KR100355255B1 - 이민의수소화방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 반응 혼합물이 암모늄 또는 금속 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 및, 추가로 산을 함유함을 특징으로 하는, 이리듐 촉매의 존재하게 승압하에서 불활성 용매를 사용하거나 사용하지 않고서 수소로 이민을 수소화시키는 방법에 관한 것이다.

Description

이민의 수소화 방법
본 발명은 반응 혼합물이 무기 또는 유기산을 함유함을 특징으로 하여, 이리듐 촉매와 할로겐화물의 존재하에 승압하에서 수소를 사용하여 이민을 수소화시키는 방법에 관한 것이다.
US-A 제4 994 615호에는 키랄성 디포스핀 리간드를 갖는 이리듐 촉매를 사용하는, 프로키랄성 N-아릴케트이민의 비대칭 수소화 방법이 기술되어 있다. US-A 제5 011 995호에는 동일한 촉매를 사용하여 프로키랄성 N-알킬케트이민을 비대칭 수소화시키는 방법이 기술되어 있다. US-A 제5 112 999호에는 이민의 수소화용 촉매로서 다핵성 이리듐 화합물과 디포스핀 리간드를 함유하는 이리듐의 착염을 기술하고 있다.
이들 동종의 촉매화 방법은 유익한 것으로 증명되긴 하였지만, 특히 비교적 큰 배치(batch)의 경우 또는 산업적 규모에 있어서, 촉매가 종종 사용된 촉매 전구체, 기질 및 디포스핀 리간드에 따라 크거나 작은 정도로 불활성화되는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다. 많은 경우에, 특히 짧은 반응 시간을 요하는 승온, 예를 들어, >25℃의 온도에서 완벽한 전환을 수득하는 것은 불가능하다. 따라서, 수소화 방법을 산업적으로 적용하는 경우, 촉매의 생산성이 경제적 생존 능력 측면에서 볼때 너무 낮다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 반응 혼합물이 필수적으로 할로겐화물을 함유하고 또한 산을 함유할 경우, 촉매 활성이 10배 이상 증가될 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 예기치 않게도, 동시에 촉매의 불활성화를 상당히 감소시키거나 완전히 제거할 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 놀랍게도, 선택된 조건하에서의 에난티오 선택성이 높으며, 심지어는 50℃ 이상의 반응 온도에서 조차, 예를 들어, 80% 이하의 높은 광학 수율을 수득할 수 있음을 밝혀냈다.
본 발명은 반응 혼합물이, 당해 반응 혼합물에 가용성인 염화암모늄, 브롬화암모늄, 요오드화암모늄, 금속 염화물, 금속 브롬화물 또는 금속 요오드화물(여기서, 금속은 바람직하게는 알칼리 금속이다)을 함유하고 추가로 산을 함유함을 특징으로 하여, 이리듐 촉매의 존재하에 승압에서 불활성 용매를 사용하거나 사용하지 않고 이민을 수소로 수소화시키는 방법에 관한 것이다.
적합한 이민은 특히 하나 이상의 >C = N - 그룹을 함유하는 것이다. 당해 그룹이 비대칭적으로 치환되며, 따라서 프로키랄성 케트이민 그룹을 갖는 화합물인 경우, 본 발명에 따르는 방법에서 에난티오머 선택성 또는 부분입체이성체 선택성 이리듐 촉매를 사용하는 경우 광학 이성체의 혼합물 또는 순수한 광학 이성체를 형성시키는 것이 가능하다. 이민은 추가의 키랄성 탄소원자를 함유할 수 있다. 상기 일반식의 유리 결합은 수소 또는 탄소수 1 내지 22의 유기 라디칼 또는 O, S, N 및 P 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 탄소수 1 내지 20의 유기 헤테로 라디칼에 의해 포화될 수 있다. 또한, 그룹 >C = H -의 질소원자는 NH2또는 탄소수 1 내지 22의 1급 아미노 그룹 또는 탄소수 2 내지 40의 2급 아미노 그룹에의해 포화될 수 있다. 유기 라디칼은, 예를 들어, F, Cl, Br, C1-C4할로알킬(여기서, 할로겐은 바람직하게는 F 또는 Cl이다), -CN, -NO2, -CO2H, -CONH2, -SO3H, -PO3H2, 또는 C1-C12알킬 에스테르 또는 아미드에 의해, 또는 그룹 -CO2H, -SO3H 및 -PO3H2의 페닐 에스테르 또는 벤질 에스테르에 의해 치환될 수 있다. 알드이민 및 케트이민 그룹은 특히 반응성이 크며, 따라서 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 >C = C< 및/또는 >C = O 그룹 이외에도 >C = N - 그룹을 선택적으로 수소화시킬 수 있다. 알드이민 및 케트이민 그룹은 또한 >C = N - N - 하이드라존 그룹을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따르는 방법은 각각 상응하는 아민 및 하이드라진을 형성하는 알드이민, 케트이민 및 하이드라존을 수소화시키는데 특히 적합하다. 케트이민은 N- 치환되는 것이 바람직하다. 광학 수율[에난티오머성 초과량(enantiomeric excess): ee]이, 예를 들어, 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상이고, 90% 이상의 수율을 수득할 수 있는 광학 이성체를 제조하기 위해서는 키랄성 이리듐 촉매를 사용하고 에난티오머적으로 순수한 키랄성 또는 프로키랄성 케트이민을 수소화시키는 것이 바람직하다. 광학 수율은 형성된 2개의 입체이성체의 비를 나타내는 것으로서, 당해 비는, 예를 들어, 2:1 이상, 바람직하게는 4:1 이상일 수 있다.
