KR100532792B1 - 질소-함유 헤테로사이클의 모노메틸화 방법 - Google Patents

질소-함유 헤테로사이클의 모노메틸화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수소 원자에 결합된 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 질소-함유 헤테로사이클과 디메틸 카보네이트와의 반응에 의한 질소-함유 헤테로사이클의 모노메틸화 방법에 관한 것이다.
상기 반응은 100℃ 내지 200℃의 온도 및 0.93 ×105Pa 내지 1.07 ×105Pa의 압력에서 수행된다. 반응 동안 생성된 메탄올은 형성되자마자 증류 제거한다.

Description

질소-함유 헤테로사이클의 모노메틸화 방법{Process for the monomethylation of nitrogenous heterocycles}
본 발명은 질소-함유 헤테로사이클의 모노메틸화 방법에 관한 것이다. 아졸계와 같은 이러한 헤테로사이클은 농약, 약제, 생물공학, 도료 및 염료와 같은 다양한 분야에서 적용된다.
당해 기술분야 숙련가는 이미 질소-함유 헤테로사이클의 N-메틸화 방법을 숙지하고 있다. 몇몇 방법은 질소-함유 헤테로사이클을 알킬 할라이드 또는 알킬 설페이트로 알킬화로 이루어진다; 이들 방법은 다수의 단점을 나타낸다. 디메틸 설페이트와 같은 몇몇 반응물은 상당히 독성이다. 게다가, 수득된 생성물은 복잡한 정제 공정을 필요로 한다. 결과적으로, 환경에 보다 덜 독성인 반응물을 사용하는 방법이 제공되었다. 따라서, 디메틸 카보네이트를 사용한 수개의 메틸화 방법이 구상되었다.
문헌[참고문헌: Liebigs Ann. Chem., 1987, 1, 77]에 나타난 논문의 저자는 염기(탄산칼륨) 및 상이동 촉매(크라운 에테르 18-크라운-6)의 존재하에서 질소-함유 헤테로사이클과 디메틸 카보네이트와의 반응으로 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 N-메틸화 방법을 기재하였다. 이러한 합성은 고비용 및 크라운 에테르의 독성이라는 단점이 있다. 추가로, 반응 종결시 반응 매질로부터 촉매의 분리 조작을 필요로 한다.
이어서, 특허 WO 96/08537에 기재된 크라운 에테르를 포함하지 않는 방법이 제공되었다. 이 방법은 알칼리성 카보네이트 또는 하이드록사이드의 존재하에서 헤테로사이클을 디메틸 카보네이트로 메틸화함으로써 유기 안료를 제조하는 것으로 이루어진다. 반응은 80℃ 내지 150℃의 온도 및 대기압에서 수행된다. 실질적으로, 촉매의 존재하에서 조차 수율이 낮다.
특허 JP 제9169737호에 기재된 또다른 방법은 120℃ 내지 200℃, 바람직하게는 160℃의 온도에서 이미다졸과 디메틸 카보네이트와의 반응에 의한 N-메틸화 이미다졸의 합성 방법을 제공하고 있다. 기재된 방법은 약 250℃의 비등점을 갖는 화합물로부터의 메틸이미다졸 유도체의 합성으로만 제한된다. 보다 낮은 비등점을 갖는 헤테로사이클로 수행된 시험으로 상기 방법이 모든 질소-함유 헤테로사이클 및 특히 190℃ 이하의 비등점을 갖는 질소-함유 헤테로사이클로 일반화될 수 없는 것으로 나타났다.
따라서, 당해 기술분야 숙련가는 간단하게 수행되고 질소-함유 헤테로사이클의 여러 부류로 일반화될 수 있는, 질소-함유 헤테로사이클의 N-메틸화 방법을 계속 탐색하고 있다. 수소 원자에 각각 결합된 수개의 질소 원자를 갖는 질소-함유 헤테로사이클의 경우에서, 당해 기술분야 숙련가는 선택적 방법, 즉 모노메틸화 생성물만을 합성할 수 있는 방법을 탐색하고 있다.
본 발명은 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 수소 원자에 결합된 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 질소-함유 헤테로사이클과 디메틸 카보네이트와의 반응에 의한 당해 질소-함유 헤테로사이클의 모노메틸화 방법에 관한 것으로, 이는 100℃ 내지 200℃의 온도 및 0.93 ×105Pa 내지 1.07 ×105Pa의 압력에서 반응을 수행하고, 반응 동안 생성된 메탄올을 연속적으로 제거하는 것을 포함한다.
