KR100361717B1 - 조골세포증식인자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 사람 뉴로트로핀-3(NT-3)을 함유하는 골 대사질환 및/또는 골절용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 사람 뉴로트로핀-3(NT-3)을 함유하는 약제를 골 대사 질환 또는 골절의 치료 및/또는 예방이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여 상기 골 대사 질환 또는 골절을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 사람 뉴로트로핀-3(neurotrophin-3)을 함유하는 골 대사질환의 치료 및 예방제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 조골세포(osteoblast) 증식인자인 NT-3를 사용하는, 골화작용(ossification)에 대한 질환, 특히 골절용 치료제 및 예방제에 관한 것이다.
골은 제한된 부위에서 오래된 골을 새로운 골로 교체하기 위한 골화작용 및 골 흡수 작용를 반복함으로써 지지 기능을 지닌 내골격을 유지시킨다. 또한, 골은 다양한 물리적 압박 및 무기질 균형의 변화에 신속하게 반응하여 생성된다. 이러한 골 재형성은 주로 파골세포(osteoclast)와 같은 골 흡수형 세포와 조골세포와 같은 골화형 세포 양자의 협동작용에 의해 수행된다. 최근, 조골세포의 기능은 골화작용외에 파골세포의 분화 및 활성화와 밀접하게 연관된 골 재형성 현상에 있어 세포 연쇄반응의 조절 중심체로서 중요한 역활을 함이 밝혀졌다[참조: Inoue, T., Mebio(1990), Special Version p.2-7].
골 대사질환에는 골다공증, 페제트병, 골연화증, 과골증, 골화석증 등이 있다. 특히, 골다공증의 발병율이 매우 높아서, 폐경기 여성 및 노년기의 과반수 이상에서 발생하므로, 이를 진단하고 효율적으로 치료하는 것이 크게 요구되고 있다.
골 대사 질환은 일부 골 조직내 세포수준에서 골에 특이적인 대사성 질환을 수반한다. 따라서, 골 대사와 특이적으로 관련된 인자를 발견하고, 이를 분리하여 동정하는 것은 이들 대사 질환을 규명하는데 매우 효과적이다. 본 발명자들은 골 대사의 특이적 인자를 발견하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.
상세하게는, 본 발명자들은 특히 석회화에 주로 작용하는 조골세포주를 사용하여 이 세포주로부터 생산된 단백질을 동정하였다.
본 발명에서 기술한 NT-3(뉴로트로핀-3)은 혼(Hohn)등 및 매종피에르 피.쎄(Maisonpierre, P.C.)등이 발견한 단백질이며, 신경성장을 촉진하는데 효과적이다. NT-3은 N-말단상에 Tyr과 C-말단상에 Thr을 지닌 119개 아미노산 소단위 이량체로 이루어진 단백질이며, 이 아미노산 서열은 문헌에 기술되어 있다. NT-3은 시판되고 있다[참조; Pepre Tech Inc., USA (Rocky Hill, NH 08533, USA, catalogue No. 450-03)]. 상술한 문헌에서는 NT-3를 암호화하는 유전자를 기술하고 있으며, NT-3을 문헌에 기술된 방법을 기초로하여 제조할 수 있다. 이들은 현재는 NT-3을 포함하는 신경 성장 인자군중 4 종류의 인자임이 밝혀졌다. 이것들은 NT-3외에, 신경성장인자 (NGF), 뇌 기원-향신경성 인자(BDNF) 및 사람 뉴트로핀-4 (neutrophin-4)이다. BDNF의 기능은 해마의 배양 시스템에서 AChE 양성 뉴우런의수를 증가시키는 것이고, NT-3의 기능은 칼슘 결합 단백질(Calbinin) 양성 뉴우런의 수를 증가시키는 것이다(참조; Ip, N.Y. et al. J.Neurosci vol. 13, P.3394-3405,1993). 더우기, NT-3는 신경관의 선구 세포의 증식을 증가시키는 것으로 보고되어 있다(참조; Kalcheim, C.et al. Proc.Natl.Acad. Sci., USA, vol. 89, p.1661-1665, 1992).
