KR100417612B1 - 상어 연골 추출물 및 항신생물제를 포함하는 암치료용 조성물 - Google Patents

상어 연골 추출물 및 항신생물제를 포함하는 암치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100417612B1
KR100417612B1 KR10-1999-7008010A KR19997008010A KR100417612B1 KR 100417612 B1 KR100417612 B1 KR 100417612B1 KR 19997008010 A KR19997008010 A KR 19997008010A KR 100417612 B1 KR100417612 B1 KR 100417612B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrochloride
neoplastic agent
side effects
toxic side
cartilage
Prior art date
Application number
KR10-1999-7008010A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000075929A (ko
Inventor
듀퐁에릭
Original Assignee
레 라보라뚜와르 제떼르나 인코오포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레 라보라뚜와르 제떼르나 인코오포레이티드 filed Critical 레 라보라뚜와르 제떼르나 인코오포레이티드
Publication of KR20000075929A publication Critical patent/KR20000075929A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100417612B1 publication Critical patent/KR100417612B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

이 발명은 혼합(combined) 항암 요법에 있어서의 연골 추출물, 즉 상어 연골 추출물의 신규한 사용법에 관하여 기재하고 있다. 이 연골 추출물은 항신생물제(anti-neoplastics)와 조합하여 사용된다. 이 혼합 요법은 수반되는 독성 부작용의 증가없이, 심지어 더욱 양호하게 부작용이 감소되면서도 높은 항암 효능을 나타낸다.

Description

상어 연골 추출물 및 항신생물제를 포함하는 암치료용 조성물{COMPOSITIONS FOR TREATING TUMORS CONTAINING SHARK CARTILAGE EXTRACTS AND ANTI-NEOPLASTIC AGENTS}
본 양수인은 연골 조직, 즉 상어 연골로부터 재발견된 생물학적 활성에 관하여 이미 기술한 바 있다. 연골 추출물의 획득 과정 및 추출물 그 자체의 특성은 국제공개공보 WO 95/32722, WO 96/23512 및 WO 97/16197에 기재되어 있다. 상기한 획득 과정은, 일반적으로, 상어 연골을 평균 크기 약 500㎛의 연골 입자와 조(組: crude)액체 추출물의 혼합물이 얻어질 때까지 추출 및 균질화하고, 상기한 조액체 추출물로부터 상기한 입자들을 분리하며, 약 500 KDa 이하의 분자량을 갖는 분자들을 회수하기 위하여 상기한 조액체 추출물을 분별화(fractionating)하는 단계들로 구성된다. 이 과정은 모든 출처의 연골로부터의 생물학적 활성 물질의 추출에 대해서도 적용될 수 있다.
상어 연골 액체 추출물은 다양한 분석법으로 시험되어 왔으며 이는 항맥관(혈관)형성 활성, 항콜라겐가수분해 활성, 직접적인 항종양 증식 및 항염증 활성을포함하고 있다.
이들 연골 추출물은 종양에 대해 효과적임에도 불구하고, 경구 투여와 직접 관련된 어떠한 부정적인 효과도 치료 동물 및 환자에게서 관찰되지 않았으므로 무해한 것으로 평가되고 있다. 상어 연골 액체 추출물 및 항암 활성을 갖는 임의의 다른 종류의 연골들은 모두 본 발명의 영역내이며, 이하 "연골 추출물"이라 지칭한다.
수 많은 치료제가 암 치료용으로서 공지되어 있다. 항신생물제들로서는, 이에 한정되는 것은 아니나, 하기의 표 1에 나타낸다:
알킬화제류
알킬 설포네이트류
부술판
에틸렌 이민류
티오테파
질소 머스타드 동족체류
클로람부실
사이클로포스파미드
에스트라마스틴 소디움 포스페이트
이포스파미드
머클로르에타민 염산염
멜팔란
니트로소우레아류
카르머스틴
로머스틴
스트렙토조신
백금-함유 화합물류
카르보플래틴
시스플래틴
항대사산물류
폴린산(엽산) 동족체류
메소트렉세이트 소디움
퓨린 동족체류
클라드리빈
머캡토퓨린
티오구아닌
피리미딘 동족체류
사이타라빈
플루오로우라실
요소 유도체류
하이드록시우레아
세포독성 항생물질류
안트라사이클린류
다우노루비신
독소루비신 염산염
에피루비신 염산염
이다루비신 염산염
악티노마이신류
닥티노마이신
다양한 세포독성 항생물질류
블레오마이신 설페이트
미토마이신
미토테인
미토잔트론 염산염
식물 알칼로이드류 및 다른 천연 생성물류
에피포드필로톡신류
에토포시드
테니포시드
탁싼류
도세탁쎌
파클리탁쎌
빈카 알칼로이드류 및 동족체류
빈블라스틴 설페이트
빈크리스틴 설페이트
빈데신 설페이트
비노렐바인 설페이트
다양한 항신생물제류(Anti-neoplastics)
알트레타민
암사크린
l-아스파라기나제
다카르바진
플루다라빈 포스페이트
포르피머 소디움
프로카르바진 염산염
트레티노인(모든-트랜스 레티노인산), 기하이성체
항맥관(혈관) 형성제류
마리마스태트
수라민
TNP 470
탈리도마이드
방사성 요법류
이들 항종양제 또는 항암제의 대부분은, 예컨대, 유효 투여량에서 바람직하지 못한 심각한 효과를 나타내는 바와 같이, 매우 독성이 크기 때문에, 안전성 측면에서 낮은 한계를 나타낸다.
의약 분야에 있어서, 완벽한 항암 요법은 존재하지 않는 것으로 받아들여지고 있다. 약리학자 및 종양학자들은 항상 최대 유효 투여량과 그 독성 부작용 사이에서의 절충점을 찾아 다루어야만 한다. 그 결과로서, 신생물에 대한 유효 투여량은 가능한 한 너무 심각한 독성 부작용을 피하기 위하여 최대 투여량 이하로 투여될 수 있다. 그리하여, 심각한 독성 부작용의 회피 문제는 불행하게도 종종 최대 효능의 발휘에 우선하는 주된 관심사가 되고 있다.