100℃ 내지 200℃의 온도 및 대략 대기압에서 수행되는 본 방법은 수행하기가 간단하다는 장점을 나타낸다. 추가로, 메탄올을 연속적으로 제거하는 것, 즉 메탄올이 형성되자마자 이를 증류 제거한다는 사실은 반응 매질의 온도를 조절할 수 있게 한다. 이는 수개의 장점을 갖는다. 따라서, 본 방법은 250℃ 정도의 높은 비등점을 갖는 헤테로사이클 뿐만 아니라 여러 부류의 질소-함유 헤테로사이클에 적용될 수 있다. 또한, 이는 반응 매질의 온도를 낮추는 것 없이 다량의 디메틸 카보네이트를 이에 부가할 수 있도록 한다. 반응 속도론은 반응 매질에서 디메틸 카보네이트 양의 함수이므로, 상기 반응은 상당히 우수한 반응 속도로 수행된다.
본 방법은 190℃ 정도 또는 190℃ 이상, 250℃ 정도의 비등점을 갖는 헤테로사이클 뿐만 아니라 120℃ 정도의 보다 낮은 비등점을 갖는 헤테로사이클에도 적용된다.
일반적으로, 본 방법은 120℃ 이상의 비등점을 갖는 헤테로사이클에 적용된다.
바람직하게는, 질소-함유 헤테로사이클은 아졸 및 이의 벤젠 유도체, 인돌린, 피라졸리딘, 모르폴린, 피페라진 및 아제핀으로부터 선택된다.
용어 "아졸"은 수소 원자에 결합된 하나 이상의 질소 원자의 5원의 헤테로사이클릭 화합물을 나타내는데 사용된다. 하나의 질소 원자를 포함하는 아졸로서 인돌 및 카바졸이, 2개의 질소 원자를 포함하는 아졸로서 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸 및 인다졸이 언급될 수 있다. 3개의 질소 원자를 포함하는 아졸은 특히 트리아졸 및 벤조트리아졸이고, 5개의 질소 원자를 포함하는 아졸은 펜타졸이다.
사용된 디메틸 카보네이트의 양은 질소-함유 헤테로사이클의 몰당 1 내지 5몰 및 바람직하게는 질소-함유 헤테로사이클의 몰당 1.2 내지 3몰이다.
일반적으로 디메틸 카보네이트는 시간당 질소-함유 헤테로사이클인 기질의 몰당 0.001몰 내지 1몰의 유속으로 반응 매질에 점진적으로 부가된다.
상기 반응은 100℃ 내지 200℃ 및 바람직하게는 120℃ 내지 180℃의 온도로 수행된다.
상기 반응은 0.93 ×105Pa 내지 1.07 ×105Pa의 압력, 즉 700mmHg 내지 800mmHg의 압력에서 수행된다. 일반적으로, 국소 대기압은 이 범위내이고, 반응은 이 압력에서 수행된다.
질소-함유 헤테로사이클은 수소 원자에 결합된 질소 원자상에서 모노메틸화된다. 질소-함유 헤테로사이클이 하나 이상의 질소 원자, 즉 2개 이상의 질소 원자를 포함하고 이때 각각의 질소 원자가 수소 원자에 결합되는 경우 상기 반응은 선택적이다. 이는 생성물이 단일 메틸화를 진행하므로 모노메틸화된 생성물만이 합성된다는 것을 의미한다. 이를 위해서, 모노메틸화 생성물을 연속해서 제거, 즉 형성되자마자 반응 매질로부터 제거한다. 질소-함유 헤테로사이클이 각각 수소 원자에 결합된 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우, 본 방법은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 용매는 메톡시나프탈렌, 아니솔 및 트리클로로벤젠으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하기 본 발명의 바람직한 양태가 제공된다. 이를 위해서, 교반 시스템 및 온도계가 장착되고 증류 칼럼이 놓여 있으며 환류 응축기가 있는 반응기가 사용된다.
우선, 질소-함유 헤테로사이클이 단독 또는 반응 동안 사용될 디메틸 카보네이트 양의 일부분과 함께 도입된다.