이민은 바람직하게는 수소화되어 일반식(II)의 아민을 형성하는 일반식(I)의이민이다.
상기식에서,
R3은 바람직하게는 치환체로서, 직쇄 또는 측쇄 C1-C12알킬, 3 내지 8개의 환 탄소원자를 갖는 사이클로알킬; 3 내지 8개의 환 원자를 갖고 그룹 O, S 및 NR6중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는, 탄소원자를 통해 결합된 헤테로 사이클로알킬; 알킬 탄소원자를 통해 결합된 C7-C16아르알킬 또는 상기한 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-C12알킬이거나;
R3은 C6-C12아릴, 또는 환에 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖고 환 탄소원자를 통해 결합된 C4-C11헤테로아릴이며, 이때 R3은 치환되지 않거나 -CN, -NO2, F, Cl, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12알킬티오, C1-C6할로알킬, -OH, C6-C12-아릴 또는 -아릴옥시 또는 -아릴티오, C7-C16-아르알킬 또는 -아르알콕시 또는 -아르알킬티오, 탄소수 2 내지 24의 2급 아미노, -CONR4R5또는 -COOR4에 의해 치환되고, 아르알킬, 아르알콕시 및 아르알킬티오 중의 아릴 라디칼 및 아릴 그룹은 치환되지 않거나 -CN, -NO2, F, Cl, C1-C4-알킬, -알콕시 또는 -알킬티오, -OH, -CONR4R5또는 -COOR4에 의해 치환되며; R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R4와 R5가 함께 테트라- 또는 펜타-메틸렌 또는 3-옥사펜틸렌을 나타내고; R6은 독립적으로 R4에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가지며;
R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소원자, C1-C12알킬 또는 3 내지 8개의 환 탄소원자를 갖는 사이클로알킬(이때, 이들 각각은 치환되지 않거나 -OH, C1-C12알콕시, 펜옥시, 벤질옥시, 탄소수 2 내지 24의 2급 아미노, -CONR4R5또는 -COOR4에 의해 치환된다); 치환되지 않거나 R3에 대해서와 같이 치환된 C6-C12아릴 또는 C7-C16아르알킬, 또는 -CONR4R5또는 -COOR4(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다)이거나;
R3은 위에서 정의한 바와 같고, R1과 R2는 함께 1 또는 2개의 -O-, -S- 또는 -NR6- 라디칼에 의해 임의로 차단되고/되거나, 치환되지 않거나 =O 또는 상기 R1및 R2의 알킬 정의에서와 같이 치환되고/되거나, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜 또는 피롤과 축합된 탄소수 2 내지 5의 알킬렌을 형성하거나;
R2는 상기 정의한 바와 같고, R1과 R3은 함께 1 또는 2개의 -O-, -S- 또는 -NR6-라디칼에 의해 임의로 차단되고/되거나, 치환되지 않거나 =O 또는 상기 R1및R2의 알킬 정의에서와 같이 치환되고/되거나, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜 또는 피롤과 축합된 탄소수 2 내지 5의 알킬렌을 형성한다.
라디칼 R1, R2및 R3은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다.
R1, R2및 R3은 임의의 목적한 위치에서 동일하거나 상이한 라디칼에 의해, 예를 들어, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R1, R2및 R3의 적합한 치환체로서 C1-C12-, 바람직하게는 C1-C6-, 특히 C1-C4- 알킬, -알콕시 또는 -알킬티오, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, n-, 이소- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실의 이성체, 및 상응하는 알콕시 및 알킬티오 라디칼; 바람직하게는 할로겐으로서 F 및 Cl을 갖는 C1-C6-, 바람직하게는 C1-C4-할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로- 또는 트리클로로-메틸, 디플루오로클로로메틸, 플루오로디클로로메틸, 1,1-디플루오로에트-1-일, 1,1-디클로로에트-1-일, 1,1,1-트리클로로- 또는 1,1,1-트리플루오로에트-2-일, 펜타클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2,2-디클로로에틸, n-퍼플루오로프로필, 이소-퍼플루오로프로필, n-퍼플루오로부틸, 플루오로- 또는 클로로-메틸, 디플루오로- 또는 디클로로-메틸, 1-플루오로- 또는 1-클로로-에트-2-일- 또는 -에트-1-일, 1-, 2- 또는 3-플루오로- 또는 1-, 2- 또는 3-클로로-프로프-1-일 또는 -프로프-2-일 또는 -프로프-3-일, 1-플루오로- 또는 1-클로로-부트-1-일, -부트-2-일,-부트-3-일 또는 -부트-4-일, 2,3-디클로로-프로프-1-일, 1-클로로-2-플루오로-프로프-3-일, 2,3-디클로로부트-1-일; C6-C12-아릴, -아릴옥시 또는 -아릴티오(여기서, 아릴은 바람직하게는 나프틸 및 특히 페닐이다), C7-C16-아르알킬, -아르알콕시 및 -아르알킬티오(여기서, 아릴 라디칼은 바람직하게는 나프틸 및 특히 페닐이고, 알킬렌 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이며, 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다), 예를 들어, 벤질, 나프틸메틸, 1- 또는 2-페닐-에트-1-일 또는 -에트-2-일, 1-, 2- 또는 3-페닐-프로프-1-일, -프로프-2-일 또는 -프로프-3-일, 특히 바람직하게는 벤질; 예를 들어, C1-C4-알킬, -알콕시 또는 -알킬티오, 할로겐, -OH, -CONR4R5또는 -COOR5(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다)에 의해, 구체적으로, 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, 부틸, 상응하는 알콕시 및 알킬티오 라디칼, F, Cl, Br, 디메틸-, 메틸에틸- 및 디에틸-카바모일 및 메톡시-, 에톡시-, 펜옥시 및 벤질옥시-카보닐에 의해 또한 단일치환 또는 