KR100529515B1 - 세로토닌 수용체 길항약 함유 경피 투여 제제 - Google Patents

세로토닌 수용체 길항약 함유 경피 투여 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A) 약제 비투과성의 보강재층, B) 보강재층과 약제 방출층과의 사이에 세로토닌 수용체 길항약이 함유된 약제 저장층, C) 약제의 방출을 제어할 수 있는 감압성 접착제층으로 이루어지는 약제 방출층으로 이루어지는 적어도 3 개의 층을 갖는 경피 치료용 첩부제에 관한 것이다.

Description

세로토닌 수용체 길항약 함유 경피 투여 제제{Transdermal Preparation Containing Serotonin Receptor Antagonist}
본 발명은 암 화학요법시의 구토 억제 제제 투여 첩부제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 약제 방출면에 약제 방출 제어용 감압성(感壓性) 접착제를 적층함으로써 첩부제의 보존중에 있어서의 액상 약제의 약물 저장층으로부터의 누출을 억제하는 것을 가능하게 한 경피 치료용 첩부제 및 예정량의 세로토닌 수용체 길항약을 정확하고 또한 확실하게 환자에게 적용할 수 있는 것을 특징으로 하는 세로토닌 수용체 길항약 함유 경피 치료용 첩부제에 관한 것이다.
경피 치료의 분야에 있어서는 에스트라덤이나 니트로덤 등의 경피 치료용 첩부제가 개발되어 임상으로 사용되고 있다. 그러나, 이들 종래 첩부제에 있어서, 예컨대 에스트라덤은 약제와의 상호 작용에 의해 보존중에 피부에 대한 첩부제의 부착성이 저하해 버리는 경우가 있다. 이러한 약제 투여시 패치약의 부착성 저하는 약제 흡수 면적의 저하를 가져와 치료에 충분한 약물 혈중농도가 얻어지지 않는 경우가 있어 패치약에 있어서 치명적인 문제가 될 수 있다. 또한, 약제의 방출면부와 피부의 접착에 관계하는 감압성 접착제층이 분리된 경피 치료용 첩부제도 몇 개가 제안되어 있다.
예컨대 일본 특허 공개 소 61-265150호 공보에는 약제 저장층과 이 약제 저장층의 외주에 존재하는 접착제를 원주방향 밀봉부에 의해서 분리시킨 실시예가 개시되어 있다. 일본 실용 공개 소 60-63344호 공보, 일본 실용 공개 소 62-182942호 공보, 일본 특허 공개 소 62-195326호 공보, 일본 특허 공개 평 1-224312호 공보, 일본 특허 공고 평 4-46592호 공보, 일본 특허 공고 평 6-503252호 공보, 일본 특허 공개 평 2-1283호 공보 및 일본 특허 공개 소 62-212320호 공보 등의 실시예에 보여진 경피 치료용 첩부제도 약제 방출면 주위의 감압성 접착제층과 약제 저장층의 상호작용이 단절된 점에서는 일본 특허 공개 소 61-265150호 공보와 일치하고 있다.
그러나, 이들의 실시예에 기재된 바와 같은 감압성 접착제층을 약제 방출면의 주위에 배치하면 첩부제 전체의 부피가 증대하여 피부에의 부착성이 저하한다. 또한 부착성을 올리기 위해서 감압성 접착제층의 면적을 크게 하는 경우에는 피부 자극의 증가가 염려된다.
한편, 암 화학 요법제 등의 투여시에 종종 발현하는 구토의 억제 등을 위해 제토제로서 사용되고 있는 세로토닌(5-HT3) 수용체 길항약은 주로 경구 투여 등에 의한 치료법이 행하여지고 있지만 약물의 혈중농도의 조절이 곤란하며 게다가 추체외로운동계(錐體外路運動系)의 부작용을 발생시키는 등의 문제가 있다. 최근 이것들의 문제점을 해결하기 위해서 패치약의 개발이 시도되어 예컨대 일본 특허 공고 평 5-79646호 공보 등에 제안되어 있지만, 피부에의 접착성에 문제가 있어 충분한 약효를 발휘하기 어렵다. 또한, 특개평 8-113533호 공보에는 아크릴산 에스테르계 폴리머 기제 중에 부틸로페논계 약물을 함유하는 패치약이 제안되어 있다. 그러나, 아크릴계 감압성 점착제는 약물 방출성이 낮고, 피부에 대한 자극도 강하여 장기 연속 투여에 견디기 힘든 것이다. 또한, 이들 방출이 제어되고 있지 않은 약제는 초기 방출의 급격한 시작으로 의해 혈중 농도가 일시적으로 상승하여 부작용의 발생이 높아질 우려가 있다.
도 1은 본 발명의 경피 치료용 첩부제의 하나의 실시 형태의 층 구조를 나타내는 단면도이다.
도 2는 본 발명의 경피 치료용 첩부제의 하나의 형태의 박리 라이너를 제거한 상태를 피부측에서 본 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1의 경피 흡수 제제와 비교예 2 및 3의 시험편을 이용한 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 경피 치료용 첩부제의 하나의 형태로서, 도 1에 보여진 층 구조를 갖는 것을 들 수 있다.