한편, NGF군의 수용기는 trk군이며 trkA, trkB, trkC가 현재 알려졌다(참조; Snider, W.O. Cell vol. 77, p627-638, 1994). NGF, BDNF 및 NT-3은 trkA, trkB 및 trkC에 각각 특이적으로 결합됨이 밝혀졌다. trk는 결장암으로부터 유발되는 프로토-온코진(proto-oncogene)이며, C-말단측의 타이로신 키나제 도메인의 1/2을 포함하는 타이로신 키나제형 수용기 구조를 지닌다. 이들 타이로신 키나제 도메인의 아미노산 서열은 타이로신 키나제의 다른 수용기 형과 매우 상동성이다. 타이로신 키나제의 활성에 있어서, 예를들어, NGF의 수용기인 trkA는 NGF에 대해 반응하며, 타이로신 포스로릴화를 통해, 타이로신 키나제 활성을 나타낸다. 이 타이로신 키나제에 의해, MAP2(microtuble-associated protein 2, Boulton, T.G.et al. Cell vol. 65, p.663-675, 1991)및 포스포리파제 C는 타이로신 포스토릴화를 거치며, 이에 의해 칼슘 이온 유입이 일어난다. 증식 신호는 이러한 신호 전달형에 의해 전달된다(참조; Ikeuchi, T. et al., Experimental Medicine vol. 10, p.126-131, 1992). 리간드 및 trkC와 같은 타이로신 키나제 형 수용기의 결합에 의해서, 타이로신 키나제가 활성화 되고 신호 전달이 개시된다. 리간드 및 수용기의 결합에 의해 활성화된 Ca2+채널은 "수용기 작동 Ca2+채널(receptor working Ca2+channel)"로서 칭해진다. 이것은 임파구, 평활근과 같은 다양한 세포에서 검출된다(참조; Kuno, M., Experimental Medicine, vol. p.73-78, 1989).
마우스 조골세포 유사 세포주의 MC3T3-E1은 NT-3의 mRNA를 발현하며 mRNA의 양은 MC3T3-E1세포를 TGF-β로 처리함으로써 증가될 수 있음이 관측되었다(참조; Nakanishi, et al., Biochem. Biophys.Res. Commun. vol 198, p.891-897, 1994). MC3T3-E1은 코다마, 에이치(Kodama, H.)등에 의해 확립된 세포주로서, 석회화 능력을 지니며 신규 태생 마우스의 두개관(calvaria)으로부터 기원되었다[참조; Jpn. J. OralBiol. vol. 23, p.899-901, 1981, appeared in General Catalog of RIKEN GENE BANK, No. 1 April, 1995]. 그러나, 현재까지 NT-3가 조골세포 증식 인자로서 작용하는 것에 대한 보고는 없었다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 사람 뉴로트로핀-3(NT-3)을 함유하는 골 대사 질환 및/또는 골절용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 사람 뉴로트로핀-3(NT-3)을 함유하는 약제를 골 대사 질환 또는 골절의 치료 및/또는 예방이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여 골 대사 질환 또는 골절을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)기술(참조; Erich, H.A., Stochton Press Co., 1989)을 사용하여 MC3T3-E1 세포가 trkC를 발현함을 새로이 검측하였다. 이러한 검측사실과 trkC가 NT-3의 수용기임을 고려하여, 본 발명자들은 MC3T3-E1 세포가 NT-3을 분비하며, NT-3가 자가분비(autocrine)로서 스스로를 증식시킨다고 결론지었다. 또한, 본 발명자들은 MC3T3-E1 세포 배양 배지중에 NT-3을 가함으로써 MC3T3-E1 세포의 증식이 증가되고 세포내로 칼슘의 도입이 증가됨을 관측하고, NT-3이 조골세포 증식 인자로서 작용한다고 결론지었다.