다중 치환될 수 있는, 위에서 언급한 아릴 그룹을 함유하는 라디칼; 할로겐, 바람직하게는 F 및 Cl; 탄소수 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 12, 특히 2 내지 6의 2급 아미노, 바람직하게는 2개의 알킬 그룹을 함유하는 2급 아미노, 예를 들어, 디메틸-, 메틸에틸-, 디에틸-, 메틸프로필-, 메틸-n-부틸-, 디-n-프로필-, 디-n-부틸-, 디-n-헥실-아미노; -CONR4R5(여기서, R4및 R5는 서로 독립적으로 C1-C12-, 바람직하게는 C1-C6-, 특히 C1-C4-알킬이거나, R4와 R5가 함께 테트라- 또는 펜타-메틸렌 또는 3-옥사펜틸렌을 형성하며, 이때 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고, 예를 들어, 디메틸-, 메틸에틸-, 디에틸-, 메틸-n-프로필-, 에틸-n-프로필, 디-n-프로필-, 메틸-n-부틸-, 에틸-n-부틸-, n-프로필-n-부틸- 및 디-n-부틸-카바모일이다), -COOR4(여기서, R4는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C1-C12-, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 이소- 및 3급-부틸, 및 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실의 이성체이다)가 있다.
R1, R2및 R3은 특히, 케토 그룹, -CN, -NO2, 탄소 이중결합, N-O-, 방향족 할로겐 그룹 및 아미드 그룹과 같은 작용성 그룹을 함유할 수 있다.
헤테로아릴로서의 R1및 R2는 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소원자를 함유하고 벤젠과 축합될 수 있는, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자, 구체적으로 O, S 또는 N을 갖는 5- 또는 6-원 환이다. R1이 유도될 수 있는 헤테로 방향족의 예로는 푸란, 피롤, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 인돌 및 퀴놀린이 있다.
헤테로아릴-치환된 알킬로서의 R1및 R2는 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소원자를 함유하고 벤젠과 축합될 수 있는, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자, 구체적으로는 O, S 또는 N을 갖는 5- 또는 6-원 환으로부터 바람직하게 유도된다. 헤테로 방향족의 예로는 푸란, 피롤, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 인돌 및 퀴놀린이 있다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-치환된 알킬로서의 R1및 R2는 바람직하게는 4 내지 6개의 환 원자와 그룹 O, S 및 NR6중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유한다. 이는 벤젠과 축합될 수 있다. 이는, 예를 들어, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 인단, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 피폐리딘, 피페라진 또는 모르폴린으로부터 유도될 수 있다.
알킬로서의 R1, R2및 R3은 바람직하게는 직쇄이거나 측쇄일 수 있는 치환되지 않거나 치환된 C1-C6-, 특히 C1-C4-알킬이다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소- 및 n-프로필, 이소-, n- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실의 이성체가 있다.
치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬로서의 R1, R2및 R3은 바람직하게는 3 내지 6개, 특히 5 또는 6개의 환 탄소원자를 함유한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다.
아릴로서의 R1, R2및 R3은 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 나프틸 및 특히 페닐이다. 아르알킬로서의 R1, R2및 R3은 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알킬렌의 탄소수가 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 1 내지 4인 치환되지 않거나 치환된 페닐알킬이다. 예로는 특히 벤질, 및 1-페닐에트-1-일, 2-페닐에트-1-일, 1-페닐프로프-1-일, 1-페닐프로프-2-일, 1-페닐프로프-3-일, 2-페닐프로프-1-일, 2-페닐프로프-2-일 및 1-페닐부트-4-일이 있다.
-CONR4R5및 -COOR4로서의 R2및 R3에서, R4및 R5는 바람직하게는 C1-C6-, 특히 C1-C4-알킬이거나, R4와 R5가 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 3-옥사펜틸렌을 형성한다. 알킬의 예로는 위에서 언급한 것과 같은 것들이 있다.
알킬렌으로서의 R1과 R2또는 R1과 R3은 바람직하게는 1개의 -O-, -S- 또는 -NR6-에 의해, 바람직하게는 -O-에 의해 차단된다. R1과 R2또는 R1과 R3은 각각 이들이 결합된 탄소원자 또는 -N=C 그룹과 함께 바람직하게는 5- 또는 6-원 환을 형성한다. 치환체와 관련하여서는, 위에서 바람직한 예로서 언급된 내용을 적용한다. 축합된 알킬렌으로서의 R1과 R2또는 R1과 R3은 바람직하게는 벤젠 또는 피리딘과 축합된 알킬렌이다. 알킬렌의 예로는 에틸렌, 1,2- 또는 1,3-프로필렌, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌 및 1,6-헥실렌이 있다. 차단된 또는 =O-치환된 알킬렌의 예로는 2-옥사-1,3-프로필렌, 2-옥사-1,5-부틸렌, 2-옥사 또는 3-옥사-1,5-펜틸렌, 3-티아-1,5-펜틸렌, 2-티아-1,4-부틸렌, 2-티아-1,3-프로필렌, 2-메틸이미노-1,3-프로필렌, 2-에틸이미노-1,4-부틸렌, 2- 또는 3-메틸이미노-1,5-펜틸렌 , 1-옥소-2-옥사-1,3-프로필렌, 1-옥소-2-옥사-1,4-부틸렌, 2-옥소-3-옥사-1,4-부틸렌 및 1-옥사-2-옥소-1,5-펜틸렌이 있다. 축합된 알킬렌의 예로는
가 있다.
