클린, 7-(2-에톡시카르보닐페닐) 산사이클린, 7-(2-에톡시페닐) 산사이클린, 7-(3-에톡시페닐) 산사이클린, 7-(4-메톡시페닐) 산사이클린, 7-(2,5-디메톡시페닐) 산사이클린, 7-(4-메톡시페닐에티닐) 산사이클린, 7-(4-메톡시-5-피리딜) 산사이클린, 7-(시클로펜테닐) 산사이클린, 7-(시클로헥실에티닐) 산사이클린, 7-(1-에티닐-1-시클로헥실) 산사이클린, 7-(1-클로로비닐-1-시클로헥실) 산사이클린, 7-(1-에티닐-1-히드록시시클로헥실) 산사이클린, 7-(페닐에티닐) 산사이클린, 7-(톨릴에티닐) 산사이클린, 7-(4-메톡시페닐에티닐) 산사이클린, 7-(2-비닐피리딜) 산사이클린, 7-(비닐페닐) 산사이클린, 7-(디메틸아미노에티닐) 산사이클린, 7-(시클로부틸메테닐) 산사이클린, 7-(2-피리딜에티닐) 산사이클린, 7-(3-피리딜에티닐) 산사이클린, 7-(4-피리딜에테닐) 산사이클린, 7-(시아노-1-펜티닐) 산사이클린, 7-(시아노헥세닐) 산사이클린, 7-(3-시아노페닐) 산사이클린, 7-(4-시아노페닐) 산사이클린, 7-(3-히드록실페닐에티닐) 산사이클린, 7-(N,N-디메틸아크릴아미드) 산사이클린, 7-(디메틸아미도에테닐) 산사이클린, 7-(4-니트로페닐에티닐) 산사이클린, 7-(4-니트로스티릴) 산사이클린, 7-(에티닐) 산사이클린, 7-(N,N-디메틸아크릴아미드) 산사이클린, 7-(3-디메틸아미도페닐) 산사이클린, 7-(4-메톡시페 닐) 산사이클린, 7-(4-아미노페닐에틸) 산사이클린, 7-(2-클로로에테닐) 산사이클린, 7-(2-플루오로페닐에테닐) 산사이클린, 7-(1-요오도-1,3-디카르보에톡시-1,3-부타디엔) 산사이클린 또는 7-(4-아미노페닐비닐) 산사이클린인 화합물.
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 치료 유효량의 제1항, 제71항 또는 제72항 중 어느 한 항에 따른 테트라사이클린 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 박테리아 감염, 암 또는 당뇨 치료용 제약 조성물.
  80. 제79항에 있어서, 박테리아 감염 치료용 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 콜라이 (E. coli)와 관련된 것인 조성물.
  82. 제80항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 아우레우스 (S. aureus)와 관련된 것인 조성물.
  83. 제80항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 파에칼리스 (E. faecalis)와 관련된 것인 조성물.
  84. 제80항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 다른 테트라사이클린 항생제에 대해 내성인 조성물.
  85. 제79항에 있어서, 상기 대상이 인간인 조성물.
  86. 제79항에 있어서, 상기 테트라사이클린 화합물이 제약상 허용되는 담체와 함께 투여되는 조성물.
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712006001521410-pct00077
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
    R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R4는 NR4'R4", 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록실, 할로겐 또는 수소이고;
    R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 부재, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R7은 니트로, 카르보닐, 이미노, 술폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아미노, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7a이고;
    R9는 수소이고;
    W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
    W'는 O 또는 NR7fS이고;
    R7a, R7b, R7c, R7d, R7e 및 R7f는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
  92. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712006001521410-pct00078
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
    R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 부재, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R7은 알킬, 알케닐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 페닐이고;
    R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
  93. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712006001521410-pct00079
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
    R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R4는 수소이고;
    R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 부재, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬티오, 카르보닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐 또는 -(CH2)1-3NR7cC(=W')WR7a이고;
    R9는 수소이고;
    W는 CR7dR7e, S, NR7b 또는 O이고;
    W'는 O 또는 NR7fS이고;
    R7a, R7b, R7c, R7d, R7e 및 R7f는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
  94. 하기 화학식 I의 치환된 테트라사이클린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712006001521410-pct00080
    식 중,
    X는 CHC(R13Y'Y), CR6'R6, C=CR6'R6, S, NR6 또는 O이고;
    R2, R2', R4' 및 R4"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 아릴, 헤테로환 또는 헤테로방향족이고;
    R4는 NR4'R4"이고;
    R2', R3, R10, R11 및 R12는 각각 수소이고;
    R5는 히드록실, 수소, 티올, 알카노일, 아로일, 알카로일, 아릴, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아릴알킬, 알킬 카르보닐옥시 또는 아릴 카르보닐옥시이고;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 수소, 메틸렌, 부재, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R7은 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 알킬이고;
    R8은 수소, 히드록실, 할로겐, 티올, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    R13은 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이고;
    Y' 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 술프히드릴, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노 또는 아릴알킬이다.