본 발명자들이 이미 기술한 바 있는(앞서의 공개 인용 문헌) 연골 추출물은 체내에서의 종양 증식에 대한 저지 활성을 가지며, 이 활성은 적어도 직접적인 항암 활성, 항콜라겐가수분해 활성 및 항맥관(혈관)형성 활성의 조합에 기인하는 듯이 보인다. 연골 추출물은 잘 입증된 항암 활성을 가지며 독성 부작용이 전혀 없다. 이 분야에 있어서의 최근의 연구는 100%의 효능에 근접하며 0%의 독성에 근접하는 항암 요법을 개발하는 것을 목표로 하고 있으므로, 상기한 황금같은 표준에 근접하는 항암 조성물이 대단히 환영받을 것임은 쉽게 인지될 수 있을 것이다.
따라서, 고항암효능 및 저독성부작용이 조합된 항신생물 요법에 대한 필요성이 존재하고 있다.
본 발명은 항신생물제 및 항암 작용을 갖는 연골 추출물로 구성되는 항암 요법에 관한 것이다.
본 발명의 요약
목하, 항신생물제의 유효 항암량 및 연골 추출물의 유효 항암량을 투여하는 것으로 구성되는 개선된 항암 요법이 제공된다.
연골 추출물의 전반적인 장점은 항신생물제의 효능 및 독성 부작용에 대한 보호에 기여한다는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 혼합 항암 요법에 있어서 항암 효능을 갖는 연골추출물의 사용법을 제공하는 것이며, 이는 항신생물제의 항암량이 투여되는 환자에 항신생물제의 항암 활성을 증대시키면서 항신생물제의 투여에 수반되는 독성 부작용의 증대로부터 환자를 보호한다.
이 혼합 항암 요법은 다음과 같은 두 가지 형태를 취할 수 있다: 1) 항신생물제 및 연골 추출물로 된 조성물을 환자에게 투여하는 형태와, 2) 항신생물제와 연골 추출물을 별개적으로 시간상 중첩되게 또는 별개적으로 동시적인 방식(전체적으로, "동시 치료"라 정의한다)으로 환자에게 투여하는 형태.
특정한 일구체예에 있어서, 연골 추출물은 하기한 단계들로 구성되는 과정에 의하여 얻어지는 상어 연골 추출물이다: 평균 크기 약 500㎛의 연골 입자와 조액체 추출물의 혼합물이 얻어질 때까지 상어 연골을 추출 및 균질화하고, 상기한 조액체 추출물로부터 상기한 입자들을 분리하며, 약 500 KDa 이하의 분자량을 갖는 분자들을 회수하기 위하여 상기한 조액체 추출물을 분별화(fractionating)한다.
첫 번째의 바람직한 일구체예에 있어서, 항신생물제의 항암량은 그 최적 투여량 보다 낮은 투여량이며, 조합되는 연골 추출물의 양은 이 혼합 항암 요법에서와 동등한 항암 효능을 나타낼 수 있는 더 높은 투여량의 항신생물제 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증대없이, 심지어는 더욱 양호하게 감소시키면서도, 항신생물제의 항암 효능은 증대시킨다.
본 발명의 바람직한 두 번째 일구체예에 있어서, 항신생물제의 항암량은 그 최적 투여량 그 자체이며, 조합되는 연골 추출물의 양은 상기한 항신생물제 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증대없이, 심지어는 더욱 양호하게 감소시키면서도, 항신생물제의 항암 효능은 증대시킨다.
항신생물제를 최적 투여량 또는 그 이하의 투여량중 어느 것으로 할 것인가의 선택 여부는 단순히 항신생물제의 독성 부작용의 심각한 정도 및 추구되는 치료 정도에 좌우된다.
항신생물제는 부설판, 티오테파, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라머스틴 소디움 포스페이트, 이포스파미드, 머클로르에타민 염산염, 멜팔란, 카르머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신, 카르보플래틴, 시스플래틴, 메소트렉세이트 소디움, 클라드리빈, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 사이타라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 다우노루비신, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 이다루비신 염산염, 닥티노마이신, 블레오마이신 설페이트, 미토마이신, 미토테인, 미토잔트론 염산염, 에토포시드, 테니포시드, 도세탁쎌, 파클리탁쎌, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 비노렐바인 타르타레이트, 알트레타민, 암사크린, ㅣ-아스파라기나제, 다카르바진, 플루다라빈 포스페이트, 포르피머 소디움, 프로카르바진 염산염, 트레티노인(모든 트랜스 렉티노인산), 마리마스태트, 수라민, TNP 470, 탈리도마이드 또는 방사성 요법일 수 있다.
본 발명의 특정한 일구체예에 있어서는 항신생물제가 시스플래틴이다.
본 발명의 또 다른 목적은 연골 추출물의 신규한 용도를 실행키 위하여 사용될 수 있는 제품을 제공하는 것이다.
상기한 제품중 하나는, 약제학적으로 허용가능한 적당한 담체중에 항암량의 항신생물제 및 항암량의 연골 추출물로 구성되는 항암 조성물이다.
상기한 제품중 다른 하나는, 항암 투여 형태중의 항신생물질로 이루어지는 제 1 성분과 항암 투여 형태중의 연골 추출물로 이루어지는 제 2 성분으로 구성되는 항암 치료 키트이다.
본 발명의 바람직한 일구체예들에 대한 설명
본 발명자들은 연골 추출물 및 항신생물제를 투여하는 것으로 구성되는 혼합 항암 요법을 시험하였으며, 시험에 임하면서 독성 부작용의 증대없이 또는 더욱 양호하게는 감소되면서도 상호간의 효능이 향상됨을 발견할 수 있게 되기를 기대하였다.
