KR100561511B1 - 질소-메틸-3,3-디페닐프로필아민의 새로운 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반 구조식(3)으로 표시되는 3-할로-N-메틸-3-페닐프로필아민을 벤젠 및 루이스 산 촉매 존재 하에 반응시켜서 다음 화학식 [I]로 표시되는 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민의 개량된 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 수소화 반응처럼 가압반응설비를 필요로 하거나 위험한 공정이 없이 전체적인 공정이 비교적 용이하며, 고수율 및 고순도로 목적화합물을 얻을 수 있기 때문에 경제적이며 공업적인 대량생산을 위해 적용이 가능하다. 일반 화학식 [I]의 화합물은 제 3세대 디하이드로피리딘 계열의 칼슘채널차단제(L-형태의 칼슘채널 길항물질)인 레르카니디핀의 합성의 핵심 중간체이다.
상기식에서 X는 염소 또는 브롬의 할로겐 원자이다.
3-할로-N-메틸-3-페닐 프로필아민, 레르카니디핀, N-메틸-3,3-디페닐프로필아민
Description
본 발명은 구조식(Ⅰ)의 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민을 제조하는 새롭고 개량된 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
N-메틸-3,3-디페닐프로필아민은 제 3세대 디하이드로피리딘 계열의 칼슘채널차단제(L-형태의 칼슘채널 길항물질)인 레르카니디핀의 핵심 중간체이다.
N-메틸-3,3-디페닐프로필아민의 제조방법은 독일특허 제925468호에 기술되어 있는데, 이것은 다음의 반응식과 같다.
[반응식 1]
이 반응식에 따르면 아세톤페논을 벤질메틸아민, 파라포름알데히드와 반응을 시켜서 β-(메틸벤질아미노)-에칠페닐케톤 하이드로클로라이드(1)를 만들고, 이것을 페닐마그네슘브로마이드와 반응을 시켜서 1,1-디페닐-3-(메틸벤질아미노)-프로판올-1(2)을 만든 다음, 여기에 인산을 가하여 130℃에서 1시간 환류교반한다. 그 다음 반응액을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화하고 에테르로 추출한 후에 감압농축한다. 얻은 잔류물을 메탄올로 용해하고 농염산을 가하여 중화시킨 다음, 수소화반응을 통하여 벤질그룹을 제거하여 원하는 최종물질인 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민(Ⅰ)을 얻는다.
이와 같은 공정은 여러 가지 단점이 있다. 첫 번째로 중간체(2)를 합성하는 단계에서 먼저 에테르용매에서 페닐마그네슘브로마이드를 만들어야 하는데 이것이 수분에 민감하여 잘 만들어지지 않고 반응 수율이 약 30.6%로 매우 낮으며 순도도 좋지 않다. 두 번째로 최종 단계에서 벤질그룹을 제거하기 위하여 수소와 팔라듐 촉매를 이용한 가압반응이 필요한데 이를 위해서는 가압반응기 설비가 필요하며, 고가의 팔라듐 촉매를 사용해야 하고 수소폭발의 위험성도 있다. 따라서 이 공정은 공업적인 대량생산에서 용이하지 않으며 경제적이지도 못하다.
본 발명에서는 목적 화합물을 합성하는데 있어 공지방법의 단점인 낮은 수율, 낮은 순도, 가압반응설비와 고가의 촉매가 필요한 점 등을 개선한 새로운 제조공정을 통하여 비교적 경제적이고 공업적인 대량생산이 용이하며, 높은 수율로 목적화합물을 제조하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 3-할로-N-메틸-3-페닐 프로필아민을 이용하여 새로운 공정으로 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 공정은 다음의 반응식에 의해 설명될 수 있다.
[반응식 2]
본 발명은 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민을 제조하는데 있어 [반응식 2]에 나타낸 바와 같이 3-할로-N-메틸-3-페닐 프로필아민(3)을 출발물질로 하는데, 바람직하게는 X=Cl인 3-클로로-N-메틸-3-페닐 프로필아민을 이용하며, 벤젠 용매 하에서 루이스산 촉매를 사용하여 프리델-크래프츠 반응을 시켜 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민(Ⅰ)을 제조한다. 이때, 루이스 산 촉매로 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화갈륨, 염화몰리브데늄, 불화안티모니, 염화안티모니, 염화인듐, 염화철, 염화주석, 염화티타늄, 브롬화티타늄 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화알루미늄을 사용한다.
본 발명에서는 벤젠은 반응물질로 사용되며 동시에 용매로서도 작용한다.
참고로 3-할로-N-메틸-3-페닐 프로필아민(3)을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 3에 나타내었다.
[반응식 3]
3-히드록시-N-메틸-3-페닐 프로필아민(4)를 반 양성자성 용매 하에서 할로겐화제와 반응시켜서 3-할로-N-메틸-3-페닐 프로필아민(3)을 합성할 수 있다.