  95. 제91항 또는 제93항에 있어서, R7이 아릴인 테트라사이클린 화합물.
  96. 제91항 또는 제93항에 있어서, R7이 치환되거나 또는 비치환된 페닐인 테트라사이클린 화합물.
  97. 제96항에 있어서, 상기 페닐이 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  98. 제92항 또는 제97항에 있어서, 상기 치환체가 치환되거나 또는 비치환된 알킬인 테트라사이클린 화합물.
  99. 제98항에 있어서, 상기 알킬이 헤테로환으로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  100. 제99항에 있어서, 상기 헤테로환이 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘인 테트라사이클린 화합물.
  101. 제96항에 있어서, 상기 페닐이 아미노기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  102. 제101항에 있어서, 상기 아미노기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보닐, 알콕시 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  103. 제102항에 있어서, 상기 아미노기가 알콕시기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  104. 제102항에 있어서, 상기 아미노기가 치환되거나 또는 비치환된 페닐기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  105. 제104항에 있어서, 상기 치환된 페닐이 할로겐으로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  106. 제104항에 있어서, 상기 치환된 페닐 아미노기가 제2 치환된 아미노기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  107. 제106항에 있어서, 상기 제2 치환된 아미노기가 치환되거나 또는 비치환된 아릴인 테트라사이클린 화합물.
  108. 제107항에 있어서, 상기 제2 치환된 아미노기가 제2 치환된 페닐인 테트라사이클린 화합물.
  109. 제92항에 있어서, 상기 페닐기가 알콕시로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  110. 제92항에 있어서, 상기 페닐기가 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  111. 제1항, 제91항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴기가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸인 테트라사이클린 화합물.
  112. 제95항에 있어서, 상기 아릴기가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸인 테트라사이클린 화합물.
  113. 제111항에 있어서, 상기 나프틸기가 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  114. 제112항에 있어서, 상기 나프틸기가 알킬, 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  115. 제113항 또는 제114항에 있어서, 상기 치환체가 아미노 또는 포르밀인 테트라사이클린 화합물.
  116. 제1항, 제91항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 헤테로아릴인 테트라사이클린 화합물.
  117. 제95항에 있어서, R7이 헤테로아릴인 테트라사이클린 화합물.
  118. 제116항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 테트라사이클린 화합물.
  119. 제117항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피라졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 테트라사이클린 화합물.
  120. 제118항 또는 제119항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 티아졸릴, 티오페닐 또는 푸라닐인 테트라사이클린 화합물.
  121. 제91항에 있어서, R7이 치환되거나 또는 비치환된 알킬인 테트라사이클린 화합물.
  122. 제121항에 있어서, 상기 알킬이 직쇄 또는 분지쇄인 테트라사이클린 화합물.
  123. 제122항에 있어서, 상기 알킬이 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실인 테트라사이클린 화합물.
  124. 제121항에 있어서, 상기 알킬이 시클로알킬을 포함하는 것인 테트라사이클린 화합물.
  125. 제124항에 있어서, 상기 시클로알킬이 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필 또는 시클로부틸인 테트라사이클린 화합물.
  126. 제93항 또는 제121항에 있어서, 상기 알킬이 알케닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  127. 제126항에 있어서, 상기 알킬이 아미노, 히드록시, 카르복시, 카르보닐 또는 아릴기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  128. 제127항에 있어서, 상기 아릴기가 헤테로방향족인 테트라사이클린 화합물.
  129. 제128항에 있어서, 상기 헤테로방향족기가 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 데아자푸리닐인 테트라사이클린 화합물.
  130. 제129항에 있어서, 상기 헤테로방향족기가 피리디닐인 테트라사이클린 화합물.
  131. 제127항에 있어서, 상기 아릴기가 치환되거나 또는 비치환된 페닐인 테트라사이클린 화합물.
  132. 제131항에 있어서, 상기 페닐기가 술폰아미도 또는 알킬로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  133. 제127항에 있어서, 상기 카르보닐기가 모르폴리닐카르보닐인 테트라사이클린 화합물.
  134. 제1항 내지 제3항, 제91항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환된 알케닐인 테트라사이클린 화합물.