본 발명을 바람직한 일구체예 및 본 명세서의 말미에 첨부한 도면을 참조하여 설명하기로 하며, 이는 본 발명의 영역을 한정하기 위한 것이 아니라 본 발명을 예증하고자 함이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 LLC 마우스 종양 모델에 있어서의 전이수(轉移數) 감소를 도시한 것이다. 연골 액체 추출물(Æ-X)의 차례로 증가된 투여량을 시스플래틴(CDDP)과 조합으로 또는 단독으로 LLC 마우스에 경구 투여하였다. CDDP 단독에 대해서도 별도로 시험하였다. 대조는 생리 식염수 치료 마우스이다.
도 2는 생리 식염수 치료 마우스(대조)와 비교한 연골 액체 추출물(Æ-X)의 차례로 증가된 투여량을 시스플래틴(CDDP)과 조합으로 또는 단독으로 치료한 LLC 마우스의 체중 변화를 도시한 것이다.
도 3은 백혈구수와 독성과 관련한 항암 치료의 스트린젠시 사이의 상관 관계를 도시한 것이다.
결과
본 발명자들은 자신들이 권리로서 확보하고 있는 상어 연골 액체 추출물(앞서 인용한 공개공보)로부터 몇가지 성분들을 밝혀냈으며, 다른 성분들중에서도, 전체 연골 액체 추출물중 건조 중량으로 약 75㎍/20㎎의 전체 농도인 하이포잔틴, 그 퓨라노시드 유도체 및, 그 다이머류의 존재를 확인하였다. 이러한 양의 하이포잔틴은 종양에 대해 효과적일 수 있다는 사실을 배제할 수 없으면서도 생체내에서 독성을 나타내지 않는다.
하이포잔틴은 효소 하이포잔틴-구아닌 포스포라이보실 트랜스퍼라제(HGPRT), 퓨린 살베이징 효소에 대한 기질이다(웨버 등; 1983). 하이포잔틴은 아데닐레이트류 및 구아닐레이트류의 생성에 공유되는 주요한 중간물인 이노신 모노포스페이트를 형성한다. 하이포잔틴은 궁극적으로 DNA 합성에 선호되는 뉴클레오티드 및 핵산내로 퓨린 염기의 도입을 증가시키지만, 많은 세포계에서는 퓨린을 다양한 세포 경로에 사용하며, 이들중 어느것은 활성 인자로서 다른 어느 것은 억제 인자로서 사용한다. 하이포잔틴은 암세포에 대한 체내에서의 항증식 활성을 갖는 것으로 알려져 있으며, 이는 하이포잔틴이 연루된 저해 경로가 암세포내에서의 어느 활성 인자 경로보다 우선한다는 사실을 시사하는 것이다.
인간 피검체에 있어서, 일화적인 자료에 의하면, 연골 추출물과 방사선 요법 또는 화학 요법으로 동시 치료한 환자는 더욱 쾌속히 회복되었으며 그들의 손톱 및모발의 전체적인 외양 및 건강 상태도 상당히 개선되었다는 사실을 보여주고 있다.한편, 연골 추출물만으로 치료한 환자들에 있어서도 암이 퇴행하면서 전반적인 건강 상태도 개선되는 것으로 나타났다. 이러한 관찰은 연골 추출물 그 자체만으로도 암 증식의 퇴행에 효과적일 뿐만 아니라, 다른 항암 요법에 있어서의 부정적인 효과로부터의 더욱 급속한 회복 및/또는 부정적인 효과의 중화에 효과적이라는 사실을 시사하고 있는 것이다.
본 발명자들은 다음 2 가지 동물 모델에 있어서 연골 추출물의 체내 항암 활성을 확증하였다:
- 종양이 저전이 잠재성인 DA3 마우스와
- 종양이 고도로 전이성인 LLC 마우스.
DA3 모델:
연골 추출물의 항암 잠재력을 마우스 유선암종(mammary adenocarcinoma) 모델(동종 이식)에서 연구하였다. DA3 세포(1×106)를 성체 BALB/c 마우스의 우측 옆구리내로 피하적으로 접종시켰다. 이 세포들은 7,12-디메틸벤즈안트라센(DMBA)에 의해 유도된 설치류의 유선암종에 기원한다. DA3는 비전이성 또는 저전이성 설치류 유선암종이다(D.Medina, J. Natl. Cancer Inst., 1969, 42:303-310; ibid., 1976, 57: 1185-1189). 접종된 세포들은 체내에서 서서히 증식하며 저전이성 예후를 갖는 단단한 종양을 형성한다. DA3 세포들은 50μM 머캡토에탄올, 0.2mM 헤페스 완충용액, 1mM Na-피루베이트, 2mM L-글루타민, 0.1mM 비필수 아미노산, 10mM 비타민,10% 송치 혈청 및 1% 페니실린 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지중에서 유지하였다. 이 세포들을 5% CO2를 포함하는 분위기중에서 37℃에서 배양하였다. 이러한 조건하에서, DA3 세포들은 증식은 하였으나 분화하지는 못하였다. 종양 유도를 위하여, 세포들을 완전 배지중에서 70% 밀집도까지 증식시킨 다음, 트립신-EDTA 용액을 사용하여 수거하였다. 세포들을 원심분리한 후, 포스페이트 완충용액(D-PBS, 유리 Ca++및 Mg++)으로 3회 세정하고 1×107세포/ml의 희석도로 재현탁시켰다. 마우스(n=15)들을 0.1ml의 세포 현탁액으로 접종시켰으며 연골 추출물 또는 위약(생리 식염수 용액)을 일일 경구 투여하였다. 치료는, 동물들을 무작위로 분류한 후, DA3 세포 접종일 또는 7일후에 시작하였다. 다양한 농도의 연골 추출물을 시험하였다. 연골 추출물의 투여 수준은 체중 Kg 당 투여된 건조 중량으로서의 연골 추출물량으로 표현하였다.
