KR100579872B1 - 단백질 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 0.3 내지 10 mg/ml의 농도의 인간 부갑상선 호르몬, pH 4 내지 6을 갖는 약학적으로 허용가능한 버퍼, 및 적어도 하나의 등장화제(tonicity modifier)를 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다. 상기 약학적 제제는 골다공증과 같은 뼈 관련 질병의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 골다공증과 같은 뼈 관련 질병의 치료에 유용한, 인간 부갑상선 호르몬(PTH)을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
부갑상선 호르몬
인간 부갑상선 호르몬은 칼슘 및 인 항상성(homeostatis) 및 뼈 성장 및 밀도의 제어에 관련된 84 아미노산 단백질이다. 부갑상선 호르몬과 동등한 용어가 PTH이고, 덜 자주 사용되는 용어는 파라티린(parathyrin) 및 파라토르몬(parathormone)이다.
인간 PTH는 조직 추출을 통해, 펩티드 합성으로 부터, 또는 유전공학적으로 조작된 효모, 박테리아 또는 포유동물 세포 숙주로부터 수득될 수 있다. 본질적으로 순수 인간 PTH는 US 5,208,041에 개시되어 있다. E.coli에서 PTH의 재조합 생산은 예컨대, US 5,223,407, US 5,646,015 및 US 5,629,205에 개시되어 있다. 효모에서 재조합 인간 PTH의 생산은 EP-B-0383751에 개시되어 있다. 합성 인간 PTH은 Bachem Inc., Bubendorf, Switzerland에서 구입할 수 있다.
포유동물에서, 한편에서 조골세포(osteoblasts)의 활성에 관련된 뼈 형성과 다른 한편에서 파골세포(osteoclasts)의 활성에 관련된 뼈 손실사이의 균형이 골다 공증과 같은 여러가지 뼈에 영향을 주는 질병에서 파괴된다. 부갑상선 호르몬은 골다공증에서 잠재적인 치료 역할을 가지는 것으로 밝혀졌다. 뼈에 대한 부갑상선 호르몬의 동화(anabolic) 작용이 Dempster, D.W. 일동에 의한 Endocrine reviews vol. 14(6), 690-709, 1993에서 검토되었다.
많은 단백질의 경우, 단백질 농도의 증가가 특이적 또는 비특이적인 단백질 응집(aggregation) 및 침전의 경향을 증가시킨다는 것이 일반적이다. 그러한 반응은 신속하거나 느리게 진행될 수 있으므로, 응집은 항상 명확하게 관찰되지는 않는다. 더욱이, 고 단백질 농도는 작지만 중대한 자기촉매(autocatalytic) 활성을 나타낼 수 있으며, 이것은 단백질 분해를 증가시킨다. 여하튼, 응집과 침전은 사용가능한 단백질 의약 농도뿐만아니라 제제의 물리학적 및 생물약학적 성질에도 영향을 준다. 약학적 관점에서, 이것은 매우 바람직하지 않다. 따라서, 일반적 선입견은 단백질 농도를 낮게 유지하는 것이다.
PTH는 농도가 증가하였을 때 응집체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 이 문제점을 극복하는 한가지 전략은 pH를 매우 낮거나 매우 높은 값으로 변형시키는 것이다. 그러나, 이것은 종종 단백질의 화학적 분해를 자극하며, 또한 피하 주사와 같은 투여동안 불쾌감을 더해준다.
희석 제제는 예컨대 장관외(parenteral) 제제에서 동일한 투여량을 얻기위해 더 큰 부피를 필요로 한다. 이것은 더 큰 주사기 및 포장을 유발할 뿐만 아니라, 투여동안 불쾌감 및 더 높은 생산 비용을 유발한다. 이러한 이유에서, 단백질 제제는 가능한 한 농축시켜야 한다는 결론에 도달한다. 더욱이, 비-장관외(non- parenteral) 투여 형태의 개발은 단백질이 가능한 한 높다는 이점을 준다. 따라서, 응집이 없이 고 단백질 농도를 허용하는 제제의 필요성이 제기되었다.