축합되고 차단된, 치환되지 않거나 =O-치환된 알킬렌의 예로는
R4및 R5는 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐 또는 벤질이다. R6은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
보다 바람직한 그룹은 R1, R2및 R3이 각각 서로 상이하며 수소가 아닌 일반식(I)의 프로카랄성 이민에 의해 형성된다.
특히 바람직한 그룹의 경우, 일반식(I)에서 R3은 2,6-디-C1-C4알킬펜-1-일, 특히 2,6-디메틸펜-1-일 또는 2-메틸-6-에틸펜-1-일이고, R1은 C1-C4알킬, 특히 에틸 또는 메틸이며, R2는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시메틸 또는 C1-C4알콕시에틸, 특히 메톡시메틸이다.
이들 화합물 가운데서, 화학식(Va) 및 (Vb)의 이민이 특히 중요하며,일반식(Vc)의 이민도 중요하다.
일반식(I)의 이민은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 알데히드 또는 케톤과 1급 아민으로부터 제조할 수 있다.
이리듐 촉매는 바람직하게는 반응 매질에 실질적으로 가용성인 균질한 촉매이다. 용어 "촉매"는 또한 수소화 초기에 활성 촉매 종으로 전환되는 촉매 전구체를 포함한다. 촉매는 바람직하게는 일반식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) 및 (IIId)에 상응한다.
상기식에서,
X는 2개의 올레핀 리간드 또는 하나의 디엔 리간드이고,
Y는 디 3급 디포스핀으로서, 이때 (a) 포스핀 그룹들은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 탄소 쇄의 상이한 탄소원자에 결합되거나; (b) 포스핀 그룹들은 직접 또는 사이클로펜타디에닐 환의 오르토 위치에서 가교 그룹 -CRaRb-를 통해 결합되거나, 페로세닐의 사이클로펜타디에닐 환에 각각 결합되거나; (c) 하나의 포스핀 그룹이 탄소수 2 또는 3의 탄소 쇄에 결합되고 다른 포스핀 그룹이 탄소 쇄 말단에 결합된 산소원자 또는 질소원자에 결합되거나; (d) 포스핀 그룹들은 C2-탄소 쇄의 말단에 결합된 2개의 산소원자 또는 질소원자에 결합되며, 그 결과 (a), (b), (c) 및 (d)의 경우, 5-, 6- 또는 7-원 환이 Ir 원자와 함께 형성되고,
라디칼 Z는 서로 독립적으로 Cl, Br 또는 I이며,
A는 옥시산 또는 착산의 음이온이고,
M는 알칼리 금속 양이온 또는 4급 암모늄이며,
Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C4플루오로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이다. Rb는 바람직하게는 수소이다. Ra는 바람직하게는 C1-C4알킬, 특히 메틸이다.
디포스핀 Y는 바람직하게는 하나 이상의 키랄성 탄소원자를 함유하며, 구체적으로는 광학적으로 순수한 입체이성체(에난티오머 또는 부분입체이성체) 또는 한쌍의 부분입체이성체인데, 이는 이러한 리간드를 함유하는 촉매를 사용하면 비대칭수소화 반응에서 광학적 유도가 유발되기 때문이다.
올레핀 리간드로서의 X는 측쇄 또는 바람직하게는 직쇄 C1-C12알킬렌, 특히C2-C6알킬렌일 수 있다. 몇가지 예를 들면, 도데실렌, 데실렌, 옥틸렌, 1-, 2- 또는 3-헥센, 1-, 2- 또는 3-펜텐, 1- 또는 2-부텐, 프로펜 및 에텐이 있다. 디엔리간드로서의 X는 디엔 그룹들이 바람직하게는 1 또는 2개의 포화 탄소원자에 의해 분리된, 탄소수 4 내지 12, 바람직하게는 5 내지 8의 개방 쇄(open chain) 또는 사이클릭 디엔일 수 있다. 몇몇 예를 들면, 부타디엔, 펜타디엔, 헥사디엔, 헵타디엔, 옥타디엔, 데카디엔, 도데카디엔, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥타디엔 및 가교된 사이클로디엔(예: 노르보르나디엔 및 바이사이클로-2,2,2-옥타디엔)이 있다. 헥사디엔, 사이클로옥타디엔 및 노르보르나디엔이 바람직하다.