종양 증식은 매 3일 마다 모니터하였다. 종양의 길이 및 너비를 측정하였으며 그 상대적인 종양 체적(cm3)은 (길이(cm)×너비2(cm2)/2)와 같이 계산하였다. 종양 접종후 54일째에 마우스를 희생시키고 그 시점에서 종양을 제거하고 무게를 재었다.
100∼400 mg/Kg의 연골 추출물(건조 중량)의 투여량을 DA3 마우스 매일 투여하는 경우, 치료 48일후 종양의 크기는 50% 이상 감소한 것이 관찰되었다(자료는 나타내지 않음).
LLC 모델:
본 발명자들은 다양한 농도의 연골 추출물 단독으로 및 시스플래틴(CDDP)과의 조합으로 루이스 폐 암종 모델(LLC)에 대해 실험하여 항암 효능 및 연골 추출물의 보호 효과를 확증하였다.
LLC 세포를 멸균 PBS(106세포/0.2 ml)중에 재현탁시켰으며 C57B1/6 마우스에 이식하였다. 11일후, 1차 종양은 평균 체적 1.0 cm3에 이르렀으며 외과적으로 절제하였다. 수술후, 마우스들을 15 마리의 그룹으로 무작위 분류하였으며 대조제(식염수) 및 연골 추출물을 15일간 지시된 투여수준으로 매일 강제 경구 투여하였다. 수술후 16일째에 동물을 희생시키고, 폐를 10% 포름아미드로 고정시켰으며 폐의 전이수를 카운팅하였다. 동물들은 온도 22℃, 습도 40%∼50%, 주야 주기 12 시간의 제어된 환경하에 항강 유지시켰다. 이들은 자유로이 섭식 및 음용하게 하였다.
첫 번째 실험에 있어서, 5번의 CDDP 주사로 매 3일 마다 복강내 투여하였다(1, 2 및 3 mg/Kg). 연골 추출물은 매일 경구 투여하였다(31, 125 및 500 mg/Kg). 식염수를 대조로서 투여하였다. 그 결과를 표 2에 요약하였다.
대조로부터의 감소%
CDDP(mg/Kg) 3 54 60 69 85
2 35 46 69 73
1 19 39 69 65
0 0 23 65 69
0 31 125 500
연골 추출물(mg/Kg)
연골 추출물은 상승 작용도 길항 작용도 나타내지 않았으나 LLC 폐 전이를 감소시키는 능력에 있어서 부가적이었다. CDDP 단독으로는 3 mg/Kg에서 54% 전이감소를 나타내는 한편, 연골 추출물 단독으로ㄴ는 125 및 500 mg/Kg에서 각각 65% 및 69% 감소를 나타냈다. 연골 추출물(500 mg/Kg/일) 및 CDDP(3 mg)의 가장 높은 투여량을 조합시킨 경우에 보여지는 전이 감소 결과(85%)는 CDDP 단독 사용시 5 mg/Kg에서 관찰될 수 있는 것과 동등한 결과이나, 높은 투여량의 CDDP에서 관찰되는 독성 부작용은 없었다(데이타는 나타내지 않음). 따라서, 낮은 독성 수준을 나타내는 최적 이하의 CDDP 투여량에 연골 추출물을 부가시키는 것은 더 높은 CDDP 투여량에서 통상적으로 관찰되는 항전이 활성을 나타냈다.
두 번째의 독립적인 실험에 있어서, CDDP를 4 mg/Kg의 투여량으로 투여하였다. 연골 추출물은 75, 150 및 500 mg/Kg의 투여량으로 투여하였다. 생리 식염수는 대조로서 다시 투여하였다. 전이수의 감소에 관한 결과를 도 1에 요약한다. CDDP 단독으로 투여한 경우는 전이수가 약 71% 감소하였다.
연골 추출물은 모든 시험 투여의 경우에 있어서 전이수 감소에 유효하였다. 전이수 감소에 관한 최대 효과는 150 mg/Kg의 투여량 또는 그 이상이 투여량에서 일어났다.
가장 높은 투여량의 연골 추출물(150 및 500 mg/Kg) 및 CDDP의 조합은, CDDP 단독의 최적 투여량에서 관찰되는 최대 효과(약 71%)와 비교할 때, 최대 이상의 효과(85%∼87%)를 나타냈다.
독성 부작용은 체중을 측정하는 것에 의해서 평가하였다. 그 결과를 도 2에 나타낸다.
치료 첫주 동안, 체중은 모든 그룹에서 증가하였다. 치료는 프로토콜상의 12일째에 시작하였다. 체중 감소는 그래프상에서 두 번째 및 세 번째 시점 사이에서 관찰되었으며 이는 1차 LLC 종양 덩어리를 제거하는 외과적 수술(11 일째)의 결과이다. 접종 15 일후, CDDP 단독의 경우는 비치료 그룹과 비교하여 약 16%의 체중 감소를 나타냈으므로 매우 독성이 있는 것으로 관찰되었다.
연골 추출물을 단독으로 투여한 경우는 모든 투여량에 있어서, 폐 전이수의 감소에 효능이 있으면서도 체중 감소에 영향을 미치지 않았다. CDDP와 조합시킨 경우에는, 연골 추출물은 CDDP에 의해 촉발된 체중 손실을 감소시키는 보호 효과를 발휘하였다(CDDP와 비교한 75, 150 및 500 mg/Kg의 연골 추출물 투여량; 전 치료 기간 동안 p＜.05).
약 150∼500 mg 사이의 전반적인 투여량의 연골 추출물은 3∼4 mg의 CDDP와 조합될 수 있으며, 이에 의해 독성의 증가 없이, 심지어는 위 보다 더 높은 CDDP 투여량에서도 독성의 증가없이 최대 이상의 효과를 달성할 수가 있다.