이어서 반응 매질은 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 120℃ 내지 180℃의 온도로 가열된다.
공정이 연속식 또는 반연속식인 경우, 디메틸 카보네이트는 시간당 질소-함유 헤테로사이클인 기질의 몰당 0.001 내지 1몰의 유속으로 반응 매질내로 후속적으로 도입된다.
또한, 질소-함유 헤테로사이클은 디메틸 카보네이트:질소-함유 헤테로사이클이 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 3의 몰비로 디메틸 카보네이트와의 혼합물로서 연속적으로 도입될 수 있다.
반응 동안 생성된 메탄올은 형성되자마자 증류 제거한다.
반응 종결시, 반응 매질을 주위 온도로 냉각시키고, 메틸화 생성물을 회수한다.
질소-함유 헤테로사이클이 각각 수소 원자에 결합된 2개 이상의 질소 원자를 포함하는 경우, 생성된 모노메틸화 생성물도 또한 형성되자마자 제거한다.
하기 실시예는 제한하는 것 없이 본 발명의 대안적 양태를 예시한다.
실시예 1: 1-메틸이미다졸의 합성
반응을 250㎖ 반응기에서 수행한다. 반응기는 교반기, 온도계 및 반응에 걸쳐 연속적으로 주입할 수 있도록 주입 시스템이 장착되어 있다. 반응기에는 증류 칼럼, 환류비 헤드 및 환류 응축기가 놓여있다.
34.04g의 이미다졸, 즉 0.5몰을 반응기에 도입한다. 이어서, 매질을 170℃로 가열하고, 이 온도를 반응 내내 유지시킨다.
디메틸 카보네이트를 145mmol/시의 유속으로 7시간에 걸쳐 반응기에 도입한다.
생성된 메탄올은 형성되자마자 증류 제거한다. 모든 디메틸 카보네이트를 도입한 후, 반응을 170℃에서 2시간 동안 계속한다. 이어서 반응 매질을 주위 온도로 냉각시킨다. 33.36g의 1-메틸이미다졸, 즉 0.49몰을 회수하는데, 이는 98%의 수율에 상응한다.
실시예 2: N-메틸모르폴린의 합성
사용된 장치는 실시예 1에 기재된 것과 동일하다. 2-메톡시나프탈렌 100g을 반응기내 도입한 후, 매질을 170℃로 가열시키고 이 온도를 반응 내내 유지시킨다. 이어서, 모르폴린/디메틸 카보네이트 혼합물을 1/2의 몰비 및 72mmol/시의 모르폴린 유속으로 도입한다. 모르폴린/디메틸 카보네이트 혼합물의 도입 시간은 7시간이다. 후속적으로, 디메틸 카보네이트만 100mmol/시의 유속으로 2시간 동안 반응기내로 도입한다.
메탄올 및 N-메틸모르폴린을 연속적으로 회수한다. N-메틸모르폴린 22.25g, 즉 0.22몰을 수득하는데, 이는 43%의 수율에 상응한다.
실시예 3: N-메틸피페라진의 합성
사용된 장치는 실시예 1에 기재된 것와 동일하다. 피페라진 43.07g, 즉 0.5몰을 반응기내에 도입한다. 이어서 매질을 110℃로 가열하고 이 온도를 반응 내내 유지시킨다.
디메틸 카보네이트를 100mmol/시의 유속으로 10시간 동안 반응기내에 도입한다.
생성된 메탄올은 형성되자마자 증류 제거한다. 과량의 디메틸 카보네이트를 또한 반응 매질의 온도를 110℃로 안정화하기 위해서 증류 제거한다.
후속적으로 반응 매질을 주위 온도로 냉각시킨다. 1-메틸피페라진 14.52g, 즉 0.145몰을 회수하는데, 이는 29%의 수율에 상응한다.
실시예 4: N-메틸피라졸의 합성
사용된 장치는 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
피라졸 20.64g, 즉 0.3몰 및 디메틸 카보네이트 4.5g, 즉 0.05몰을 반응기내 도입한다.
이어서 매질을 140℃로 가열하고, 이 온도를 반응 내내 유지시킨다.
디메틸 카보네이트를 60mmol/시의 유속으로 8시간 동안 반응기내로 도입한다.
생성된 메탄올은 형성되자마자 증류 제거한다.