MC3T3-E1 세포의 증식 반응은 세포 증식 검정 키트(Amersham Co., RPN20 및 RPN210)로 검측하였다. 즉, MC3T3-E1 세포를 배양 디쉬 또는 96-웰 미세역가 플레이트내에 0.5 x 105세포/ml의 접종물로써 접종한다. 접종한지 4일후, 다양한 농도(0.2 내지 100ng/ml)의 NT-3(참조; Pepro Tech Inc., Rocky Hill, NH 08553, USA, catalogue No. 450-03)를 배양물에 가하고, 다음날 Amersham Co.의 검정 키트를 사용하여 증식물을 검정한다. 이 결과, NT-3은 MC3T3-E1 세포의 증식을 자극하였다. NT-3에 반응하는 MC3T3-E1 세포의 능력을 칼슘 감성 형광 지시약(calcium sensitive fluorescent indicator)을 사용하는 형광 강도 도입 검정(fluorescence intensity incorporation assay)을 측정하여 추가로 확인한다. 세포에 20 내지 100ng/ml의 NT-3를 노출시키면 이들의 세포막을 통해 칼슘이 유입된다. 더우기, NT-3에 의해 진행된 MC3T3-E1 세포의 도입은 칼슘 감성 플루오로제를 사용하는 플루오로 강도 측정으로 검측한다(참조; Grynkiewicz, G. et al. J. Biol. Chem. vol. 260, p3440-3450, 1985). 그 결과, NT-3은 trkC에 결합하여 자가분비 메카니즘에 의해 MC3T3-E1 세포를 증식시킴이 확인되었다.
따라서, 본 발명자들은 NT-3이 조골세포 증식 인자로서 작용함을 발견하였다. 조골세포 증식 인자는 골 대사에 중요한 인자이므로, 본 발명은 NT-3이 골 대사 질환, 특히 골절용 예방제를 제공한다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 사람 뉴로트로핀-3(NT-3)을 함유하는 골 대사 질환 및/또는 골절용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 사람 뉴로트로핀-3(NT-3)을 함유하는 약제를 골 대사 질환 또는 골절의 치료 및/또는 예방이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여 상기 골 대사 질환 또는 골절을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약제는 바람직하게는 정맥내 및 근육내 투여할 수 있다. 정맥 주사 적주법(phleboclysis drips) 및 통상적인 정맥내 주입에 의한 투여가 가능하다.
비록 다양한 유형의 본 발명의 약제형이 사용될 수 있다해도, 이를 액체 제제로서 사용함이 바람직하다. 주입제용으로서, 예를들어, NT-3은 주입용 산제일 수 있다. 이 경우에는, 이를 1 또는 2종류 이상의 수용성 희석제(예; 만니톨, 슈가, 밀크슈가, 말토즈, 글루로즈, 프럭토즈)에 가하여 이를 수중에 용해시킨다. 이 혼합물을 바이알 또는 앰플내에 넣은 후 동결, 건조시킨 다음 밀봉시켜 주입제를 수득한다.
1일당 성인의 임상적 투여 용량은 방법, 연령, 체중, 증상등에 따라 변하지만, 일반적으로는 상기 펩타이드 유도체의 경우 1 내지 500mg이 바람직하다.
본 발명에서 제공되는 NT-3은 MC3T3-E1 세포의 증식 및 칼슘 도입을 촉진한다. 따라서 이것은 골 대사 질환, 특히 골 형성과 관련된 골절의 효과적인 예방제이다.
본 발명을 하기 실시예로 상세히 기술한다해도, 본 발명이 이들 실시예에만 한정되지는 않는다.
실시예
실시예 1
trkC의 검출
MC3T3-E1 조골 세포를 0.5 x 105세포/ml의 밀도로 접종한다. 이 세포를 배지중에서 배양하여 2, 6, 10, 13, 15 및 28일째에 수거한다. 총 RNA를 구아니딘 이소티오시아네이트 및 페놀로 분리한다.
RNA(0.2mg) 전부를 Parkin Elmer, Inc./Takara Shuzo사의 키트를 사용하여 올리고 d(T)를 지닌 일본쇄 cDNA로 역전사시키고, 이 일본쇄 cDNA를 0.5mM의 합성 프라이머 올리고뉴클레오타이드 (Applied Biosystems, Inc 제조원): 즉, trkf(서열 동정번호: 1), trkr(서열 동정번호: 2) 및 trkr2(서열 동정번호: 3)를 사용하여 증폭시킨다. trk cDNA의 타이로신 키나제 도메인을 증폭시키기 위하여, 먼저 프라이머 trkf 및 trkr을 비-엄격한 조건하에서 Astec PC800(Astec Inc 제조원)와 함께 사용한후, 증폭된 용액을 50배 희석시키고 PCR 산물을 프라이머 trkf 및 trkr2를 사용하여 재증폭시킨다. 이 샘플을 아가로즈 겔 전기영동에 적용시키고 362개-염기-쌍의 DNA 단편을 제 1 도에 나타낸 바와 같이 trkC 밴드로서 검출한다.