독성은 암에 걸린 동물에 있어서의 체중 감소에 의해서 평가하였다. 본 발명자들은 연골 추출물에 의해서 나타나는 보호 효과의 성질을 혈액학적 매개변수, 즉 말초백혈구수를 산정하는 것에 의해서 규명하였다. 정상적인 마우스에 실험 프로토콜에 따라 1, 4, 7, 10 및 13 일째에 CDDP(3 및 4 mg/Kg)를 주사하였다(I.P.). 연골 추출물은 75, 150 및 500 mg/Kg/일의 투여량으로 경구적으로 투여하였다. 동물을 15 일째에 희생시키고 자동화 혈구 세포 분석기를 사용하여 세포수를 카운팅하기 위해서 혈액 시료를 채취하였다. 그룹들은 CDDP 단독 투여, 연골 추출물 단독 투여, 양자를 조합시킨 투여, 또는 음성 대조로서의 식염수 투여 동물로 구성시켰다.
CDDP 투여는 백혈구 수의 상당한 감소로 귀결되었다(표 3 및 4). CDDP와 연골 추출물의 공동 투여는 백혈구수의 감소에 효과적이었다(연골 추출물 대 3 mg/Kg CDDP, p＜0.05; 연골 추출물 대 4 mg/Kg CDDP, p＜0.01). 연골 추출물이 투여된 개개의 그룹으로부터 얻어진 값들은 통계학적 확실성을 증대시키기 위하여 규합되었다. 평균 백혈구수는 치료 요법 그룹에 따라 도시하였다(도 3). 직선상 경향은 치료 요법 스트린젠시(stringency))에 따른 세포수 감소에 대한 명백한 모노톤성 (monotonic) 경향(r2=0.9126)을 나타냈다. 이러한 관찰 결과는 CDDP 투여중 감소되는 말초백혈구수에 대한 연골 추출물의 보호 효과를 긍정하는 것이다.
백혈구수(×10 9 /ℓ)
그룹 번호 # 1 # 2 # 3 # 4 # 5 # 6
치 료 대조 Æ-X(75∼500 mg/Kg) CDDP(3 mg/Kg) CDDP(4 mg/Kg) Æ-X(75∼500 mg/Kg)＋CDDP(3 mg/Kg) Æ-X(75∼500 mg/Kg)＋CDDP(4 mg/Kg)
백혈구수 6.1 6.0 3.4 3.3 4.0 4.6
N 4 11 8 8 16 16
치료 대조 요약
그룹 대조 P-값
그룹 1 대 다른 모든 그룹 0.0045
그룹 3 대 그룹 5 및 그룹 2 0.0233
그룹 4 대 그룹 6 및 그룹 2 0.0015
연골 추출물에 대해 증명된 생물학적 활성에 기초할 때, 연골 추출물이 상당히 다양한 항신생물제를 보완하기 위해 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 연골 추출물과 공지의 항신생물제와의 조합은, 유효량의 항신생물제를 단독으로 사용한 경우보다 독성의 증대없이 또는 심지어 더 낮은 독성을 나타내며 고도로 효능이 있는 큰 장점을 제공한다. 따라서, 본 발명자들은 항암량의 연골 추출물 및 항암량의 항신생물제를 조합하여 투여하는 단계들로 구성되는 암치료 방법을 제공하며, 이에 의해 상기한 조합은 상기한 항신생물제에 기인하는 부작용을 감소시키면서 높은 효능을 나타낸다. 항신생물제는 시스플래틴에 한정되지 않는다. 실제로, 표 1에 나타낸 것들은 모두 본 발명의 조합에 있어서 양호한 후보예이다.
감소되는 독성 부작용으로서는, 모발 및 손톱 건강 상태 개선, 메스꺼움 감소, 식욕 및 체중의 증가, 골수 감퇴 감소, 백혈구 세포수 감소의 완화와 이환율 및 사망률이 총체적인 감소를 들 수 있다.
이상 본 발명에 관하여 특정한 구체예들을 참조하여 설명하였다. 상기한 개시(開示) 내용으로부터 일탈하는 일 없이도 당업자의 능력 범위내에서 다양한 수정이 충분히 가능하다. 그러나, 상기한 다양한 수정 역시 첨부된 특허청구범위에서 정의되는 본 발명의 영역내이다.

Claims (23)

  1. 항암 활성을 갖는 연골 추출물을 포함하는 항신생물제(抗新生物劑:Anti-neoplastic) 요법에 기인되는 독성 부작용에 대한 보호제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 최적 투여량 이하로 조제되며, 상기한 연골 추출물이 상기한 항신생물제의 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증가없이 상기한 항신생물제의 독성 부작용에 대한 보호제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 최적 투여량 이하로 조제되며, 상기한 연골 추출물이 혼합 항암 요법에서 얻어지는 것과 동등한 항암 효능을 나타낼 수 있는 더 높은 조제량의 상기한 항신생물제의 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증가없이 상기한 항신생물제의 독성 부작용에 대한 보호제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 최적 투여량으로 조제되며, 상기한 연골 추출물이 상기한 항신생물제의 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증가없이 상기한 항신생물제의 독성 부작용에 대한 보호제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 최적 투여량으로 조제되며, 상기한 연골 추출물이 혼합 항암 요법에서 얻어지는 것과 동등한 항암 효능을 나타낼 수 있는 더 높은 조제량의 상기한 항신생물제의 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증가없이 상기한 항신생물제의 독성 부작용에 대한 보호제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기한 연골 추출물이 상기한 독성 부작용은 감소시키면서 항암 효능은 증대시키는 항신생물제의 독성 부작용에 대한 보호제.