포스핀 그룹은 2개의 동일하거나 상이한, 바람직하게는 동일한, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 12의 치환되지 않거나 치환된 탄화수소 라디칼을 함유하는 것이 바람직하다. 2급 포스핀 그룹이 다음 그룹들 중에서 선택된 2개의 동일하거나 상이한 라디칼을 함유하는 디포스핀이 바람직하다: 직쇄 또는 측쇄 C1-C12알킬; 치환되지 않거나 C1-C6알킬- 또는 C1-C6알콕시-치환된 C5-C12-사이클로알킬, C5-C12사이클로알킬-CH2-, 페닐 또는 벤질; 및 할로겐(예: F, Cl 또는 Br), C1-C6할로알킬, (C1-C12알킬)3Si, (C6H5)3Si, C1-C6할로알콕시(예: 트리플루오로메톡시), -NH2, 페닐2N-, 벤질2N-, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, (C1-C12알킬)2N-, -암모늄-X1, -SO3M1, -CO2M1, -PO3M1또는 -COO-C1-C6-알킬(예: -COOCH3)(여기서, M1은 알칼리금속 또는 수소이고, X1는 일염기산의 음이온이다)에 의해 치환된 페닐 또는 벤질. M1은 바람직하게는 H, Li, Na 또는 K이다. 일염기산의 음이온으로서의 A1 는 바람직하게는 Cl, Br또는 카복실산의 음이온(예: 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트)이다.
2급 포스핀 그룹은 또한 하기 일반식의 라디칼일 수 있다.
상기식에서,
m 및 n은 서로 독립적으로 2 내지 10의 정수이고, m과 n의 합은 4 내지 12,
[3.3.1]- 및 [4.2.1]-포빌이 있다.
바람직하게 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소- 및 3급-부틸, 및 펜틸 및 헥실의 이성체가 있다. 치환되지 않거나 알킬-치환된 사이클로알킬의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸- 또는 에틸-사이클로헥실 및 디메틸사이클로헥실이 있다. 알킬-, 알콕시- 또는 할로알콕시- 치환된 페닐 및 벤질의 예로는 메틸페닐, 디메틸페닐, 트리메틸페닐, 에틸페닐, 메틸벤질, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 비스-트리플루오로메틸페닐, 트리스-트리플루오로메틸페닐, 트리플루오로메톡시페닐 및 비스-트리플루오로메톡시페닐이 있다. 바람직한 포스핀 그룹은 C1-C6알킬; 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 벤질 및, 특히, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, F, Cl, C1-C4플루오로알킬 또는 C1-C4플루오로알콕시 치환체를 갖는 페닐그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한, 바람직하게는 동일한 라디칼을 함유하는 것이다.
디포스핀으로서의 Y는 바람직하게는 일반식(IV), (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물이다:
R7R8P-R9-PR10R11(IV),
R7R8P-O-R12-PR10R11(IVa),
R7R8P-NRc-R12-PR10R11(IVb),
R7R8P-O-R13-O-RP10R11(IVc),
R7R8P-NRc-R13-NRc-PR10R11(IVd),
상기식에서,
R7, R8, R10및 R11은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6할로알킬, (C1-C12알킬)3Si, (C6H5)3Si, C1-C6할로알콕시, -NH2,페닐2N-, 벤질2N-, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, (C1-C12알킬)2N-, -암모늄 -X1 , -SO3M1, -CO2M1, -PO3M1또는 -COO-C1-C6알킬(여기서, M1은 알칼리 금속 또는 수소이고, X1 는 일염기산의 음이온이다)에 의해 치환된 탄소수 1 내지 20의 탄화수소 라디칼이고;
R9는 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C5- 또는 C6- 사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 벤질에 의해 치환된 직쇄 C2-C4알킬렌; 각각이 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 탄소수 4 내지 10의 1,2- 또는 1,3-사이클로알킬렌 또는 -사이클로알케닐렌, -비사이클로알킬렌 또는 -비사이클로알케닐렌; 각각이 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환되고, 메틸렌 또는 C2-C4알킬리덴의 1- 및/또는 2-위치에서 또는 3-위치에서 결합된 탄소수 4 내지 10의 1,2- 또는 1,3-사이클로알킬렌 또는 -사이클로알케닐렌, -비사이클로알킬렌 또는 -비사
수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이다)에 의해 치환되고 1,4-위치가 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 1,4-부틸렌; 질소원자가 수소, C1-C12알킬, 페닐, 벤질, C1-C12알콕시카보닐, C1-C8아실 또는 C1-C12알킬아미노카보닐에의해 치환된 3,4- 또는 2,4-피롤리디닐렌 또는 2-메틸렌-피롤리딘-4-일; 또는 각각이 치환되지 않거나 C1-C4알킬에 의해 치환된 1,2-페닐렌, 2-벤질렌, 1,2-크실릴렌, 1,8-나프틸렌, 2,2'-디나프틸렌 또는 2,2'-디페닐렌이거나;
R9는 일반식
(여기서, R14는 수소, C1-C8알킬, C1-C4플루오로알킬, 페닐, 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐이다)이며;
R12는 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C5- 또는 C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 벤질에 의해 치환된 직쇄 C2- 또는 C3-알킬렌; 각각이 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 탄소수 4 내지 10의 1,2- 또는 1,3-사이클로알킬렌 또는 -사이클로알케닐렌, -비사이클로알킬렌 또는 -비사이클로알케닐렌; 각각이 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환되고 메틸렌 또는 C2-C4알킬리덴의 1- 및/또는 2-위치 또는 3-위치에서 결합된 탄소수 4 내지 10의 1,2- 또는 1,3-사이클로알킬렌 또는 -사이클로알케닐렌, -비사이클로알킬렌 또는 -비사이클로알케닐렌; 질소원자가 수소, C1-C12알킬, 페닐, 벤질, C1-C12알콕시카보닐, C1-C8아실 또는 C1-C12알킬아미노카보닐에 의해 치환된 3,4- 또는 2,4-피롤리디닐렌 또는 3-메틸렌-피롤리딘-4-일; 또는 각각이 치환되지 않거나 C1-C4알킬에 의해 치환된 1,2-페닐렌, 2-벤질렌, 1,2-, 2,3- 또는 1,8-나프틸렌이고;
R13은 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C5- 또는 C6-사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 벤질에 의해 치환된 직쇄 C2알킬렌; 각각이 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 치환된 탄소수 4 내지 10의 1,2-사이클로알킬렌 또는 -사이클로알케닐렌, -비사이클로알킬렌 또는 -비사이클로알케닐렌; 질소원자가 수소, C1-C12알킬, 페닐, 벤질, C1-C12알콕시카보닐, C1-C8아실 또는 C1-C12알킬아미노카보닐에 의해 치환된 3,4-피롤리디닐렌; 또는 치환되지 않거나 C1-C4알킬에 의해 치환된 1,2-페닐렌이거나 오르토 위치에 2개 미만의 하이드록시 그룹을 갖는 모노- 또는 디-사카라이드의 라디칼이며;
Rc는 수소, C1-C4알킬, 페닐 또는 벤질이다.