  135. 제134항에 있어서, 상기 알케닐기가 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  136. 제135항에 있어서, 상기 알케닐기가 아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  137. 제136항에 있어서, 상기 아미노카르보닐이 디알킬아미노카르보닐인 테트라사이클린 화합물.
  138. 제135항에 있어서, 상기 알케닐기가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  139. 제135항에 있어서, 상기 알케닐기가 하나 이상의 히드록시기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  140. 제135항에 있어서, 상기 알케닐기가 헤테로아릴로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  141. 제140항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 푸라닐, 이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 푸리닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 나프트리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 데아자푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 테트라사이클린 화합물.
  142. 제141항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 티아졸릴인 테트라사이클린 화합물.
  143. 제135항에 있어서, 상기 아릴 치환체가 치환되거나 또는 비치환된 페닐인 테트라사이클린 화합물.
  144. 제143항에 있어서, 상기 치환된 페닐이 하나 이상의 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 알킬 기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  145. 제144항에 있어서, 상기 치환된 페닐이 하나 이상의 불소로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  146. 제1항 내지 제3항, 제91항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되거나 또는 비치환된 알키닐인 테트라사이클린 화합물.
  147. 제146항에 있어서, 상기 치환된 알키닐이 아릴로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  148. 제147항에 있어서, 상기 치환된 알키닐이 치환되거나 또는 비치환된 페닐로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  149. 제148항에 있어서, 상기 치환된 페닐이 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  150. 제149항에 있어서, 상기 페닐이 알킬카르보닐아미노 또는 술폰아미도로 치환되는 것인 테트라사이클린 화합물.
  151. 제146항에 있어서, 상기 치환된 알키닐이 테트라사이클린 잔기로 치환되는 것인 테트라사이클린 화합물.
  152. 제1항 내지 제3항 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 알킬카르보닐 아미노인 테트라사이클린 화합물.
  153. 제1항 내지 제3항, 제91항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 카르보닐인 테트라사이클린 화합물.
  154. 제153항에 있어서, R7이 치환되거나 또는 비치환된 알킬 카르보닐인 테트라사이클린 화합물.
  155. 제154항에 있어서, 상기 알킬 카르보닐이 아릴로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  156. 제155항에 있어서, 상기 아릴 치환체가 헤테로아릴인 테트라사이클린 화합물.
  157. 제156항에 있어서, 상기 헤테로아릴 치환체가 피리디닐인 테트라사이클린 화합물.
  158. 제1항 내지 제3항, 제91항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되거나 또는 비치환된 이미노인 테트라사이클린 화합물.
  159. 제158항에 있어서, 상기 치환된 이미노가 히드록시 또는 알콕시기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  160. 제1항 내지 제3항 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 NR7c(C=W')WR7a인 테트라사이클린 화합물.
  161. 제160항에 있어서, R7c가 수소이고, W'가 산소이고, W가 산소인 테트라사이클린 화합물.
  162. 제160항에 있어서, R7a가 치환되거나 또는 비치환된 페닐인 테트라사이클린 화합물.
  163. 제161항에 있어서, R7a가 치환되거나 또는 비치환된 페닐인 테트라사이클린 화합물.
  164. 제162항 또는 제163항에 있어서, 상기 치환된 페닐이 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 아르알킬, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노, 아실아미노, 아미도, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  165. 제160항에 있어서, R7a가 알킬인 테트라사이클린 화합물.
  166. 제161항에 있어서, R7a가 알킬인 테트라사이클린 화합물.
  167. 제91항에 있어서, R7이 술폰아미도인 테트라사이클린 화합물.
  168. 치료 유효량의 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 테트라사이클린 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 박테리아 감염, 암 또는 당뇨 치료용 제약 조성물.
  169. 제168항에 있어서, 박테리아 감염 치료용 조성물.
  170. 제169항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 콜라이 (E. coli)와 관련된 것인 조성물.
  171. 제169항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 에스. 아우레우스 (S. aureus)와 관련된 것인 조성물.
  172. 제169항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 이. 파에칼리스 (E. faecalis)와 관련된 것인 조성물.
  173. 제169항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 다른 테트라사이클린 항생제에 대해 내성인 조성물.
  174. 제168항에 있어서, 상기 대상이 인간인 조성물.
  175. 제168항에 있어서, 상기 테트라사이클린 화합물이 제약상 허용되는 담체와 함께 투여되는 조성물.
  176. 제96항에 있어서, 상기 페닐기가 알콕시로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
  177. 제96항에 있어서, 상기 페닐기가 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 것인 테트라사이클린 화합물.
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