  7. 약제학적으로 허용가능한 적당한 담체중의 항암량의 항신생물제 및 항암량의 연골추출물로 구성되는 암치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 혼합 항암 조성물로 얻어지는 것과 동등한 항암 효능을 나타낼 수 있는 더 높은 조제량의 상기한 항신생물제 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증가가 없는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 혼합 항암 조성물로 얻어지는 것과 동등한 항암 효능을 나타낼 수 있는 더 높은 조제량의 상기한 항신생물제 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 항암 조제 형태의 항신생물제로 구성되는 제 1성분과 항암 조제 형태의 연골 추출물로 구성되는 제 2성분으로 구성되는 암치료용 키트.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기한 제 1 및 제 2성분이 동시적으로 제조되는 경우, 혼합 항암 요법에서 얻어지는 것과 동등한 항암 효능을 나타낼 수 있는 더 높은 조제량의 상기한 항신생물제 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용의 증가가 없는 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기한 제 1 및 제 2 성분이 동시적으로 제조되는 경우, 혼합 항암 요법에서 얻어지는 것과 동등한 항암 효능을 나타낼 수 있는 더 높은 조제량의 상기한 항신생물제 투여에 고유하게 수반되는 독성 부작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 키트.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 연골 추출물이 평균 크기 약 500㎛의 연골 입자와 조(粗:crude)액체 추출물의 혼합물이 얻어질 때까지 상어 연골을 추출 및 균질화하고, 상기한 조액체 추출물로부터 상기한 입자들을 분리하며, 약 500 KDa 이하의 분자량을 갖는 분자들을 회수하기 위하여 상기한 조액체 추출물을 분별화(fractionating)하는 단계로 구성되는 과정에 의하여 얻어지는 상어 연골 추출물임을 특징으로 하는 항신생물제 요법에 기인되는 독성 부작용에 대한 보호제.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 부설판, 티오테파, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라머스틴 소디움 포스페이트, 이포스파미드, 머클로르에타민 염산염, 멜팔란, 카르머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신, 카르보플래틴, 시스플래틴, 메소트렉세이트 소디움, 클라드리빈, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 사이타라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 다우노루비신, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 이다루비신 염산염, 닥티노마이신, 블레오마이신 설페이트, 미토마이신, 미토테인, 미토잔트론 염산염, 에토포시드, 테니포시드, 도세탁쎌, 파클리탁쎌, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 비노렐바인 타르타레이트, 알트레타민, 암사크린, l-아스파라기나제, 다카르바진, 플루다라빈 포스페이트, 포르피머 소디움, 프로카르바진 염산염, 트레티노인 (모든 트랜스 렉티노인산), 마리마스태트, 수라민, TNP 470, 탈리도마이드 및 방사성 요법으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 항신생물제 요법에 기인되는 독성 부작용에 대한 보호제.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 시스플래틴임을 특징으로 하는 항신생물제 요법에 기인되는 독성 부작용에 대한 보호제.
  16. 제 7 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 연골 추출물이 평균 크기 약 500㎛의 연골 입자와 조(粗:crude)액체 추출물의 혼합물이 얻어질 때까지 상어 연골을 추출 및 균질화하고, 상기한 조액체 추출물로부터 상기한 입자들을 분리하며, 약 500 KDa 이하의 분자량을 갖는 분자들을 회수하기 위하여 상기한 조액체 추출물을 분별화(fractionating)하는 단계로 구성되는 과정에 의하여 얻어지는 상어 연골 추출물임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 연골 추출물이 평균 크기 약 500㎛의 연골 입자와 조(粗:crude)액체 추출물의 혼합물이 얻어질 때까지 상어 연골을 추출 및 균질화하고, 상기한 조액체 추출물로부터 상기한 입자들을 분리하며, 약 500 KDa 이하의 분자량을 갖는 분자들을 회수하기 위하여 상기한 조액체 추출물을 분별화(fractionating)하는 단계로 구성되는 과정에 의하여 얻어지는 상어 연골 추출물임을 특징으로 하는 키트.
  18. 제 7 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 부설판, 티오테파, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라머스틴 소디움 포스페이트, 이포스파미드, 머클로르에타민 염산염, 멜팔란, 카르머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신, 카르보플래틴, 시스플래틴, 메소트렉세이트 소디움, 클라드리빈, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 사이타라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 다우노루비신, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 이다루비신 염산염, 닥티노마이신, 블레오마이신 설페이트, 미토마이신, 미토테인, 미토잔트론 염산염, 에토포시드, 테니포시드, 도세탁쎌, 파클리탁쎌, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 비노렐바인 타르타레이트, 알트레타민, 암사크린, l-아스파라기나제, 다카르바진, 플루다라빈 포스페이트, 포르피머 소디움, 프로카르바진 염산염, 트레티노인 (모든 트랜스 렉티노인산), 마리마스태트, 수라민, TNP 470, 탈리도마이드 및 방사성 요법으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 약학적 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 부설판, 티오테파, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라머스틴 소디움 포스페이트, 이포스파미드, 머클로르에타민 염산염, 멜팔란, 카르머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신, 카르보플래틴, 시스플래틴, 메소트렉세이트 소디움, 클라드리빈, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 사이타라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 다우노루비신, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 이다루비신 염산염, 닥티노마이신, 블레오마이신 설페이트, 미토마이신, 미토테인, 미토잔트론 염산염, 에토포시드, 테니포시드, 도세탁쎌, 파클리탁쎌, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 비노렐바인 타르타레이트, 알트레타민, 암사크린, l-아스파라기나제, 다카르바진, 플루다라빈 포스페이트, 포르피머 소디움, 프로카르바진 염산염, 트레티노인 (모든 트랜스 렉티노인산), 마리마스태트, 수라민, TNP 470, 탈리도마이드 및 방사성 요법으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 약학적 조성물.