R7, R8, R10및 R11은 바람직하게는 C1-C6알킬; 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 벤질 및 특히, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, F, Cl, C1-C4플루오로알킬 또는 C1-C4플루오로알콕시 치환체를 갖는 페닐 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한, 바람직하게는 동일한 라디칼이다.
디포스핀 Y의 바람직한 서브 그룹은 하기 일반식의 화합물들로 형성된다:
상기식에서,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이고,
R14는 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질, 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이며,
R17은 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질, C1-C6알콕시-CO-, C1-C6알킬-CO-, 페닐 -CO-, 나프틸-CO- 또는 C1-C4알킬 NH-CO-이고,
A는 동일하거나 상이한 그룹 -PR2(여기서, R은 C1-C6알킬, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3또는 부분적으로 또는 완전히 플루오로화된 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이다)이며,
n은 0, 1 또는 2이다.
이들 디포스핀 중에서, 키랄적으로 치환된 화합물이 특히 바람직하다.
디포스핀 Y의 몇몇 바람직한 예는 다음과 같다(Ph는 페닐이다):
적합한 디포스핀 및 디포스피나이트는, 예를 들어, 문헌[참조: H. B. Kagan in Chiral Ligands for Asymmetric Catalysis, Asymmetric Synthesis, Volume 5, pp. 13-23, Academic Press, Inc., N. Y (1985)]에 기술되어 있다. 페로세닐 디포스핀 리간드의 제조방법은, 예를 들어, EP-A-제0 564 406호 및 문헌[참조: T. Hayashi et al. in Bull Chem Soc. Jpn., 53, pages 1136-1151]에 기술되어 있다.
일반식(IIIa)에서 A는 무기 또는 유기 옥시산으로부터 유도될 수 있다. 이러한 산의 예로는 H2SO4, HClO4, HClO3, HBrO4, HIO4, HNO3, H3PO3, H3PO4, CF3SO3H, C6H5SO3H, CF3COOH 및 CCl3COOH가 있다. A-가 유도될 수 있는 착산의 예로는 원소 B, P, As, Sb 및 Bi의 할로 착산이 있다. 일반식(IIIa)에서 A의 바람직한 예는 ClO4 , CF3SO4 , BF4 , B(페닐)4 , PF6 , SbCl6 , ASF6 및 SbF6 이다.
일반식(IIIb)에서 M가 알칼리 금속 양이온인 경우, 이는, 예를 들어, Li, Na, K, Rb 또는 Cs 양이온일 수 있다. M가 4급 암모늄인 경우, 이는 총 4 내지 40개, 바람직하게는 4 내지 24개의 탄소원자를 함유할 수 있다. M는 식 페닐-N(C1-C6알킬)3, 벤질-N(C1-C6)3또는 (C1-C6알킬)4N에 상응할 수 있다. 일반식(IIIb)에서 M는 바람직하게는 Li, Na또는 K또는 (C1-C6알킬)4N이다.
일반식(III)에서 Z는 바람직하게는 Br 또는 Cl, 특히 Cl이다. 일반식(IIb)중의 Z는 바람직하게는 Br 또는 1이고, 일반식(IIIc)와 (IIId) 중의 Z는 바람직하게는 1이다.
일반식(III)의 촉매에 바람직하게 사용될 수 있는 특히 적합한 디포스핀 리간드를 예로 들면 다음과 같다:
{(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디프로필-아미노페닐)포스핀,
{(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디이소프로필-4-N,N-디메틸-아미노페닐)포스핀,
{(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디이소프로필-4-N,N-디벤질릴-아미노페닐)포스핀,
{(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디벤질릴-아미노페닐)포스핀,
{(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-(1'-피롤로)-페닐)포스핀,
{(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디펜틸-아미노페닐)포스핀,
{(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디메틸-아미노페닐)포스핀,
1,4-비스(디페닐포스피노)부탄,
{(R)-1-[(S)-2-디(4-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디메틸아미노페닐)포스핀 및 바람직하게는 {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-페닐)포스핀.
