KR100580056B1 - 메탈로프로테아제 억제제로서 사용하기 위한피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 메탈로프로테아제, 예를 들어 아연 프로테아제, 특히 아연 하이드롤라제의 억제제로서 유용하며, 혈관수축의 발생이 증가하는 것과 관련된 질환 상태를 치료하는데 효과적이다.
화학식 I
Figure 112003001789855-pct00030
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 명세서 및 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.

Description

메탈로프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드 유도체{PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID HYDRAZIDE DERIVATIVES FOR USE AS METALLOPROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 메탈로프로테아제, 예를 들어 아연 프로테아제, 특히 아연 하이드롤라제의 억제제로서 유용하며 혈관수축의 발생이 증가하는 것과 관련된 질병 상태의 예방 및 치료에 효과적인 화합물에 관한 것이다. 상기와 같은 질환의 예로는 고혈압, 관상 질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 투석, 대뇌 허혈, 심근경색, 편두통, 거미막하 출혈, 레이노(Raynaud) 증후군 및 폐 고압(pulmonary high pressure)이 있다. 또한, 상기 화합물은 이식거부 억제, 장기 보호 및 안과질환의 치료를 위한 세포증식억제제 및 대뇌보호제로서 유용하다.
엔도텔린은 각각 특유의 유전자에 의해 암호화된 ET-1, ET-2 및 ET-3의 3가지 유형의 이소형태로 존재하는 펩타이드이다. 엔도텔린은 1988년에 돼지 내피세포의 조절된 배지에서 야나기사와(Yanagisawa)에 의해 최초로 발견되었다(참조: 문헌[Yanagisawa M; Kurihara H; Kimura S; Tomobe Y; Kobayashi M; Mitsui Y; Yazaki Y; Goto K; Masaki T: A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. NATURE (1988 Mar 31), 332(6163), 411-5.]). 활성 ET는 2개의 분자간 디설파이드 가교를 갖는 21개의 아미노산의 펩타이드이다. 상기 ET는 푸린 유사 엔도펩티다제에 의해 생물학적 불활성 거대-엔도텔린(big-ET)으로 가공처리된 203 내지 212개의 아미노산의 단백질전구물질(preproprotein)로부터 생성된다. 이러한 big-ET는 각각 big-ET-3에서 Trp21-Val22(big-ET-1, big-ET-2) 및 Trp21-Ile22인 아미노산 21과 22 사이의 가수분해에 의해 성숙 ET로 특이적으로 처리된다. 이미 1988년에 특정 메탈로프로테아제가 상기와 같은 특이적 분해를 유발한다는 주장이 있었다. 1994년에는 ECE-1(엔도텔린 전환효소-1)이 소의 부신으로부터 정제되어 클로닝(cloning)되었다(참조: 문헌[Xu D, Emoto N, Giaid A, Slaughter C, Kaw S, de Witt D, Yanagisawa M: ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell(1994) 78: 473-485]).
ECE-1은 중성 최적 pH 및 아연 결합 모티프 HExxHx(＞20)E를 갖는 멤브레인 결합된 II형 아연-엔도펩티다제이다. 이는 M13의 아류형에 속하며 활성부위를 포함하는 커다란 681 아미노산 엑토도메인(ectodomain)을 갖는다. M13 족의 다른 원으로는 NEP24.11(중성 엔도펩티다제), PEX, 포스페이트 조절 중성 엔도펩티다제, 및 최근에 big-ET-3 처리 효소로서 기술된 켈(Kell) 혈액형 단백질이 있다. 인류 기원의 M13 족의 원은 고분자량(＞80kDa)의 다수의 보존되는 디설파이드 가교 및 복잡한 글리코실화 패턴에 의해 특징지워 진다. NEP는 그 구조가 최근에 밝혀졌다(참조: 문헌[Oefner et al, J. Mol. Biol. 2000, 296, 341-349]). ECE 및 이와 관련된 인간 M13 프로테이나제의 촉매적 영역은 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 원보다 훨씬 넓다(650개 보다 많은 아미노산). 메트진신(metzincin)에 속하며 전형적인 HExxHxxGxxH 패턴을 나타내는 MMP의 족과는 달리 M13 족의 원은 HExxHx(＞20)E 패턴을 포함하는 글루진신(gluzincin)이다. 이들 두 족은 촉매적 영역의 크기, 구조 및 리간드의 아연 배위 패턴 면에서 명백히 다르다. 상기 두 족의 활성 부위는 억제제의 유형 및 잠재적인 선택성에 분명한 영향을 미치는 뚜렷한 차이점을 나타낸다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 한 태양은 ECE-1의 선택적 억제에 유용한 화합물, 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
Figure 112003001789855-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐이고;
R2는 알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
R3은 수소, 아릴, 알킬, 아릴알킬, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이고;
R4는 수소, 아릴알킬, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시알킬설포닐 또는 알콕시카보닐알킬이거나, -NR3R4 또는 R5-[N-N(R4)]-R3 기는 포화 또는 불포화 5- 또는 6원 지방족 고리를 형성하고;
R5는 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로사이클릴, (모노알킬 및 디알킬아미노)알킬카보닐, (모노알킬 및 디알킬)아미노설포닐, 아릴아미노카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시카보닐 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴 또는 카복시알킬이고;
X는 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)-, -C(O)NR6 또는 C(O)-O-이다.
본원에서 단독으로 또는 조합해서 사용된 "알킬"이란 용어는 최대한 탄소원자를 7개, 바람직하게는 4개 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필(이소-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 의미한다.
"카복시"란 용어는 -C(O)OH 기를 의미한다.
"카바모일"이란 용어는 -C(O)NH2 기를 의미한다.
"카보닐"이란 용어는 -C(O)- 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도, 바람직하게는 플루오로 및/또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
"설포닐"이란 용어는 -S(O2)- 기를 의미한다.
"알케닐"이란 용어는 1개 이상의 올레핀 이중결합(예: 비닐, 알릴 및 부테닐)을 갖는 알킬에 대해 정의한 바와 같은 탄화수소 쇄를 의미한다.
"알키닐"이란 용어는 1개 이상의 올레핀 삼중결합(예: 프로피닐, 부틴-(1)-일 등)을 갖는 알킬에 대해 정의한 바와 같은 탄화수소 쇄를 의미한다.
단독으로 또는 조합해서 사용된 "알콕시"란 용어는, '알킬'이란 용어가 상기 정의한 의미를 갖는 알킬 에테르 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등을 의미한다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 식 -C(O)Rc(여기서, Rc는 상기 정의한 바와 같은 알콕시임)의 기를 의미한다.
"하이드록시"란 용어는 -OH 기를 의미하고, "시아노"란 용어는 -CN 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"이란 용어는 하이드록시 기로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"티오알킬"이란 용어는 -SH 기로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"할로겐알킬"이란 용어는 1 내지 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 의미한다.
"카복시알킬"은 HOOC- 기로 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬을 의미한다.
단독으로 또는 조합해서 사용된 "알킬카보닐"이란 용어는 알칸카복실산으로부터 유도된 아실 기, 즉 알킬-C(O)-, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 의미한다.
단독으로 또는 조합해서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 사이클릭 탄화수소 기, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등을 의미한다.
"아미노"란 용어는 -NH2 기를 의미한다.
R2에 있어서 단독으로 또는 조합해서 사용된 "아릴"이란 용어는 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6 또는 10원 방향족 또는 부분 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴 잔기는, 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 알콕시카보닐, 예를 들어 메틸카보닐, 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 더욱 바람직하게는 플루오로, 알콕시카보닐, 알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시, 가장 바람직하게는 플루오로 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 가장 바람직한 방향족 기는 나프틸, 또는 1개 이상의 플루오로로 치환된 페닐, 예를 들어 나프틸, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 또는 비페닐이다.
R3 및 R6에 있어서 단독으로 또는 조합해서 사용된 "아릴"이란 용어는 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6 또는 10원 방향족 또는 부분 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴 잔기는, 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 알콕시카보닐, 예를 들어 메틸카보닐, 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알킬아미도, 예를 들어 아세트아미도, 니트로, 알킬설포닐, 예를 들어 메틸설포닐, 더욱 바람직하게는 알킬 또 는 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
R4에 있어서 단독으로 또는 조합해서 사용된 "아릴"이란 용어는 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6 또는 10원 방향족 또는 부분 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴 잔기는 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 알콕시카보닐, 예를 들어 메틸카보닐, 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 사이클로헥실, 하이드록시, 알킬아미도, 예를 들어 아세트아미도, 니트로, 알킬설포닐, 예를 들어 메틸설포닐, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 플루오로 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 방향족 기의 예로는 페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐 및 2,4-디플루오로페닐이 있다.
R5에 있어서 단독으로 또는 조합해서 사용된 "아릴"이란 용어는 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6 또는 10원 방향족 또는 부분 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 의미한다. 아릴 잔기는 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 알콕시카보닐, 예를 들어 메틸카보닐, 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 더욱 바람직하게는 알킬 또는 알콕시, 예를 들 어 메틸 또는 메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 이러한 아릴 기의 예로는 4-메틸-페닐 및 4-메톡시-페닐이 있다.
"아릴옥시"란 용어는 옥시 라디칼을 통해 모 구조에 부착된 상기 정의한 바와 같은 아릴 기, 즉 아릴-O-를 의미한다.
R4에 있어서 단독으로 또는 조합해서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 5 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 예를 들어 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유한 방향족 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예로는 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 바람직하게는 피리디닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴이 있다. 선택적으로, 헤테로아릴 기는 페닐, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐알킬, 바람직하게는 알킬로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
R3 또는 R5에 있어서 단독으로 또는 조합해서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 5 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 예를 들어 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유한 방향족 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐, 티오페닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 피리미딘, 피리다진 및 피라진, 바람직하게는 티오페닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 인돌릴 및 이속사졸릴이 있다. 선택적으로, 헤테로아릴 기는 페닐, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 옥소, 알콕시카보닐알킬, 바람직하게는 알킬로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
단독으로 또는 조합해서 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는 5 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 예를 들어 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 헤테로원자를 함유한 비방향족 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미한다. 선택적으로, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소카복시, 알콕시카보닐 등 중에서 독립적으로 선택된 기로 치환되고/치환되거나, 2급 질소원자(즉, -NH-)상에서 알킬, 아릴알콕시카보닐 또는 알킬카보닐로 치환되거나, 3급 질소원자(즉, =N-)상에서 옥시도로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 기의 예로는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리딜 등이 있다.