  20. 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 부설판, 티오테파, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라머스틴 소디움 포스페이트, 이포스파미드, 머클로르에타민 염산염, 멜팔란, 카르머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신, 카르보플래틴, 시스플래틴, 메소트렉세이트 소디움, 클라드리빈, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 사이타라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 다우노루비신, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 이다루비신 염산염, 닥티노마이신, 블레오마이신 설페이트, 미토마이신, 미토테인, 미토잔트론 염산염, 에토포시드, 테니포시드, 도세탁쎌, 파클리탁쎌, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 비노렐바인 타르타레이트, 알트레타민, 암사크린, l-아스파라기나제, 다카르바진, 플루다라빈 포스페이트, 포르피머 소디움, 프로카르바진 염산염, 트레티노인 (모든 트랜스 렉티노인산), 마리마스태트, 수라민, TNP 470, 탈리도마이드 및 방사성 요법으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 키트.
  21. 제 17 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 부설판, 티오테파, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 에스트라머스틴 소디움 포스페이트, 이포스파미드, 머클로르에타민 염산염, 멜팔란, 카르머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신, 카르보플래틴, 시스플래틴, 메소트렉세이트 소디움, 클라드리빈, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 사이타라빈, 플루오로우라실, 하이드록시우레아, 다우노루비신, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 이다루비신 염산염, 닥티노마이신, 블레오마이신 설페이트, 미토마이신, 미토테인, 미토잔트론 염산염, 에토포시드, 테니포시드, 도세탁쎌, 파클리탁쎌, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신 설페이트, 비노렐바인 타르타레이트, 알트레타민, 암사크린, l-아스파라기나제, 다카르바진, 플루다라빈 포스페이트, 포르피머 소디움, 프로카르바진 염산염, 트레티노인 (모든 트랜스 렉티노인산), 마리마스태트, 수라민, TNP 470, 탈리도마이드 및 방사성 요법으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 키트.
  22. 제 16 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 시스플래틴임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 17 항에 있어서, 상기한 항신생물제가 시스플래틴임을 특징으로 하는 키트.
KR10-1999-7008010A 1997-03-11 1998-03-11 상어 연골 추출물 및 항신생물제를 포함하는 암치료용 조성물 KR100417612B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2199694 1997-03-11
CA2,199,694 1997-03-11
PCT/CA1998/000202 WO1998040088A1 (en) 1997-03-11 1998-03-11 Compositions for treating tumors containing shark cartilage extracts and anti-neoplastic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000075929A KR20000075929A (ko) 2000-12-26
KR100417612B1 true KR100417612B1 (ko) 2004-02-05

Family

ID=4160148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7008010A KR100417612B1 (ko) 1997-03-11 1998-03-11 상어 연골 추출물 및 항신생물제를 포함하는 암치료용 조성물

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6383522B1 (ko)
EP (1) EP0967987B1 (ko)
JP (1) JP2001500899A (ko)
KR (1) KR100417612B1 (ko)
CN (2) CN1824317A (ko)
AT (1) ATE241993T1 (ko)
AU (1) AU745769B2 (ko)
BR (1) BR9808858A (ko)
CA (1) CA2281570C (ko)
DE (1) DE69815310T2 (ko)
DK (1) DK0967987T3 (ko)
ES (1) ES2200316T3 (ko)
HK (1) HK1026364A1 (ko)
IL (1) IL131701A (ko)
NO (1) NO322847B1 (ko)
NZ (1) NZ337376A (ko)
PT (1) PT967987E (ko)
RU (1) RU2195946C2 (ko)
WO (1) WO1998040088A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
IL161036A0 (en) * 2001-09-24 2004-08-31 Methods and compositions to determine the chemosensitizing dose of suramin used in combination therapy
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
JPWO2004083257A1 (ja) * 2003-03-20 2006-06-22 ホソカワミクロン株式会社 軟骨魚類から単離されたプロテオグリカンおよびその製造方法
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
WO2006059236A2 (en) * 2004-11-16 2006-06-08 Aeterna Zentaris Inc. Method of using cartilage extract for increasing blood parameters
US10307481B2 (en) 2005-07-25 2019-06-04 Aptevo Research And Development Llc CD37 immunotherapeutics and uses thereof
US7951782B2 (en) 2005-09-29 2011-05-31 Maruha Nichiro Seafoods, Inc Composition effective to prevent or treat adult disease
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2009023386A2 (en) * 2007-07-06 2009-02-19 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding peptides having a c-terminally disposed specific binding domain
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
WO2009126944A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
AU2016326449B2 (en) 2015-09-21 2024-10-31 Aptevo Research And Development Llc CD3 binding polypeptides
WO2017201200A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-23 Orphagen Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions containing rar-alpha antagonists

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE28093E (en) 1962-02-28 1974-07-30 Wound-healing cartilage powder
US3478146A (en) 1965-02-26 1969-11-11 Leslie L Balassa Wound-healing cartilage powder extracting process
US3966908A (en) 1973-11-29 1976-06-29 Lescarden Ltd. Method of treating degenerative joint afflictions
US4042457A (en) 1975-11-10 1977-08-16 Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center Preparation of tissue invasion inhibitor and method of treatment utilizing the inhibitor
US4212857A (en) 1976-10-29 1980-07-15 Lescarden Ltd. Method for stimulating the production of immunoglobulin and total complement
US4822607A (en) 1976-10-29 1989-04-18 Lescarden Ltd. Anti-tumor agent and method
US4243582A (en) 1979-04-26 1981-01-06 Monsanto Company Novel glycoproteins from bovine cartilage
US4350682A (en) 1979-05-11 1982-09-21 Lescarden Ltd. Cartilage extraction processes and products