촉매의 제조방법은 그 자체가 공지되어 있으며, 예를 들어, US-A 제4 994 615호, US-A 제5 011 995호, US-A 제5 112 999호 및 EP-A-제0 564 406호에 기술되어 있다. 일반식(III)의 촉매의 제조는, 예를 들어, 일반식[IrXZ]2의 디이리듐 착물을 디포스핀 Y와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이리듐 촉매를 반응 혼합물에 분리된 화합물로서 가할 수 있다. 그러나, 반응전에 용매를 사용하거나 사용하지 않고서 동일 반응계내에서 촉매를 제조한 다음, 산 및 암모늄 또는 알칼리 금속 할로겐화물을 임의의 분획으로 또는 모두 가하는 것이 유리하다고 밝혀졌다.
이리듐 촉매는 이민을 기준으로 하여 0.0001 내지 10mol%, 특히 0.001 내지 10mol%, 더욱 특히 0.01 내지 5mol%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
이민 대 이리듐 촉매의 몰 비는, 예를 들어, 5,000,000:10, 특히 2,000,000:20, 더욱 바람직하게는 1,000,000:20, 더욱 특히 500,000:100일 수 있다.
공정은 -20 내지 100℃, 특히 0 내지 80℃, 더욱 특히 10 내지 70℃의 온도 및 2 × 105내지 1.5 x 107Pa(5 내지 150bar), 특히 106내지 107Pa(10 내지 100bar)의 수소압에서 수행하는 것이 바람직하다.
사용된 염화물, 브롬화물 및 요오드화물은 반응 혼합물의 용적을 기준으로 하여 0.01 내지 500mmol/ℓ, 특히 0.01 내지 50mmol/ℓ 의 농도로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 암모늄 또는 금속의 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물의 추가적인 동반 사용을 포함한다. 당해 염화물, 브롬화물 및 요오드화물은 이리듐 촉매를 기준으로 하여 0.01 내지 200mol%, 특히 0.05 내지 100mmol%, 더욱 특히 0.5 내지 50mol%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 요오드화물이 바람직하다. 암모늄은 알킬 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 테트라알킬암모늄이 바람직하고, 금속은 나트륨, 리튬 또는 칼륨이 바람직하다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 나트륨이 특히 바람직하다.
반응 혼합물에 용해될 수 있고 다른 반응물과의 산화 반응을 방지할 수만 있다면, 사실상 모든 금속의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물, 즉 원소 주기율표의 주 그룹 및 아그룹의 금속의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 본 발명에 따르는 방법에 사용할 수 있다.
반응은 용매의 부재 또는 존재하에 수행할 수 있다. 단독으로 또는 용매 혼합물로서 사용될 수 있는 적합한 용매는 특히 비양성자성 용매이다. 용매의 예로는 지방족 및 방향족 탄화수소(예: 펜탄, 핵산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌); 에테르(예: 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산); 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 클로로벤젠); 에스테르 및 락톤(예: 에틸 아세테이트, 부티롤락톤 및 발레롤락톤); 산 아미드 및 락탐(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈); 및 케톤(예: 아세톤, 디부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 메톡시아세톤)이 있다.
본 발명에 따르는 방법은 또한 산의 추가적인 동반 사용을 포함한다. 이는 무기산 또는 바람직하게는 유기산일 수 있다. 산은 이리듐 촉매와 동몰량(촉매량에 대한 당량) 이상으로 사용하는 것이 바람직하며, 또한 과량으로 사용할 수도 있다.과량은 용매로서 산을 사용하는 것일 수 있다. 아민을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.001 내지 50중량%, 특히 0.1 내지 50중량%의 산을 사용한다. 많은 경우에 있어서, 무수 산을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
무기산의 몇몇 예로는 H2SO4, 고농도 황산(발연 황산), H3PO4, 오르토인산, HF, HCl, HBr, HI, HClO4, HBF4, HPF6, HAsF6, HSbCl6, HSbF6및 HB(페닐)4가 있다. H2SO4가 특히 바람직하다.
유기산의 예로는 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 12, 더욱 특히 1 내지 6의, 지방족 또는 방향족의 임의로 할로겐화(플루오르화 또는 염소화) 카복실산, 설폰산, 아인산(V)(예를 들어, 포스폰산, 포스포노산)이 있다. 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, 페닐아세트산, 사이클로헥산카복실산, 클로로- 또는 플루오로-아세트산, 디클로로- 또는 디플루오로-아세트산, 트리클로로- 또는 트리플루오로-아세트산, 클로로벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 클로로벤젠설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메틸포스폰산 및 페닐포스폰산이 있다. 바람직한 산은 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 및 클로로아세트산이다.
또한, 산으로서 무기 또는 유기 특성을 갖는 산성 이온 교환제를 사용할 수도 있다.