PTH 제제
성공적으로 제제화되는 다른 단백질들과 달리, PTH는 다양한 형태의 분해에 특히 민감하다. 예컨대, 위치 8 및 18의 메티오닌 잔기에 일어나는 산화는 산화 PTH 종 ox-M(8)-PTH 및 ox-M(18)-PTH를 발생시키는 반면, 위치 16의 아스파라긴에 일어나는 디아민화는 d16-PTH를 발생시킨다. 폴리펩티드 사슬은 N- 및 C-말단 둘다에서 펩티드 결합의 파괴에 의해 결절(truncate)된다. 더욱이, PTH는 또한 표면에 흡착하고, 비특이적 응집체 및/또는 침전을 형성하여, 의약의 가용(available) 농도를 감소시킬 수 있다. 모든 이들 분해 반응 및 그 조합은 PTH 생활성의 부분적 또는 완전한 손실을 이끈다. 따라서, PTH의 제제는 이들 분해 반응을 방지하여야 한다.
WO 95/17207 (Holthuis et al.)은 PTH와 공동-동결건조(co-lyophilise)하여 무정형 케이크를 형성하는 예컨대 만니톨과 같은 부형제, 및 예컨대 시트레이트 소스와 같은 비-휘발성 완충제를 함유하는 PTH 제제를 개시하고 있다. 이 개시에 따르면, PTH는 바람직하게는 25 내지 250 μg/ml, 바람직하게는 50 내지 150 μg/ml의 농도 범위로 수용액에 포함된다.
US 5,563,122 (Endo et al.)은 PTH(1-34), 염화나트륨 및 당(sugar)을 함유하는 동결건조된 조성물을 개시한다. 동결건조된 PTH(1-34) 샘플이 3개월동안 +40℃에 저장시, 염화나트륨 및 당의 조합을 함유하는 제제가 염화나트륨 단독 또는 당 단독을 함유하는 대조 제제보다 더 안정하다고 밝혀졌다. 이들 실험에서, 각 샘플은 5 내지 10 mg 당 및 0.1 내지 1 mg NaCl과 함께 36 μg PTH(1-34)을 함유하였다.
공지 기술과 대조적으로, 비교적 고 농도의 PTH가 약학적으로 허용가능한 제제에 사용될 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 그 제제는 액체 형태일 수도 있으나, 또한 동결건조되어 단일 또는 다중 투여전에 재건(reconstitute)될 수도 있다. 그 제제는 작은 주사 부피로 인해 투여동안 불쾌감을 감소시키는 한편, 그 제제는 또한 투여시 통증을 줄이는 pH 및 버퍼 용량을 가진다. 고 PTH 농도의 사용은 또한 경비(nasal), 흡입 및 경구용 제제와 같은 비-장관외 투여 형태, 도는 경피용 제제를 개발할 수 있는 가능성을 제공한다. 고 PTH 농도의 가능성은 또한 예컨대 자기(self)-투여에 적합한 안전하고 경제적인 다중투여(multidose) 제제를 허용한다.
결과적으로, 본 발명은 제1 태양에서 0.3 내지 10 mg/ml과 같은 0.3 mg/ml 이상의 농도의 인간 부갑상선 호르몬(PTH); 4 내지 6의 pH를 갖는 약학적으로 허용가능한 버퍼; 및 적어도 하나의 등장화제(tonicity modifier)를 함유하는 약학적 제제를 제공한다.
용어 "부갑상선 호르몬"(PTH)은 자연적으로 발생하는 인간 PTH뿐만 아니라 합성 또는 재조합 PTH(rPTH)도 포함한다.
또한, 용어 "부갑상선 호르몬"은 전장 PTH(1-84)뿐만 아니라 PTH 단편도 포 함한다. 따라서, PTH(1-84)와 동등한 활성을 주는 양의 PTH 변이체의 단편도 필요시 본 발명에 따른 제제에 포함될 수 있다고 이해될 것이다. PTH의 단편은 완전(intact) PTH와 유사한 생물학적 활성에 필요한 PTH의 아미노산 잔기들을 적어도 포함한다. 그러한 단편들의 예들은 PTH(1-31), PTH(1-34), PTH(1-36), PTH(1-37), PTH(1-38), PTH(1-41), PTH(28-48) 및 PTH(25-39)이다.
용어 "부갑상선 호르몬"은 또한 PTH의 변이체(variants) 및 기능성 유사체(analogues)를 포함한다. 따라서, 본 발명은 치환, 결실, 삽입, 전환 또는 고리화와 같은 변형을 수반하나 그럼에도 불구하고 실질적으로 부갑상선 호르몬의 생물학적 활성을 가지는 그러한 PTH 변이체 및 기능적 유사체를 함유하는 약학적 제제를 포함한다. PTH의 안정성-향상된 변이체는 WO 92/11286 및 WO 93/20203으로 부터 당업계에 알려져 있다. PTH의 변이체는 예컨대 위치 8 및/또는 18에서 메티오닌 잔기의 치환, 및 위치 16에서 아스파라긴의 치환과 같이, PTH 안정성 및 반감기를 향상시키는 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 고리화 PTH 유사체는 예컨대 WO 98/05683에 개시되어 있다.
