KR100615537B1 - 제 1철 ｌ-트레오네이트, 그 약학 조성물 및 인간의 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 이를 사용하는 방법 - Google Patents
제 1철 ｌ-트레오네이트, 그 약학 조성물 및 인간의 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 이를 사용하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 화학식(I)에 의해 도시되는 제 1철 L-트레오네이트(ferrous L-threonate)뿐만 아니라, 이것의 약학적인 조성물을 제공하되, 제 1철 L-트레오네이트는 영양적, 후출혈성(posthemorrhagic) 빈혈 및 용혈성(hemolytic) 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 포유류, 특히 인간 신체에 철분을 공급하는데 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 약학적인 활성 화합물로서 L-트레온산의 새로운 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 제 1철 L-트레오네이트, 이를 제조하는 방법, 이것의 약학적인 조성에 관한 것이다. 이 이상의 측면에서, 본 발명은 특히 영양적인 철분 부족 빈혈(IDA)(저철분 빈혈), 혈액 부족 빈혈(출혈성 빈혈) 및 용혈성 빈혈인, 빈혈증을 개선 및 치료하는 약학 조성물을 제조하기 위해 제 1철 L-트레오네이트를 사용하는 방법에 관한 것이다.
L-트레온산은 비타민 C의 대사물질 중의 하나이다. 비타민 C의 일부 생리학적 기능은 매우 가능성 있게 몇몇 이것의 대사물질, 예를 들어 L-트레온산 및 유사물질에 의해 발휘되었다는 것이 보고되었다. 즉, 이러한 화합물의 존재는 비타민 C의 흡수 및 이용에 상당히 영향을 미칠 수 있다.
칼슘 L-트레오네이트는 L-트레온산의 유도체이다. 칼슘 L-트레오네이트는 림프종 세포에 의한 비타민 C의 흡수를 개선시킬 수 있고, 칼슘 부족에 의해 야기되는 다양한 질병을 예방 및 치료하기 위한 고효율의 칼슘 영양소로서 사용될 수 있다(중국 특허 ZL 96 06507. 9). 또한, 칼슘 L-트레오네이트는 염증 완화 및 혈압 감소에 유용하다. 그러나 질병을 치료하는 약물로서 L-트레온산의 다른 염(salts)과, 그 사용 방법에 대한 보고는 없었다.
빈혈은 일반적인 질병으로, 여러 가지 원인으로 발병된다. 이들 원인들은 주로 다음을 포함한다: (1) 부피 또는 양적인 적혈구(RBC)의 감소; (2) 만성 또는 급성 혈액 감소에 의한 혈단백질의 양적인 감소 및 일부 화학적 화합물에 대한 적혈구의 노출에 의한 적혈구의 손상; 및 (3) 골수의 부족 또는 적혈구를 생성하기 위해 사용되는 제 1철과 비타민 B12와 같은 영양분의 부족에 의해 생성되는 적혈구 수의 감소.
영양적인 철분 부족 빈혈(IDA)은 빈혈증 중에서 매우 일반적인 경우이다. 배출과 저장 사이의 신체 철분 균형이 유지되지 않는 것이 원인이다. 결과적으로, 시간에 따른 신체 철분의 보다 더 많은 배출 및 보다 더 적은 저장이 있었다. 이러한 현상은 흔히 성장기, 임신 및 여러 원인에 의한 만성적인 혈액 부족 중에 발생되었다. 예를 들어, 음식으로부터 철분을 덜 섭취하는 것은 신체에 대한 철분 부족이 되는 중요한 요인이다.
사실, 영양적인 IDA는 전세계적으로 영양적인 문제이다. 이러한 종류의 질병을 치료하기 위해서, 단순히 철분이 풍부한 음식을 섭취하는 것은 약물을 사용하는 것에 비해서 좋은 결과를 얻기 힘들다. 철분 제조물의 IDA 약물 가운데, 황산 제 1철은 우수한 효과, 낮은 가격 및 풍부한 자원을 갖는 상대적으로 대중적인 약물이다. 비록 그렇다 하더라도, IDA 치료를 위한 황산 제 1철의 광범위한 사용은 이것의 부작용 때문에 제한된다(1996년 중국 어린이 혈액, 제 1권, 페이지 24-26). 그러므로, 매우 효율적으로 IDA를 개선 및 치료하기 위해서 새로운 활성 화합물 및 이들의 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
혈액 부족 빈혈은 빈혈의 일반적인 경우이다. 대부분의 환자들은 임신 및 월경 기간의 여성들이다.
다른 빈혈은 용혈성 빈혈(hemolytic anemia)이다. 이것은 주로 다음 원인들에 의해 야기된다: 나프탈렌 및 설파닐아마이드(sulfanilamide)와 같은 용혈성 화학 물질에의 노출; 약물의 투여에 의한 세포내에서의 항체 생성; 및 신체내에서 유전적인 결함을 갖는 세포의 존재. 용혈성 빈혈을 치료하기 위한 방법은 이러한 해로운 화학적 시약(reagent)을 신체로부터 제거하는 것이다. 그러므로, 용혈성 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 활성 화합물 및 이들의 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 3가지 종류의 빈혈증을 개선 및 치료하기 위해 활성 화합물 및 이들의 조성물을 제공하는 것은 특히 바람직하다.
본 발명의 목적은 L-트레온산의 새로운 유도체, 특히 제 1철 L-트레오네이트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 영양적인 IDA, 혈액 부족 빈혈 및 용혈성 빈혈과 같은 빈혈을 개선 및 치료하기 위한 제 1철 L-트레오네이트 함유 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 빈혈증을 개선 및 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 1철 L-트레오네이트는, 예를 들어 황산 제 1철과 같은 공지된 철분 제조물에 비해 높은 흡수율을 갖는다. 동일한 복용[신체의 kg 중량 당 철(Fe) 원소] 및 동일한 신체 조건하에서, 동물 테스트 결과는 제 1철 L-트레오네이트가 황산 제 1철보다 더 높은 흡수성을 가지고 흡수된 것을 나타내었다. 이것은 안전하고 독성 없이 사용되었다. 철분 제조물로서, 제 1철 L-트레오네이트는 제 1철 글루코네이트(ferrous gluconate) 및 제 1철 푸마레이트(ferrous fumarate)와 비교해서 높은 생체이용율 및 제어된 방출(release)을 갖는 특징으로 인해 용혈성 빈혈, 혈액 부족 빈혈 및, 영양적인 IDA를 상당히 개선 및 치료할 수 있다. 제 1철 L-트레오네이트는 우수한 철분 공급물 및 빈혈증 개선 및 치료를 위한 약물 모두로 취해질 수 있다.
본 발명은 하기에 제시된 화학구조를 갖는 소위 제 1철 L-트레오네이트(ferrous L-threonate) 화합물에 관한 것이다.
제 1철 L-트레오네이트는 L-형태의 광학 구조를 갖는다. 이것은 안정하며, 물에서 용해되고, 이것의 용액에서 주로 착화합물 형태로 존재한다.
제 1철 L-트레오네이트를 위한 제조 방법:
1. L-트레온산과 예를 들어, 산화 제 1철(FeO) 및 수산화 제 1철[Fe(OH)2]과 같은 제 1철 산화물 또는 제 1철 수산화물과의 중화 반응으로 제조된다;
2. L-트레온산 또는 칼슘 L-트레오네이트와, 황산 제 1철(FeSO4), 염화 제 1철(FeCl2) 및 질산 제 1철[Fe(NO3)2]과 같은 무기 제 1철 염(inorganic ferrous salts)의 치환 반응으로 제조된다. 여기서 L-트레온산은 비타민 C를 산화시키거나 또는 칼슘 L-트레오네이트로부터 칼슘을 제거해서 얻어질 수 있다.
제 1철 산화물, 제 1철 수산화물 및 무기 제 1철 염들은, 질산 제 2철, 황산 제 2철 및 Fe3O4와 같이 상응하는 제 2철 화합물(ferric compounds)로부터 제조될 수 있다. 만일 L-트레온산이 구입 가능하면, 상술된 방법에 따라 제 1철 L-트레오네이트를 제조하기 위해 L-트레온산이 또한 사용될 수 있다.
제 1철 L-트레오네이트를 제조하기 위한 반응 조건은,
(1) pH 6-10, 바람직하게는 pH 7-9에서, 비타민 C는 L-트레온산 용액을 얻기 위해, 예를 들면 과산화수소(hydrogen peroxide) 용액인 산화제에 의해 산화된다,
(2) 질소 기체와 같은 불활성 기체의 보호 하에서, L-트레온산 용액은, 제 1철 L-트레오네이트를 생성하기 위해서 제 1철 산화물, 제 1철 수산화물 및 제 1철 염과 같은 제 1철 화합물과 반응한다.
본 발명은 또한 치료적으로 활성인 성분으로서 제 1철 L-트레오네이트를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 또한 다른 치료적으로 활성인 화합물, 약학적으로 수용 가능한 운반체 및 방향제, 부형제(excipients) 및 비타민과 같은 의학적인 보충 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 조성물은 제 1철 L-트레오네이트, 비타민 C 또는 비타민 B12를 함유하되, 제 1철 L-트레오네이트의 중량비는 10-90%이고, 바람직한 범위는 30-80% 및 더욱 바람직한 범위는 40-60%이다.
"약학적으로 수용 가능한"이라는 용어의 정의는 약학의 관점으로부터의 정의이며, 이러한 물질 또는 성분 및 이들의 특성들은 환자 및 약사에게 안정성 및 생체이용률을 갖는 것으로 받아들여질 수 있다.
본 발명의 제 1철 L-트레오네이트는 어떠한 약물의 제형으로도 제조될 수 있다. 이러한 제형은 정제, 캡슐, 좌약, 물약, 현탁제(suspending agent), 시럽, 에멀션, 겔, 연고(ointment), 냉동 건조 파우더(freeze-dried powder), 알약, 필름(film), 리포플래스트(lipoplast), 분산되는 미세 파우더(dispersible micro-powder) 및 주입 용액을 포함한다. 고체 제형인 정제 및 파우더가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 정제는 활성 화합물, 제 1철 L-트레오네이트를 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 및 락토오스와 같은 부형제, 옥수수 녹말과 같은 분해제(disintegrating agent), 녹말 및 젤라틴과 같은 접착 물질, 마그네슘 스테아레이트 및 활석 파우더(talc powder)와 같은 윤활제(lubricants), 및 카르복시 폴리메틸렌 및 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)와 같은 일부 제어된 방출 물질(controlled release materials)과 교반하여 제조될 수 있다.
당코팅(sugarcoating) 정제를 제조하기 위해 사용되는 안쪽 정제는 상술된 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 당코팅 물질은 곤충 끈끈이(insect glue), 아라비아 젤라틴(arabic gelatin), 활석 이산화 티타늄 등이다. 일반적으로, 사용되는 다른 성분들에 의해 야기될 수 있는 양립할 수 없는 특성들을 방지하기 위해, 여러 층 형성 기술이 안쪽 정제를 제조하는데 사용되었다.
주입 용액은 통상적 기술에 따라 제조될 수 있다. 유사하게, 제 1철 L-트레오네이트 조성물을 위한 다른 제형의 약물은 공지된 기술 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1철 L-트레오네이트는, 신체에 의한 철분 양의 흡수를 강화하여 빈혈증을 개선 및 치료하기 위해서, 음식 및 음료에 영양적인 첨가물로써 취해질 수 있다.
본 발명은 제 1철 L-트레오네이트 및/또는 이것의 조성물에 의해 영양적인 IDA, 혈액 부족 빈혈 및 용혈성 빈혈과 같은 빈혈을 개선 및 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 환자들이 특정한 양의 제 1철 L-트레오네이트를 섭취할 것을 필요로 한다.
본 발명에 따른 방법은 황소, 말 및 양과 같은 동물 및, 특히 아이, 여성 및 노인을 포함하는 사람들, 및 더 구체적으로 아이 및 여성에게 사용 가능한 방법이다.
경구(oral), 주입 및 기타 등등의 것과 같은 투여의 방식은, 제 1철 L-트레오네이트의 활성 및 효율성에 영향을 미치지 않는다.
본 발명의 방법에 따르면, 빈혈을 치료하기 위한 복용량은 환자의 상태 및 실제로 사용되는 투여 방법에 따라 다를 것이다. 정확한 복용량을 결정하기 위해서는 빈혈의 정도, 환자의 나이, 신체 중량 및 기타 등을 고려할 필요가 있다. 예를 들어, 아이들을 위한 복용량은 성인의 복용량보다 적어야 한다.
고체 형태의 약물을 사용함에 있어서, 성인을 위한 제 1철 L-트레오네이트의 양은 일반적으로 하루 10mg-1g의 범위이다. 바람직한 범위는 하루 20mg-800mg이고, 보다 바람직한 범위는 하루 30-500mg, 예를 들어 30mg, 250mg 또는 400mg이며, 훨씬 더 바람직한 범위는 하루 50mg-200mg, 예를 들어 60mg 또는 100mg 또는 150mg이다.
인간을 제외한 특히 포유류인 동물에 대해서, 제 1철 L-트레오네이트의 복용량은 동물의 다른 종에 대한 실험적 결과에 의존한다.
빈혈을 개선 및 치료하기 위한 본 발명의 방법은, 영양적인 IDA, 혈액 부족 빈혈 및 용혈성 빈혈에 이용할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 방법은 아이의 성장기, 여성의 임신 및 월경 기간, 만성적 또는 급성 혈액 부족의 경우 및 음식으로부터의 철분의 불충분한 흡수의 경우에 적합하다.
본 발명의 방법은, 적혈구가 예를 들어 일부 화학 시약에 노출될 때 적혈구의 손상 및 적혈구 수의 감소에 의해 발생하는 용혈성 빈혈의 경우에 대해 또한 사 용될 수 있다.
본 발명은 또한, 몇몇 조건에서의 보충 약물로써 제 1철 L-트레오네이트의 기능 및 예를 들어 철분 부족에 의해 발생하는 전체적인 신체 시스템 장애의 치료에 관련된다.
음식물 안전 및 독성학의 평가 프로그램에 의해서, GB15193.4-94의 공표된 표준에서 언급된 호른(Horn) 방법이, 암컷 및 수컷 쥐 각각에 대해 LD50 3.16g/kg 및 3.69g/kg의 결과를 갖는 제 1철 L-트레오네이트의 정확한 독성을 평가하기 위해 채택되었다. 이 사실은, 제 1철 L-트레오네이트의 독성이 매우 낮은 등급에 속한다는 것을 나타내었다.
GB15193.4-94, GB15193.5-94, GB15198.4-94 및 GB15193.14-94의 공표된 표준에 따라서, 에임즈(Ames) 테스트, 골수 세포의 소핵(micronucleus) 테스트 및 쥐 고환 세포의 염색체 변이 테스트가 실행되었고, 모든 테스트의 결과들은 음성(negative)이다. 제 1철 L-트레오네이트의 경구 투여는 태아 독성 및 변이(embryonic toxicity and abberation)를 생성하지 않는다.
본 발명은 수컷 비스타르 쥐(Wistar rat)에 대한 제 1철 L-트레오네이트의 소화 흡수 연구를 제공한다(실험 1 참조).
본 발명은 쥐에 대한 용혈성 빈혈 모델, 영양적인 IDA 모델 및 혈액 부족 빈혈 모델에 대한 제 1철 L-트레오네이트의 약리학적인(pharmacodynamics) 연구를 또한 제공한다(실험 2 참조).
본 발명은 어린아이의 IDA 질병을 개선하기 위한 제 1철 L-트레오네이트의 임상 조사를 또한 제공한다(실험 3 참조).
실험 1
약물: 제 1철 L-트레오네이트는 베이징 준엥 아시아 태평양 생명 과학 연구 센터에 의해 공급되었다. 이것은 황녹색의 파우더이며 물에 용해되고 제 1철(ferrous) 원소 15.47%를 함유한다. 이것의 화학식(chemical formula)은 Fe(C4H7O5)2ㆍ2H2O이고, 분자량은 362이다.
동물: 수컷 비스타르 쥐는, 몸체 중량 140g-180g을 갖는 것으로 헤이롱지안(Heilongjian) 지역의 암 연구소인 실험 동물 센터에 의해 공급되었다. 철분이 낮은 음식은 철분 0.9mg/kg을 함유한다.
시험 방법:
(1) 투약 및 그룹의 분류: 50 마리의 쥐가 무작위로 각 10마리 쥐의 5개 그룹으로 분류되었다. 철분이 낮은 음식의 투여를 기초로 하여, 각 그룹의 쥐들은 각각 아래 투약에 따른 위관 영양법(gavage)에 의해 투여되었다:
높은 투약 그룹: Fe 5mg/kg, 제 1철 L-트레오네이트 32.32mg/kg;
중간 투약 그룹: Fe 2.5mg/kg, 제 1철 L-트레오네이트 16.16mg/kg;
낮은 투약 그룹: Fe 1.0mg/kg, 제 1철 L-트레오네이트 6.46mg/kg;
양성 약물 대조구 그룹(황산 제 1철): Fe 2.5mg/kg, 황산 제 1철 12.43mg/kg;
음성 약물 대조구 그룹(철분이 낮은 음식): Fe 0.9mg/kg(측정값)
(2) 시험 절차
7일간의 정상적인 음식 공급이 종료된 후에, 쥐들에게 또 다른 7일 동안 AOAC 방식에 따라 제조된 철분이 낮은 음식이 공급되었다. 1-3 그룹은 치료 그룹으로, 각각 제 1철 L-트레오네이트 32.32mg/kg(5mg Fe/kg, 높은 투약 그룹), 16.16mg/kg(2.5mg Fe/kg, 중간 투약 그룹) 및 6.46mg/kg(1.0mg Fe/kg, 낮은 투약 그룹)이 공급되었다. 4번째인 양성 약물 대조구(control) 그룹은 황산 제 1철 12.43mg/kg(2.5mg Fe/kg)이 제공되었다. 5번째는 모델 대조구 그룹으로 철분이 낮은 음식(0.9mg Fe/kg)이 제공되었다. 1-5 그룹의 모든 쥐들은 하루에 한번 I.G. 방법(위관 영양법)에 의해 약물을 섭취하도록 처리되었고, 동시에 탈이온수(deionized water)가 공급되었다.
상기 테스트는 3일 동안 진행되었다. 각 쥐의 배설물은 수집되어, 80-90℃ 온도에서 건조되어 중량을 재고, 40-60 메쉬(meshes)로 파쇄되었다. 약 0.5 내지 0.6g의 샘플이 취해지고, 4:1 비율의 질산 및 과염소산의 혼합물이 숙성분해(digestion)가 완료될 때까지 여기에 첨가되었다. 일정 부피는 10ml이다. 배설물의 철분 함량은 원자 흡광 분석법(atomic absorption method)에 의해 측정되고, 각 쥐에 대한 철분 흡수율은 아래 기록된 식에 의해 계산되었다.
소화 흡수성(%) = [(철분 섭취량 - 철분 배출량)/(철분 섭취량)] ×100
결과: 상기 테스트 결과들은 표 1에 기재되었고, 이것은 제 1철 L-트레오네이트의 상기 소화 흡수성이 동일한 제 1철 투약 조건에서 황산 제 1철(P＜0.01)의 소화 흡수성에 비해 상당히 높다는 것을 나타내었다.
| 그룹 | 샘플 | 투여량(mg Fe/kg) | 흡수성(%) |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 10 | 5 | 42.60 ±1.79 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 10 | 2.5 | 54.90 ±4.08 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 10 | 1 | 59.10 ±5.01 |
| 황산 제 1철 그룹 | 10 | 2.5 | 42.00 ±1.02 |
| 모델 그룹 | 10 | 0.9 | 55.50 ±1.85 |
실험 2
용혈성 빈혈 모델, 영양적인 IDA 모델 및 혈액 부족 빈혈 모델을 위한 제 1철 L-트레오네이트의 약리학(pharmacodynatics).
1. 약물: 황녹색의 파우더이며 15.47%의 제 1철 함량을 갖는 제 1철 L-트레오네이트는 베이징 준엥 아시아 태평양 생명 과학 연구 센터에 의해 공급되었다. 양성 대조구 약물인 황녹색의 파우더이며 11%의 제 1철 함량을 갖는 제 1철 글루코네이트는 지앙지(Jianxi) 지역의 강지안(Ganjian) 제약 회사로부터 구입되었다. 6.4%의 제 1철 함량을 갖는 제 1철 푸마레이트는 상하이(Shanghai)의 18번째 제약 회사로부터 구입되었다. 모든 약물들은 증류수에 희석되었다.
2. 실험 동물 및 그룹의 분류
몸체 중량이 250 ±10g인 수컷 비스타르 쥐(베이징 의과 대학의 동물 센터) 는, 제어된 조건하에서 유지되었고, 정상적인 음식 및 물이 공급되었다. 동물 음식 또한 베이징 의과 대학으로부터 구입되었다.
(1) 용혈성 빈혈 모델: 용혈성 빈혈 모델은, 아세틸페닐히드라진(acetylphenylhydrazine)(베이징 바이오케미컬사에 의해 생산된 C8H10N2O)의 시약을 쥐에 대해 피하(subcutaneously) 주사함으로써 준비되었다. 아세틸페닐히드라진 약물은 아세틸페닐히드라진 중량에 대해 4 중량%의 주입 용액을 얻기 위하여, 생리 식염수로 혼합되었다. 실험 초기에 상기 용액은 각 쥐에 57㎍/g의 투여량으로 피하 주입되었다. 각 쥐에 대한 혈액 혈색소(hemochrome)의 함량은 2일 및 4일 후에 각각 검사되었다. 평균 혈액 혈색소가 약 6.11 ±0.25g%로 감소되면, 쥐들은 무작위로 각 18마리의 6개 그룹으로 분류되었다. 1-3 그룹은 높은, 중간 및 낮은 투약을 갖는 제 1철 L-트레오네이트의 치료 그룹이었다. 4번째 그룹은 양성 약물 대조구였다. 5번째 그룹 및 6번째 그룹은 각각 모델 그룹 및 정상적인 대조구 그룹으로 제작되었다.
(2) 영양적인 빈혈 모델: 몸체 중량 43 ±2.5g을 갖는 수컷 비스타르 쥐(베이징 의과대학의 동물 센터)는 각 10 마리의 8개 그룹으로 무작위로 분류되며, 여기서 6개 그룹은 영양적인 빈혈의 연구를 위해서 정해졌고, 2개 그룹은 정상적인 대조구 그룹으로 사용되었다. 영양적인 IDA 모델을 준비하기 위해 이러한 6개 그룹의 쥐들에게 철분이 낮은 음식(AOAC 방식에 따라 제조된 철분 함량 8.0mg/kg) 및 탈이온수가 4주 동안 공급되는데, 이것은 또한 헤모글로빈 소비 테스트라고 불린다. 다른 2개의 그룹은 정상적인 대조구로 제작되어 전체적인 실험기간동안 정상적인 음식(베이징 의과 대학으로부터 얻어진) 및 물이 제공되었다.
각 그룹 쥐들의 헤모글로빈은 7일마다 한번씩 측정되었다. 4주간의 철분 부족 음식 공급이 종료된 후에, 영양적인 IDA 그룹 쥐들의 헤모글로빈 함량은 약 7.51 ±0.17g으로 감소되었고, 이 시기에 1개의 영양적인 IDA 그룹 및 1개의 정상적인 대조구 그룹의 혈액 지수(blood index)는 약물에 의한 치료전의 지수로 결정되었다. 다른 6개의 그룹들(제 1철 L-트레오네이트에 대해 3개 그룹, 제 1철 글루코네이트에 대해 1개 그룹, 모드 대조구(mode control)에 대해 1개 그룹 및 1개의 정상적인 대조구 그룹)쥐들은, 동물 배식실에서 이 이상의 테스트를 진행하기 위해서 제어된 조건(실온 23℃, 60%의 상대 습도, 및 10 시간의 빛)하에서 유지되었다.
(3) 혈액 부족 빈혈 모델: 130 ±8.2g의 몸체 중량을 갖는 120 마리의 수컷 비스타르 쥐들(베이징 의과 대학의 동물 센터)은 각 15마리의 8개 그룹으로 무작위로 분류되었다. 7개 그룹은 용혈성 빈혈 그룹으로 준비되었고, 1개의 그룹은 정상적인 음식 및 물이 공급되는 정상적인 대조구로 취해졌다. 상기 용혈성 빈혈 모델은, 쥐를 모세 유리관을 통한 오른쪽 눈의 안쪽 안각 방혈(inner canthus bloodletting)이 되게 함으로써 준비되었다. 상기 제 1방혈 함량은 각 쥐에 대해서 2.0ml였고, 이 당시에 쥐에 대한 혈색소의 범위는 9.78 내지 10.65g%였다. 이틀 뒤에, 제 2 방혈(2ml/쥐)이, 7.40-7.88g%의 혈색소 값을 갖고 실행되었다. 각 쥐에 대한 총 방혈 부피는 4ml였고, 몸을 순환하는 총 혈액의 부피에서 32.9%였다.
1개의 용혈성 빈혈 그룹 및 1개의 정상적인 대조구 그룹은, 남아있는 다른 그룹과 비교되는 참조 그룹으로 취해졌다. 이러한 2개 그룹의 쥐들을 죽이고 혈액 파라미터(parameters)가 기록되었다. 다른 6개의 그룹들은 이제 각각 높은, 중간의 및 낮은 투여량을 갖는 제 1철 L-트레오네이트의 3개의 치료 그룹, 제 1철 글루코네이트 및 제 1철 푸마레이트의 2개의 양성 약물 대조구 그룹 및 1개의 모델 그룹으로 무작위로 분류되었다. 12일 및 18일의 실험 기간 종료후에, 각 그룹의 5마리 및 10마리의 쥐를 유사하게 죽였다. 실험의 과정 중에, 혈색소 함량의 변화는 6일 간격으로 검사되었다.
투약: 제 1철 L-트레오네이트의 3개의 치료 그룹은 17.28mg/kg 철 원소를 갖는 높은 투약 그룹, 8.64mg/kg 철 원소를 갖는 중간 투약 그룹 및 4.32mg/kg 철 원소를 갖는 낮은 투약 그룹으로 분류된다. 반면에 제 1철 글루코네이트 또는 제 1철 푸마레이트로 8.64mg/kg의 철 원소 함량은 양성 약물 대조구 그룹에 대한 것이었다. 혈액 부족 빈혈에 대한 그룹에는 약물의 투여 기간중에 철분이 낮은 음식 및 탈이온수가 공급되었고, 반면에 정상적인 동물 대조구 그룹에는 정상적인 음식 및 탈이온수가 공급되었다.
시험 결과: 빈혈 지수는, 빈혈 모델 준비전, 빈혈 모델 준비후, 약물 치료 1주, 2주 또는 3주후의 경우에 대해 조사되었다.
(1) 용혈성 빈혈 모델 연구의 결과
| 그룹 | 빈혈전 | 빈혈후 | 치료 1주후 | 치료 2주후 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 14.9 ±0.422 | 6.18 ±0.419 | 11.95 ±0.844 | 14.34±0.420 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 15.01±0.421 | 5.87 ±0.590 | 11.11 ±0.633 | 14.04±0.383 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 14.89±0.501 | 5.94 ±0.526 | 9.95 ±0.488 | 12.57±0.590 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 15.34±1.176 | 6.57 ±0.272 | 10.62 ±0.591 | 12.65±0.530 |
| 모델 그룹 | 15.03±0.352 | 6.01 ±0.503 | 8.14 ±0.530 | 10.79±0.364 |
| 정상 대조구 그룹 | 14.60±0.302 | 14.23 ±0.434 | 14.33 ±0.526 | 14.21±0.354 |
| 그룹 | 빈혈전 | 빈혈후 | 치료 2주후 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 7.185 ±0.292 | 3.310 ±0.248 | 4.663 ±0.236 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 7.238 ±0.181 | 3.163 ±0.422 | 5.376 ±0.273 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 8.290 ±0.188 | 3.370 ±0.193 | 3.863 ±0.136 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 7.215 ±0.212 | 3.188 ±0.201 | 5.011 ±0.337 |
| 모델 그룹 | 8.180 ±0.277 | 3.323 ±0.384 | 3.647 ±0.293 |
| 정상 대조구 그룹 | 7.160 ±0.251 | 7.132 ±0.324 | 7.202 ±0.336 |
| 그룹 | 카운트한 세포수 | 빈혈전 | 빈혈후 | 치료 2주후 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 1000 | 1.193 ±0.093 | 94.80 ±1.183 | 6.11 ±1.375 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 1000 | 1.138 ±0.198 | 95.35 ±2.026 | 7.60 ±0.551 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 1000 | 1.298 ±0.147 | 95.475±1.575 | 9.35 ±1.089 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 1000 | 1.448 ±0.139 | 96.00 ±2.174 | 9.12 ±0.966 |
| 모델 그룹 | 1000 | 1.135 ±0.256 | 97.85 ±1.790 | 19.21±3.063 |
| 정상 대조구 그룹 | 1000 | 1.602 ±0.154 | 1.734 ±0.253 | 1.932±0.387 |
표 2 내지 4에 기재된 결과들은 2주의 치료에 의해서, 모든 철분 공급 그룹에 대한 적혈구 및 혈색소의 항목들이 치료전에 비해서 상당히 증가되었고, 혈액 과립성백혈구는 치료전보다 낮게 카운트되었지만, 반면에 제 1철 L-트레오네이트의 높은, 및 중간 투약의 경우는 정상적인 대조구 그룹의 경우와 유사했다. 약물 그룹과는 반대로, 모델 그룹은 빈혈 치료에 대해 상대적으로 약한 효과를 나타내었고, 사실상 이것이 이치에 맞는다. 동일한 철분 투약하에서(8.64mg/kg), 빈혈 치료에 대한 제 1철 L-트레오네이트의 작용은 제 1철 글루코네이트보다 상당히 우수했다.
| 그룹 | 총 혈액의 철분 함량 (㎍/ml) | 혈청 페리틴 (ng/ml) |
| 빈혈전 | 361.89 ±20.841 | 23.60 ±1.94 |
| 빈혈후 | 178.81 ±14.849 | 9.52 ±1.61 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 326.95 ±26.956 | 24.05 ±1.74 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 301.89 ±19.500 | 23.54 ±2.50 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 283.53 ±23.051 | 19.38 ±1.57 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 286.04 ±26.797 | 20.14 ±2.83 |
| 모델 그룹 | 198.11 ±17.122 | 13.70 ±0.95 |
| 정상 대조구 그룹 | 333.11 ±17.35 | 23.48 ±1.82 |
표 5로부터의 결과는 모델 그룹과 비교해서, 모든 그룹의 약물 치료에 대한 총 혈액 철분 및 혈청 페리틴의 함량은 상당히 증가하고(P＜0.01), 반면에 낮은 투약 그룹을 제외한 제 1철 L-트레오네이트에 대한 이러한 항목들의 변화는 제 1철 글루코네이트 그룹의 항목 변화보다 훨씬 더 우수했다.
(2) 영양적인 IDA 모델 연구에 대한 결과
쥐의 소모적인 헤모글로빈 테스트는 28일간이었으며, 결과들이 표 6 및 표 7에 기재되었다.
| 그룹 | 7일 | 14일 | 21일 | 28일 |
| 철분이 낮은 음식으로의 높은 투약 그룹 | 11.19 ±0.41 | 10.28 ±0.48 | 9.03 ±0.75 | 7.82 ±0.37 |
| 철분이 낮은 음식으로의 중간 투약 그룹 | 11.33 ±0.38 | 10.14 ±0.57 | 9.06 ±0.83 | 7.51 ±0.57 |
| 철분이 낮은 음식으로의 낮은 투약 그룹 | 11.18 ±0.41 | 10.82 ±0.35 | 8.45 ±0.53 | 7.36 ±0.58 |
| 철분이 낮은 음식을 갖는 공지된 약물 | 10.87 ±0.45 | 10.44 ±0.48 | 8.64 ±0.39 | 7.34 ±0.46 |
| 철분이 낮은 음식을 갖는 대조구 그룹 | 11.35 ±0.60 | 10.08 ±0.69 | 8.74 ±0.73 | 7.53 ±0.60 |
| 정상 음식을 갖는 대조구 그룹 | 11.60 ±0.46 | 12.30 ±0.42 | 12.85 ±0.57 | 13.76 ±0.30 |
| 그룹 | RBC (×1012/L) | GPC(%) | 혈액 철분 (㎍/ml) | SF (ng/ml) |
| 정상적인 음식 그룹 | 6.564 ±0.46 | 3.41 ±0.32 | 313.11 ±7.35 | 23.48 ±1.82 |
| 6번째 철분이 낮은 음식 그룹 | 2.82 ±0.41 | 11.96 ±0.88 | 168.63 ±23.21 | 11.99 ±1.61 |
| 그룹 | 7일 | 14일 | 21일 |
| 정상적인 대조구 그룹 | 13.70 ±0.32** | 13.84 ±0.22** | 13.98 ±0.39** |
| 모델 그룹 | 7.92 ±0.61 | 7.77 ±0.44 | 8.31 ±0.51 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 10.52 ±0.49* | 12.23 ±0.45** | 13.67 ±0.41** |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 10.12 ±0.66* | 11.46 ±0.36* | 12.98 ±0.38** |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 8.74 ±0.44 | 10.76 ±0.37* | 11.87 ±0.50** |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 9.08 ±0.65 | 11.66 ±0.54* | 12.40 ±0.58** |
모델 그룹과 비교해서 *P＜0.05 **P＜0.01
| 그룹 | RBC (×1012/L) | GPC(%) | 혈액 철분 (㎍/ml) | SF (ng/ml) |
| 정상 대조구 그룹 | 7.197 ±0.28 | 2.30 ±0.35 | 308.54 ±17.38 | 24.2 ±1.06 |
| 모델 그룹 | 3.273 ±0.23 | 12.30 ±0.87 | 200.31 ±28.78 | 11.15 ±1.45 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 6.564 ±0.65 | 2.29 ±0.54 | 304.37 ±14.12 | 23.40 ±1.50 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 6.116 ±0.21 | 2.63 ±0.76 | 302.02 ±18.92 | 20.88 ±1.53 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 5.957 ±0.44 | 4.18 ±1.12 | 290.78 ±20.13 | 17.9 4±1.34 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 6.286 ±0.36 | 2.36 ±0.79 | 297.50 ±14.83 | 20.39 ±2.10 |
표 8의 결과는, 제 1철 L-트레오네이트에 의해 치료된 IDA 쥐들의 혈색소 함량이 7일 공급의 종료시에 증가되기 시작했고, 정상 대조구 그룹의 정상적인 레벨에 거의 도달했다는 것을 나타냈다.
약물 치료 그룹(표 9 참조)에 대한 RBC, 총 혈액 철분 함량 및 SF는 상당히 증가했고, 반면에 이러한 그룹의 혈액 과립형백혈구 카운트는 모델 대조구 그룹에 비해 감소되었다. 게다가, 동일한 제 1철 투약 하에서, 검사된 파라미터의 상태들이 공지된 약물인 제 1철 글루코네이트의 파라미터 상태들보다 우수했으며, 이것은 제 1철 L-트레오네이트가 영양적인 IDA를 개선 및 치료하는데 더 나은 효과를 갖는다는 것을 의미하는 것이다.
(3) 혈액 부족 모델 연구의 결과
| 그룹 | 치료전 | 치료 6일후 | 치료 12일후 | 치료 18일후 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 7.88 ±0.28 | 8.70 ±0.43 | 11.01 ±0.34 | 12.40 ±0.63 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 7.40 ±0.54 | 8.35 ±0.21 | 10.67 ±0.37 | 12.14 ±0.27 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 7.61 ±0.53 | 8.00 ±0.42 | 10.20 ±0.49 | 11.26 ±0.79 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 7.50 ±0.76 | 7.95 ±0.30 | 10.50 ±0.61 | 11.80 ±0.63 |
| 제 1철 푸마레이트 그룹 | 7.43 ±0.85 | 7.80 ±0.24 | 10.12 ±0.52 | 11.84 ±0.45 |
| 모델 그룹 | 7.51 ±0.63 | 7.42 ±0.26 | 9.03 ±0.56 | 10.39 ±0.46 |
| 그룹 | RBC (×1012/L) | GPC(%) | ||
| 12일 | 18일 | 12일 | 18일 | |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 5.67 ±0.313 | 5.84 ±0.199 | 10.04 ±0.97 | 7.84 ±0.871 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 4.810 ±0.178 | 5.21 ±0.194 | 12.58 ±1.54 | 8.44 ±0.753 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 4.242 ±0.128 | 4.76 ±0.228 | 13.12 ±1.84 | 8.91 ±1.277 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 4.488 ±0.271 | 5.14 ±0.342 | 12.66 ±2.04 | 9.04 ±0.793 |
| 제 1철 푸마레이트 그룹 | 4.200 ±0.271 | 4.94 ±0.264 | 13.80 ±1.37 | 9.99 ±0.879 |
| 모델 그룹 | 4.046 ±0.147 | 4.37 ±0.310 | 16.50 ±1.47 | 11.58 ±1.108 |
| 그룹 | 총 혈액 철분 (㎍/ml) | SF (ng/ml) | ||
| 12일 | 18일 | 12일 | 18일 | |
| 제 1철 L-트레오네이트의 높은 투약 | 5.567 ±0.490 | 8.973 ±0.952 | 13.81 ±0.3 | 24.12 ±0.77 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 중간 투약 | 5.304 ±0.594 | 8.879 ±0.890 | 12.36 ±0.21 | 22.91 ±0.68 |
| 제 1철 L-트레오네이트의 낮은 투약 | 4.508 ±0.235 | 6.384 ±1.188 | 10.90 ±0.75 | 18.70 ±1.16 |
| 제 1철 글루코네이트 그룹 | 5.450 ±0.376 | 7.027 ±0.799 | 12.12 ±0.11 | 22.33 ±1.33 |
| 제 1철 푸마레이트 그룹 | 4.583 ±0.794 | 6.446 ±0.745 | 11.46 ±0.71 | 19.67 ±0.98 |
| 모델 그룹 | 3.358 ±0.286 | 5.077 ±0.937 | 8.13 ±0.44 | 13.87 ±1.41 |
표 10-12에 기록된 결과들은 동일한 제 1철 투약 하에서, 제 1철 L-트레오네이트가 제 1철 글루코네이트 및 제 1철 푸마레이트 모두에 비해 IDA 치료에 더 우수한 효과를 갖는다는 것을 나타내었다.
실험 3
어린아이의 IDA를 개선하는데 대한 제 1철 L-트레오네이트의 임상적인 연구
약물: 백색이고 각 정제당 7.5mg의 제 1철 함량 및 30mg의 비타민 C를 갖는 제 1철 L-트레오네이트 정제들이 베이징 준엥 아시아-태평양 생명 과학 연구 센터에 의해 제공되었다.
대상: 중국 하얼빈 시의 8 내지 13세 연령인 30명의 취학 아동들
방법: 각 환자에 대해 귀에서 10㎕ 및 팔 정맥에서 5ml의 혈액 샘플이 측정을 위해 채취되었다.
(1) RBC의 측정: 10㎕의 혈액 샘플이 2ml의 희석제에 가해졌고 상기 혼합물은 완전하게 교반되었다. 둥근 유리 막대에 의해 취해진 상기 현탁된 용액 1방울이 카운팅 세포에 떨어졌다. RBC는 카운팅 판을 상기 미세장치(microstat)에 놓아둠으로써 현미경을 통해 계산되었다.
(2) HB의 측정: 페릭 시아나이드(ferric cyanide) 방법이 HB를 결정하기 위해 사용되었다. 교반(shaking)에 의해 완전하게 혼합된 용액을 얻기 위해 10㎕의 귀 혈액 샘플은 5ml의 산 희석제에 첨가되었다. HB는 지안슈 지역의 후아우앙 인스트루먼트사에 의해 제조된 SH 헤모글로빈측정기(hemoglobinometer)에 의해 측정되었다. 페릭 시아나이드는 상하이의 의학 조사 연구소로부터 구입되었다.
(3) FEP의 측정: 헤파린(heparin)에 의해 항응고된(anticoagulated) 0.05ml의 총 혈액 샘플을 무수 에틸 알콜 3.5ml에 첨가하기 위해서, 상기 혼합물이 5분간 교반되어졌고, 그 후에 3000r/m의 속도로 원심분리되었다. 혼합물의 원심분리 침전물(centrifugate)은 형광 분석 방법(여기 광학 필터에 대해 400nm 및 방출 광학 필터에 대해 600nm)의 측정에 사용되었다. 아래에 제시된 식에 따라서, FEP가 계산될 수 있다.
FEP(㎍/L RBC)= 35 ×(Fu/PCV)
여기서 Fu 및 PCV는 각각 형광 범위 및 헤마토크리트(hematocrit)를 나타낸다.
(4) SF의 측정: SF 시약 상자는 티안징 지우딩 생명공학사로부터 구입되었고 SN-682 핵-면역 γ-선 카운터(radio-immune γ-ray counter)는 리후안 인스트루먼트사, 상하이 핵 의학 연구소에 의해 제조되었다.
원심분리된 2ml의 총 혈액 샘플에, 상부 용액은 핵-면역 경쟁-억제 프로그램(radio-immune competition-inhibition program) 방법을 통한 SF의 측정을 위해 사용되었다.
테스트 단계:
(1) 빈혈의 측정: WHO 기준과 임상 조사와 함께 Hb＜120g/L, FEP＞500㎍/L, SF＜16㎍/L 및 RBC＜4백만/mm3인 IDA 예방 및 치료의 중국 조사에 기초하여, 300명의 남아 및 274명의 여아로부터 39명의 남아 및 22명의 여아가 IDA 환자(Hb＜120g/L)로 진단되었다.
이러한 61명의 IDA 환자중에서, 30명의 아이들이 제 1철 L-트레오네이트의 치료 그룹으로 무작위로 선택되었다.
IDA를 갖는 다른 30명의 아이들은 동일한 진단 기준을 갖고 다른 초등학교에 서 선택되었고, 대조구 그룹으로 정해졌다.
(2) 간섭 테스트(intervention test): IDA가 걸린 아이는 일반적으로 활동을 좋아하지 않고, 그들의 주의력을 어렵게 집중시켰으며, 무감각하고, 졸리고, 좋지 않은 식욕 및 창백한 피부를 나타내었다.
치료 그룹 및 대조구 그룹에 대한 관찰 시간은 30일이었고, 이 기간중에는 아이들의 활동 및 음식에 대해 어떠한 간섭도 없었다.
(3) 투약: 치료 그룹의 각 아이는 하루에 2번 한번에 1정씩 제 1철 L-트레오네이트 정제가 투여되었다. 반면에 정상 대조 그룹은 동일한 방법에 의한 플라시보(placebo)로 치료되었다.
결과:
| 그룹 | 치료전 (X ±SD) | 치료후 (X ±SD) | ||
| Hb(g/L) | FEP(㎍/L) | Hb(g/L) | FEP(㎍/L) | |
| 치료 그룹 | 104.8 ±6.1 | 669.1 ±72.0 | 120.4 ±11.2 | 445.1 ±80.9 |
| 대조구 그룹 | 102.8 ±6.7 | 754.5 ±76.4 | 103.6 ±9.1 | 748.9 ±85.5 |
| 그룹 | 치료전 (X±SD) | 치료후 (X±SD) | ||
| SF(㎍/L) | RBC(104/mm3) | SF(㎍/L) | RBC(104/mm3) | |
| 치료 그룹 | 12.45 ±1.50 | 387 ±6.67 | 17.01 ±1.99 | 401.5 ±12.4 |
| 대조구 그룹 | 12.0 ±0.9 | 377 ±9.7 | 12.7 ±1.5 | 380 ±8.8 |
치료 전후에 측정된 표 13 내지 표 14에 기재된 Hb, SF 및 RBC의 결과는, 치료 그룹에 대한 각 항목의 변화가 이해할 수 있을 정도의 상당한 차이(P＜0.01) 레벨에 도달할 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, 제 1철 L-트레오네이트에 의한 치료 30일 후에는, 치료 그룹의 이러한 변화가 대조구 그룹의 변화에 비해 상당히 우수하다(P＜0.01).
| 그룹 | Hb＞120g/L 및 △Hb＞10g/L(%) | △Hb＞5g/L(%) | 효능 없음(%) | 총계(%) |
| 치료 그룹 | 17 (56.7%) | 7 (23.3%) | 6 (20.0%) | 30 (100.0%) |
| 대조구 그룹 | 0 (0%) | 0 (0%) | 30 (100.0%) | 0 (100.0%) |
그러므로, 제 1철 L-트레오네이트에 의한 아이들의 IDA를 개선하는 효율은 80% 정도로 높다.
실시예 1. 제 1철 L-트레오네이트의 제조
0.1몰의 비타민 C는 500ml의 2차 증류수에 용해되었다. 상기 용액은 0.1몰/L의 수산화나트륨(NaOH)에 의해서 약 염기(pH=7 내지 9)로 조절되었고, 30% 농도의 과산화수소가 교반 상태에서 한 방울씩 가해졌다. 상기 혼합물은 약 10℃에서 20분간 유지되었고, 그 후에 활성 탄소로 처리되었으며, 과다한 과산화수소를 분해하기 위해 80℃에서 가열되었다. 산소의 방출이 끝났을 때, 상기 뜨거운 혼합물이 걸러졌고, 상기 여과액(filtrate)은 이 이상의 공정을 위해서 실온으로 냉각되었다. 예를 들어 질소 기체(N2)와 같은 비활성 기체의 보호하에서, 0.15몰의 황산 제 1철(FeSO4ㆍ2H2O)이 여과하기 위해서 소량씩 부드럽게 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 2시간동안 교반되었고, 상기 여과된 것 및 여과액은 감압하에서 농축되었다. 수 시간에 걸쳐 형성된 연한 녹색 결정이 여과에 의해 분리되었고, 최종적으로 증류수로부터 2번 재결정화되었다. 상기 방법으로 얻어진 생성물은 2개의 결정 물분자를 갖는 제 1철 L-트레오네이트, C8H14O10Feㆍ2H2O였다.
C8H14O10Feㆍ2H2O에 대한 분석 계산은 C 26.52, H 5.01, Fe 15.42. 발견된 것은: C 26.66, H 4.91, Fe 15.23.
10mmHg의 감압 및 50℃의 온도에서 Fe(C4H7O5)2ㆍ2H2O를 처리하면, 1개의 결정 물분자를 갖는 제 1철 L-트레오네이트가 얻어졌다.
C8H14O10Feㆍ2H2O에 대한 분석 계산은 C 27.91, H 4.69, Fe 16.23. 발견된 것은: C 27.66, H 4.94, Fe 16.53.
무수 제 1철 L-트레오네이트는, 5mmHg의 감압 및 120℃의 온도에서 Fe(C4H7O5)2ㆍH2O를 건조시킴으로써 제조되었다.
C8H14O10Fe에 대한 분석 계산은 C 29.45, H 4.33, Fe 17.13. 발견된 것은: C 29.11, H 4.39, Fe 17.60.
실시예 2. 제 1철 L- 트레오네이트 정제의 조성
1000정에 대한 조성:
제 1철 L- 트레오네이트 48.5g
비타민 C 30g
만니톨(Mannitol) 180g
전분 80g
마그네슘 스테아레이트 적정량
향료 화합물(Perfumery compound) 적정량
상기 성분들은 제 1철 L-트레오네이트 1000정을 얻기 위해서 과립화, 건조 및 성형되었다.
본 출원은 본 발명의 원리를 기술했지만, 본 발명의 범위 내에서 다른 관점, 이점 및 변형은 당업자에게 명백할 것이라고 이해할 수 있을 것이다.
Claims (14)
- 하기 화학식(I)의 제 1철 L-트레오네이트(ferrous L-threonate).
- 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물로서,유효량의 제 1철 L-트레오네이트와 약학적으로 수용 가능한 운반체를 포함하는, 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 제 1철 L-트레오네이트는 10 - 90 중량%의 양만큼 존재하는, 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 비타민 C와 비타민 B12를 더 포함하는, 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 영양적인 철분 부족 {하이포페릭(hypoferric)} 빈혈, 실혈(blood-loss) (출혈성) 빈혈 및 용혈성(hemolytic) 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 제 1철 L-트레오네이트.
- 삭제
- 삭제
- 제 3항에 있어서, 상기 제 1철 L-트레오네이트는 상기 조성물 중 30 - 80 중량%의 양만큼 존재하는, 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 제 1철 L-트레오네이트는 상기 조성물 중 40 - 60 중량%의 양만큼 존재하는, 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물.
- 제 12항에 있어서, 상기 제 1철 L-트레오네이트는 상기 조성물 중 50 중량%의 양만큼 존재하는, 빈혈을 개선 및 치료하기 위해 사용되는 약학 조성물.
- 삭제
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