"이량체 형태"란 용어는 2개의 동일한 화학식 I의 화합물의 2개의 R1 기가 공통의 단일결합으로 대체되거나, R1이 글루타티온-S- 또는 시스테인-S- 또는 에스테르 및/또는 이들의 알킬카보닐 또는 아릴카보닐 유도체, 예를 들어 아세틸시스테인-S- 또는 벤조일시스테인-S-, 바람직하게는 글루타티온-S-, 시스테인-S-, 아세틸시스테인-S- 또는 벤조일시스테인-S-인 화합물을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 의미하고, 이는 생물학적으로 또는 기타 용도로서 바람직하다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된다. 또한, 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가함으로써 제조될 수도 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연산 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 비롯한 치환된 아민, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 신진대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르를 포함한다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 신진대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 동등물도 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 포유동물의 메탈로프로테아제 활성, 특히 아연 하이드롤라제 활성을 억제하는데 유용하다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린-전환 효소(ECE)의 활성에 의해 야기되는 질환과 관련된 질병의 치료 및 예방을 위한 약제로서 유용하다. 이러한 효소의 억제는 심근 허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 뇌 혈관경련, 거미막하 출혈, 전자간증, 신장 질환, 죽상경화, 버거병(Buerger's disease), 다까야스(Takayasu) 관절염, 당뇨병성 합병증, 폐암, 전립선암, 위장관 질환, 내독소성 쇽 및 패혈증의 치료; 창상의 치유; 및 월경과 녹내장의 조절에 유용할 것이다. 또한, 상기 화합물은 이식거부 억제, 장기 보호 및 안과관련 질환을 치료하기 위한 세포증식억제제 및 대뇌보호제로서 유용하다.
보다 상세하게 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이량체 형태 및/또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 가장 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112003001789855-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬카보닐 또는 아릴카보닐이고;
R2는 알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 할로겐알킬, 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬(알콕시카보닐)알킬, 아릴카보닐알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 아릴(알콕시카보닐)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
R3은 수소, 아릴, 알킬, 아릴알킬, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이고;
R4는 수소, 아릴알킬, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, 카복시알킬, 카복시알킬설포닐 또는 알콕시카보닐알킬이거나, -NR3R4 또는 R5-[N-N(R4)]-R3 기는 포화 또는 불포화 5- 또는 6원 지방족 고리를 형성하고;
R5는 수소, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카 보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로사이클릴, (모노알킬 및 디알킬아미노)알킬카보닐, (모노알킬 및 디알킬)아미노설포닐, 아릴아미노카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시카보닐 또는 헤테로아릴이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴 또는 카복시알킬이고;
X는 -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(O)-, -C(O)NR6 또는 C(O)-O-이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 수소인 화합물을 의미한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, R2는 알킬, 할로겐알킬, 알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴알킬아미노, 아릴알콕시, 헤테로아릴, 아미노 또는 (모노알킬 및 디알킬)아미노, 더욱 바람직하게는 알킬, 할로겐알킬, 알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴, 더욱더 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 아릴이다. R2에 대한 정의에서 아릴이란 용어는 특히 나프틸, 또는 1개 이상의 플루오로 또는 1개의 페닐 기로 선택적으로 치환된 페닐을 의미하고, 예를 들어 R2는 나프틸, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 또는 비페닐이다.
본 발명에 따라 R3은 바람직하게는 수소 또는 알킬, 가장 바람직하게는 수소 이다.
상기 화합물에서, R4는 바람직하게는 수소, 아릴알킬, 알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 사이클로알킬알킬 또는 카복시알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 아릴설포닐 또는 카복시알킬, 가장 바람직하게는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 카복시알킬 또는 아릴알킬, 더욱더 바람직하게는 수소, 알킬 또는 아릴알킬, 예를 들어 수소, 2,4,5-트리플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, HO2C-CH2- 또는 사이클로알킬프로필메틸이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, R5는 수소, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, (모노알킬 및 디알킬아미노)알킬카보닐, (모노알킬 및 디알킬)아미노설포닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴알콕시, 아릴아미노카보닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴아미노카보닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 더욱더 바람직하게는 아릴설포닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐, 헤테로아릴설포닐, 가장 바람직하게는 4-메틸-벤젠설포닐, 벤질, 4-메톡시벤젠설포닐, (1H-인돌-3-일)아세틸, 티오펜-2-일 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐이다.
상기 기술된 화합물에서 X는 바람직하게는 -SO2-, -C(O)-, 가장 바람직하게는 -SO2-이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서 화합물은 하기 화학식 II, 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및/또는 염으로 나타낼 수 있다:
Figure 112003001789855-pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, R1은 수소이고, R2는 나프틸이거나 1개 이상의 플루오로 또는 1개의 페닐 기로 선택적으로 치환된 페닐이고, R3은 수소 또는 알킬이고, R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고, R5는 아릴설포닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐 또는 헤테로아릴설포닐이고, X는 -SO2-이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 실시예에 예시된 화합물들이다. 특히 본 발명은 하기 화합물 a) 내지 t)로 이루어진 군중에서 선택된 화학식 I 또는 II에 따른 화합물을 포함한다:
a) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
b) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
c) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드,
d) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지드,
e) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
f) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤젠설포닐-하이드라지드,
g) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드,
h) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-[(1H-인돌-3-일)-아세틸]-하이드라지드,
i) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-티오펜-2-설포닐-하이드라지드,
j) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐)-하이드라지드,
k) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-사이클로프로필메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
l) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-N'-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-하이드라지드,
m) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
n) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소프로필-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
o) (2S,4R)-[N'-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지노]-아세트산,
p) (2S,4R)-1-(비페닐-4-설포닐)-4-머캅토-피롤리딘-2-카복실산 N'-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
q) (2S,4R)-4-머캅토-1-(2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
r) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드,
s) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드, 및
t) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-벤질-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드.
이들 화합물은 방사면역측정법(ECE 억제상의 E, 하기 참조)에서 약 50nM 내지 1μM의 IC50 값을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 정의한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시태양은 엔도텔린-전환 효소(ECE) 활성에 의해 야기되는 질병, 특히 심근 허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 뇌 혈관경련, 거미막하 출혈, 전자간증, 신장 질환, 죽상경화, 버거병, 다까야스 동맥염, 당뇨병성 합병증, 폐암, 전립선암, 위장관 질환, 내독소성 쇽 및 패혈증의 예방 및 치료; 창상의 치유; 월경, 녹내장, 세포증식억제, 안과관련 및 대뇌보호 징후와 관련된 질환의 조절; 및 장기 보호를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함하는 약제의 제조에서 활성 성분으로서의 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 심근 허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 뇌 혈관경련, 거미막하 출혈, 전자간증, 신장 질환, 죽상경화, 버거병, 다까야스 동맥염, 당뇨병성 합병증, 폐암, 전립선암, 위장관 질환, 내독소성 쇽 및 패혈증과 관련된 질환의 치료 또는 예방; 창상의 치유; 월경, 녹내장, 세포증식억제, 안과관련 및 대뇌보호 징후와 관련된 질환의 조절; 및 장기 보호를 위해 사용되는 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 심근 허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 뇌 혈관경련, 거미막하 출혈, 전자간증, 신장 질환, 죽상경화, 버거병, 다까야스 동맥염, 당뇨병성 합병증, 폐암, 전립선암, 위장관 질환, 내독소성 쇽 및 패혈증과 같은 아연 하이드롤라제 활성과 관련된 질환; 창상의 치유; 월경, 녹내장, 세포증식억제, 안과관련 및 대뇌보호 징후와 관련된 질환의 조절; 및 장기 보호와 관련해서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 심근 허혈, 울혈성 심부전, 부정맥, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 뇌 혈관경련, 거미막하 출혈, 전자간증, 신장 질환, 죽상경화, 버거병, 다까야스 동맥염, 당뇨병성 합병증, 폐암, 전립선암, 위장관 질환, 내독소성 쇽 및 패혈증의 치료적 및/또는 예방적 치료; 창상의 치유; 월경, 녹내장, 세포증식억제, 안과관련 및 대뇌보호 징후와 관련된 질환의 조절; 및 장기 보호를 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 아연 하이드롤라제 활성의 억제를 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물을 하이드라지드의 도입을 위해 a) HNR3NR4R5와 반응시키거나 b) 보호기로서 R5를 갖는 HNR3 NR4R5와 반응시키고, 이어서 R3 및 R4를 전환 또는 도입시키고, 선택적으로 R5 및/또는 R2-X 기를 다른 R5 및/또는 R2-X 기로 전환시키고/시키거나 탈보호하고/하거나 티올 유리 반응을 수행하는 것을 포함하는 상기 정의한 바와 같은 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112003001789855-pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고,
A는 HS 보호기이다.
본 발명은 또한 전술한 방법에 의해 제조된 상기 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 하기 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
달리 언급하지 않으면 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112003001789855-pct00005
상기 반응식 1의 a 단계는 하이드록시 기 및 아미노 기의 퍼실릴화(persilylation)를 기술하고 있는데, 예를 들어 화합물(1)을 140℃에서 헥사메틸디실라잔과 반응시키고 이어서 THF 중 R2SO2Cl과 반응시키거나 이후에 기술된 모두 다른 R2X로 전환시키거나 디옥산/H2O 중 디-t-부틸디카보네이트/NaHCO3(BOC 보호)와 반응시킨다. 분자배열의 전환에 있어서는 메실레이트를 거치는 경우 생성된 알콜(2)을 톨루엔 중 MeSO3H/Ph3P/DIAD(실온 내지 80℃)로 처리하고, 브로마이드를 거치는 경우 THF 중 LiBr/DEAD/Ph3P(4℃ 내지 실온)로 처리하고, 클로라이드를 거치는 경우 CH2Cl2 중 Ph3P/CCl4(3℃ 내지 실온)로 처리한다. 분자배열을 유지하는 경우에는 메실레이트를 거치는 경우 MeSO2Cl/피리딘/DMAP(0℃ 내지 실온)와의 반응에 의해 알콜(2)을 식 3의 화합물로 변형시킬 수 있다.
보호된 티올 잔기의 도입에 있어서, 식 3의 화합물을 예를 들어 트리페닐메탄티올 또는 4-메톡시벤질머캅탄 및 DMF 중 K-Ot-Bu로 처리한다(Br인 경우 0℃ 내지 실온; Cl인 경우 0℃; 메실레이트인 경우 실온 내지 100℃). THF 중 수성 LiOH를 사용하여 에스테르(4)를 가수분해하면 산(5)이 생성된다.
최종 화합물의 합성은 하기 반응식 2에서 나타낸다.