도 1에서 치료학상 유효량의 약효 성분을 함유하는 액상의 약제가 보강재층(1)과 약제 투과성 필름의 다공질재(3)과의 사이의 약제 저장층(2)의 속에 봉입되어 있다. 다공질재(3)의 외층에는 감압성 접착제층(4)가 적층되며, 약제를 밀봉해 두기 위한 박리 라이너(5)가 피복된다. 이 박리 라이너(5)는 본 첩부제를 사용할 때 박리 제거되는 것이다.
도 2는 본 발명의 경피 치료용 첩부제의 박리 라이너(5)를 제거한 첩부제의 상태를 피부측에서 본 도면이다. 또한, 프레스층(6)은 약제 저장층(2)의 밀봉를 위해 약물 투과 필름과 보강재가 밀봉된 부분에서 유효 방출면의 외주를 따라 깊게 프레스되어 있다. 감압성 접착제층(4)에 의해 박리 라이너(5)와 감압성 접착체층 사이에 약제가 저류하지 않기 때문에 박리 라이너(5)의 제거에 따르는 약제 손실이 없게 된다. 본 첩부제를 환자 피부에 적용하였을 때 약제 방출층(3)으로부터 약제가 방출되는 것이 가능해진다.
본 발명의 첩부제의 약제 저장층에 함유되는 약물은 세로토닌 수용체 길항약이고, 특히 암 화학 요법제 등의 투여시에 종종 발현하는 구토의 억제 등를 위해 제토제로서 사용되고 있는 세로토닌 수용체의 서브타입의 하나인 5-HT3 및/또는 5-HT4 수용체의 길항약이 바람직하다. 본 발명의 세로토닌 수용체 길항약으로서는, 예컨대 염산그라니세트론, 염산아자세트론, 염산온단세트론, 염산라모세트론(이상, 일반명), (+)-8,9-디히드로-10-메틸-7-[(5-메틸-4-이미다졸릴)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 염산염, (R)-5-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸염산염, 엔도-N-(3,9-디메틸-3,9-디아자비시클로[3,3,1]논-7-일)-1H-인다졸-3-카르복시아미드 이염기산염(이상, 화학명) 등의 세로토닌 수용체 길항약을 들 수 있다. 이것들의 세로토닌 수용체 길항약은, 유리의 형이라도 좋고, 의약상 허용되는 유기 또는 무기의 염이라도 좋다. 이것들의 세로토닌 수용체 길항약의 배합량으로서는, 치료학상 유효량이면 충분하며, 예컨대 0.1∼10 중량%의 배합량이 바람직하다. 또한, 이것들의 약물은 필요에 따라서 두 가지 이상의 병용도 가능하다.
본 발명의 상기 약물은 다른 성분을 첨가하여 액상 또는 반고형(연고상)으로 형성시켜 약제 저장층에 저장시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 경피 치료용 첩부제의 액상 약제로 하기 위한 기제 조성으로서는, 수분의 배합 비율이 20∼70 중량%, 저급알콜올의 배합비율은 1O∼4O 중량% 범위가 바람직하다. 지방알코올 등의 흡수 촉진제 배합 비율은 O.1∼10 중량%의 범위내가 바람직하다. 글리세린 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 보습제의 배합 비율은 20∼40 중량%의 범위가 바람직하다. 글리세린 모노올레이트 또는 글리세린 모노라우레이트 또는 그것들의 혼합물 등의 자극 저감제의 배합 비율은 1∼10 중량%의 범위가 바람직하다. 이것들의 각 기제는 각각의 배합 비율의 범위내에서 적절히 제형화된다.
본 발명에서 사용되는 흡수 촉진제로서는, 탄소수 7∼20까지의 지방산, 지방알코올 또는 지방산에스테르가 바람직하고, 특히 라우릴알코올 및 미리스틸알코올이 특히 높은 흡수 촉진성을 나타내고 또한 비교적 피부에 대하여 자극성이 적다. 또한, 보습제로서는 솔비톨, 폴리에틸렌글리콜, 디글리세린, 프로필렌글리콜, 부티렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소듐피롤리돈카르복실레이트, 에틸카르비톨, D-크실리톨, 글리세린, 히알루론산이 바람직하고, 그 중에서 특히 글리세린 또는 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다. 물 성분에 관해서는 완충액이 바람직하다. 자극 저감제로서는, 지방산에스테르 또는 솔비톨지방산에스테르 또는 그 혼합물이 바람직하다. 저급알코올로서는 특히 에탄올 또는 이소프로판올이 바람직하다.
또한, 이들 성분에 필요에 따라서 겔화제를 가할 수 있다. 겔화제로서는, 카르복시비닐중합체, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 적절한 겔화제를 예시할 수 있다.
더욱이 필요에 따라서, 자외선 흡수제, 항산화제, 방부제 등의 첨가제를 가하여도 좋다. 예컨대 자외선 흡수제로서는, 공지의 파라-아미노안식향산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠말린산 유도체, 아미노산 유도체, 벤조트리아졸 유도체, 테트라졸 유도체, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체, 푸란 유도체, 피론 유도체, 캄포어 유도체, 핵산 유도체, 알란토인 유도체, 니코틴산 유도체, 시코닌 또는 비타민-6 유도체 등을 예시할 수 있고, 특히 2-히드록시-4-메톡시벤조페논 유도체 등의 벤조페논 유도체가 더욱 적합하게 이용된다. 항산화제로서는, 예컨대 아스코르빈산, 스테아린산에스테르, 아스코르빈산나트륨, 토코페롤(α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 등의 d형, l형, dl형) 및 이것들의 에스테르 유도체, 노르디히드로구아세레틴산, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, tert-부틸히드록시논, 몰식자산에스테르(에틸, 프로필, 이소아밀 등의 에스테르), 1-옥소-3-메틸-4-이소프로필벤젠 등의 적절한 항산화제를 예시할 수 있다.