이때, 할로겐화제로 염소화제 및 브롬화제를 이용할 수 있으며 염소화제로 염화티오닐, 오염화인, 삼염화인, 염화 옥살일 또는 다른 시판되는 염소화제를 이용할 수 있고, 브롬화제로 브롬화티오닐, 오브롬화인, 삼브롬화인 또는 다른 시판되는 브롬화제를 이용할 수 있다.
용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 1,1,1-트리클로로에탄, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 카르보네이트 또는 임의 혼합물과 같은 염소화된 또는 염소화 안된 반 양성자성 용매 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 할로겐화제로 염소화제인 염화티오닐을 사용하고, 용매로 클로로포름 또는 디클로로메탄을 사용한다.
본 발명에 따라 준비된 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민은 알콜성 염화수소, 에틸 아세테이트나 에테르성 염화수소 등을 이용하여 염화처리 할 수 있고, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 석유에테르 같은 반 양성자성 용매나 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, s-부탄올, t-부탄올 등의 양성자성 용매를 하나 또는 선택적으로 혼합해서 사용하여 재결정화 시킬 수 있다.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 염산염
3-클로로-N-메틸-3-페닐 프로필아민 염산염 13.4g을 100ml 벤젠에 용해시키고, 10.3g의 염화알루미늄을 가하고 3시간동안 환류교반한다. 반응액을 200g의 얼음물에 붓고 교반한 다음, 100ml 클로로포름으로 각각 3회 추출하여 분리한다. 분리하여 모은 유기층을 50ml의 포화된 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 세척한다. 유기층을 분리하고, 30분간 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음에 여액을 진공 증발시킨다. 잔류물에 알콜성 염화수소를 가하여 30분간 교반하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 50ml 이소프로판올로 재결정화 하여 11.9g의 표제화합물을 수득한다.(수율 : 이론치의 75%)
[실시예 2]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 브롬화알루미늄을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 3]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 염화주석을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 4]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 염화갈륨을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 5]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 염화몰리브데늄을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 6]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 염화티타늄을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 7]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 브롬화티타늄을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 8]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 염화철을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 9]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 염화인듐을 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 10]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 염화안티모니를 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 11]
실시예 1에서 염화알루미늄 대신 불화안티모니를 사용하여 표제화합물을 수득한다.
[참고실시예1]
3-클로로-N-메틸-3-페닐 프로필아민 염산염
10.0g의 3-히드록시-N-메틸-3-페닐 프로필아민을 100ml의 클로로포름에 용해시키고, 10~15℃로 냉각한 다음 9.7ml의 염화티오닐을 서서히 가한다. 염화티오닐을 모두 가하면 4시간 동안 환류교반한 다음 25℃로 냉각시키고, 혼합물을 진공 증발시켜서 표제화합물을 13.4g의 오일로 수득한다. 이것은 별도의 분리정제과정 없이 이후 더 반응시키는데 사용한다.
3-할로-N-메틸-3-페닐 프로필아민으로부터 레르카니디핀의 핵심중간체인 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 염산염을 제조할 수 있으며, 수소화 반응처럼 가압반응설비를 필요로 하거나 위험한 공정이 없이 전체적인 공정이 비교적 용이하며, 고수율 및 고순도로 목적화합물을 얻을 수 있기 때문에 경제적이며 공업적인 대량생산을 위해 적용이 가능하다.
Claims (3)
- 화학식 3으로 표시되는 3-할로-N-메틸-3-페닐 프로필아민 및 벤젠을 반응시켜서 화학식 1로 표시되는 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민 및 그의 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.[화학식 1]
[화학식 3]
상기식에서 X는 염소 또는 브롬의 할로겐 원자이다. - 제 1항에 있어서, 벤젠 용매 하에서 루이스 산 촉매를 이용한 프리델-크래프츠 반응을 통하여 N-메틸-3,3-디페닐프로필아민을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 루이스 산 촉매로는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화갈륨, 염화몰리브데늄, 불화안티모니, 염화안티모니, 염화인듐, 염화철, 염화주석, 염화티타늄, 브롬화티타늄에서 선택된 촉매를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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| KR1020040056354A KR100561511B1 (ko) | 2004-07-20 | 2004-07-20 | 질소-메틸-3,3-디페닐프로필아민의 새로운 제조방법 |
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| US6017965A (en) | 1993-02-08 | 2000-01-25 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US20020004522A1 (en) | 1993-02-08 | 2002-01-10 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
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- 2004-07-20 KR KR1020040056354A patent/KR100561511B1/ko not_active IP Right Cessation
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| US6017965A (en) | 1993-02-08 | 2000-01-25 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
| US20020004522A1 (en) | 1993-02-08 | 2002-01-10 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
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