이어서 반응 매질을 주위 온도로 냉각시킨다. N-메틸피라졸 17.24g, 즉 0.21몰을 회수하는데, 이는 70% 수율에 상응한다.
실시예 5: 3,5-디메틸피라졸로부터의 1,3,5-트리메틸피라졸의 합성
사용된 장치는 실시예 1에 기재된 것과 동일하다. 3,5-디메틸피라졸 24.03g, 즉 0.25몰 및 디메틸 카보네이트 4.5g, 즉 0.05몰을 도입한다.
반응 매질을 140℃로 가열하고 이 온도를 반응 내내 유지시킨다.
디메틸 카보네이트를 50mmol/시의 유속으로 8시간 동안 후속적으로 도입한다.
생성된 메탄올은 형성되자마자 증류 제거한다. 과량의 디메틸 카보네이트를 또한 반응 매질의 온도를 140℃로 안정화하기 위해서 증류 제거한다.
모든 디메틸 카보네이트를 도입한 후, 반응 매질을 주위 온도로 냉각시킨다. 1,3,5-트리메틸피라졸 15.41g, 즉 0.14몰을 회수하는데, 이는 57%의 수율에 상응한다.
하기 실시예는 본 발명의 일부가 아니다. 이는, 본 방법을 여러 부류의 질소-함유 헤테로사이클 및 특히 190℃ 이하의 비등점을 갖는 질소-함유 헤테로사이클로 일반화할 수 있도록 하기 위해 반응 동안 생성되는 메탄올의 연속적인 회수가 필요함을 나타낼 목적으로 수행되었다.
실시예 6: 메탄올의 회수 없이 N-메틸피라졸의 합성
사용된 장치는 실시예 1에 기재된 것과 동일하다.
피라졸 20.64g, 즉 0.3몰 및 디메틸 카보네이트 4.5g, 즉 0.05몰을 반응기내에 도입한다.
이어서 매질을 140℃로 가열한 후, 디메틸 카보네이트를 60mmol/시(즉 5.4g/시)의 유속으로 8시간 동안 반응기내 도입한다. 형성된 메탄올을 회수하지 않는다.
반응 매질의 온도가 140℃로 1시간 동안 안정하게 유지된 후, 반응 종결시 115℃로 점차 감소되는 것으로 밝혀졌다. 이어서 반응 매질을 주위 온도로 냉각시킨다. N-메틸피라졸 3.53g, 즉 0.042몰만이 회수되는데, 이는 14% 수율에 상응한다.
따라서, N-메틸피라졸은 메탄올을 회수하는 본 발명에서 주요 주제인 본 방법으로 수득된 것(70%의 수율, 실시예 4)보다 현저히 낮은 수율(14%)로 수득된다.
여러 부류의 질소-함유 헤테로사이클로 일반화될 수 있는 방법으로서, 수소 원자에 결합된 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 질소-함유 헤테로사이클을 디메틸 카보네이트와 반응시켜 당해 질소-함유 헤테로사이클을 모노메틸화할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하나의 수소 원자를 함유한 질소원자를 하나 이상 포함하는 질소-함유 헤테로사이클을 디메틸 카보네이트와, 100℃ 내지 200℃의 온도 및 0.93 ×105Pa 내지 1.07 ×105Pa의 압력에서 반응시키고, 반응 동안 생성된 메탄올을 연속적으로 회수하는 것을 포함하는, 질소-함유 헤테로사이클의 모노메틸화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 질소-함유 헤테로사이클이 120℃ 이상의 비등점을 갖는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 질소-함유 헤테로사이클이 아졸, 인돌, 카바졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 인다졸, 인돌린, 피라졸리딘, 모르폴린, 피페라진 및 아제핀으로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 120℃ 내지 180℃의 온도에서 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 디메틸 카보네이트의 양이 질소-함유 헤테로사이클의 몰당 1 내지 5몰인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 디메틸 카보네이트가 반응시 점진적으로 부가되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 디메틸 카보네이트가 시간당 질소-함유 헤테로사이클의 몰당 0.001몰 내지 1몰의 유속으로 반응에 도입되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 질소-함유 헤테로사이클이 각각 하나의 수소 원자를 함유한 질소 원자를 2개 내지 5개 포함하는 방법.
  9. 삭제
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