이어서, 보강재층에 대해서 설명한다. 보강재층용 필름은 약제의 누출·휘산(揮散)의 방지를 위해 소위 불투과성에 뛰어나며, 약제 방출재층의 다공질재와 용이하게 접착할 수 있는 등의 성질을 가질 필요가 있다. 또한, 본 발명의 첩부제를 피부에 부착하였을 시의 적당한 유연성이 있는 것이 바람직하다. 보강재 필름의 소재로서는, 상기의 조건을 갖추고 있으면 특별히 한정은 되지 않지만, 구체적으로는 알루미늄, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체 또는 그의 비누화 생성물, 아세테이트 셀룰로오스, 셀룰로오스, 나일론, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리염화비닐리덴, 폴리카보네이트, 폴리비닐알코올, 폴리프로필렌 등을 예로 들 수 있다. 이들 소재는, 필름상으로 하거나, 또는 필요에 따라서 지·포상으로 한 것을 필름과 적층하거나 적층 필름상으로 가공하여, 또는 알루미늄 증착, 세라믹 증착 등의 처리를 행하여, 불투과성, 약제 방출재층과의 접착성 등을 개량할 수가 있다.
이하, 본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 약제의 조성의 일례를 나타낸다. 약제 투과성 필름을 형성하는 소재로서는 다공질재이고, 구체적으로는 예컨대 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등을 들 수 있다. 다공질재에 대해서는 거레이식 통풍도(Gurley permeability)가 10∼500 sec/100cc의 범위인 것이 바람직하다.
약제의 방출을 제어할 수 있는 감압 접착제층은, 첩부제를 피부에 부착시키기 위한 충분한 접착력을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 감압성 접착제층으로서는 고무엘라스토머, 점착 부여 수지 및 연화제를 갖는 감압성 접착제, 또는 이들 성분에 추가로 아크릴 점착제를 함유시켜 이루어지는 감압성 접착제를 이용한 것이 바람직하다. 본 발명의 감압성 접착제층은, 상기 감압성 접착제를 약제 방출층의 전면에 도포함으로서 제조하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 기제 성분으로서 이용되는 고무엘라스토머로서 예컨대 폴리이소부티렌(예컨대 엑손케미칼사의 상품명: 비스타넥스 (Vistanex), 바스프사 제조의 상품명: 오파놀(Opanol)로서 입수 가능한 폴리이소부티렌 등), (A-B)n-A형 탄성중합체(예컨대, Shell Chemicals 제조의 스티렌-부타디엔-스티렌 블록공중합체(상품명: 카리플렉스(Cariflex) TR-1101), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체(상품명: 카리플렉스 TR-1107, 칼리플렉스 TR-1111; Shell Chemicals사로부터 입수) 등, 일본합성고무사 제조의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(상품명: JSR5000, JSR5100), NipponZeon Co. 제조의 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체(상품명: 퀸탁(Quin tack) 3421) 등) 등을 들 수 있다. 이들 고무엘라스토머는 단독 또는 조합하여 이용할 수 있으나, 폴리이소부티렌과 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체와의 조합이 바람직하다.
고무엘라스토머의 감압성 접착제중에의 배합량은 5∼50 중량%이고, 바람직하게는 10∼40 중량%이며 더욱 바람직하게는 10∼30중량% 이다. 감압성 접착제의 성분의 점착 부여 수지로서는, 지환족 포화탄화수소 수지(예컨대, Arcon P-100(상품명)), 로진 에스테르(예컨대 KE-311, KE-100(상품명), 수퍼에스테르 S-100(상품명)), 수첨(水添)석유계 수지(예컨대 foral 105(상품명)), 테르펜계 수소첨가 수지(예컨대, Cryalone P-105(상품명)) 등의 점착 부여 수지가 예시된다. 감압성 접착제층중에의 배합량은 5∼50 중량%이고, 바람직하게는 5∼40 중량%이며, 더욱 바람직하게는 10∼35 중량% 이다.
감압성 접착제의 성분의 연화제로서는, 유동 파라핀, 폴리부텐, 피마자유, 면실유, 팜유, 야자유, 프로세스 오일 등의 연화제가 예시된다. 감압성 접착제층중에의 배합량은 10∼70 중량%이고, 바람직하게는 15∼60 중량%이며, 더욱 바람직하게는 20∼50 중량% 이다.