본 명세서에서, 용어 "생물학적으로 활성"은 PTH-자극 아데닐레이트 사이클라제 생산에 대한 래트 골육종(osteosarcoma) 세포-기초 측정법 (Rodan etl al.(1983) J. Clin. Invest. 72, 1511; 및 Rabbani et al. (1988) Endocrinol. 123, 2709 참조)과 같이, PTH 활성에 대한 생측정법에 충분한 응답을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 약학적 제제에 사용되는 PTH는 바람직하게는 전장 재조합 인 간 PTH와 같은, 재조합 인간 PTH이다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 상기 인간 부갑상선 호르몬의 농도는 0.3-5 mg/ml 또는 0.3-3 mg/ml; 또는 예컨대, 1-10 mg/ml, 1-5 mg/ml, 1-3 mg/ml 또는 1-2 mg/ml과 같이 1 mg/ml 이상일 수도 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 버퍼는 예컨대, 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 카르보네이트 버퍼일 수 있다. 바람직하게는, 버퍼는 5 내지 20 mM의 농도의 시트레이트 버퍼이다. 상기 약학적으로 허용가능한 버퍼는 바람직하게는 5 내지 6의 pH, 가장 바람직하게는 약 5.5의 pH를 가진다.
상기 등장화제는 예컨대 소르비톨, 글리세롤, 수크로스 또는 바람직하게는 염화나트륨 및/또는 만니톨일 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에서, PTH 제제는 1 내지 3 mg/ml 부갑상선 호르몬, 2 내지 5 mg/ml NaCl, 20 내지 50 mg/ml 만니톨, 4 내지 6 pH의 5 내지 10 mM 시트레이트 버퍼, 및 임의로 벤질 알콜 또는 m-크레졸 과 같은 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 뼈 질병, 특히 골다공증의 치료 또는 예방에 유용하다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 4 내지 6 pH 를 갖는 약학적으로 허용가능한 버퍼에, 0.3 내지 10 mg/ml의 농도의 부갑상선 호르몬, 및 적어도 하나의 등장화제를 용해시키는 것을 포함하는, 상기 약학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 약학적 제제가 또한 4 내지 6 pH를 갖는 약학적으로 허용가능한 버퍼 및 적어도 하나의 등장화제를 함유하는, 뼈 질병, 특히 골다공증의 치료 또는 예방용 약학적 제제의 제조에 있어, 0.3 내지 10 mg/ml의 농도의 부갑상선 호르몬의 사용을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 그러한 치료 또는 예방이 필요한 인간을 포함한 포유동물에 유효량의 상기 약학적 PTH 제제를 투여하는 것을 포함하는, 뼈 관련 질병, 특히 골다공증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
도 1은 서로 다른 단백질 농도에서 PTH 안정성을 도시하며,
도 2는 서로 다른 pH 값에서 PTH 안정성을 도시하며,
도 3은 NaCl의 존재하에 PTH 안정성을 도시한다.
실험적 방법
제제 연구에 사용되는 전장 인간 PTH(1-84)를 공지 방법(예컨대, US 5,223,407, US 5,646,015 및 US 5,629,205 참조)에 의해 Escherichia coli 균주로부터 제조하고 추출하였다. 요약하면, 플라스미드 pJT42상의 인간 부갑상선 호르몬 유전자를 E.coli 외막 단백질 A (ompA) 분비 신호 DNA와 융합시켰다. 플라스미드 상에는 또한 락토스 억제 유전제 (lacI
q )가 있다. ompA-rhPTH mRNA 의 번역 및 또한 내생적(endogenous) 펩티다제에 의한 프로세싱은 박테리아 배양 브로스로부터 수확되는 성숙 84 아미노산 인간 부갑상선 호르몬의 생산을 초래하였다.
재조합 발현이후에 PTH를 정제하여 오염물이 실질적으로 없는 제제를 만들었 다. 당업계에 공지된 방법(예컨대 US 5,208,041 참조)을 포함하는, 정제 공정은 세포 분리, 여과, 한외여과, 이온교환 크로마토그라피, 소수성 상호작용 크로마토그라피, 제조용(preparative) 역상 HPLC, 및 2차 이온교환 크로마토그라피후의 탈염에 의한 액체 벌크의 수득을 포함하였다. 결과의 제제는 역상 고성능 액체 크로마토그라피(RP-HPLC) 및 소디움 도데실 술페이트 폴리아크릴레이트 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 측정시, 전형적으로 95% 이상의 순도를 가졌다.
PTH 용액을 PTH의 농도, 순도 및 이동상에서 트리플루오르아세트산 및 아세토니트릴을 이용한, 산화 PTH의 형성을 측정하기 위해, RP-HPLC에 의해 분석하였다. 디아민화 PTH를 K+ 구배를 이용한, 양이온 교환 HPLC에 의해 결정하였다. PTH, ox-M(8)-PTH, ox-M(18)-PTH 및 d16-PTH의 보유시간(retention time) 및 양을 적당한 참조 기준을 이용하여 결정하였다.
공정 속도(rate for a process)에 대한 온도의 효과는 하기 값 Q10 에 의해 기술될 수 있다:
여기서, R1 및 R2 는 각각 온도 T1 및 T2 에서 관찰된 속도이다 (Chang, R: Physical chemistry with applications to biological systems. New York, Macmillan Publishing Co. Inc., 1977; Schmidt-Nielsen K. Animal Physiology: Adaptation and environment, 3ed ed. Cambridge, Cambridge University Press, 1983 참조). 만약 Q10 = 2 이면, 속도는 온도가 10도씩 증가할 때마다 두배가 되며; 만약 Q10 = 3 이면, 속도는 매 10도 마다 세배가 된다. 활성 에너지가 온도 간격동안 상당히 상수이면, 대부분의 반응 및 공정은 2 내지 3의 Q10 을 가진다.
응집 및 침전은 백색 또는 흑색 배경에 대한 유리병의 시각 관찰에 의해, 및 적합한 참조 용액에 대한 비교에 의해 결정하였다. PTH의 생활성은 PTH-자극된 아데닐레이트 사이클라제 생산의 래트 골육종 세포(UMR 106)-기초 측정법(Rodan et al., J.Clin. Invest., 1983, 72:1511; Rabbiani et al., Endocrinol., 1988, 123:2709)을 이용하여 측정하였다.
실시예 1 - PTH 안정성에 대한 단백질 농도의 효과
서로 다른 농도의 PTH를 10 mM 시트레이트 버퍼에서 조제하였다. 일련의 실험에서, 서로 다른 제제의 분액들(aliquots)을 동결건조하고, +37℃ 내지 +40℃에서 저장하였다. 다른 일련의 실험에서, 분액들을 +4℃에서 액체로 저장하였다. 다양한 시점(적어도 3개)에서, PTH 순도를 rp-HPLC에 의해 결정하였다. 결과를 면적-%로 표현하였다. 다음에 서로 다른 농도의 PTH를 나타내는 각 시간 시리즈에 대한 데이타를 0 시간에 100%로 PTH 순도를 세팅함으로써 정규화(normalize)하여 시리즈사이의 비교를 허용하였다. %/월로 나타내는 PTH 손실율은 하기 식을 사용하여, %PTH 대 시간의 회귀 직선의 기울기로 부터 계산하였다:
여기서, x 는 시간(월)에 해당하고, y는 출발로부터 잔류하는 % PTH 순도에 해당한다.
도 1 및 표 I 및 II에 보여지듯이, PTH의 안정성은 동결건조(표 I) 및 액체(표 II) 제제 둘다에서 PTH 농도가 증가시 현저히 증가하였다. 안정성은 액체 및 동결건조 제제 둘다에서 0.3 mg/ml 이상의 PTH 농도에서 더 우수하였다.
실시예 2 - pH 안정성
PTH (0.2 mg/ml), 각각 pH 4, 4.5, 5, 5.5, 6 및 6.5의 소디움 시트레이트/시트르산 (10 mM), 및 만니톨 (50 mg/ml)로 구성된 6개의 서로 다른 제제를 제조하였다. 분액들(1 ml)을 질소하에 2 ml 유리병에 밀봉하고, RP-HPLC에 의해 PTH 의 순도를 분석하였다.
그 결과는 표 III 및 도 2에 도시된다. 분해는 대부분의 반응에서 예상대로 온도가 높아질수록 촉진되었다. 이 온도 효과는 시험된 모든 pH에서 +4℃ 내지 +25℃의 온도 간격에서 Q10 ≒ 2, +25℃ 내지 +37℃의 온도 간격에서 Q10 ≒ 3을 보여주었다. Q10 값의 이 범주는 다른 생화학 반응과 일치하였고, 촉진된 분해 연구에 대한 고온의 사용을 정당화한다. 이 결과는 4.5 내지 5.5 의 pH에서 제제가 PTH 안정성의 값으로 유리한 성질을 가진다는 것을 가리킨다. 모든 제제는 저장후에 깨끗한 무색 용액으로 나타났다. 더욱이, 제제는 4 내지 6의 pH에서 +4℃에서 안정하였다.
실시예 3 - PTH 안정성에 대한 이온 강도의 효과
PTH (0.2 mg/ml), pH 6의 소디움 시트레이트/시트르산 (10 mM), 및 만니톨 (50 mg/ml)로 구성된 제제를 제조하였다. NaCl을 도 3에 지시되는 최종 농도로 첨가하였다. 첨가된 NaCl을 갖는 제제는 혈장에 대해 고장성(hypertonic)이었고, 더욱이 증가된 이온 강도를 가졌다. 분액들(1 ml)을 질소하에 2 ml 유리병에 밀봉하고, RP-HPLC에 의해 PTH의 순도를 분석하였다.
도 3에 보여진 결과는 고온에서 이온 강도가 증가함에 따라 작은 안정성 증가가 얻어진다는 것을 가리킨다. 그러나, +4℃에서 제제는 PTH 안정성 값의 증가된 이온 강도에 의해 영향받지 않았다. 모든 제제는 저장후에 깨끗한 무색 용액으로 나타났다.
실시예 4 - PTH 안정성에 대한 등장화제의 효과
등장화제 (5% 만니톨 또는 0.9% NaCl)의 존재하에 PTH (0.2 mg/ml) 및 pH 5.5의 소디움 시트레이트/시트르산 (10 mM)을 함유하는 제제를 제조하였다. 분액들(0.7 ml)을 질소하에 3 ml 유리병에 밀봉하였다. 지시된 온도에서 저장후에, 유리병을 깨고, PTH 제제를 순도, 산화 PTH (ox-M(8)-PTH 및 ox-M(18)-PTH), 디아민화 PTH (d16-PTH) 및 아데닐레이트 사이클라제 측정법을 이용한 생활성에 대해 분석하였다.
표 IV에 보여진 결과는 분해가 등장화제에 의해 영향을 받는다는 것을 보여준다. PTH의 생활성은 연구된 모든 온도에서 보존되었다. 모든 제제는 저장후에 깨끗한 무색 용액으로 나타났다. 산화 및 디아민화 PTH의 형성뿐만 아니라 PTH 농도의 감소는 +4℃에서 18 개월후에 무시할 만 하였다.
실시예 5 - 예비충전(prefilled) 주사기에서 PTH에 대한 산화 스트레스의 효과
PTH (0.25 mg/ml), pH 5.5의 소디움 시트레이트/시트르산 (10 mM), 및 NaCl (9 mg/ml)을 함유하는 제제를 제조하였다. 0.4 ml의 분액들을 뚜껑달린 바늘이 장착된 주사기에 충전하고, 고무 플러저를 용액과 접촉하게 장착하였다. 주사기를 표 V에 가리키는 대로 주변 공기 또는 보호된 질소 환경에서 저장하였ㄷ. 주사기의 내용물을 PTH 순도, 산화 및 디아민화에 대해 분석하였다.
표 V에 보여진 결과는 공기의 존재가 PTH의 산화, 디아민화 또는 순도에 별로 영향을 주지않는다는 것을 가리킨다. 더욱이, PTH 제제는 제품 용기에서 +4℃에서 안정하다.
실시예 6 - PTH 안정성에 대한 방부제의 효과
(a)
PTH (1.3 mg/ml), pH 5.51의 소디움 시트레이트/시트르산 (10 mM) 및 만니톨 (50 mg/ml)을 함유하는 제제를 제조하였다. 몇몇 제제는 또한 방부제 (3 mg/ml m-크레졸 또는 1 mg/ml EDTA)를 함유하였다.
제제의 분액들(0.5 ml)을 질소하에 3 ml 유리병에 밀봉하고, 냉장고(+2℃ 내지 +8℃) 또는 실온(+20℃ 내지 +25℃)에서 저장하였다. 2주후에, 제제를 PTH 순도 및 RP-HPLC에 의해 PTH의 산화 형태에 대해 측정하였다.
표 VI에 보여준 결과는 제제가 m-크레졸 또는 EDTA에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 가리킨다.
(b)
PTH (0.8 mg/ml), pH 5.5의 소디움 시트레이트/시트르산 (10 mM) 및 NaCl (9 mg/ml)으로 구성된 제제를 제조하였다. 방부제 m-크레졸 또는 벤질 알콜을 각각 3 mg/ml 또는 10 mg/ml의 농도로 몇몇 제제에 첨가하였다.
0.5 ml의 분액들을 질소하에 3 ml 유리병에 밀봉하고, 역전 위치로 저장하여 액체가 고무 스토퍼에 접촉하도록 하였다. +4℃에서 저장후에, 제제를 PTH, 산화 PTH 및 디아민화 PTH에 대해 측정하였다.
그 결과는 표 VII에 보여진다. m-크레졸의 존재하에 PTH의 안정성은 대조군의 안정성과 비교가능하였다. 벤질 알콜의 존재하에, PTH의 안정성은 대부분 PTH의 M8 또는 M18 산화 형태의 형성에 기인하여 감소하였다. 저장후 PTH 의 농도는 방부제의 존재에 의해 영향받지 않았다(데이타 비표시). 이전 실험들은 PTH의 생활성이 이들 방부제의 존재에 의해 영향받지 않는다는 것을 보여주었다. 더욱이, 이들 방부제는 U.S. Pharmacopeia 및 European Pharacopeia에 기술된 방법에 따라, 공격후 미생물 생장에 대한 만족스러운 보호를 주었다(데이타 비표시). 시험 제제에서, PTH는 효율적인 방부제의 존재하에 안정되어, 다중투여 제품에서 상기 제제의 사용을 허용한다.
〔표 I〕
동결건조 제제에서 PTH 안정성
n.d. = 결정 않됨
〔표 II〕
액체 제제에서 PTH 안정성
n.d. = 결정 않됨
〔표 III〕
서로 다른 pH 값에서 PTH 안정성
n.d. = 결정 않됨
〔표 IV〕
등장화제의 존재하에 PTH 안정성
n.d.: 검출 않됨; M8 = ox-M(8)-PTH; M18 = oxM(18)-PTH
〔표 V〕
공기의 존재하에 PTH 안정성
<d.l. = 검출 레벨 미만; n.d. = 결정 않됨; M8 = ox-M(8)-PTH; M18 = oxM(18)-PTH
〔표 VI〕
방부제의 존재하에 PTH 안정성
Refr. = 냉장고; RT = 실온; M8 = ox-M(8)-PTH; M18 = oxM(18)-PTH
〔표 VII〕
방부제의 존재하에 PTH 안정성
<d.l. = 검출 레벨 미만; M8 = ox-M(8)-PTH; M18 = oxM(18)-PTH
Claims (18)
- 0.3 mg/ml 이상 내지 10 mg/ml의 농도의 인간 부갑상선 호르몬; 4 내지 6의 pH를 갖는 약학적으로 허용가능한 버퍼; 및 적어도 하나의 등장화제를 함유하는 약학적 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인간 부갑상선 호르몬은 인간 재조합 부갑상선 호르몬인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인간 갑상선 호르몬은 전장 부갑상선 호르몬인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인간 부갑상선 호르몬의 농도는 0.3 mg/ml 내지 5 mg/ml인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 4 항에 있어서, 상기 인간 부갑상선 호르몬의 농도는 1 mg/ml 내지 3 mg/ml인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 버퍼는 5 내지 20 mM의 농도의 시트레이트 버퍼인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 버퍼는 5 내지 6의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 등장화제는 염화나트륨 및/또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 1 내지 3 mg/ml 부갑상선 호르몬, 2 내지 5 mg/ml NaCl, 20 내지 50 mg/ml 만니톨, pH 4 내지 6의 5 내지 10 mM 시트레이트 버퍼, 및 임의로 방부제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 액체 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 동결건조 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
- 4 내지 6의 pH를 갖는 약학적으로 허용가능한 버퍼에, 0.3 내지 10 mg/ml의 농도의 인간 부갑상선 호르몬, 및 적어도 하나의 등장화제를 용해시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제의 제조방법.
- 뼈 질병의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한항에 따른 약학적 제제.
- 골다공증의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한항에 따른 약학적 제제.
- 삭제
- 삭제
- 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한항에 따른 제제를 투여하는 것을 포함하는 뼈 관련 질병의 치료 또는 예방 방법.
- 제 17 항에 있어서, 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 것을 특징으로 하는 방법.
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