합성은 산(1a)의 예비활성화(N-하이드록시-2-피리돈, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, CH2Cl2 중 4-에틸모르폴린, 실온)로부터 시작해서, 이어서 알킬-하이드라진(NHR3NHR4)(a 단계)과의 반응을 수행하고, 카복실산 하이드라지드(2)(R3, R4, R5=H)인 경우에는 에스테르(1b)를 실온에서 직접 EtOH 중 하이드라진(NH2NH2·H2O)으로 처리한다. 유리 티올(3)로의 전환은 다음과 같은 방식으로 수행된다. PG(보호기)가 Tr인 경우에는 0℃ 내지 실온에서 예를 들어 TFA/Et3SiH와 반응시키고, PG가 PMB인 경우에는 0 내지 80℃에서 예를 들어 TFA/Et3SiH와 반응시킨다(b 단계).
카복실산 하이드라지드(2)(R3, R4, R5=H)인 경우에는 R4를 환원성 아민화에 의해 도입시킨다. EtOH 중 알데하이드로 이민을 형성한 후 THF 중 NaBH3CN으로 환원 반응을 수행하여 화합물(4)을 수득한다(c 단계). R4가 알킬인 경우 새로운 R5를 도입하는 경우(R5=H)에는, 실온에서 THF 중 촉매량의 DMAP, DMAP-폴리 또는 R5NCO의 존재하에 CH2Cl2 중 ClCOR5, ClCO2R5, ClSO2R5, ClSO2NR5, iPr2NEt 또는 휴닝(Huening) 염기와 반응시켜 화합물(4)을 수득하고 전술한 최종 티올(5)로 탈보호시킨다(c 단계 및 d 단계).
화합물(2 또는 4)의 선택적 BOC 탈보호(TFA, CH2Cl2, 0℃)를 수행하고, 0℃ 내지 실온에서 THF 중 ClCO2R2 및 NEM, 또는 iPr2NEt 및 CH2Cl2, 또는 R2NCO와 반응시켜(또는 상기 R5 도입을 위해 기술된 모든 다른 R2X로 전환시켜) 화합물(7)을 수득한다(e 단계). 전술한 바와 같이 티올 탈보호로 최종 티올(8)이 생성된다(b 단계).
Figure 112003001789855-pct00006
하기 반응식 3은 다른 하이드라지드의 합성 방법을 나타낸다.
산(1)을 예비활성화 (CH2Cl2 중 N-하이드록시-2-피리돈, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, 4-에틸모르폴린, 실온)하고, 알킬-하이드라진카복실산 벤질 에스테르(NHR3NHR4)와 반응시켜(a 단계) 하이드라지드(2)를 생성하고, 이를 0℃에서 AcOH 중 HBr을 사용하여 화합물(3)로 전환시킨다(b 단계). 예비활성화하고 NHR3NR4R5와 반응시켜 화합물(1)에서 화합물(3)로 직접 전환시킬 수도 있다(c 단계). 새로운 R3의 도입은 DMF 중 R3-할로게나이드/NaH를 사용하여 수행된다(0℃ 내지 실온; 화합물(4), e 단계). 다음과 같은 방법으로 티올(5)로의 탈보호를 수행한다. PG가 Trby인 경우에는 0℃ 내지 실온에서 예를 들어 TFA/Et3SiH와 반응시키고, PG가 PMB인 경우에는 0 내지 80℃에서 예를 들어 TFA/Et3SiH와 반응시킨다(d 단계).
Figure 112003001789855-pct00007
하기 반응식 4는 또다른 하이드라지드의 합성 방법을 나타낸다.
산(1)을 예비활성화(N-하이드록시-2-피리돈, N,N-디사이클로헥실카보디이미드, CH2Cl2 중 4-에틸모르폴린, 실온)하고, t-부틸 2-알킬-하이드라진카복실레이트 (NHR3NHBOC)와 반응시켜(a 단계) 하이드라지드(2)를 생성하고, 이를 0 내지 80℃에서 TFA 중 트리에틸실란으로 처리하여 티올(3)을 생성한다(b 단계). 알킬할로게나이드(R5-할로게나이드) 및 DMF와 염기로서 NaH를 사용하여 알킬화(0℃ 내지 실온)하여 화합물(4)을 생성하고, Et3SiH/TFA 탈보호화(반응식 1에서 기술된 바와 같음)한 후 티올(5)을 수득한다(c 및 d 단계).
선택적 BOC-탈보호(CH2Cl2 중 TFA, 화합물(6))를 수행한 후, 실온에서 촉매량의 DMAP 또는 DMAP-폴리의 존재하에 CH2Cl2 중 ClCO2R4, ClSO2R4, iPr2NEt 또는 NEM과 반응시켜 화합물(7)(R4=R5) 및 화합물(8)을 생성하고, 이를 분리하고 티올(5)로 탈보호한다(반응식 1에서 기술된 바와 같이 Et3SiH/TFA를 사용함)(e, f 및 d 단계). 완전히 치환되지 않은 하이드라지드(8)를 추가로 알킬화하고(R5-할로게나이드 및 DMF/NaH, 0℃ 내지 실온), 티올(5)로 탈보호한다(반응식 1에서 기술된 바와 같이 Et3SiH/TFA를 사용함)(g 및 d 단계).
Figure 112003001789855-pct00008
하기 반응식 5는 하이드라지드(1)의 추가의 전환을 나타낸다. THF 중 iPr2EtN의 존재하에 γ-브로모-알카노일 클로라이드를 사용한 아실화(0℃ 내지 실온)에 의해 화합물(2)을 생성하고, 이를 고리화한다(DMF 중 NaH, 실온). 2개의 이성질체를 분리하고 티올을 탈보호(반응식 1에서 기술된 바와 같이 Et3SiH/TFA를 사용함)하여 하이드라지드(3 및 4)를 생성한다.
Figure 112003001789855-pct00009
식 5의 화합물의 제조에 있어서 반응식 6의 반응 경로를 따를 수 있다. 하이드록시프롤린으로부터 출발물질 1의 합성은 반응식 1에 기술되어 있다. 환류하에 30분간 TFA/트리이소프로필 탈보호화로 수지에 부착된 티올(2)을 생성한다. 최종 R2X를 NR3NR4R5의 처리를 시작할 때 또는 처리 후에 도입한다(반응식 9). 두 번째의 경우, 출발물질인 산(1)의 R2X(=BOC)를 당해 기술분야에 공지되고 문헌["The Practice of Peptide Synthesis", M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springer Verlag, Berlin, 1984]의 실시예에 기술된 방법에 의해 비산성 불안정한 보호기로 전환시킨다(예를 들어, R2X=FMOC, a 단계: 먼저 실온에서 CH2Cl2 중 40% TFA로 선택적 BOC-탈보호를 수행하고 염기로서 NaHCO3를 사용하고 디옥산/물 중 Fmoc-Osu와 반응시킨다).
Figure 112003001789855-pct00010
수지는 다음과 같이 제조된다(b 단계): 링커 4-(α,α-디페닐하이드록시메틸)벤조산을 DMF 중 TPTU 및 DIEA를 사용하여 활성화하고, 벤즈하이드릴아민 수지(3)에 첨가한다. 이어서 수지를 CH2Cl2/TFA 중 티올(2)로 처리하여 수지가 로딩된 출발물질(5)을 생성한다.
Figure 112003001789855-pct00011
수지(1) 상의 최종 화합물의 합성은 상기 반응식 7에서 나타낸다. 합성은 산(1)의 예비활성화(TPTU, DMF 중 휴닝 염기, 실온)에서 시작하고, 알킬-하이드라진(NH2NHR4)과의 반응(a 단계)을 수행하여 중간체(2a, 2b 또는 4)(R3, R 4, R5=H, c 단계)를 생성한다. 유리 티올(3)로의 수지의 탈착은 CH2Cl2 중 TFA/iPr3SiH를 사용하여 실온에서 수행된다(b 단계). 카복실산 하이드라지드(4)의 경우, 새로운 R5의 도입은 DMF 중 ClCOR5, ClCO2R5, ClSO2R5 또는 ClSO 2NR5와의 반응에 의해 수행되어 화합물(2)을 생성하고, 이를 선택적으로 이치환된 하이드라지드(6)로 알킬화(알킬 할로게나이드/DMF 중 DBU)한다(d 및 f 단계). 전술한 바와 같이 수지의 탈착으로 최 종 티올(3)이 생성된다. 하이드라지드(4)를 ClSO2R5와 반응시키는 경우, 화합물(2a 및 2b)로의 이중 설포닐화가 일어나고, 수지로부터 상응하는 티올(3)로서 탈착시킨 후 이들 화합물을 분리할 수 있다.
R2X가 FMOC인 경우, 화합물(2)을 탈보호(실온에서 20% 피페리딘/DMF, 이어서 DMF 중 ClCO2R2, 피리딘, DMF 또는 R2NCO와 반응시키거나, 상기 R4 도입에 대해 기술된 모두 다른 R2X로 전환시킴)하여 화합물(5)을 생성한다(e 단계). 전술한 바와 같은 알킬화(알킬 할로게나이드/DMF 중 DBU) 및 수지 탈보호로 최종 티올(3)이 생성된다(f 및 b 단계).
메탈로프로테아제 활성, 특히 아연 하이드롤라제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 다양한 생체외 및 생체내 검정에 의해 증명될 수 있다.
A) 세포 배양
안정한 인간 배꼽 정맥 내피 세포주(ECV 304)를 융합(confluency)될 때까지 기술된 바와 같은 "세포 공장"에서 배양하였다(슈바이쳐(Schweizer) 등의 문헌[Biochem. J. 328:871-878, 1997] 참조). 융합되었을 때 세포를 트립신/EDTA 용액을 사용하여 분리시키고 저속 원심분리로 수집하였다. 세포 펠릿을 포스페이트 완충 염수 pH 7.0으로 1회 세척하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
B) ECV 304 세포로부터의 ECE의 용해
다른 언급이 없는 한, 모든 과정은 0 내지 4℃에서 수행하였다. 1×109 세포의 세포 펠릿을 완충액 A(20mM 트리스/HCl, pH 7.5, 5mM MgCl2, 100μM PMSF, 20μM E64, 20μM 류펩틴을 함유) 50㎖에 현탁시키고, 초음파처리하였다. 생성된 세포의 균질화물을 60분동안 100,000gav에서 원심분리하였다. 상청액은 폐기하고 생성된 막 펠릿을 완충액 A 50㎖에서 균질화시키고, 전술한 바와 같이 원심분리하였다. 완충액 A 중의 막 분획의 세척을 2회 반복하였다. 최종 막 제제를 50㎖의 완충액 B(완충액 A + 0.5% 트윈(Tween) 20(v/v), 0.5% CHAPS(w/v), 0.5% 디지토닌(Digitonin)(w/v))에서 균질화시키고, 2시간동안 4℃에서 교반하였다. 그다음, 생성된 막 분절을 전술한 바와 같이 침강시켰다. 용해된 ECE를 함유한 생성된 투명한 상청액은 사용할 때까지 -120℃에서 1.0㎖의 분취액으로 저장되었다.
C) ECE 검정
본 검정법은 인간 big ET-1로부터의 ET-1의 생산을 평가한다. 많은 수의 샘플을 평가하기 위해서, 96웰 플레이트에서 수행되는 검정법을 고안하였다. 특이적으로 개발되고 최적화된 피복법을 사용하여 생성된 ET-1의 효소 반응 및 방사면역측정법을 동일한 웰에서 수행하였다.
D) 플레이트의 피복
플루오로눈크 맥시소프 화이트(Fluoronunc Maxisorp White; 코드 437796) 96 웰 플레이트를, UV 스트라타링커(Stratalinker) 2400(스트라타겐(Stratagene))에서 30분동안 1J로 방사선 조사하였다. 그다음, 96웰 플레이트를 1개의 웰당 300㎕ 단백질 A 용액(0.1M Na2CO3 pH 9.5 1㎖당 2㎍)으로 채우고 4℃에서 48시간동안 배양하였다. 피복된 플레이트는 사용할 때까지 4℃에서 3주까지 저장될 수 있다.
사용하기 전에 단백질 A 용액을 폐기하고, 플레이트를 0.1M Na2CO3, pH 9.5 중의 0.5% BSA로 4℃에서 2시간동안 블록킹하였다.
이차 증류수로 플레이트를 세척하고, ECE 검정을 수행하도록 준비하였다.
D) 선별법
시험용 화합물을 용해시키고, DMSO로 희석시켰다. DMSO 10㎕를 웰에 넣고, 그다음 big ET-1 200ng을 함유한 검정용 완충액(50mM Tris/HCl, pH 7.0, 1uM 티오르판, 0.1% NaN3, 0.1% BSA) 125㎕를 첨가하였다. 효소 반응은 용해된 ECE(검정용 완충액으로 1:30 내지 1:60(v/v)배로 희석함) 50㎕를 첨가함으로써 개시되었다. 효소 반응은 30분동안 37℃에서 수행하였다. 효소 반응은 150 mM ETDA 10㎕, pH 7.0를 첨가함으로써 정지되었다.
E) 방사면역측정법
ET-1 RIA는 원칙적으로 전술한 바와 같이 수행하였다(문헌[Loffler, B.-M. and Maire, J.-P. 1994, Endothelium 1:273-286] 참조). EDTA 중지된 효소 반응 혼합물을 함유하는 플레이트에, 20000cpm (3-(125I)Tyr)-엔도텔린-1을 함유하는 검정용 완충액 25㎕ 및 ET 특이적 항혈청 AS-3(검정용 완충액으로 1:1000로 희석함) 25㎕를 첨가하였다. 플레이트를 밤새 4℃에서 혼합하면서 배양하였다. 그다음, 액상은 플레이트 세척기로 흡입하고, 플레이트를 이차 증류수로 1회 세척하였다. 세척된 플레이트에 섬광 칵테일(마이크로신트(Microscint) 40 LSC-칵테일, 팩커드(Packard), 코드 6013641) 200㎕를 첨가하고, 플레이트를 탑카운터 (Topcount)에서 1개의 웰당 2분동안 계수하였다.
표준 곡선은 최종 농도가 0 내지 3000pg ET-1/웰인 합성 ET-1을 갖는 플레이트에서 제조하였다. 모든 플레이트에 대해 ET-1 면역활성(10mM EDTA 또는 100μM 포스포르아미돈의 존재하)의 기저 생산율 및 최대 ECE 활성(10㎕ DMSO의 존재하)에 대한 대조군을 수행하였다. 검정은 3회 반복하였다.
F) 동적 검정법
전술한 검정 포맷을 사용하여 사용된 ECE 제제의 동적 특성 및 상이한 ECE 억제제의 동적 특성(즉, Km 및 Ki)을 검정법에서 사용된 기질 농도를 변화시킴으로써 측정할 수 있다.
G) 세포계 ECE 검정법
인간 ECE-1c는 기술된 바와 같이 MDCK 세포에서 안정하게 발현되었다(슈바이쳐의 문헌[Biochem. J. 328: 871-878, 1997] 참조). 세포를 24개의 웰 플레이트에서 배양하여, 습한 대기/CO2(19:1) 분위기하에서 소 태아의 혈청(FBS) 10%(v/v), 제네티신 0.8mg/㎖, 페니실린 100i.u./㎖ 및 스트렙토마이신 100㎍/㎖이 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM)에서 융합시켰다. ECE 검정전에, 배지를 DMEM-HBSS 1:1 0.5㎖, BSA 0.1%(w/v)가 보충된 HEPES 10mM pH 7.0으로 대체하였다. 최종 농도가 1%가 되도록 억제제를 DMSO에 첨가하였다. 효소 반응은 0.42μM 인간 big ET-1을 첨가함으로써 개시되고 배양기에서 37℃에서 1.5시간동안 수행되었다. 배양의 종결시, 배양용 배지를 신속히 회수하여, 전술한 바와 같이 제조된 ET-1에 대한 방사면역측정법에 의해 분취액을 분석하였다.
ECE 선별 검정법은 포스포르아미돈의 특정 억제제 상수(IC50 0.8±0.2μM) 및 CGS 314447의 특정 억제제 상수(IC50 20±4nM)를 측정함으로써 확인되었다(문헌[De Lombaert, Stephane; Stamford, Lisa B.; Blanchard, Louis; Tan, Jenny; Hoyer, Denton; Diefenbacher, Clive G.; Wei, Dongchu; Wallace, Eli M.; Moskal, Michael A.; et al. Potent non-peptidic dual inhibitors of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7(8), 1059-1064] 참조). 상기 두 억제제는 상이한 검정 프로토콜로 측정되지만 문헌에 기록된 것과 거의 상이하지 않은 IC50 값을 갖는 것으로 평가되었다. 세포계 검정법에서, 포스포르아미돈의 IC50은 4μM이었다. 이러한 분석치는 보다 생리학적인 조건하에서, 예를 들어 ECE가 정상 혈장 막 환경에서 함몰되어 있는 경우, 억제제의 억제 역가에 대한 부가적인 정보를 제공하였다. 선별 검정법은 NEP24.11의 작용에 의한 임의의 잠재적 big ET-1 분해를 차단하기 위해 1μM 티오르판의 존재하에서 수행되었음을 언급하는 것이 중요하다. 티오르판의 존재 또는 부재하에서 ET-1 제조능을 평가하는 경우, 예비시험에서는 어떠한 NEP 활성도 MDCK-ECE-1c 트랜스펙션 세포에 존재하지 않았다. 후속적인 시험에서, 어떠한 티오르판도 배양용 배지에 첨가하지 않았다.
전술한 방법에 따르면, 본 발명의 화합물은 방사면역측정법(ECE 억제상의 E)에서 약 50nM 내지 약 1000μM의 IC50 값을 나타낸다. 바람직한 화합물은 50nM 내지 1μM의 값을 나타낸다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 1종 이상 및 경우에 따라 기타 치료학적으로 유용한 물질 1종 이상을 생약 투여 형태로 형성함을 포함하는 약제의 제조 방법과 마찬가지로, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 예를 들어 좌제를 사용하여 직장으로 투여될 수 있거나, 예를 들어 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 국부 또는 경피 투여될 수 있거나, 예를 들어 주사액을 사용하여 비경구 투여될 수 있다.
정제, 피복정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염을 들 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하기에 적당한 부형제로는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있으나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에 있어서는 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다.
용액 및 시럽의 제조에 있어서, 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 물, 폴리올, 이당류, 전화당 및 글루코즈를 들 수 있다.
주사액에 있어서, 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 들 수 있다.
좌제 및 국부 또는 경피용으로 사용될 수 있는 부형제로는 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다.
약학 조성물은 또한 보존제, 산화방지제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적으로 유용한 제제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 연령과 요구사항, 및 투여 방식에 따라 달라진다. 일반적으로 0.1 내지 100mg/체중kg/일의 투여량을 고려할 수 있지만 지시에 따라 상기 언급된 상한치를 초과할 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명의 실시를 보조하기 위한 지침으로서 제공된 것으로, 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.
일반적인 주지사항
모든 반응은 아르곤하에 수행되었다.
약어
EtOH 에탄올, THF 테트라하이드로푸란, Et2O 디에틸에테르, MeOH 메탄올, CH2Cl2 메틸렌 클로라이드, EDCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸, DBU 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔(1,5-5), LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA 리튬 디이소프로필아미드, DEAD 디에틸 아조디카복실레이트, DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트, DMAP 4-디메틸아미노피리딘, DMAP-폴리 4-(N-벤질-N-메틸아미노)피리딘, 중합체 지지된(폴리스티롤계 2% DVB, 약 1.6mmol "DMAP"/수지(g)), NEM N-에틸모르폴린, NMM N-메틸모르폴린, TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드, DIEA 디에틸아민, DMF 디메틸포름아미드, TFA 트리플루오로아세트산, TPTU 2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트, iPr2NEt 휴닝 염기 또는 N-에틸디이소프로필아민, FMOC-OSu 9-플루오레닐메틸옥시카보닐-N-하이드록시숙신이미드 에스테르.
실시예 1
출발물질(에스테르-반응식 1a)
40g(220mmol)의 L-하이드록시프롤린 메틸에스테르·하이드로클로라이드(톨루엔에 2번 현탁시키고 감압하에 증발시켜 물을 제거함)를 600㎖의 헥사메틸디실라잔에 현탁시키고 2시간동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 증발시키고, 100㎖의 THF에 용해시켰다. 200㎖의 THF 중 49.9g(220mmol)의 2-나프탈렌-설포닐 클로라이드 를 천천히 첨가하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 150㎖의 H2O를 첨가하고, 1시간후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트(3x)로 분배하고, 유기상을 10% NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 60.4g(82%)의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS: 335(M+).
Figure 112003001789855-pct00012
유사하게, L-하이드록시프롤린 벤질에스테르·하이드로클로라이드 및 1-나프탈렌설포닐 클로라이드로부터 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리 딘-2-카복실산 벤질 에스테르(MS: 411 (MH+))를 수득하고,
L-하이드록시프롤린 벤질에스테르·하이드로클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 (2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(mp 132-133℃, MS: 300 (MH+))를 수득하고,
L-하이드록시프롤린 메틸에스테르·하이드로클로라이드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 CH2Cl2로 추출한 후 (2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(mp 115.5-117℃, MS: 164 (M-COOMe))를 수득한다.
메실레이트를 거치는 경우
150㎖의 톨루엔 중 13.9㎖(215mmol)의 메탄설폰산, 29.8㎖(215mmol)의 트리에틸아민 및 58.7g(224mmol)의 트리페닐포스핀의 2상 용액을 기계적으로 교반된 300㎖의 톨루엔 중 60g(179mmol)의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 현탁액에 첨가하였다. 44.9㎖(233mmol)의 디이소프로필 아조디카복실레이트를 첨가한 후(발열반응), 용액을 80℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 300㎖의 물을 실온에서 첨가하고, 에틸아세테이트(3x300㎖)로 추출하였다. 유기상을 10% KHSO4 수용액(2x100㎖), 10% NaCl(2x150㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 180g의 조질 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1)하여 63.7g(86%)의 (4S,2S)-4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
64.2g(167mmol)의 트리페닐메탄티올을 실온에서 300㎖의 DMF 중 17.9g(160mmol)의 칼륨 t-부틸레이트 용액에 천천히 첨가하고, 30분간 기계적으로 교반하였다. 그 다음, 빙욕에서 끝까지 냉각하면서 300㎖의 DMF 중 63g(152mmol)의 (4S,2S)-4-메탄설포닐옥시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸에스테르를 20℃에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1.3시간동안 가열하고, 냉각하고, 400㎖로 증발시키고, 250㎖의 포화 NH4Cl 수용액/에틸 아세테이트(3x300㎖)로 추출하였다. 유기상을 10% NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1)하여 58.6g(65%, (2S,4R)/(2R,4R)-이성질체, 약 4:1, 1H-NMR) 및 9.2g(10%, (2S,4R)/(2R,4R)-이성질체, 약 1;1, 1H-NMR)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. MS: 594(MH+).
유사하게, (2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 80℃에서 3.75시간 후 (4S,2S)-4-메탄설포닐옥시-1-(메틸설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 트리페닐메탄티올레이트와 함께 100℃에서 45분간 가열하여 (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르((2S,4R)/(2R,4R)-이성질체, 약 9:1, 1H-NMR)(MS: 482(MH+))를 얻고;
(2S,4R)-4-하이드록시-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르로부터 80 ℃에서 5시간 후 (2S,4S)-1-메탄설포닐-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수득하고, 이를 4-메톡시벤질티올/칼륨 t-부틸레이트와 함께 30분간 가열하여 (2S,4S)-1-메탄설포닐-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르(mp 91-92℃, MS: 453(M+NH4 +))를 얻었다.
브로마이드를 거치는 경우
650㎖의 THF 중 76.5g(291.6mmol, 6당량)의 트리페닐포스핀의 용액에 1.5 내지 4.5℃의 온도에서 0.5시간에 걸쳐 70㎖의 THF 중 44.6㎖(286.8mmol, 5.9당량)의 DEAD를 첨가하였다. 42.2g(486.1mmol, 10당량)의 LiBr을 첨가하기 전에 상기 용액을 0.5시간동안 교반하고, 75㎖의 THF 중 20g(48.6mmol)의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르의 첨가를 위해 반응 혼합물을 4℃로 재냉각하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 현탁액을 농축시키고, 700㎖의 에틸 아세테이트 및 물에 재용해시켰다. 층분리하고, 무기층을 100㎖의 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 트리페닐포스핀 옥사이드를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 제거하고, 모액을 실리카 겔 상에서 3:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고형물로서 13.4g(62%)의 (2S,4S)-4-브로모-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다. mp 97-98℃, MS: 473(MH+).
150㎖의 DMF 중 3.38g(30.1mmol, 1.1당량)의 칼륨 t-부틸레이트를 0℃에서 4.4㎖(31.5mmol, 1.15당량)의 4-메톡시벤질 머캅탄으로 처리하였다. 100㎖의 DMF 중 12.99g(27.4mmol)의 (2S,4S)-4-브로모-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 첨가하기 전에 상기 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M의 KHSO4 수용액에 재용해시켰다. 층분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조질 오일을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고형물로서 7.23g(48%)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다. mp 90-91℃, MS: 547(M+).
유사하게, (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 4-메톡시벤질티올/칼륨 t-부틸레이트와 반응시켜 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(MS: 382(MH+))를 수득하고, (2S,4R)-4-하이드록시-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-메톡시벤질티올/칼륨 t-부틸레이트와 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(MS: 472(MH+))를 수득하였다.
클로라이드를 거치는 경우
(2S,4R)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르: 본 발명의 중간체의 합성은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 9820001 및 유럽 특허 출원 공개공보 EP-A-696593에 기재되어 있음)
1.6L의 CH2Cl2 중 374g(1.48mol)의 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 용액을 680g(2.6mol)의 트리페닐포스핀으로 처리하고, 3 내지 5℃로 냉각하고, 1.24L(12.8mol)의 CCl4로 10분간 처리하고, 상기 온도에서 2시간 후, 냉각을 멈추고, 반응 온도를 2시간동안 35℃까지 올렸다. 20℃로 냉각하고, 추가로 45분간 교반하였다. 4L의 n-헵탄을 첨가한 후, 반응물을 2.9L로 증발시키고, 0℃로 냉각하고, 여과하고, 잔류물을 동일한 방식으로 2번 처리하고, 세 번째에 잔류물을 다시 2L의 CH2Cl2에 용해시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔을 통해 용리액으로서 9:1의 헥산/t-부틸-메틸에테르를 사용하여 실리카를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시켜 347g(89%)의 (2S,4S)-4-클로로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 수득하였다. MS: 246(MH+).
1.5L의 DMF 중 76g(0.68mol)의 칼륨-t-부틸레이트 용액을 냉각하고(-3℃), 0.8L의 DMF 중 202g(0.73mol)의 트리페닐메탄티올로 천천히(1.5시간) (최고 1℃에서) 처리하였다. 0℃에서 2.5시간 후, 0.35L의 DMF 중 161g(0.61mol)의 (2S,4S)-4-클로로-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 첨가하였 다. 반응물을 2℃에서 하룻밤동안 교반하고, 증발시키고, 1.5L의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2.7L의 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(95:5 내지 7:3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 HPLC를 수행하여 268g(87%)의 (2S,4R)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 수득하였다. MS: 504(MH+).
실시예 2: 가수분해(반응식 1a)
950㎖의 THF 중 14.8g(31.6mmol)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 용액에 0℃에서 950㎖의 0.1M LiOH(95mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 얼음물로 희석시키고, 1M KHSO4(pH 2)를 첨가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 무색 고형물로서 13.15g(90%)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 수득하였다. MS: 456(MH+).
유사하게, 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
밝은 갈색 발포체로서 (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 (MS: 466(M-H-));
(2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르(MS: 366(M-H-)).
문헌에 따라 다음과 같은 추가의 화합물을 제조하였다:
t-부틸 2-(이소부틸)하이드라진카복실레이트(문헌[Faessler, Alexander; Bold, Guido; Capraro, Hans-Georg; Cozens, Robert; Mestan, Juergen; Poncioni, Bernard; Roesel, Johannes; Tintelnot-Blomley, Marina; Lang, Marc. Aza-Peptide Analogs as Potent Human Immunodeficiency Virus Type-1 Protease Inhibitors with Oral Bioavailability. J. Med. Chem. (1996), 39(16), 3203-3216]);
t-부틸 2-(메틸)하이드라진카복실레이트(문헌[Lenman, Morag M.; Lewis, Arwel; Gani, David. Synthesis of fused 1,2,5-triazepine-1,5-diones and some N2- and N3-substituted derivatives: potential conformational mimetics for cis-peptidyl prolinamides. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), Issue 16, 2297-2311]);
N-메틸-하이드라진카복실산 벤질 에스테르(문헌[Lenman, Morag M.; Lewis, Arwel; Gani, David. Synthesis of fused 1,2,5-triazepine-1,5-diones and some N2- and N3- substituted derivatives: potential conformational mimetics for cis-peptidyl prolinamides. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), Issue 16, 2297-2311]).
실시예 3 하이드라지드의 합성
실시예 3a: 순서 A(반응식 2a)
1 단계
200㎖의 CH2Cl2 중 4.4g(9.6mmol)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 용액에 0℃에서 30분간에 걸쳐 1.2g(10.8mmol, 1.1당량)의 N-하이드록시-2-피리돈, 이어서 25㎖의 CH2Cl2 중 2.2g(10.7mmol, 1.1당량)의 N,N-디사이클로헥실카보디이미드를 첨가하였다. 4.2㎖(33.0mmol, 3.4당량)의 NEM 및 1.9g(1.05당량)의 이소부틸하이드라진·설페이트를 첨가하기 전에 상기 현탁액을 실온에서 추가로 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 10㎖의 물 중 0.55㎖(9.6mmol, 1.0당량)의 빙초산으로 처리하고, 1.5시간동안 교반하고, NaHCO3(5%) 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 1M KHSO4 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 헥산으로 분쇄하여 5.02g(정량)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-하이드라지드를 수득하고, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
Figure 112003001789855-pct00013
2 단계
10㎖의 TFA 중 222㎎(0.42mmol)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-하이드라지드를 80℃에서 90분간 0.68㎖(4.2mmol, 10당량)의 트리에틸실란으로 처리하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 결정으로서 148㎎(86%)의 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-하이드라지드를 수득하였다. MS: 408(MH+).
유사하게, (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 b) 벤질하이드라진과 반응시키고 이어서 탈보호를 수행하여 백색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드(MS: 442(MH+)),
(2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 c) p-톨루엔설포닐하이드라진과 반응시키고 이어서 탈보호를 수행하여 백색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 506(MH+)),
(2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 d) 메틸하이드라진과 반응시키고 이어서 탈보호를 수행하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-메틸-하이드라지 드(MS: 366(MH+)) 및
(2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 및 p-톨루엔설포닐하이드라진과 반응시키고 이어서 탈보호를 수행하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 394(MH+))와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 3b: 순서 B(순서 A로부터 1 단계를 수행하고 이어서 3 및 4 단계를 수행함-반응식 2a)
3 단계
450㎖의 CH2Cl2 중 4.3g(3.15mmol)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-하이드라지드를 0℃에서 5.6㎖(32.6mmol, 4당량)의 N-에틸디이소프로필아민, 3.1g(16.3mmol, 2당량)의 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 및 100㎎(0.8mmol, 0.1당량)의 DMAP로 처리하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 2.05g(16.1mmol, 2당량)의 MeNHCH2CO2K를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 1M KHSO4 용액을 첨가하고, 상분리하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 추출하고, 무기층을 CH2Cl2로 세척하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 용리액으로서 2:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 조질 잔류물을 정제하여 2.68(48%)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2- 카복실산 N'-이소부틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드를 수득하고, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.
4 단계
100㎖의 TFA 중 2.68g(3.9mmol, 1당량)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드에 6.2㎖(39mmol, 10당량)의 트리에틸실란을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 가열하고, 진공하에 농축시키고, 툴루엔에 재용해시키고, 증발시켰다. 헥산으로 분쇄하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 1:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 1.65g(74%)의 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드를 백색 결정으로서 수득하였다. MS: 562(MH+).
유사하게, b) (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 메틸하이드라진과 반응시키고, 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지드(MS: 520(MH+)),
c) (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 이소부틸하이드라진·설페이트와 반응시키고, 이어서 4-t-부틸-페닐설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌- 2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-t-부틸-벤젠설포닐)-N'-이소부틸-하이드라지드(MS: 604(MH+)),
d) (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 메틸하이드라진과 반응시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-메탄설포닐-N'-메틸-하이드라지드(MS: 444(MH+)),
e) (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 이소부틸하이드라진·설페이트와 반응시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-N'-메탄설포닐-하이드라지드(MS: 486(MH+)),
f) (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 벤질하이드라진과 반응시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-메탄설포닐-하이드라지드(MS: 520(MH+)),
g) (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 벤질하이드라진과 반응시키고, 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지드(MS: 596(MH+)),
a2) (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 및 벤질하이드라진과 반응시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-메탄설포닐-하이드라지드(MS: 408(MH+)),
b2) (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 및 이소부틸하이드라진·설페이트와 반응시키고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 무색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-N'-메탄설포닐-하이드라지드(MS: 450(MH+)),
c2) (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 및 이소부틸하이드라진·설페이트와 반응시키고, 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 무색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 374(MH+)) 및
d2) (2S,4R)-1-메탄설포닐-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 및 이소부틸하이드라진·설페이트와 반응시키고, 이어서 4-t-부틸-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키고, 탈보호하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-t-부틸-벤젠설포닐)-N'-이소부틸-하이드라지드(MS: 492(MH+))와 같은 화합물을 제조하였다(1, 3, 4 단계).
실시예 3c: 순서 C(반응식 2a)
순서 A, B(1, 3 단계)와 유사하게, (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 및 메틸하이드라진으로부터, p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 1-t-부틸 에스테르를 수득하여 다음 반응에서 바로 사용하였다.
5 단계
10㎖의 CH2Cl2 중 2.37g(4.3mmol)의 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 1-t-부틸 에스테르를 0℃에서 4㎖의 TFA로 처리하고, 냉동기에서 하룻밤동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 조질 물질을 톨루엔(2x) 및 헥산(3x)을 사용하여 용해시키고 증발시켜 조질 생성물로서 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘을 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
6 단계
5㎖의 CH2Cl2 중 250㎎(0.44mmol, 1.0당량)의 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메 틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘·TFA에 0℃에서 360㎕(2.1mmol, 4.8당량)의 N-에틸디이소프로필아민 및 70㎕(0.56mmol, 1.2당량)의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 1N KHSO4를 첨가하고, 상분리하고, 무기상을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 1M KHSO4 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다.
7 단계
조질 물질을 10㎖의 TFA에 재용해시키고, 700㎕(4.4mmol, 10당량)의 트리에틸실란을 실온에서 첨가하고, 용액을 80℃에서 70분간 교반하였다. 증발시키고, 1:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피하고, 이어서 동결건조시켜 백색 고형물로서 149.2㎎(75%)의 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스테르를 수득하였다. MS: 450 (MH+).
유사한 방식(6, 7 단계)으로,
(2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘·TFA 및 n-부틸 클로로포르메이트로부터 무색 검으로서 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 부틸 에스테르(MS: 430(MH+)),
(2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘·TFA 및 i-프로필 클로로포르메이트로부터 백색 고형물로서 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-머캅토-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(MS: 416(MH+)),
(2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤 질설파닐)-피롤리딘·TFA 및 부틸설파모일 클로라이드로부터 친액성 백색 고형물로서 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 부틸아미드(MS: 463(M-H)-)),
(2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘·TFA 및 사이클로프로필설파모일클로라이드로부터 친액성 백색 고형물로서 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 사이클로프로필아미드(MS: 447(M-H)-),
(2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘·TFA 및 벤질설파모일클로라이드로부터 친액성 백색 고형물로서 (2S,4R)-2-[N'-메틸-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지노카보닐]-4-머캅토-피롤리딘-1-설폰산 벤질아미드(MS: 497(M-H)-)와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 3d: 순서 D-에스테르로부터의 직접 형성(반응식 3a)
문헌[Ruye Xing and Robert P. Hanzlik, J. Med. Chem. 1998, 41, 1344-1351]에서와 같이 유사하게, 다음과 같은 반응을 수행하였다:
8 단계
20㎖의 메탄올 중 5g(10.6mmol, 1당량)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 용액에 6.45㎖(110mmol, 10당량)의 하이드라진·하이드레이트를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOH, 에테르 및 헥산으로 용해시 키고 증발시켰다. 밝은 황색 고형물을 진공하에 건조시켜 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드를 수득하였다. mp 130℃, MS: 472(MH+).
9 단계
5㎖의 TFA 중 150㎎(0.3mmol, 1.0당량)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드 및 0.65㎖의 트리이소프로필실란을 실온에서 3일동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액:에틸 아세테이트에 재용해시키고, 상분리하고, 무기상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 68㎎(61%)의 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드를 백색 발포체로서 수득하였다. MS: 352(MH+).
Figure 112003001789855-pct00014
실시예 3e: 순서 E-중간체(반응식 3a)
순서 D, 8 단계에서와 같이 유사하게, (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 및 하이드라진 하이드레이트로부터 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드(mp 172℃, MS: 594(MH+))를 회백색 고형물로서 제조하였다:
10 단계
에탄올 중 3.0g(5.05mmol)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파 닐-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드의 현탁액에 실온에서 0.56㎖(5.6mmol, 1.1당량)의 벤즈알데하이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 용래액으로서 1:1의 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2.75g(80%)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 벤질리덴-하이드라지드(MS: 682(MH+))를 백색 발포체로서 수득하였다.
11 단계
2.48g(3.64mmol)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리 딘-2-카복실산 벤질리덴-하이드라지드에 12.4㎖의 THF 중 228.6㎎(3.64mmol, 1.0당량)의 NaBH3CN을 첨가하고, 8.71㎖의 THF 중 691.8㎎(3.64mmol, 1.0당량)의 톨루엔-4-설폰산을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 추가로 0.3당 량의 NaBH3CN을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
잔류물을 11㎖의 1M NaOH 및 15㎖의 THF에 용해시키고, 1시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 9㎖의 1M KHSO4을 첨가하고, 5% NaHCO3 용액을 첨가하였다. 약염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 2.45g(98%)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드(MS: 684(MH+))를 백색 발포체로서 수득하였다. (문헌[Alexander Fassler, Guido Bold, Hans-Georg Capraro, Robert Cozens, Jurgen Mestan, Bernard Poncioni, Johannes Rosel, Marina Tintelnot-Blomley 및 Marc Lang, J. Med. Chem. 1996, 39, 16, 3203-3216]에 기술된 방법과 유사하다)
유사하게, (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드 및 2,5-디플루오로-벤즈알데하이드로부터 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드(MS: 720(MH+))를 백색 고형물로서 제조하였다.
실시예 3e: 순서 E-최종 생성물(반응식 3a)
12 단계
3㎖의 CH2Cl2 중 200㎎(0.3mmol)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드에 60㎕(0.35mmol, 1.2당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 72.5㎎(0.35mmol, 1.2당량)의 4-메톡시벤젠 설포닐클로라이드 및 22.5㎎(0.12당량)의 DMAP-폴리를 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3일간 진탕하고, 추가로 25㎕(0.15mmol, 0.5당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 31㎎(0.15mmol, 0.5당량)의 4-메톡시벤젠 설포닐클로라이드 및 22.5㎎(0.12당량)의 DMAP-폴리를 첨가하고, 계속해서 1일간 반응시켰다. 여과하고 수지를 CH2Cl2로 세척한 후, 유기상을 농축시키고 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 152㎎(61%)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드를 수득하고, 다음 반응에서 바로 사용되었다.
13 단계
3.0㎖의 TFA 중 148㎎(0.17mmol)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드에 276㎕(1.73mmol, 10당량)의 트리에틸실란을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 수용액에 재용해시키고, 층분리하고, 무기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산(1:1.5 내지 1:1)의 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피 에 의해 정제하여 76㎎(72%)의 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 612 (MH+))를 백색 발포체로서 수득하였다.
유사하게, (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드 및 p-톨루오일 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (b) (2S,4R)-4-메틸-벤조산 N-벤질-N'-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-하이드라지드(MS: 560(MH+)), (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파 닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드 및 아세틸 클로라이드로부터 백색 고형물로서 (c) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-아세틸-N'-벤질-하이드라지드(mp 64℃, MS: 484(MH+)), (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드 및 p-아니소일 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (d) (2S,4R)-4-메톡시-벤조산 N-벤질-N'-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-하이드라지드(MS: 576(MH+))와 같은 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드 및 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (e) (2S,4R)-2,4-디플루오로-벤조산 N-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-하이드라지드(MS: 618(MH+)),
(2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드 및 2-티오펜 카보닐 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (f) (2S,4R)-티오펜-2-카복실산 N-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-하이드라지드(MS: 588(MH+)),
(2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (g) (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-메탄설포닐-하이드라지드(MS: 556(MH+)),
(2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드 및 메톡시벤젠설포닐 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (h) (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 648(MH+)),
(2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드 및 2-티오펜설포닐 클로라이드로부터 백색 발포체로서 i) (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-(티오펜-2-설포닐)-하이드라지드(MS: 624(MH+)),
(2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (j) (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-벤젠설포닐-하이드라지드(MS: 618(MH+)),
(2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-하이드라지드 및 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 백색 발포체로서 (k) (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-(4-플루오로-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 636(MH+))와 같은 화합물을 제조하였다.
실시예 3f: 반응식 4a에 따른 합성
순서 A, 1 단계에서와 같이 유사하게, (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 N-메틸-하이드라진카복실산 벤질 에스테르로부터 중간체 (2S,4R)-N'-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N-메틸-하이드라진카복실산 벤질 에스테르(MS: 620(MH+))를 회백색 결정으로서 제조하였다.