또한, 고무엘라스토머와 동시에 감압성 접착제의 성분으로서 병용할 수도 있는 아크릴계 점착제로서는, 특히 알킬기의 탄소수 4∼18의 (메타)아크릴산알킬에스테르 단독중합체, 또는 공중합체, 또는 상기 (메타)아크릴산알킬에스테르와 그 밖의 관능성 모노머와의 공중합체가 적합하게 이용된다. 상기 (메타)아크릴산에스테르로서는, 아크릴산부틸, 아크릴산이소부틸, 아크릴산헥실, 아크릴산옥틸, 아크릴산-2-에틸헥실, 아크릴산이소옥틸, 아크릴산데실, 아크릴산이소데실, 아크릴산라울리, 아크릴산스테아릴, 메타크릴산메틸, 메타크릴산에틸, 메타크릴산부틸, 메타크릴산이소부틸, 메타크릴산-2-에틸헥실, 메타크릴산이소옥틸, 메타크릴산데실, 메타크릴산이소데실, 메타크릴산라우릴, 메타크릴산스테아릴 등이 예시된다. 상기 관능성 모노머의 예로서는, 수산기를 갖는 모노머, 카르복실기를 갖는 모노머, 아미드기를 갖는 모노머, 아미노기를 갖는 모노머, 피롤리돈환을 갖는 모노머 등을 들 수 있다. 수산기를 갖는 모노머로서는, 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 히드록시프로필(메타)아크릴레이트 등의 히드록시알킬(메타)아크릴레이트 등이 예시된다. 카르복실기를 갖는 모노머로서는, 아크릴산, 메타크릴산 등의 α,β-불포화 카르복실산: 말레산부틸 등의 말레산모노알킬에스테르: 말레산: 푸말산: 크로톤산 등이 예시된다. 무수말레산도 말레산과 같은 공중합 성분이다. 아미드기를 갖는 모노머로서는, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 디에틸아크릴아미드 등의 알킬(메타)아크릴아미드; N-부톡시메틸아크릴아미드, N-에톡시메틸아크릴아미드 등의 N-알콕시메틸(메타)아크릴아미드, 디아세톤아크릴아미드 등이 예시된다. 아미노기를 갖는 모노머로서는, 디메틸아미노에틸아크릴레이트 등이 예시된다. 피롤리돈환을 갖는 모노머로서 N-비닐-2-피롤리돈 등이 예시된다. 이들 아크릴계 점착제의 감압성 접착제층중에의 배합량은 0∼80 중량% 이고(고무엘라스토머 단독배합의 경우는 O 중량%를 의미한다), 바람직하게는 5∼60 중량%이며, 더욱 바람직하게는 10∼30 중량% 이다.
감압성 접착제층의 적합한 막 두께는 30∼300 ㎛이고, 30㎛보다 엷으면 부착성에 문제가 생기고, 300㎛보다 두꺼우면 방출 제어이 곤란하게 되는 경우가 있다.
이들 엘라스토머, 점착 부여 수지, 연화제 및/또는 아크릴계 감압성 점착제의 조합에 의해 본원 발명의 피부 안전성과 방출 제어능를 구비한 세로토닌(5-HT3 및/또는 5-HT4) 수용체 길항약 함유 경피 치료용 첩부제가 제조된다.
더욱이 본 발명의 감압성 접착제층에는, 접착성·안전성·안정성의 조제를 위해 필요에 따라서 주지의 첨가제를 배합할 수가 있다. 구체적으로는, 스미카겔(SUMIKAGEL) SP-520(상품명), 아쿠아키프(AQUA keep) 4SH(상품명), 아라소브(ARASORP) 800F(상품명), 선웨트(SUNWET) 1M-1000MPS(상품명) 등의 흡수성 고분자, 산화아연, 탄산칼슘, 이산화티타늄, 실리카류 등의 무기충전제, 폴리에틸렌글리콜, 크로타미톤 등의 용해제 등의 배합이 적절히 적당량 함유된다.
박리 라이너층을 구성하는 필름은 본 발명의 첩부제의 보존시에 있어서는 약제 방출층으로부터의 약제 누출 또는 휘산 등을 방지하여야 하고, 또한 이 박리 라이너층은 첩부제를 사용할 때에 박리 제거 가능 해야 한다. 박리 라이너 필름의 소재는 구체적으로는 알루미늄, 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등이 사용 가능하고, 필요에 따라서 이것들의 적층된 필름의 형태를 사용해도 좋다. 또한, 박리 라이너 필름의 소재의 표면을 실리콘 또는 플루오로카본 등으로 처리하거나 또는 라이너 소재중에 공지의 첨가제를 배합함으로써 박리성 또는 불투과성을 조정하여도 좋다. 박리 라이너에는 박리할 때의 취급이 용이하게 되도록 박리를 위한 손잡이부를 마련할 수 있다. 약제 방출층과 이것을 피복하는 박리 라이너와의 사이의 접착성에 대해서는, 첩부제의 보존시에는 밀봉 접착되어 있을 필요가 있지만, 첩부제의 사용시에는 이러한 박리 라이너를 박리 제거할 수 있어야 한다. 따라서, 약제 방출층과 이것을 피복하는 라이너와의 사이의 접착력은 보강재층과 약제 방출층의 접착력보다도 낮아야 한다.
첩부제의 형상은 특히 한정되지 않지만, 예컨대 원형, 타원형, 다각형 등을 들 수 있다. 첩부제의 면적은 1㎠∼2OO㎠의 범위에 있는 것이 바람직하다. 면적이 1㎠보다 좁으면 박리 라이너를 벗겨서 첩부제를 피부에 붙이는 것이 곤란해지며, 또한 2OO㎠보다 넓으면 첩부제의 장착감이 나빠진다. 한편, 첩부제의 두께에 대해서는 약제 저장층부에서의 박리 라이너를 포함하는 첩부제의 모든 두께에 있어서 0.1∼15㎜의 범위인 것이 바람직하다. 두께가 0.1㎜보다 엷은 경우, 약제 방출 면적당의 투여 약제량이 적어지는 것은 부득이하며, 약제 방출의 지속성이 짧아지기 때문에 바람직하지 못하다. 두께가 15㎜보다 두꺼운 경우, 환자의 불의의 동작에 의해 첩부제가 박리되어 버리는 가능성이 높아져 바람직하지 못하다.