US4356261A (en) 1980-04-22 1982-10-26 Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center Anti-invasion factor containing cultures
US4456589A (en) 1982-07-08 1984-06-26 Genetic Laboratories, Inc. Preparation of animal tissues for surgical implantation in human recipients
US4473551A (en) 1982-08-23 1984-09-25 Faxon Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory composition
JPS5939828A (ja) 1982-08-28 1984-03-05 Ajinomoto Co Inc 抗腫瘍活性物質の製造方法
US4444752A (en) 1982-09-13 1984-04-24 Lescarden Ltd. Method for treating progressive systemic sclerosis
US4469676A (en) 1983-06-21 1984-09-04 Michel Hecmati Method for eliminating wrinkles occurring in the human skin
JPS60178820A (ja) 1984-02-22 1985-09-12 Ajinomoto Co Inc 抗腫瘍活性物質の製造方法
US4656137A (en) 1985-09-12 1987-04-07 Lescarden Inc Method of processing animal cartilage
US4749522A (en) 1985-10-31 1988-06-07 Angio-Medical Corporation Supercritical fluid extraction of animal derived materials
US4746729A (en) 1986-07-30 1988-05-24 Kuettner Klaus E Cartilage-derived leukocyte elastase-inhibitor
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5096892A (en) 1988-05-27 1992-03-17 The Children's Medical Center Corporation Arylsulfatase inhibition and potentiation of angiostatic steroids and heparin
US5075112A (en) 1990-02-12 1991-12-24 Cartilage Technologies Inc. Method of and dosage unit for inhibiting angiogenesis or vascularization in an animal using shark cartilage
CA2100657A1 (en) 1991-11-15 1993-05-16 Glen M. Hartung Method for treatment of acute and chronic painful arthropathic conditions in human and other mammals
WO1994012510A1 (en) 1992-11-30 1994-06-09 Lane I William Processing shark cartilage
AU693797B2 (en) 1993-07-19 1998-07-09 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6028118A (en) 1996-08-08 2000-02-22 Les Laboratoires Aeterna Inc. Methods of using extracts of shark cartilage
US6025334A (en) 1994-04-28 2000-02-15 Les Laboratoires Aeterna Inc. Extracts of shark cartilage having anti-collagenolytic, anti-inflammatory, anti-angiogenic and anti-tumoral activities; process of making, methods of using and compositions thereof
US5618925A (en) 1994-04-28 1997-04-08 Les Laboratories Aeterna Inc. Extracts of shark cartilage having an anti-angiogenic activity and an effect on tumor regression; process of making thereof
US5583153A (en) 1994-10-06 1996-12-10 Regents Of The University Of California Use of taxol in the treatment of rheumatoid arthritis
NZ294553A (en) * 1995-02-03 1999-07-29 Aeterna Lab Inc Extracts obtained from centrifuging an aqueous homogenate of whole shark cartilage; production and use
US5843920A (en) 1996-09-16 1998-12-01 Biocell Technology, Llc Anionic saccharides for extraction of anti-angiogenic protein from cartilage
US6168807B1 (en) 1998-07-23 2001-01-02 Les Laboratoires Aeterna Inc. Low molecular weight components of shark cartilage, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2200316T3 (es) 2004-03-01
EP0967987A1 (en) 2000-01-05
CA2281570C (en) 2003-09-23
HK1026364A1 (en) 2000-12-15
ATE241993T1 (de) 2003-06-15
NO994274L (no) 1999-11-09
AU6605598A (en) 1998-09-29
RU2195946C2 (ru) 2003-01-10
CN1824317A (zh) 2006-08-30
NZ337376A (en) 2002-02-01
CN1245993C (zh) 2006-03-22
US20020146462A1 (en) 2002-10-10
BR9808858A (pt) 2000-08-01
IL131701A0 (en) 2001-03-19
NO994274D0 (no) 1999-09-02
IL131701A (en) 2005-03-20
US6855338B2 (en) 2005-02-15
PT967987E (pt) 2003-10-31
KR20000075929A (ko) 2000-12-26
DE69815310D1 (de) 2003-07-10
WO1998040088A1 (en) 1998-09-17
CN1250375A (zh) 2000-04-12
NO322847B1 (no) 2006-12-11
AU745769B2 (en) 2002-03-28
DE69815310T2 (de) 2004-04-22
JP2001500899A (ja) 2001-01-23
CA2281570A1 (en) 1998-09-17
EP0967987B1 (en) 2003-06-04
DK0967987T3 (da) 2003-09-22
US6383522B1 (en) 2002-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100417612B1 (ko) 상어 연골 추출물 및 항신생물제를 포함하는 암치료용 조성물
KR100334051B1 (ko) 탁산유도체를함유하는항종양조성물
CN101631850B (zh) 增加和转移造血干细胞的方法
JP2010095547A (ja) 固形腫瘍を予防および治療するための方法および組成物
EA006878B1 (ru) Противоопухолевые составы, содержащие производные таксанов
KR20170131562A (ko) 암 약물과의 조합 요법에서의 nk-92 세포
EP0994702B1 (en) Medicament comprising adenosine
EP4424316A1 (en) Antitumor pharmaceutical composition comprising azvudine and chemotherapeutic agent
CN110694070A (zh) 细胞毒类抗肿瘤药物在制备肿瘤相关组织中的应用
CN1195529C (zh) 含有来源于肌肉的活性成分的组合物
AU2004244755B2 (en) Combined pharmaceutical preparations for the treatment of cancer, containing glutaminase and antineoplastic anthracyclines or platinum compounds
KR100913860B1 (ko) 올리고뉴클레오타이드 조성물 및 세포 분화 유도시 이의용도
US20030143282A1 (en) Adenosine A3 receptor agonist
US20040110838A1 (en) Method of reducing toxicity of anticancer agents
MXPA99008020A (en) Compositions for treating tumors containing shark cartilage extracts and anti-neoplastic agents
AU1553602A (en) Compositions
GENKIN et al. Sommaire du brevet 3001543
KR20040045794A (ko) 펠리누스 린테우스에서 추출한 다당류와 아드리아마이신을포함하는 복합 항암제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20061228

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee