KR100457748B1 - 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 규모조절 보존방법 - Google Patents
건조에 의한 생물학적 활성 물질의 규모조절 보존방법 Download PDFInfo
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Abstract
하나 또는 그 이상의 생물학적 활성을 갖는 기질을 액체 상에서 건조하고, 또한 상업적인 용도로 적당한, 쉽게 분리될 수 있는 건조 물질을 제조하여, 민감한 생물학적 분산제, 현탁액, 유제 및 용액을 액체 물질로부터 안정한 거품을 형성함으로써 건조시켜 보존하는 방법. 생물학적 액체에 진공을 걸어, 100℃ 보다 훨씬 낮은 온도에서 "비등(boil)"시킴으로써 안정한 거품이 형성된다. 다시 말하면, 생물학적 활성을 갖는 물질의 용액이나 현탁액에 낮은 압력을 적용하여 전기 용액이나 현탁액이 비등하는 동안 거품을 형성하고, 안정한 개방-셀(open-cell) 또는 폐쇄-셀(closed-cell) 거품이 생성된다. 비등되기 전에, 생물학적 물질의 비활성도(specific activity)는 증발, 동결-건조법 또는 막분리 기술과 같은 통상적인 농축기술을 이용하여 증대될 수 있다.
Description
생물학적 활성을 갖는 물질의 장기간 저장은, 전기 물질이 그 성질상 지구상에서 가장 손상을 받기 쉽고 환경의 영향을 잘 받는다는 특성을 고려할 때 특유의 어려움을 던져준다. 확실히, 극히 적은 수의 수화된(hydrated) 물질만이 충분히 안정하여 분리, 정제될 수 있고, 실온의 용액에서 단기간동안 저장될 수 있다.
상업적으로나 실제적으로, 생물학적 활성을 갖는 물질을 건조된 형태로 저장하는 것은 많은 장점을 가져다준다. 충분히 건조된 시약, 물질 및 조직(tissue)은 이들의 저장 기간이 길어질 뿐 아니라, 중량이 줄며 저장을 위한 공간이 줄어들게 된다. 건조된 물질의 실온 저장은 저온 저장과 비교시 비용이 더 효율적이다.
현재 건조된 생물학적 활성을 갖는 물질의 제조 기술은 주로 동결-건조법(freeze-drying), 분무-건조법(spray-drying)(참조: 전기 방법의 변형이 미국특허 제 5,565,318호에 개시), 유동층 건조법(fluidized bed drying) 및 작은 액적이나 액체 상에서 얇은 막을 통한 단순한 증발 건조 등을 포함한다. 탈수를 포함할 수 있는 저온 저장법은 동결-건조법 및/또는 저온 동결법(cryogenic freezing)을 포함한다.
생물학적 활성을 갖는 물질이 건조형으로 변환되나 여전히 생물학적 활성형으로 다시 전환될 수 있는 여러 단계 중에서, 단순한 공기 또는 진공을 이용한 건조 공정은 규모를 확장시키기 매우 어려운 문제를 안고 있다. 건조는 확산에 의해 제한되는 공정이므로, 수분의 제거는 약 10μl 이상에서는 어려워지고 건조해야 할 기질이 커질수록 그 중심부에서는 효율적인 건조가 힘들어진다. 건조 시간은 물의 확산 계수(diffusion coefficient)에 반비례하고 시료 크기의 제곱에 비례한다. 분무 건조법은 이 방법의 일부 종류에서 시행되는 통상적인 고온조작으로 인하여 민감한 생물학적 활성을 갖는 물질에 손상을 줄 수 있으므로 항상 적용 가능한 것은 아니다. 아울러, 종래의 건조법에 의한 건조 물질의 제조는 종종 진하고 용해시키기 어려우며, 전체 규모의 상업적인 생물학적, 의약적 용도로 더 이상 처리할 수 없는 덩어리를 만들어 낸다.
그러므로, 건조에 의하여 민감한 생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하기 위한 규모를 조절할 수 있는 방법에 대한 개발의 필요성이 대두되어 왔다.
발명의 요약
이러한 필요성을 충족시키기 위하여, 본 발명은 민감한 생물학적 현탁액과 용액을 액체 물질로부터 안정한 거품을 형성함으로써 건조시켜 보존하는 방법으로서, 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성을 갖는 기질을 액체 상에서 건조하고, 또한 상업적인 용도로 적당한, 쉽게 용해되는 건조 물질을 제조하는 방법이다. 감소된 액체에 진공에 걸어 100℃ 보다 훨씬 낮은 온도에서 "비등(boil)"시킴으로써 안정한 거품이 형성된다. 다시 말하면, 생물학적 활성을 갖는 물질의 용액이나 현탁액에 낮은 압력을 적용하여 이들이 비등하는 동안 거품을 형성하고, 또한, 이 거품 형성 과정에서 더욱 물이 제거되어 안정한 개방-셀(open-cell) 또는 폐쇄-셀(closed-cell) 거품이 최종적으로 생성된다. 이러한 거품은 절단, 제분 또는 다른 분리 기술에 의해 쉽게 나뉘어지고, 거품화 작용 그 자체는 액체 표면적을 극대화하여 증발이나 다른 용매 방출(evolution)이 용이해져서 수분 제거가 증대된다.본 발명의 바람직한 실시예에 따른 방법으로, 건조에 의한 생물학적 활성을 갖는 물질의 장기 보존(shelf preservation)방법이 개시된다. 전기 방법은 생물학적 활성물질(biologically active agent)를 포함하는 용액, 분산제 또는 현탁액을 24Torr 보다 낮은 압력에 상응하는 진공하에 걸어두는 단계를 포함하며, 이때 비등되는 용액, 분산제 또는 현탁액이 건조되어 비등되는 동안에 기계적으로 안정한 거품을 생성할 수 있도록, 전기 용액, 분산제 또는 현탁액의 비등시에 충분한 진공을 제공한다.본 발명의 다른 실시예에 따르면, 기계적으로 안정한 거품을 생성하기 위하여 비등에 의한 생물학적 활성을 갖는 물질의 장기 보존방법에서는 적당한 용매와 전기 거품을 접촉시켜서 안정한 거품을 저장하고 재수화하는 단계를 추가적으로 포함한다. 재수화는 재수화 이전에 거품이 저장되는 온도보다 더 높은 온도에서 수행될 수 있다. 다른 방법으로, 재수화는 거품이 저장되는 온도와 동일하거나 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 또 다른 변형으로, 재수화 이전의 저장은 대기온도(ambient temperature)와 동일하거나 낮다. 또 다른 변형으로, 재수화를 위하여 사용되는 용매는 동결방지제(cryoprotectant)를 포함하는 수용성 용액이다.바람직한 실시예의 상세한 설명
본 발명은 예를 들어, 효소, 단백질, 바이러스, 혈청, 백신, 리포좀(liposome) 및 세포 현탁액 등의, 민감한 생물학적 활성을 갖는 용질, 현탁액, 유제(emulsion) 및 분산제(dispersion)의 보존 방법에 관한 것이다.
본 발명은 민감한 생물학적 분산제, 현탁액, 유제 및 용액을 액체 물질로부터 안정한 거품을 형성하여 건조시켜 보존하는 방법으로서, 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성을 갖는 기질을 액체상에서 건조하고, 또한 쉽게 분리될 수 있으며 상업적인 용도로 적당한 건조 물질을 제조하는 방법이다. 전기 안정한 거품은 생물학적 액체에 진공을 걸어 100℃ 보다 훨씬 낮은 온도에서 이것을 "비등(boil)"시킴으로써 형성된다. 다시 말하면, 생물학적 활성을 갖는 물질의 용액이나 현탁액에 낮은 압력을 적용하여 전기 용액이나 현탁액이 비등하는 동안 거품을 형성하고, 또한, 안정한 개방-셀(open-cell) 또는 폐쇄-셀(closed-cell) 거품이 생성된다. 비등은 생물학적 활성을 갖는 물질의 열 손상이 일어나지 않도록 실온이나 시료온도 보다 낮은 온도에서 수행된다. 만일 진공챔버(vacuum chamber)내 정수압(hydrostatic pressure)이 25℃에서 물표면의 증기압과 평형을 이루는 24Torr 보다 낮다면, 진공을 적용함에 의하여 생물학적 액체는 실온(통상적으로 25℃) 또는 그 보다 낮은 온도에서 비등될 것이다.비등 이전에, 생물학적 물질의 비활성도(specific activity)는 증발, 동결-건조법 및 막분리 기술과 같은 통상적인 농축기술을 사용하여 증대될 수 있다.거품이 형성된 이후에, 진공하에서 거품의 추가적인("이차적인(secondary)") 건조가 목적한 유리질화 온도(glass transition temperature)에 도달하기 위하여 필요한 시간 동안 상승된 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 거품은 절단, 제분 또는 다른 분리 기술에 의해 쉽게 나뉘어지고, 거품화 작용 그 자체는 증발에 필요한 액체 표면적을 극대화하여 수분 제거를 증대시킨다(일반적으로, 건조되는 물질의 용액부분은 수용액이나, 본 방법이 비수용성 용매 또는 이 용매들의 혼합물을 포함하는 다양한 종류의 용액이나 현탁액에 적용될 수 있음은 자명하다.) 전기 진공-비등-거품 형성의 발명이 적용될 수 있는 생물학적 액체는 실질적으로 제한이 없다. 비록 이 방법이 생물학적으로 민감한 물질의 보존에 확실한 장점(예를 들면, 낮은 온도에서의 건조로 인한 손상 방지)을 갖고 있지만, 실제로 어떠한 용액이나 현탁액도 본 발명의 진공 비등 공정을 사용하여 탈수시킬 수 있다. 실질적으로 어떠한 종류의 용매 뿐 아니라 보호제를 포함하는 용액도 비등 공정시 부압(subatmospheric pressure)하에서 거품 형성의 과정을 거침으로써 더욱 효과적으로 건조될 것이다. 보호제는 제한 없이, 당(자당 등을 포함), 탄수화물, 다당류, 수용성 중합체, 펩티드(peptides) 또는 단백질 등을 포함할 수 있는데, 단 전기 보호제는 생물학적으로 활성인 물질이 건조와 저장의 과정을 견뎌내는 능력을 증대시키고 특정한 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다.
발명의 중요한 실시예로서, 거품 형성 공정은 두 단계를 포함한다: (a) 안정하고 붕괴하지 않는 거품 형성을 위하여 진공하에서 비등에 의한 생물학적 활성을 갖는 물질을 포함하는 용액이나 분산제의 강력한 건조 단계; 및, (b) 거품이 안정하고 저장시 붕괴하지 않을 정도까지 거품을 두 번째로 건조하는 단계. 전기 거품내 물질의 유리질화 온도가 저장온도 보다 더 높게 유지된다면, 장기간의 저장 동안에도 거품은 붕괴하지 않을 것이다.
상기에 기술한 바와 같이, 본 발명은 민감한 생물학적 활성을 갖는 물질(단백질, 효소, 혈청, 백신, 바이러스, 리포좀 및 세포 현탁액)을 고유하게 설계된 건조법으로 규모를 조절할 수 있는 보존방법을 제공한다. 본 방법을 사용하면, 물이나 다른 수용액으로 시료를 재수화(rehydrate)하여 초기의 생물학적 활성 상태로 복귀시킬 수 있다. 전기 방법은 의약품, 액체, 또는 실제로 다른 어떠한 생물학적 활성을 갖는 생산품이나 용질의 보존에 적용될 수 있다.
상승된 온도에서 건조된 거품의 두번째 건조와, 이후의 유리질화 온도 이하의 저장온도로의 냉각은 저장 시 거품의 안정성을 확보하기 위하여 수행될 수 있다. 유리질 상태(glass state)는 시료내 확산 속도에 의존하지 아니하므로, 일정한 정수압에서 유리질 상태는 단지 냉각에 의해서만 얻어질 수 있다. 유리질 상태는 느리고 확산 제한된 과정이므로, 이것은 단지 건조과정 만으로는 얻어질 수는 없다.이하 실시예를 통하여, 비등되기 이전에 증발에 의하여 시료를 농축하는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 비록 이들 실시예들이 민감한 생물학적 물질이 거품 형성에 의하여 보존될 수 있음을 나타내기는 하지만, 이하에서 개시된 다양한 실시예들은 다음과 같은 공정 예에서 설명되는 특이적 과정에 의해서 어떠한 방식으로도 제한되도록 구성되는 것은 아니다.
실시예 1:
50% 글리세롤 이소싸이트레이트 디하이드로지네이즈(glycerol isocitrate dehydrogenase) 수용액(Sigma Chemical Co., 59.4 units of activity/ml 함유)을 5시간 동안 0.1M 트리스 염산 완충액(Tris HCl buffer, pH 7.4)에서 투석시켰다. 투석한 다음, 0.1M 트리스 염산 용액 중의 이소싸이트레이트 디하이드로지네이즈의 활성은 26+/-1.8 units/ml이었다. 이러한 활성 감소는 투석하는 동안 희석으로 인한 효소 농도의 감소와 연관이 있다.
중량비 50%의 자당(sucrose) 용액 50μl와 0.1M 트리스 염산 완충액(pH 7.4) 중의 이소싸이트레이트 디하이드로지네이즈 현탁액 50μl를 포함하는 혼합액 100μl를 1.5ml 플라스틱 튜브에 넣고 실온에서 건조하여 보존하였다. 첫째, 전기 시료를 4시간 동안 낮은 압력(정수압 P=0.2atm) 하에서 건조시켰다. 둘째, 전기 시료를 고진공(P<0.01atm) 하에서 4시간 동안 비등시켰다. 이 과정에서 안정한 건조된 거품이 튜브내에 형성되었다. 셋째, 전기 시료를 8일간 진공하 실온에서 DRIERITE로 저장하였다.
