KR100577635B1 - 메틸디티오카바지네이트를 사용한 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸의 제조방법 - Google Patents

메틸디티오카바지네이트를 사용한 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 메틸디티오카바지네이트를 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 및 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸의 혼합물을 형성하고, 혼합물을 산성화시켜 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸을 선택적으로 제거하는 단계들을 포함한다.

Description

메틸디티오카바지네이트를 사용한 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸의 제조방법
본 발명은 티아디아졸의 합성에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 트리플루오로아세트산 및 메틸디티오카바지네이트를 사용한 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸을 제조하기 위한 기존의 방법은 실험실 과정의 상업적 규모로의 적용시의 과다한 비용 때문에 제한된다. 기존의 많은 보고는 실험실 연구에 기초를 두어 반응 온도 및 특별한 반응물이 어떻게 생성물 수율 및 순도에 영향을 끼치는가에 대한 정보를 거의 주지 못했다. 또한, 실험실에서 개발된 과정 및 반응은 상업적 규모의 생산에 직접 사용될 수 없었다. 그 이유는 이러한 실험실 과정이 전형적으로 값비싼 반응물 및/또는 비용이 드는(예로, 분리 및 정제 과정)기술을 사용하기 때문이다.
미합중국 특허 제 3,562,284 호에는 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸과 같은 특정의 2-(알킬티오)-5-(할로게노알킬알킬)-1,3,4-티아디아졸을 제조하기 위한 방법(여기에서, 메틸디티오카바지네이트는 용매(예, 톨루엔)중에서 메틸디티오카바지네이트를 카복실산 무수물(예, 트리플루오로아세트산 무수물) 또는 카복실산(예, 트리플루오로아세트산)과 반응시킨다)이 개시되어 있다. 반응은 첨가된 황산(DE-A-3,422,861)과 함께 또는 카보닐 클로라이드(예, 트리플루오로아세틸 클로라이드) 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 함께 뿐만아니라 피리딘 및 황산(DE-A-3,722,320)과 함께 포스포러스 트리클로라이드 및 피리딘의 존재하에서 일어날 수 있다. 처음 언급된 방법은 반응물(무수물)이 비싸고 과량으로 사용되기 때문에 상업적인 거대 규모 생산에는 적합하지 않다. 또한, 무수물을 사용하여, 반응 부위의 오직 반이 사용된다. 카복실산, 포스포러스 트리클로라이드, 피리딘, 황산 및 카보닐 클로라이드와의 반응은 피리딘이 분리되고 회수되는 광범위한 후처리 과정을 필요로한다. 또한, 포스포러스 트리클로라이드는 오직 약간 용해성인 반응 생성물을 형성하고, 이는 혼합을 어렵게 만든다. 마지막으로, 이러한 과정으로 실현된 수율은 허용될 수 없게 낮다.
2-(치환된)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸을 만드는 다른 과정은 포스포릴 클로라이드 또는 폴리포스포르산의 존재하에서 카복실산(예, 트리플루오로아세트산) 과 디티오카바즈산 에스테르의 반응을 포함한다(참조, 미합중국 특허 제 5,162,539 호 및 Gyoefi 및 Csavassy의 문헌[Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae Tomus 82(1), (91-97, 1974)). 이러한 인 화합물을 사용하면 허용될 수 없는 고수준의 포스페이트를 함유하는 폐기 생성물을 형성하게 되어 환경적인 위험을 일으킨다. 또한, 이 방법은 건조한 메틸디티오카바지네이트(독성 콘벌전트(toxic convulsant))의 사용을 필요로한다. 건조 상태에서, 이물질은 심각한 산업적 위생 문제를 일으킨다.
그러므로, 본 분야에서 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸의 상업적 규모 생산을 위한 효율적이고, 고수율이며, 실제적이고, 안전한 방법이 필요로한다. 본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
본 발명은 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 메틸디티오카바지네이트를 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 및 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸의 혼합물을 형성하고, 이어서 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한 다음에 혼합물을 산성화시켜 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸(비스 부산물)(bis by-product)을 선택적으로 제거하는 단계들을 포함한다.
혼합물은 염산, 황산 또는 질산과 같은 진한 무기산으로 산성화시킨다. 황산을 사용하는 것이 바람직하다. 황산은 약 55% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 70%의 농도를 갖는다. 70% 황산을 사용할 때, 반응 혼합물에 첨가되는 황산의 양은 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸 1몰당 약 2몰 내지 약 10몰이고, 바람직하게는 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸 1몰당 약 4몰 내지 약 7몰이다.
산성화는 전형적으로 약 10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 40℃ 및 보다 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 30℃에서 일어난다.
메틸디티오카바지네이트와 트리플루오로아세트산의 반응은 용매의 존재하에서 일어날 수 있다. 용매는 트리플루오로아세트산 그자체 또는 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 또는 메시틸렌등과 같은 방향족 용매이다. 톨루엔이 바람직하다.
메틸디티오카바지네이트와 트리플루오로아세트산의 적절한 비가 사용될 수 있다. 어느 한 반응물이 과몰량으로 존재할 수 있다. 따라서, 메틸디티오카바지네이트 대 트리플루오로아세트산의 몰비는 약 4:1 내지 약 1:5의 범위일 수 있다. 메틸디티오카바지네이트가 과몰량으로 존재할 때, 메틸디티오-카바지네이트 대 트리플루오로아세트산의 바람직한 몰비는 약 2:1 내지 약 1.5:1이다. 트리플루오로아세트산이 과몰량으로 존재할 때, 메틸디티오카바지네이트 대 트리플루오로아세트산의 바람직한 몰비는 약 1:1.25 내지 약 1:2이다.
I. 본 발명
본 발명은 제초제의 제조에 유용한 중간체인 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸(TDA)의 신규한 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 방법은 주요 반응물로서 메틸디티오카바지네이트(MDTC) 및 트리플루오로아세트산(TFA)를 사용한다. 이 방법들은 부산물을 제거하며 주요 시약을 재순환시키는 효율적인 수단으로 TDA를 고수율로 생성하는 것을 가능하게 한다.
II. 과량의 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법
한면에서, 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸을 제조하기위한 본 발명의 방법은 용매중의 메틸디티오카바지네이트를 과량의 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 물 및 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하는 단계들을 포함한다.
어느 수단에 의해 제조된 MDTC도 본 방법에서 사용될 수 있다. MDTC를 제조하기 위한 특히 바람직한 수단은 모두 1996년 11월 7일 출원된 미합중국 특허 출원 제 08,743,763 호; 08,743,764 호 및 08,743,775호에 개시되어 있다. 이들 특허 출원의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다. TFA는 시판된다.
MDTC를 과몰량의 TFA와 반응시킨다. 본 명세서에서 사용된바, "과몰량(molar excess)"이란 반응에서 TFA의 몰수가 MDTC의 몰수를 초과한다는 것을 의미한다. TFA는 바람직하게는 MDTC에 대해 10 내지 500 퍼센트 과몰량으로 존재한다. 즉, TFA 대 MDTC(TFA:MDTC)의 몰비는 약 1.1:1 내지 약 5:1이다. 보다 바람직하게는 TFA:MDTC 몰비는 약 1.25:1 내지 약 2.5:1, 더더욱 바람직하게는 약 1.25:1 내지 약 2:1이다. 하기 실시예에서 나타난 바와 같이, MDTC에 대해서 TFA의 과몰량을 증가시키는 것은 TDA의 수율을 상당히 및 실질적으로 증가시킨다.
반응은 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 140℃에서 일어난다. 온도가 약 80℃ 내지 약 130℃인 경우, 반응 시간은 약 1 내지 약 5시간이다.
본 방법에서 사용되는 MDTC는 물을 함유할 수 있다. "습윤" MDTC를 사용할 수 있다는 것은 오직 건조한 MDTC를 사용하는 기존의 방법에 비해 실질적인 이익을 제공한다. MDTC는 공지된 독성 물질이고 건조형태의 사용은 MDTC 분진으로 식물을 처리할 때 공기를 오염시키기 쉽다. 이 환경적 위험은 습윤 MDTC를 사용할 수 있는 경우 실질적으로 감소된다. 본 방법에서 사용하기 위하여, MDTC는 약 10중량%의 물을 함유할 수 있다. 또한, 기존 방법과 달리, 물이 별개의 반응물로서 첨가될 수 있다. 반응 혼합물중의 물의 총량은 바람직하게는 MDTC의 0.5 몰당 약 30 그램 미만이다. 하기 실시예에서 나타난 바와 같이, MDTC 0.5 몰당 30 그램 또는 그미만의 물의 존재는 생성물 형성에 어떤 해로운 효과를 갖지 않는다. 40 그램 또는 그이상으로 물의 양을 증가시키는 것은 생성물(TDA)의 수율을 감소시킨다.
TFA와 MDTC의 반응은 용매의 존재하에서 일어난다. 한 구체예에서, 트리플루오로아세트산 그자체가 용매로서 작용한다. 그러나, 바람직하게는, 비프로톤성의(aprotic) 방향족 공동용매를 사용한다. 이러한 공동용매는 본 분야에서 잘 알려져 있다. 예시적이고 바람직한 이러한 공동용매는 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 및 메시틸렌이다. 톨루엔이 특히 바람직하다.
사용되는 공동용매의 양은 숙련된자에 의해 쉽게 결정되는 바와 같이 넓은 범위에서 변할 수 있다. 공동용매가 사용되는 경우, 이는 MDTC 1몰당 약 0.5몰 내지 약 3.5몰의 톨루엔 양으로 존재한다. 바람직하게는, 톨루엔은 MDTC 1몰당 약 1.5몰 내지 약 3.0몰, 보다 바람직하게는 MDTC 1몰당 약 2.5 내지 약 3.0몰의 양으로 존재한다.
반응은 원하는 전량의 MDTC 및 TFA를 혼합하여 진행시킬 수 있다. 모든 다른 첨가 방식도 역시 적절하다.
MDTC와 TFA의 반응 혼합물은 임의로 촉매를 포함할 수 있다. 예시적이고 바람직한 촉매는 p-톨루엔 설폰산이다. p-톨루엔 설폰산이 사용되는 경우, 이는 MDTC 1 몰당 약 2.0 그램의 양으로 존재한다.
물이 TFA와 MDTC 반응의 반응 생성물로서 형성된다. 추가의 물이 재순환 흐름 때문에 또한 존재할 수 있다. 물은 공비성 증류에 의해 반응 혼합물로 부터 제거된다. 물의 공비성 제거는 용매의 존재하에서, 특히 톨루엔이 공동 용매로서 사용되는 경우 쉽게 달성된다. 반응의 완결에 필요한 필요한 온도는 물 및 과량의 트리플루오로아세트산의 공비성 제거에 적합하다. 그러므로, 어떤 추가의 후처리도 요구되지 않는다.
III. 비스-티아디아졸의 제거
또다른 면에서, 본 발명은 TDA를 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 MDTC 와 TFA를 반응시켜 TDA와 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸(비스-부산물)의 혼합물을 형성하고, 이어서 반응 혼합물을 산성화시키고 상분리시켜 비스-부산물을 선택적으로 제거하는 단계들을 포함한다. MDTC 및 TFA의 반응을 위한 반응 온도는 상기 언급된 바와 같다.
MDTC와 TFA의 어떤 적절한 비가 사용될 수 있다. 어느 한 반응물이 과몰량으로 존재할 수 있다. 따라서, MDTC 대 TFA의 몰비는 약 4:1 내지 약 1:5이다. MDTC가 과몰량으로 존재하는 경우, MDTC 대 TFA의 바람직한 몰비는 약 2:1 내지 약 1.5:1이다. TFA가 과몰량으로 존재하는 경우, MDTC 대 TFA의 바람직한 몰비는 약 1:1.25 내지 약 1:2.0이다. MDTC와 TFA의 반응으로 부터 생성된 비스-부산물의 양은 MDTC 대 TFA의 비가 감소함에 따라 감소한다.
상기 언급된 바와 같이, MDTC와 TFA의 반응은 바람직하게는 공동용매의 존재하에서 일어난다. 바람직한 공동용매는 상기 언급된 바와 같다. 톨루엔이 가장 바람직하다.