이와 같이 제조된 본 발명의 경피 치료용 첩부제는, 약제가 보강재층과 약제 방출층과의 사이에 봉입된 구조로 되어있기 때문에, 약제의 성상으로서 점성이 낮은 액상의 것에서 점성이 높은 액상의 것까지 폭넓게 허용할 수 있고, 테이프제 등과 비교하여 약제 조성의 자유도가 높기 때문에 안전성, 안정성, 유효성을 적합하게 설계하는 데에 있어서의 메리트는 크다.
본 발명의 경피 흡수제제의 제조 방법은 특히 제한은 없고 통상 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약제 방출층의 조제 방법으로서는, 감압성 접착제층 모든 성분을 헥산, 톨루엔, 에틸아세테이트 등의 유기용매에 용해시킨 후, 박리 라이너에 전고(展膏)하여 유기용제를 제거한다. 박리 라이너측과는 반대의 감압성 접착제층를 다공질재로 덮고 약제 방출층을 제조하여 그 약제 방출층을 원하는 형상으로 절단하고 별도로 조제한 약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉 후, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻는다. 또한, 본 발명의 경피 흡수제제의 저장되는 약제에 대해서는, 저급알코올, 보습제, 물, 자극저감제, 흡수촉진제 및 약물을 적절히 처방하여 유화시험기(Nikko Chemical ET-3A형)에 의해 조제할 수 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 첩부제의 보존중에 약제와의 상호 작용에 의한 부착성의 저하 및 감압성 접착제층을 주위에 배치함에 의한 부피의 증대에 따르는 피부 자극의 증가를 없애는 것이다.
또한, 본 발명은 치료학상 유효량의 세로토닌 수용체 길항약이 약제액의 저장층으로부터 약제 방출층을 통과하여 피부 표면으로 공급되는 첩부제에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 첩부제의 보존중에 있어서는 약제 방출면이 밀봉되어 있고, 첩부제의 사용시 이 밀봉성을 해제하여 보존중의 약제 손실을 실질적으로 없앰과 동시에, 사용시는 예정량의 세로토닌 수용체 길항약을 정확하고 또한 확실하게 환자에게 적용할 수 있는 경피 치료용 첩부제에 관한 것이다.
본 발명자 등은 전기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 경피 치료용 첩부제에 있어서 약물의 방출을 제어할 수 있는 감압성 접착제층으로 이루어지는 약제 방출층을 사용함으로써 약제의 방출을 제어하면서 또한 누출을 방지할 수 있는 것을 발견하였다. 즉, 약물의 방출을 제어할 수 있는 감압 접착제층으로 이루어지는 약제 방출층을 갖는 본 발명의 경피 치료 첩부제에 의해 양호한 부착성을 얻을 수 있고 부피 증대에 의한 피부 자극의 증가를 방지할 수 있음과 동시에, 보존중에는 약제의 누출을 방지하여 본 첩부제를 환자 피부에 부착시킨 후에 있어서는 치료학상 유효량의 약제가 정확하고 또한 확실하게 본 첩부제로부터 방출되는 것이 가능해진다.
즉, 본 발명은,
1) 단순 구조에 의한 약제의 방출 제어
2) 약제의 보존 안정성의 향상
3) 피부 자극성의 저감
4) 피부에의 양호한 부착성
5) 감압성 접착제의 높은 응집력
을 가능케 하는 경피 치료용 첩부제를 제공한다.
본 발명은,
(A) 약제 비투과성의 보강재층
(B) 보강재층과 약제 방출층과의 사이에 세로토닌 수용체 길항약이 함유된 약제 저장층
(C) 약제의 방출을 제어할 수 있는 감압성 접착층을 포함하는 약제 방출층을 포함하는 적어도 3 개의 층을 갖는 경피 치료용 첩부제에 관한 것이다.
본 발명의 경피 치료용 첩부제는 상기 약제 방출층의 외측에 첩부제의 사용시 박리할 수 있는 박리 라이너층을 가질 수도 있다. 또한, 본 발명의 약제의 방출을 제어하는 약제 방출층은 감압성 접착제층 외에 약제 투과성 필름(이하, 간혹 다공질층이라고도 한다)을 포함할 수도 있다.
더욱이, 본 발명은 세니토론 수용체 길항약을 함유하여 이루어지는 장기간 안정되게 투여할 수 있는 경피 흡수 약제를 제공하는 것이기도 하다.
보다 상세하게는, 본 발명은 고무 엘라스토머, 점착 부여 수지 및 연화제를 함유하는 감압성 접착제, 또는 이들 성분 이외에 아크릴계 점착제를 함유시켜서 이루어지는 감압성 접착제로부터 이루어지는 약물의 방출을 제어할 수 있는 감압성 접착제층을 함유하는 약제 방출층을 갖는 경피 치료용 첩부제를 제공함에 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 감압성 접착제층은 상기 감압성 접착제를 약제 방출층의 전면에 도포함으로써 제조된다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들의 예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예, 비교예, 참고예 중의 수치는 전부 중량% 기준이다.