겔로부터 이 밴드를 절단한 후, DNA를 필터 키트(Takara Suptec 01 및 02, Takara Shuzo k.k.)로 추출한다. 이후 DNA 단편을 평활하게 하고 Pharmacia'sClone Kit로 포스포릴화한 다음, 이를 탈포스포릴화된 pUC18 벡터에 삽입시킨다(참조: Smabrook, et al. Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press Co., 1989). 이 플라스미드로 에체리키아 콜라이 균주 JM109를 형질전환시킨다. 콜로니를 분리하여 배양한후, 이 플라스미드를 Pharmacia Flexible Prep Kit로 추출한다. 이 플라스미드를 사용하는 경우, DNA 핵산 서열을 디데옥시 방법으로 측정한다(참조; Sanger, F.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 74, p.5463-5487,1977). 본 실험으로 측정된 마우스의 trkC의 단편(서열 동정 번호: 4) 및 본 발명 전에 이미 공지된 랫트 및 돼지의 trkC(참조; Merlio, J.P. et al., Neuroscience, vol. 51, p.513-532, 1992 및 Lamballe, F.et al., Cell, vol. 66, p.967-979,1991)을 비교할때, 상이한 핵산 염기는 각각 19 및 29 개이며, 상이한 아미노산 잔기는 각각 1개 및 0개이다.
실시예 2
NT-3에 의한 MC3T3-E1 세포 증식 검정
MC3T3-E1 세포의 증식 반응은 세포 증식 검정 키트(Amersham Co., RPN20 및 RPN210)로 검측한다. MC3T3-E1세포를 배양디쉬 또는 96-웰 미세역가 플레이트에 0.5 x 105세포/ml의 밀도로 접종한다. 접종한지 4일후, 다양한 농도(0.2 내지 100ng/ml)의 NT-3(Pepro Tech Inc., Rocky Hill, NH 08553, USA, catalogue No. 450-03)를 배양물에 가하고, 다음 날에 Amersham Co.의 검정 키트를 사용하여 증식을 검정한다. 이 키트내에서, 브로모데옥시우리딘 BrdU가 세포의 DNA 내로 도입된다. 마우스 항-BrdU 항체에 결합시킨후, 퍼옥시다제에 접합된 제2항체와 결합하는 항-마우스 항체를 사용하여 퍼옥시다제 활성에 의해 BrdU를 검측한다. 이 결과를 표1에 나타낸다. 이 값은 농도가 Ong/ml 일때 상대 활성이 1.0 임을 나타낸다.
표 1
실시예 3
칼슘 도입 검정
총 1.5ml용량의 MC3T-E1 세포를, 직경이 25mm인 배양디쉬내에 다양한 농도의 NT-3을 함유하는 5% 태아 소혈청/α-MEM(Gibco Co.)중에 7.5 x 104세포/ml의 밀도로 접종한다. 접종하고 PBS로 2회 세척한지 1일후, HEPES 완충액(132mM Nacl, 35mM KCl, 0.5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 9.5mM HEPES, 5mM 글루코즈, pH7.4) 중에 용해된 5mM Fura-2AM(Dojin Co.)을 실온에서 30분간 처리한다. 세포를 세척한후, 340nm/380nm에서 흡광도 비를 측정한다. 이때, NT-3을 0.05ng/ml 처리하는 경우 상대비는 1로 나타난다, 이 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2
배양물에 NT-3을 가하는 경우에 칼슘이 도입됨이 입증되었다.
수용기인 trkC에 의해 전달된 신호가 Ca2+채널을 활성화시켜 칼슘이 유입된다고 여겨진다.
제1도는 trkC의 전기영동 패턴을 나타내는 도이다.
Claims (1)
- 약제학적으로 허용되는 담체 및 사람 뉴로트로핀-3(neurotrophin-3: NT-3)을 포함하는 골 대사 질환 또는 골절의 치료 또는 예방용 조성물.
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