혼합물을 염산(HCl), 황산(H2SO4) 또는 질산(HNO3)과 같은 진한 무기산으로 산성화시킨다. 바람직하게는, 산은 약 1 내지 약 4의 pKa를 갖는다. 황산을 사용하는 것이 바람직하다. 황산은 약 55% 내지 95% 및 바람직하게는 약 70%의 농도를 갖는다. 70% 황산을 사용하는 경우, 반응 혼합물에 첨가되는 황산의 양은 비스-부산물 1몰당 약 2몰 내지 약 10몰, 바람직하게는 비스-부산물 1몰당 약 4몰 내지 약 7몰이다. 산성화는 전형적으로 약 10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 30℃의 온도에서 일어난다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하며, 어떤 방법으로든지 명세서 및 청구범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1
MDTC와 과량 TFA를 사용한 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸(TDA)의 제조
A. 일반적인 프로토콜-톨루엔(125 그램)을 플라스크에 넣었다. 메틸디티오카바지네이트(MDTC) 67.9 그램(0.5몰)(90% A.I., 5% 물 및 5% 불순물)을 플라스크에 첨가하여 혼합물을 형성하였다. 트리플루오로아세트산(TFA)(114 그램, 1.0몰)을 냉각없이 10 내지 15분에 걸쳐 교반하며 혼합물에 첨가하였다. 혼합물의 온도가 TFA의 첨가시 약 38℃로 상승했다.
혼합물을 약 70℃로 가열하고 그온도로 약 3시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 가열 환류시켜(약 115℃ 내지 116℃) 물 및 증류가능한 TFA를 제거하였다. 상기 온도를 어떤 수성 상도 응축물(condensate)로 부터 분리되지 않을 때 까지 약 10분 동안 유지하였다. TDA의 수율은 약 90% 내지 93%이었다.
B. 과량 TFA의 효과-MTDC 및 TFA의 반응을 MTDC에 대한 TFA의 양을 변화시키는 것외에는 상기 (A)에서 기술된 바와 같이 수행하였다. TDA 수율을 각 TFA 수준에서 측정하였다. 결과가 하기 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
TDA수율에 대한 과량 TFA의 효과 (톨루엔 2.7몰/MDTC 몰)
표 1의 데이터로 부터 TFA의 과몰량을 증가시키면 TDA의 수율을 증가시킴을 알 수 있다. TFA의 과몰량이 10%로 부터 약 100%로 증가될 때, TDA 수율에서의 가장 큰 증가가 나타났다. 약 100% 내지 약 200%의 TFA의 과몰량 증가는 TDA 수율을 오직 약간 증가시켰다.
C. 용매로서 톨루엔의 효과- TDA를 MDTC의 수준에 대한 톨루엔 수준을 변화시키는 것이외에는 상기 (A)에 따라 제조하였다. 이연구를 위해, TFA 2몰을 MDTC 1 몰과 반응시켰다. 요약 데이터가 하기 표 2에 나타난다.
[표 2]
TDA 수율에 대한 톨루엔의 효과(TFA 2.0몰/MDTC 몰)
표 2의 데이터는 TDA 수율이 톨루엔의 수준이 증가함에 따라 증가함을 나타낸다. TDA 수율은 톨루엔 수준이 MDTC 1 몰당 약 2.7몰을 초과할 때, 실질적으로 개선되지 않았다.
D. 물 수준의 효과-물은 주요 반응에서 2개의 주요 공급원으로 부터 기대될 수 있다. 먼저, 반응에서 사용된 MDTC는 약 10중량%의 물을 함유할 수 있다. 2차로 물은 TFA의 회수를 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다. 그러므로, TDA 회수에 대한 물의 효과를 연구했다. 이연구를 위하여, TFA 2.0몰을 MDTC 1몰과 반응시켰다. MDTC 1몰당 톨루엔 2.1 몰을 사용하였다. 이들 연구의 결과가 하기 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
TDA 수율에 대한 물의 효과
표 3의 데이터는 반응 매체중의 MDTC 1 몰당 물 60 그램이하의 존재는 TDA 순수 수율에 대해 역영향을 끼치지 않았다. 그러나 TFA 1.5 몰을 MDTC 1 몰과 반응시켰을 때, TDA 순수 수율에서의 인식할만한 강하가 MDTC 1몰당 물 30-40 그램의 수준에서 인지되었다(표 4 참조).
[표 4]
TDA 수율에 대한 물의 효과
실시예 2
비스-부산물 수준의 감소
MDTC와 TFA의 반응으로 부터 생성되는 주요 부산물은 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸(비스-부산물)이다. 이 비스-부산물은 상 분리가 이어지는 산성화를 통해 제거될 수 있다. 비스-부산물 제거 및 TDA 수율에 대한 산성화의 효과는 하기와 같이 조사되었다. TFA와 MDTC의 반응에 이어서, 반응 혼합물을 약 25℃ 내지 30℃의 온도로 냉각시키고, HCl 또는 H2SO4와 혼합했다. 비스-부산물의 수준을 측정하였다.
상기 표 1 데이터는 비스-부산물의 생성이 초기 반응에서 사용된 TFA의 과몰량에 좌우됨을 나타낸다. 비스-부산물의 생성은 MDTC에 대한 TFA의 과몰량이 증가함에 따라 감소된다. 이어지는 연구에서, TFA 대 MDTC의 몰비는 1.5:1이었다.
하기 2개의 표(표 5 및 6)로 부터의 데이터는 TDA의 회수와 비교하여 비스-부산물의 제거에 대한 온도와 교반의 효과를 나타낸다.
연구에 의하면, 비스-부산물의 1 몰당 70% H2SO4 10 몰 이하가 비스-부산물의 선택적인 제거를 위해 25℃ 내지 30℃에서 사용될 수 있는 것으로 나타났다. 약 40% TDA 및 60% 톨루엔의 용액 경우, 비스-부산물 1 몰당 70% H2SO4 5 몰은 용매없는 기초로 비스-부산물 수준을 약 0.1%로 감소시켰다. 약 60% TDA 및 40% 톨루엔의 용액 경우, 비스-부산물 1 몰당 70% H2SO4 4 몰은 용매없는 기초로해서 비스-부산물을 약 0.1%로 감소시켰다.
양 경우에, 70% H2SO4의 추가의 2 내지 3몰이 비스-부산물을 감지될 수 없는 수준으로 감소시키기위해서 필요한 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 시도는 2-3%범위의 TDA 손실을 가져왔다. 60 내지 70℃에서 비스-부산물 1 몰당 70% H2SO4 8 내지 10몰 경우조차도 비스-부산물 수준을 약 0.1% 이하로 감소시키는 것이 어려웠다. 이러한 조건하에서, TDA 손실은 5-8%이었다.
[표 5]
세트 I [PPP 6-25-0128]
세트 II [PPP 6-25-0130]
[표 6]
RPM = 분당 회전수
"비스" = 비스-부산물
mts = 분
따라서, 실제적인 해결은 약 25℃ 내지 30℃의 온도에서 비스-부산물 1몰당 70% H2SO4의 약 4-5몰을 사용하여, 용매-없는 기초로 비스-부산물 수준을 약 0.1%로 감소시키는 것이다.
본 발명은 앞에서 예시의 목적으로 상세히 기술되었지만, 이러한 상세한 설명은 단지 예시 목적이라는 것과 청구범위에 의해 제한될 수 있는 외에 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 본 분야의 숙련된자에 의해 본 발명에 변화가 이뤄질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명은 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸의 상업적 규모 생산을 위한 효율적이고, 고수율이며, 실제적이고, 안전한 방법을 제공한다.

Claims (8)

  1. (a) 메틸디티오카바지네이트를 포스포러스 트리클로라이드의 부재하에 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸과 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸의 혼합물을 형성하고;
    (b) 반응 혼합물을 산성화하고, 상 분리하여 2,5-비스-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸을 선택적으로 제거하는 단계들을 포함하는, 2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 혼합물을 진한 무기산으로 산성화시키는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 진한 무기산이 염산, 황산 또는 질산인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 무기산이 황산이고, 약 55% 내지 약 95%의 농도를 갖는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 반응 혼합물에 첨가되는 황산의 양이 2,5-비스(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸 1 몰당 약 2 몰 내지 약 10 몰인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 산성화가 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 일어나는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 반응이 트리플루오로아세트산 용매, 또는 트리플루오로아세트산 용매와 비프로톤성 방향족 공동용매의 존재하에서 일어나는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 메틸디티오카바지네이트 대 트리플루오로아세트산의 몰비가 약 4:1 내지 약 1:5인 방법.
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