전기 저장 기간이 지난 다음, 시료를 500μl의 물로 재수화하였다. 건조된 거품을 포함하는 시료의 재수화는 수 초 이내로 끝나는 간단한 공정이었다. 재구성된 시료는 NADP에 대한 환원력을 340nm에서 분광광도계로로 측정하여 활성을 분석하였다. 전기 반응 혼합액은 0.1M 트리스 염산 완충액(pH 7.4) 2ml; 중량비 0.5%의 NADP+ 10μl; 10mM MnSO4 용액 10μl; 50mM 1-이소싸이트레이트 10μl; 및, 이소싸이트레이트 디하이드로지네이즈 용액 10μl를 포함하였다. 활성은 2.6+/-0.2 units/ml이었다. 이는 건조와 뒤이은 실온에서의 저장시 활성이 감소되지 않았음을 의미한다.
실시예 2:
중량비 50%의 자당 용액 50μl와 제넨코 인터내셔날사(Genencor International, Inc.)로부터 제공받은 빙정핵 형성 박테리아 현탁액 50μl를 포함하는 혼합액 100μl를 1.5ml 플라스틱 튜브에 넣고 실온에서 건조하여 보존하였다. 첫째, 시료를 4시간 동안 낮은 압력(정수압 P=0.2atm) 하에서 건조시켰다. 둘째, 전기 시료를 고진공(P<0.01atm) 하에서 4시간 동안 비등시켰다. 진공하에서 비등시킨 다음, 안정한 건조된 거품이 튜브내에 형성되었다. 셋째, 전기 시료를 8일간 진공하 실온에서 DRIERITE로 저장하였다. 저장 8일 후, 시료를 500μl의 물로 재수화하였다. 건조된 거품을 포함하는 시료의 재수화는 수 초 이내로 끝나는 간단한 공정이었다. 그 다음, 전기 시료를 대조 시료와 비교하여 빙정핵 활성을 측정하였다. 본 발명자들은 본 방법에 의해 보존된 시료와 대조 시료사이에 1000 박테리아 당 빙정핵 활성에 뚜렷한 차이가 없음을 발견하였다.
비록 본 발명이 상기의 특정한 실시예와 세부 사항으로 설명되었지만, 본 발명은 오로지 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.
Claims (14)
- 생물학적 활성물질(biologically active agent)을 포함하는 용액, 분산제 또는 현탁액을 24Torr 보다 낮은 압력에 해당하는 진공하에 두어, 전기 용액, 분산제 또는 현탁액이 비등되도록 하는 단계 및 전기 비등한 용액, 분산제 또는 현탁액이 비등하는 동안 기계적으로 안정한 거품을 형성하면서 건조되도록 하는 단계를 포함하는, 건조에 의해서 생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 1항에 있어서,정수압(hydrostatic pressure)은 0 내지 7.6Torr인 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 1항에 있어서,용액, 분산제 또는 현탁액을 비등시키는 단계 이전에, 생물학적 활성을 갖는물질의 비활성도(specific activity)는 7.6Torr 보다는 높은 압력하에서 증발에 의해서나, 부분적으로 동결된 상태(동결-건조된 상태)로부터의 증발에의해서나 또는 역삼투압이나 다른 막기술에 의해 증대되어서, 전기 용액, 분산제 또는 현탁액이 비등되는 시간을 감소시키는 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 1항에 있어서,두번째의 건조 단계는 안정한 거품에 온도를 높여 진공을 걸거나 건조된 공기를 적용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 4항에 있어서,두번째의 건조 단계를 수행한 다음, 건조된 거품의 유리질화 온도(glasstransition temperature)보다 낮은 온도로 거품을 냉각시키는 것을 특징으로하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 5항에 있어서,고진공을 적용하기 전에 계면활성제를 용액, 분산제 또는 현탁액에 첨가하여두번째의 건조 단계시에 거품의 안정성을 증진하는 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 6항에 있어서,용액, 분산제 또는 현탁액은 당, 탄수화물, 다당류, 중합체, 펩티드, 단백질및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 보호제를 포함하며,이때, 전기 보호제는 생물학적 활성을 갖는 물질이 건조나 저장을 견뎌낼 수있는 능력을 증진시키는 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 1항에 있어서,거품과 적당한 용매를 접촉시킴으로써 안정한 거품을 재수화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 8항에 있어서,재수화는 재수화 전 거품이 저장되는 온도보다 높은 온도에서 수행되는 것을특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 9항에 있어서,재수화 전 거품이 저장되는 온도는 적어도 대기온도(ambient temperature)만큼 높은 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 8항에 있어서,재수화는 재수화 전 거품이 저장되는 온도와 동일하거나 또는 더 낮은 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 8항에 있어서,재수화 전 거품이 저장되는 온도는 대기온도 보다 낮거나 또는 동일한 것을특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 8항에 있어서,용매는 동결방지제(cryoprotectant)를 포함하는 수용액인 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
- 제 7항에 있어서,당은 자당인 것을 특징으로 하는생물학적 활성을 갖는 물질을 보존하는 방법.
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