실시예 1
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 10.5
아크릴계 감압성 점착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 10.0
비닐아세테이트공중합체
유동파라핀 49.3
점착부여제(지환족 포화탄화수소 수지) 20.0
폴리이소부티렌 10.0
디부틸히드록시톨루엔 0.2
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 40.0
글리세린 25.0
라우릴알코올 0.5
글리세린모노올레이트 3.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 3.5
염산온단세트론 3.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 2
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30.0
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥산/ 5.0
아크릴산에틸아세테이트-비닐아세테이트공중합체)
유동파라핀 30.5
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 25.0
폴리이소부티렌 5.0
폴리에틸렌글리콜 200 4.0
디부틸히드록시톨루엔 0.5
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 40.5
폴리에틸렌글리콜 300 25.0
라우릴알코올 0.5
글리세린모노올레이트 3.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 40O0 2.O
염산아자세트론 4.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 3
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 15.0
아크릴계 감압성 점착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 11.5
비닐피롤리돈공중합체)
유동파라핀 14.5
점착부여제(로진에스테르) 35.0
폴리이소부티렌 15.0
크로타미톤 5.0
선웨트1M-1000MPS 3.0
디부틸히드록시톨루엔 1.0
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 41.5
폴리에틸렌글리콜 400 25.0
라우릴알코올 0.5
글리세린모노올레이트 3.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산온단세트론 3.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 4
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 20.0
아크릴계 감압성 점착제(아크릴산/아크릴산옥틸공중합체) 20.0
유동파라핀 34.5
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 17.0
폴리이소부티렌 8.0
디부틸히드록시톨루엔 0.5
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 4O.0
폴리에틸렌글리콜 300 26.0
미리스틸알코올 1.0
글리세린모노올레이트 2.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산라모세트론 5.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 5
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 25.0
유동파라핀 42.0
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 20.0
폴리이소부티렌 8.0
폴리에틸렌글리콜 200 4.0
디부틸히드록시톨루엔 1.0
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 25.0
완충수용액 41.0
폴리에틸렌글리콜 300 25.0
미리스틸알코올 1.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산그라니세트론 5.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 6
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 12.O
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 15.0
비닐아세테이트공중합체)
유동파라핀 17.8
점착부여제(로진에스테르) 33.0
폴리이소부티렌 15.0
크로타미톤 5.0
선웨트1M-1000MPS 1.0
디부틸히드록시톨루엔 1.2
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
이소프로판올 40.0
완충수용액 20.0
폴리에틸렌글리콜 400 30.0
미리스틸알코올 1.0
솔비탄모노라우레이트 2.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산아자세트론 5.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 7
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 12.0
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 5.5
아크릴산메틸공중합체)
유동파라핀 23.0
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 50.0
폴리이소부티렌 8.0
디부틸히드록시톨루엔 1.5
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 10.0
완충수용액 61.0
폴리에틸렌글리콜 400 20.0
라우릴알코올 1.0
솔비탄모노라우레이트 2.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산온단세트론 4.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 8
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 10.0
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 30.0
비닐피롤리돈공중합체)
유동파라핀 29.0
점착부여제(지환족포화탄화얼음소수지) 20.0
폴리이소부티렌 10.0
디부틸히드록시톨루엔 1.0
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 4O.O
글리세린 25.0
라우릴알코올 0.5
글리세린모노올레이트 3.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 3.5
염산라모세트론 3.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 9
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 30.0
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 10.0
비닐아세테이트공중합체)
유동파라핀 2O.0
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 29.5
폴리이소부티렌 5.0
폴리에틸렌글리콜 200 5.0
디부틸히드록시톨루엔 0.5
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 40.5
폴리에틸렌글리콜 300 25.0
라우릴알코올 0.5
글리세린모노올레이트 3.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.O
염산라모세트론 4.O
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 10
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 15.0
아크릴계점착제(아크릴산/아크릴산옥틸공중합체 15.0
유동파라핀 14.0
점착부여제(지환족포화탄화얼음소수지) 35.0
폴리이소부티렌 15.0
크로타미톤 3.0
선웨트1M-1000MPS 2.0
디부틸히드록시톨루엔 1.0
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 2.0
폴리에틸렌글리콜 4OO 25.0
라우릴알코올 0.5
글리세린모노올레이트 3.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산온단세트론 4.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 11
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 21.0
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 2.0
비닐아세테이트공중합체)
유동파라핀 31.0
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 16.0
폴리이소부티렌 29.0
디부틸히드록시톨루엔 1.0
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 20.0
완충수용액 40.0
폴리에틸렌글리콜 300 30.0
미리스틸알코올 1.0
글리세린모노올레이트 2.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산온단세트론 5.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 12
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 14.0
아크릴계 감압성 접착제 (아크릴산-2-에틸헥실/ 5.0
비닐피롤리돈공중합체)
유동파라핀 70.0
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 10.0
디부틸히드록시톨루엔 1.0
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 41.0
폴리에틸렌글리콜 300 25.0
미리스틸알코올 2.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산아자세트론 5.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 13
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 5.0
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 80.0
아크릴산메틸공중합체)
유동파라핀 10.0
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 5.0
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
이소프로판올 40.0
완충수용액 20.0
폴리에틸렌글리콜 400 30.0
미리스틸알코올 1.0
솔비탄모노라우레이트 2.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산그라니세트론 5.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
실시예 14
감압성 접착제의 조성
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 20.0
아크릴계 감압성 접착제(아크릴산-2-에틸헥실/ 13.5
비닐아세테이트공중합체)
유동파라핀 23.0
점착부여제(지환족포화탄화수소수지) 34.0
폴리이소부티렌 8.0
디부틸히드록시톨루엔 1.5
감압성 접착체를 상기 처방으로 상기의 제조방법에 따라서 제작하여, 다공질재를 적층하여 원하는 크기로 절단하여 약제 방출층을 형성하였다.
약제 조성
에탄올 10.0
완충수용액 61.0
폴리에틸렌글리콜 40O 20.0
라우릴알코올 1.0
솔비탄모노라우레이트 2.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 2.0
염산아자세트론 4.0
약제 0.5g을 다공질재측에 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하고, 이 가열 밀봉부의 외주를 따라서 재단하여 본 발명의 경피 치료용 첩부제를 얻었다.
비교예
비교예 1
감압성 접착제
아크릴계 감압성 접착제(TS-620: Nippon Carbide Co., Ltd)
약제 조성
에탄올 24.0
완충수용액 40.0
글리세린 25.0
라우릴알코올 0.5
글리세린모노올레이트 3.0
솔비탄모노라우레이트 1.0
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 3.5
염산온단세트론 3.0
박리처리가 행해진 필름에 상기 아크릴계 감압성 접착제(TS-620)를 건조후의 두께가 약 50㎛이 되도록 전고하여 유기용제를 제거한다. 그 점착제의 위에 5㎠ 원형의 상질지를 적층하고 추가로 그 위에서 다공질재를 적층한다. 그 상질지가 적층된 다공질재의 위에 별도로 제조한 약제 0.5g을 적하하여 보강재층과 가열 밀봉하여 가열 밀봉된 적층체를 형성한다. 이와 같이 얻은 적층체를 가열 밀봉부가 중심이 되도록 20㎠ 원형으로 재단하여 시험편으로 한다.
비교예 2
아크릴계 감압성 접착제 97.0
(상품명 TS-620: Nippon Carbide 제조) 고형분
염산온단세트론 3.0
모든 성분을 헥산, 톨루엔, 에틸아세테이트 등의 유기 용매에 용해시켜 지지체에 전고하여 유기용제를 제거한 후, 라이너로 덮어 적층체를 얻었다. 원하는 형상의 시험편을 이와 같이 제조된 적층체로부터 절단하였다. 별법으로는 모든 성분들을 헥산 톨루엔, 에틸 아세테이트 등의 유기 용매에 용해시켜 박리 처리된 필름 상에 전고시키고 이어서 적절한 지지체에 가압전사하여 시험편을 얻었다.
비교예 3
스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 25.0
폴리이소부티렌 5.0
유동파라핀 42.0
점착부여제(수첨지환족계탄화수소) 25.0
염산온단세트론 3.0
비교예 2와 같은 방법에 의해 시험편을 조제하였다.
비교예 4
에스트라덤 TTS(구 Ciba geigy Ltd.인 Ciba Specialty Chemicals Inc. 제조)
비교예 5
니트로덤 TTS(구 Ciba geigy Ltd.인 Ciba Specialty Chemicals Inc. 제조)
시험예
시험예 1: 부착시험
실시예의 시험편과 비교예 1 및 비교예 4 및 5의 시험편에 관하여 하기의 방식으로 부착성 시험 및 피부 자극성 시험을 행하였다. 20명의 피험자(건강인, 남성)의 상완부에 시험편을 붙이고, 72 시간 첨부한 후, 평가를 하였다. 그 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다. 비교예 4와 5에서는 72시간의 부착에 있어서 1/2 박리 이상이 거의 인지되었고, 비교예 1에서는 1/4 박리가 거의 인지되었음에 대하여, 실시예에서는 전혀 박리가 없었다. 또한, 피부 자극에 대해서는, 비교예 1 및 비교예 4와 5의 대개가 분명한 홍반이 인지된 데 대하여, 실시예에서는 매우 가벼운 홍반 이하이었다.
피험자 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 참고예 1
A 5 5 5 1 3 2
B 5 4 5 0 1 2
C 5 4 5 2 1 3
D 5 4 5 1 2 2
E 5 5 5 2 2 3
F 5 4 5 2 1 3
G 5 4 5 1 2 3
H 4 5 4 2 2 3
I 5 4 5 2 2 3
J 5 5 5 3 2 4
탈락 : 0
3/4 박리 : 1
1/2 박리 : 2
1/4 박리 : 3
에지 박리 : 4
박리 없음 : 5
박리후 30분 박리후 24시간
피험자 실시예1 실시예2 실시예3 비교예1 비교예2 참고예1 참고예2 실시예1 실시예2 실시예3 비교예1 비교예2 참고예1 참고예2
A 1 0 1 3 2 3 3 0 0 0 2 1 2 3
B 0 1 0 3 2 2 3 0 0 0 2 2 2 2
C 1 0 1 2 2 3 3 0 0 0 2 2 1 2
D 1 0 0 3 3 2 3 0 0 0 3 2 1 3
E 0 1 1 3 2 3 3 0 0 0 3 2 2 2
F 0 1 0 2 2 2 3 0 0 0 2 1 2 2
G 0 1 0 3 2 3 3 0 0 0 2 2 2 2
H 0 0 1 2 2 2 3 0 0 0 2 2 1 2
I 0 0 0 2 2 3 3 0 0 0 2 1 2 2
J 1 0 0 2 2 3 2 0 0 0 2 2 2 3
홍반없음 : 0
매우 가벼운 홍반 : 1
분명한 홍반 : 2
중간정도 내지 강한 홍반 : 3
시험예 2. 안정성 시험
실시예 및 비교예의 각 시험편을 50℃·3개월 저장하여, 각 시험편의 중량 변화 및 약제의 누출에 대해서 확인하였다.
중량 변화가 10% 이상 있는 시험편은 ×, 그 이외는 ○로 하였다. 약제 누출에 대해서는 라이너를 제거할 때에 라이너에의 약제의 부착이 있는 것은 ×, 그 이외는 ○로 하였다.
그 결과를 표 3에 나타낸다. 중량 변화 및 약제의 누출이 비교예 1에서는 ×인 데 대하여, 실시예에서는 모두가 ○였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 참고예 1
중량 변화 ○ ○ ○ ×
약제 누출 ○ ○ ○ ×
시험예 3. 응집력 시험
실시예 및 비교예 4 및 5의 시험편을 각각 스테인레스판에 붙여 잠시 방치한 후, 천천히 손가락으로 시험편을 박리하고, 그 박리시의 상태 관찰을 행하였다. 스테인레스판에 점착제의 잔여분이 남아 있는 것은 ×, 남아 있지 않은 것은 ○, 또한 실모양이 남아 있는 것은 ×, 남아 있지 않은 것은 ○으로 하여, 평가를 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다. 실시예에서는 점착제 잔여분 및 실 모양이 전혀 인지되지 않았음에 데 대해서, 비교예 4와 5에서는 실모양이 모두에게 인지되었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2
점착제 잔여분 ○ ○ ○ × ×
실 모양 ○ ○ ○ × ×
시험예 4. 헤어리스 마우스 피부 투과 시험
참고예 및 실시예의 시험편에 대하여 피부 투과성 시험을 행하였다.
프란쯔형 확산 셀에 헤어리스 마우스(6주령, 수컷) 배부 피부를 협착하고, 더욱이 피부 표면에 각각의 시험편을 압착하여 리셉터층의 온도를 37℃로 유지하여 50 시간에 걸쳐서 소요시간마다 1㎖씩 샘플링을 하였다. 또한, 샘플링액은 고속 액체 크로마토그라피에 의해 측정을 하였다. 그 결과를 도 3에 나타낸다. 참고예 2, 3의 시험편이 1 차 방출이 되는 데 대하여, 실시예 1에서는 방출 제어된 0 차 방출이 얻어졌다.
본 발명의 세로토닌 수용체 길항약의 경피 치료용 첩부제는 첩부제의 보존중에, 약제와의 상호 작용에 의한 부착성의 저하, 및 감압성 접착제층을 주위에 배치함에 의한 부피 증대에 따르는 피부 자극의 증가를 없앨 수 있으며, 첩부제의 사용시에는 치료학상 유효량의 약물이 약제액의 저장층으로부터 약제 방출층을 통과하여 피부 표면으로 공급되고 약제 방출층 전면을 덮은 감압성 접착제층에 의해 약물의 방출을 제어할 수 있도록 한 것이다.
또한, 본 발명의 세로토닌 수용체 길항약의 경피 치료용 첩부제 및 경피 흡수제제는 장기간에 걸쳐서 안정한 약물의 투여가 가능하다.

Claims (9)

  1. A) 약제 비투과성의 보강재층,
    B) 0.1 ~ 10 중량%의 세로토닌 수용체 길항약, 10 ~ 40 중량%의 저급알코올, 20 ~ 70 중량%의 물, 및 나머지로 물 및 저급알코올을 제외한 기재를 함유하는 액상, 반고형 또는 연고 조성으로 이루어진 약제 저장층, 및
    C) 약제의 방출을 제어할 수 있는 감압성 접착제층을 포함하는 약제 방출층을 포함하되,
    상기 감압성 접착제층은 약제 방출층의 전 표면을 커버(COVER)하고, 고무 엘라스토머, 점착 부여 수지, 및 연화제를 포함하며,
    상기 약제 저장층은 상기 보강재층과 상기 약제방출층 사이에 존재하는 적어도 3개의 층을 갖는 경피 치료용 첩부제.
  2. 제1항에 있어서, 첩부제의 사용시 박리 가능한 박리 라이너층을 약제 방출층의 외측에 갖는 경피 치료용 첩부제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제의 방출을 제어하는 약제 방출층이 약제 투과성 필름 및 감압성 접착제층을 포함하는 경피 치료용 첩부제.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 감압성 접착제층이 감압성 접착제층 전중량을 기준으로 고무 엘라스토머 5∼50 중량%, 점착 부여 수지 5∼50 중량%, 연화제 10∼70 중량% 및 아크릴계 감압성 점착제 0∼30중량%로 이루어진 경피 치료용 첩부제.
  6. 제3항에 있어서, 약제 투과성 필름이 통풍성을 갖는 미다공성 필름상, 지상, 포상, 또는 스폰지상의 고분자의 1 종 또는 2 종 이상을 포함하는 경피 치료용 첩부제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제 저장층 중의 기재가 보습제, 자극 저감제 및 흡수 촉진제를 함유하는 경피 치료용 첩부제.
  8. 제7항에 있어서, 약제 저장층의 약제가 0.1 ~ 10 중량%의 세로토닌 수용체 길항약, 저급알코올 10∼40 중량%, 보습제 20∼40 중량%, 물 20∼68.8 중량%, 자극 저감제 1∼10 중량% 및 흡수촉진제 0.1∼10 중량%를 함유하는 경피 치료용 첩부제.
  9. 삭제
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