14 단계
2.45g(1.52mmol)의 (2S,4R)-N'-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N-메틸-하이드라진카복실산 벤질 에스테르를 9㎖의 아세트산에 용해시키고, 9㎖의 HBr(아세트산 중 33%)를 0℃에서 첨가하고 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 수용액에 용해시키고, 층분리하고, 무기층을 CH2Cl2로 추출하고, 모아진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조질 생성물을 1:1의 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 380㎎(44%)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-벤질-N-메틸-하이드라지드(mp 83.2℃, MS: 576(MH+))를 백색 고형물로서 수득하였다.
반응식 2a(4 단계)에 따라 탈보호하여 백색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-벤질-N-메틸-하이드라지드(mp 69℃, MS: 456(MH+))를 수득하였다.
16 단계
7.5㎖의 DMF 중 180㎎(0.31mmol)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-벤질-N-메틸-하이드라지드를 0℃에서 16.5㎎(0.34mmol, 1.1당량)의 NaH 및 21㎕(0.34mmol, 1.1당량)의 메틸 요오다이드로 처리하고, 상기 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 상분리하고, 무기층을 CH2Cl2로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조질 물질을 2:1의 에틸렌 아세테이트:헥산 내지 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 110㎎(60%)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N,N-디메틸-하이드라지드를 수득하고, 이를 반응식 2a(4 단 계)에 기술된 프로토콜에 따라 탈보호하여 백색 고형물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N,N-디메틸-하이드라지드(mp 133.2℃, MS: 470(MH+))를 수득하였다.
Figure 112003001789855-pct00015
실시예 3g: 반응식 5a에 따른 합성
순서 A, 1 단계에서와 같이 유사하게, (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-( 나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 t-부틸-2-(메틸)하이드라진카복실레이트로부터 중간체 (2S,4R)-N'-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N'-메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르(MS: 586(MH+))를 백색 결정으로서 제조하였다.
19 단계
10㎖의 TFA 중 200㎎(0.34mmol)의 (2S,4R)-N'-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N'-메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르에 실온에서 0.54㎖(3.4mmol, 10당량)의 트리에틸실란을 첨가하고, 용액을 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조질 물질을 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 61.6㎎(40%)의 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-트리플루오로아세틸-하이드라지드(MS: 461(MH+))를 백색 고형물로서 수득하였다.
20 및 21 단계
방법(반응식 4a, 16 단계)에 따라, (2S,4R)-N'-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N'-메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르 및 벤질 브로마이드로부터 (2S,4R)-N'-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈 렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N'-메틸-N-벤질-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르를 수득하고, 반응식 2a(4 단계)에 따라 바로 BOC 및 PMB-탈보호하여 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산-N-벤질-N-메틸-하이드라지드 (MS: 456(MH+))를 무색 오일로서 수득하였다.
22 단계
9㎖의 CH2Cl2 중 2g(3.4mmol)의 (2S,4R)-N'-[4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N'-메틸-하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르를 3.4㎖의 TFA로 2시간동안 처리하였다. 상기 용액을 농축시키고, 톨루엔에 재용해시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3에 용해시키고, 층분리하고, 무기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 1.67g(정량)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-하이드라지드(MS: 486(MH+))를 백색 고형물로서 수득하였다.
23 단계
1.67g(3.4mmol)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-하이드라지드에 0.78(4.08mmol, 1.2당량)의 톨루엔설포닐 클로라이드, 0.7㎖(4.08mmol, 1.2당량)의 N-에틸 디이소프로필아민 및 106㎎(0.17mmol, 0.05당량)의 DMAP-수지를 첨가하고, 3일 후 추가로 324㎎(1.7mmol, 0.5당량)의 톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 1M HCl을 첨가하고, 무기층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 1:2의 에틸 아세테 이트:헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 350㎎(13%)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N',N'-비스-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 794(MH+))를 백색 고형물로서 및 630㎎(29%)의 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 640(MH+))를 백색 고형물로서 수득하였다.
상기 화합물들을 반응식 2a(4 단계)에 따라 탈보호하여 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N',N'-비스-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(mp 110℃, MS: 674(MH+)) 및 백색 결정으로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(mp 103.5℃, MS: 520(MH+))을 수득하였다.
25 및 26 단계
방법(반응식 4a, 16 단계)에 따라, (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드 및 벤질 브로마이드로부터 (2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-벤질-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드를 수득하고, 반응식 2a(4 단계)에 따라 바로 탈보호하여 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-벤질-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하 이드라지드(mp 82.5℃, MS: 610(MH+))를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112003001789855-pct00016
실시예 3h: 사이클릭 화합물의 합성(반응식 6a)
27 단계
65㎖ 중 THF 중 150㎎(0.25mmol)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드에 0℃에서 52㎕(0.3mmol, 1.2당량)의 iPr2EtN 및 29㎕(0.25mmol)의 4-브로모부티릴 클로라이드를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트/H2O에 재용해시켰다. 무기상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 1:1의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 170㎎(92%)의 (2S,4R)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-4-트리틸설파닐-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-브로모-부티릴)-하이드라지드를 수득하고, 이를 120㎖의 DMF에 용해시키고, 17㎎(0.38mmol, 광유 중 55%)의 NaH로 처리하고, 용액을 2시간동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트/H2O에 용해시켰다. 무기상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 75㎎(45%)의 (2S,4R)-4-트리틸설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아미드와 백색 발포체로서 40㎎(25%)의 (2S,4R)-1-[4-트리틸설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-테트라하이드로-피리다진-3-온을 수득하였다. 추출물이 검출되지 않을 때까지 상기 두 화합물을 0℃ 내지 실온에서 TFA(2㎖/트리틸설파닐(mmol)) 중에서 10당량의 트리에틸실란으로 처리하여 백색 발포체로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아미드(MS: 420(MH+))와 백색 발포체로서 (2S,4R)-1-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리 딘-2-카보닐]-테트라하이드로-피리다진-3-온(MS: 420(MH+))을 각각 수득하였다.
Figure 112003001789855-pct00017
실시예 4: 하이드라지드 유도체의 고체상 합성
빌딩 블록 합성(반응식 7a)
(2S,4R)-4-(4-메톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-t-부틸 에스테르(19.48g, 53mmol)를 15분동안 CH2Cl2(120㎖) 중 TFA(80㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 짙은 적색 오일을 디에틸 에테르/n-헥산(1:4 v/v, 860㎖)에서 분쇄하였다. 침전된 염을 수거하고 감압하에 건조시켜(18.9g) 다음 단계에서 바로 사용하였다.
NaHCO3(17.8g, 212mmol)을 함유한 1,4-디옥산/H2O(300㎖) 중 (2S,4R)-4-(4-메 톡시-벤질설파닐)-피롤리딘-2-카복실산의 TFA 염(18.9g, 53mmol)을 Fmoc-OSu(19.7g, 58.3mmol)로 처리하고, 16시간동안 자기 교반하였다. 반응 혼합물을 물(400㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트(400㎖) 및 HCl(25%, 50㎖)을 첨가하였다. 유기상을 추출하고, H2O 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 감압하에 여과하고 농축시켜 발포체(22.5g)을 수득하였다.
Figure 112003001789855-pct00018
상기 발포체(20.7g, 42.3mmol)를 TFA(350㎖)에 용해시키고, 트리이소프로필실란(43.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간동안 환류시키고, 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르(100㎖) 및 n-헥산(300㎖)을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 상청액을 폐기하고, 침전물을 감압 및 높은 진공하에 건조시켜 백색 발포체로서 (2S,4R)-4-설파닐-1-(플루오레닐메톡시카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(9.6g, MS: 370(MH+))을 수득하였다.
수지 유도체화(반응식 8)
링커 4-(α,α-디페닐하이드록시메틸)벤조산(18.3g, 60mmol)을 TPTU(17.8g, 60mmol) 및 DMF(절대등급, 250㎖) 중 DIEA(30.8㎖, 180mmol)을 사용하여 3분간 활성화하였다. 혼합물을 벤즈하이드릴아민 수지(적재량-NH2 0.9mmol/g, 44.4g)를 함유한 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 1시간동안 진탕시켰다. 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다(54.65g, 0.65mmol/g(질량을 기준으로 한 적재량은 증가함)).
상기 CH2Cl2 세척된 수지(46.9g, 30mmol)에 CH2Cl2(절대등급, 550㎖) 중 (2S,4R)-4-설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(12.2g, 36mmol) 및 TFA(80㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 적색 혼합물을 1.5시간동안 진탕시킨 후 수지를 여과하고, CH2Cl2/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다(42g, 0.65mmol/g(질량을 기준으로 한 적재량은 증가함)).
상기 CH2Cl2 세척된 수지(33.5g, 22mmol)에 CH2Cl2(절대등급, 450㎖) 중 (2S,4R)-4-설파닐-1-(플루오레닐메톡시카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(9.7g, 26mmol) 및 TFA(67㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 적색 혼합물을 1.5시간동안 진탕시킨 후 수지를 여과하고, CH2Cl2/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건 조시켰다(42g, 0.59mmol/g(질량을 기준으로 한 적재량은 증가함)).
Figure 112005047816904-pct00031
실시예 5: 고체상 합성에 필적하는 화학
전형적인 방법: 1 및 2 단계
상기 (2S,4R)-4-설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(0.4g, 0.26mmol)으로 유도체화된 수지를 DMF(절대등급, 5㎖), TPTU(0.18g, 0.61mmol), DIEA(0.21㎖, 1.21mmol)로 10분간 처리하였다. DMF 용액을 진공하에 제거하고, 반응 플라스크를 DMF(절대등급, 3㎖) 중 벤질옥시카보닐 하이드라지드(0.13g, 0.77mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 0.5시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수지(440㎎)를 40% TFA/CH2Cl2(10㎖) 및 트리이소프로필실란(0.5㎖)으로 10분 간 처리하고, 여액을 수거하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세트산(10㎖)으로부터 냉동건조시켜 백색 동결건조물로서 41㎎의 (2S,4R)-N'-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-하이드라진카복실산 벤질 에스테르(MS: 508.3(MNa+))를 수득하였다.
상기 방법을 거쳐 유사하게 제조된 다른 화합물은 하기 표 1에서 나타내었다.
Figure 112005047816904-pct00032
전형적인 방법: 3 및 2 단계
상기 (2S,4R)-4-설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(0.5g, 0.33mmol)으로 유도체화된 수지를 DMF(절대등급, 5㎖), TPTU(0.19g, 0.65mmol), DIEA(0.22㎖, 1.3mmol)로 10분간 처리하였다. DMF 용액을 진공하에 제거하고, 반응 플라스크를 DMF(절대등급, 5㎖) 중 4-메톡시벤젠설포닐 하이드라지드(0.20g, 1.00mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수지(540㎎)를 40% TFA/CH2Cl2, 트리이소프로필실란(0.5㎖)으로 15분간 처리하고, 여액을 수거하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 목적하는 분획을 모으고, 아세트산(10㎖)으로부터 냉동건조시켜 백색 동결건조물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 520.1(MH-))를 수득하였다.
상기 방법을 거쳐 유사하게 제조된 다른 화합물은 하기 표 1에서 나타내었다.
전형적인 방법: 3, 6 및 2 단계
상기 (2S,4R)-4-설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(4.3g, 2.75mmol)으로 유도체화된 수지를 DMF(절대등급, 30㎖), TPTU(1.63g, 5.50mmol), DIEA(1.41㎖, 8.25mmol)로 15분간 처리하였다. DMF 용액을 진공하에 제거하고, 반응 플라스크를 DMF(절대등급, 30㎖) 중 톨루엔-4-설폰하이드라지드(1.54g, 8.25mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 16시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
전형적인 알킬화 단계
상기 수지(0.8g, 0.45mmol)에 DMF(절대등급, 10㎖), 디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.08㎖, 0.54mmol) 및 2,5-디플루오로벤질브로마이드(0.11g, 0.54mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수지(0.16g)를 40% TFA/CH2Cl2(10㎖) 및 트리이소프로필실란(0.5㎖)으로 15분간 처리하고, 여액을 수거하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 목적하는 분획을 모으고, 아세트산으로부터 냉동건조시켜 백색 동결건조물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로벤질)-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 632.0(MH+))를 수득하였다.
상기 방법을 거쳐 유사하게 제조된 다른 화합물은 하기 표 1에서 나타내었다. 이치환된 생성물도 수득되었다.
전형적인 방법: 4, 5 및 2 단계
상기 (2S,4R)-4-설파닐-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1.0g, 0.65mmol)으로 유도체화된 수지를 DMF(절대등급, 10㎖), TPTU(0.39g, 1.3mmol), DIEA(0.45㎖, 2.6mmol)로 10분간 처리하였다. DMF 용액을 진공하에 제거하고, 반응 플라스크를 DMF(절대등급, 8㎖) 중 하이드라진 하이드레이트(25%, 0.42㎖, 3.25mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
상기 수지(0.22g, 0.14mmol)에 DMF(절대등급, 3㎖), DIEA(0.10㎖, 0.60mmol) 및 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.11g, 0.56mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3.5시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수지(0.25㎎)를 40% TFA/CH2Cl2(10㎖) 및 트리이소프로필실란(0.5㎖)으로 15분간 처리하고, 여액을 수거하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 목적하는 분획을 모으고, 아세트산(10㎖)으로부터 냉동건조시켜 백색 동결건조물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-플루오로-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 510.2(MH-))를 수득하였다.
상기 방법을 거쳐 유사하게 제조된 다른 화합물은 하기 표 1에서 나타내었다.
전형적인 방법: 3, 7 및 2 단계
상기 (2S,4R)-4-설파닐-1-(플루오레닐메톡시카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (20.1g, 11.9mmol)으로 유도체화된 수지를 DMF(절대등급, 150㎖), TPTU(7.1g, 23.8mmol), DIEA(6.1㎖, 35.7mmol)로 10분간 처리하였다. DMF 용액을 진공하에 제거하고, 반응 플라스크를 DMF(절대등급, 100㎖) 중 톨루엔-4-설폰하이드라지드 (6.65g, 35.7mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 16시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, DMF로 세척하였다.
Fmoc 기 제거는 20% 피페리딘/DMF(2x5분)을 사용하여 달성되었다.
피롤리딘 치환 반응은 다음과 같이 수행되었다.
상기 수지(0.60g, 0.30mmol)에 DMF(절대등급, 6㎖), 피리딘(0.12㎖, 1.50mmol) 및 8-퀴놀린설포닐 클로라이드(0.08g, 0.36mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 진탕시키고, 수지를 필터상에서 수거하고, DMF/이소프로판올로 번갈아 3회, CH2Cl2, 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수지(0.25㎎)를 40% TFA/CH2Cl2(10㎖) 및 트리이소프로필실란(0.5㎖)으로 15분간 처리하고, 여액을 수거하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 목적하는 분획을 모으고, 아세트산(10㎖)으로부터 냉동건조시켜 백색 동결건조물로서 (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-플루오로-벤젠설포닐)-하이드라지드(MS: 505.3(MH-))를 수득하였다.
상기 방법을 거쳐 유사하게 제조된 다른 화합물은 하기 표 1에서 나타내었다.
Figure 112005047816904-pct00033
Figure 112003001789855-pct00022
Figure 112003001789855-pct00023
Figure 112003001789855-pct00024
Figure 112003001789855-pct00025
Figure 112003001789855-pct00026
실시예 A
하기 성분들을 함유한 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
성분 정제 당
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0㎎
락토오스 125.0㎎
옥수수 전분 75.0㎎
활석 4.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0㎎

실시예 B
하기 성분들을 함유한 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
성분 캡슐 당
화학식 I의 화합물 25.0㎎
락토오스 150.0㎎
옥수수 전분 20.0㎎
활석 5.0㎎

실시예 C
주사액은 하기의 조성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물 3.0㎎
젤라틴 150.0㎎
페놀 4.7㎎
주사액용 물 1.0㎖

실시예 D
500㎎의 화학식 I의 화합물을 3.5㎖의 미글리올(Myglyol) 812 및 0.08g의 벤질 알콜에 현탁시킨다. 상기 현탁액으로 투여 밸브를 갖는 용기를 채운다. 용기는 밸브를 통해 가압하에 5.0g의 프레온 12로 채워진다. 프레온을 미글리올-벤질 알콜 혼합물에 진탕시키면서 용해시킨다. 이 분무 용기는 개별적으로 적용될 수 있는 약 100개의 단일 복용량을 함유한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005047816904-pct00034
    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 아미노 또는 디알킬아미노이고;
    R3은 수소, 알킬, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이고;
    R4는 수소, 아릴알킬, 알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐 또는 카복시알킬이고;
    R5는 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐, (모노- 또는 디-알킬아미노)알킬카보닐, (모노- 또는 디-알킬)아미노설포닐, 아릴아미노카보닐, 알킬, 알킬카보닐 또는 아릴알킬이고;
    X는 -S(O)2-, -C(O)- 또는 C(O)-O-이며,
    여기서, 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬"은 탄소수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고,
    용어 "할로겐"은 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도 기를 의미하고,
    단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 알칸카복실산에서 유래된 아실 기, 즉 알킬-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같고,
    R4의 정의에서 "사이클로알킬알킬"에서의 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 기를 의미하고,
    R2의 정의에서 단독으로 또는 "아릴알킬"과 같이 조합되어 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 알킬설포닐 및 알킬아미도에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 6원 또는 10원의 방향족 또는 부분적 방향족 고리를 의미하고,
    R3의 정의에서 "아릴설포닐"에서의 용어 "아릴"은 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6 또는 10원의 방향족 또는 부분적 방향족 고리를 의미하고,
    R4의 정의에서 "아릴알킬" 또는 "아릴설포닐"에서의 용어 "아릴"은 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉, 할로겐, 알킬, 알킬아미도 및 알킬설포닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 6원 또는 10원의 방향족 또는 부분적 방향족 고리를 의미하고,
    R5의 정의에서 "아릴알킬" 또는 "아릴설포닐"에서의 용어 "아릴"은 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉, 할로겐 및 알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 비치환된 6원 또는 10원의 방향족 또는 부분적 방향족 고리를 의미하고,
    단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 3개의 페닐로 치환되거나 비치환되는, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는, 방향족 1가 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 아릴인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 나프틸이거나, 또는 1개 이상의 플루오로 또는 1개의 페닐 기로 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 나프틸, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠 또는 비페닐인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 알킬인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 아릴알킬, 알킬, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 사이클로알킬알킬 또는 카복시알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 카복시알킬 또는 아릴알킬인 화합물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 2,4,5-트리플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 벤질, HO2C-CH2- 또는 사이클로알킬프로필메틸인 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항에 있어서,
    R5가 아릴설포닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐 또는 헤테로아릴설포닐인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R5가 4-메틸-벤젠설포닐, 벤질, 4-메톡시벤젠설포닐, (1H-인돌-3-일)아세틸, 티오펜-2-일 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐인 화합물.
  20. 삭제
  21. 제 1 항에 있어서,
    X가 -SO2-인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112005047816904-pct00035
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  23. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 나프틸이거나, 또는 1개 이상의 플루오로 또는 1개의 페닐 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, R3이 수소 또는 알킬이고, R4가 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고, R5가 아릴설포닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬카보닐 또는 헤테로아릴설포닐이고, X가 -SO2-인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    a) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소부틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    b) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    c) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-하이드라지드,
    d) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메틸-페닐설포닐)-하이드라지드,
    e) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    f) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤젠설포닐-하이드라지드,
    g) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    h) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-[(1H-인돌-3-일)-아세틸]-하이드라지드,
    i) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-티오펜-2-설포닐-하이드라지드,
    j) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(3,5-디메틸-이속사졸-4-설포닐)-하이드라지드,
    k) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-사이클로프로필메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    l) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-N'-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-하이드라지드,
    m) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(2,5-디플루오로-벤질)-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    n) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-이소프로필-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    o) (2S,4R)-[N'-[4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-N-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지노]-아세트산,
    p) (2S,4R)-1-(비페닐-4-설포닐)-4-머캅토-피롤리딘-2-카복실산 N'-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    q) (2S,4R)-4-머캅토-1-(2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    r) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N'-벤질-N'-(4-메톡시-벤젠설포닐)-하이드라지드,
    s) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드 및
    t) (2S,4R)-4-머캅토-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 N-메틸-N'-벤질-N'-(4-메틸-벤젠설포닐)-하이드라지드
    로 이루어진 군중에서 선택된 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 하기 화학식 III의 화합물을 하이드라지드의 도입을 위해 a) HNR3NR4R5와 반응시키거나 b) 보호기로서 R5를 갖는 HNR3NR4R5와 반응시키고, 이어서 R3 및 R4를 전환 또는 도입시키고, 선택적으로 R5 또는 R2-X 기를 다른 R5 또는 R2-X 기로 전환시키거나 탈보호하거나 티올 유리 반응을 수행하는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화합물의 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112005047816904-pct00036
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    A는 트리틸 및 p-메톡시벤질에서 선택되는 HS 보호기이다.
  31. 삭제
  32. 삭제
KR1020037000825A 2000-07-19 2001-07-11 메탈로프로테아제 억제제로서 사용하기 위한피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드 유도체 KR100580056B1 (ko)

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