구체적으로, 본 발명에 따르는 방법은 먼저, 예를 들어, (Ir-디엔Cl)2를 용매 또는 산 또는 둘다에 용해시켜 촉매를 제조하고, 디포스핀을 가한 후 다시 알칼리 금속 할로겐화물 또는 할로겐화암모늄을 가한 다음, 혼합물을 교반함으로써 수행할 수 있다. (Ir-디엔Cl)2는 또한 고체 형태로 사용될 수 있다. 이민 용액을 촉매 용액에 가하고(또는 반대로 촉매 용액에 이민 용액을 가함), 오토클레이브 속에서 수소압을 적용하여 유리하게 사용된 보호 가스를 제거한다. 촉매 용액이 짧은 시간 동안만 정치되도록 보장하고 촉매 제조후 가능한 한 빨리 이민의 수소화를 수행하는 것이 유리하다. 필요할 경우, 반응 혼합물을 가열한 다음, 수소화시킨다. 적절한 경우, 반응이 중단될때 반응 혼합물을 냉각시키고 오토클레이브를 감압시킨다. 반응 혼합물은 가압하에 질소를 사용하여 오토클레이브로부터 제거할 수 있으며, 수소화된 유기 화합물은 그 자체가 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 침전, 추출 또는 증류에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
알드이민과 케트이민을 수소화시키는 경우, 수소화전 또는 수소화 동안에 알드이민 및 케톤을 동일 반응계 내에서 형성시킬 수도 있다. 바람직한 양태로, 아민 및 알데히드 또는 케톤을 함께 혼합한 다음, 촉매 용액에 가하고, 동일 반응계 내에서 형성된 알드이민 또는 케트이민을 수소화시킨다. 그러나, 아민, 케톤 또는 알데히드를 촉매와 함께 초기 배치로서 사용하고, 여기에 케톤 또는 알데히드 또는 아민을 모두 한번에 또는 계량된 양으로 가할 수도 있다.
수소화는 다양한 유형의 반응기내에서 연속적으로 또는 배치식으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 루우프 반응기와 같은 비교적 양호한 혼합과 양호한 열 제거를 가능케하는 반응기가 바람직하다. 이러한 유형의 반응기는 소량의 촉매를 사용할 때 특히 만족스러운 것으로 증명되었다.
본 발명에 따르는 방법은 짧은 반응 시간내에 상응하는 아민을 제조하면서 화학적으로 전환률이 높고 50℃ 이상의 비교적 고온 및 이민:촉매의 높은 몰 비에서도 70% 이상의 놀랍도록 우수한 광학 수율(ee)을 제공한다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 수소화된 유기 화합물, 예를 들어, 아민은 생물학적 활성 물질이거나, 특히 약제 및 농약 제조 분야에서 이러한 물질을 제조하기 위한 중간체이다. 예를 들어, o,o-디알킬아릴케트아민 유도체, 특히 알킬 및/또는 알콕시알킬 그룹을 갖는 유도체가 살진균제로서, 특히 제초제로서 효과적이다. 유도체는 아민염, 산 아미드, 예를 들어, 클로로아세트산, 3급 아민 및 암모늄 염일 수 있다[참조: EP-A-제0 077 755호 및 제0 115 470호].
이와 관련하여 특히 중요한 것은 본 발명에 따르는 방법을 사용하여 일반식(V)의 이민으로부터 제조할 수 있는 일반식(VI)의 광학 활성 아민, 특히 일반식(Va) 및 (Vb)의 이민으로부터 제조할 수 있고 그 자체로 통상적인 방법에 따라 클로로아세트산을 사용하여 클로로아세트아닐리드 유형의 목적하는 제초제로 전환시킬 수 있는 일반식(VIa) 및 (VIb)의 아민이다.
상기식에서,
R01, R02및 R03은 서로 독립적으로 C1-C4알킬이고,
R04는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시메틸 또는 C1-C4알콕시에틸이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시한다. 화학적 전환률은 기체 크로마토그래피[DB 17/30 W Column(15m), 제조 업자: JCW Scientific Inc. USA, 온도 프로그램: 60℃/1분 내지 220℃, △T:10° x min-1]에 의해 측정한다. 광학 수율(에난티오머성 과량, ee)은 기체 크로마토그래피[Chirasil-Val column, 50m, 제조업자: Alltech, USA, T=150℃, 등온], HPLC(Chiracel OD column) 또는1H-NMR 질량 분석법(이동 시약 사용)에 의해 측정한다.
실시예 1:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
{(R)-1-[(S)-2-(페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀17.2mg(0.027mmol)과 테트라부틸암모늄 요오다이드 40mg(0.108mmol)을 아세트산(탈기시킴) 10ml 중의 [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]28.8mg(0.013mmol)의 용액에 순차적으로 도입시킨 다음, 15분 동안 교반한다. 별도로, N-[2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에트-1-일리덴아민 412g(2mol )을 아세트산(탈기시킴)70ml에 용해시킨다. 이민 용액과 촉매 용액을 불활성 가스하의 1,000ml 들이 스틸오토클레이브에 순차적으로 옮긴다. 4주기(10bar, 정상 압력)때에, 불활성 가스를 수소로 대체시킨다. 이어서, 80bar의 수소압을 적용한 다음, 오토클레이브를 50℃로 가열한다. 18시간의 반응시간 후, 반응을 중단시키고 반응 용액을 실온으로 냉각시킨다. 수소를 감압시킨 다음, 반응 용액을 가압하에서 오토클레이브로부터 방출한다. 전환률은 100% 이다. 톨루엔 100ml를 가한 다음, 톨루엔과 아세트산을 회전 증발기 속에서 제거한다. 잔사를 고진공(0.1mbar)하에서 증류하여 순수한 N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민 401g(수율 97%)을 수득한다. 샘플(2g)을 플래시 크로마토그래피[실리카 겔 0.040-0.063mm, 용출제: 헥산/에틸 아세테이트(10:1)]에 의해 정제하여 에난티오머 순도를 측정한다. 광학수율은 75.6%(S)이다.
실시예 2:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
[Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]210.4mg(0.0155mmol ), {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀 21.4mg(0.0335mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 50mg(0.136mmol)을 탈기시킨 아세트산 2.5ml에 용해시킨 다음, 15분 동안 교반한다. 별도로, 2-메틸-6-에틸아닐린 17g(0.083mol)을 무수 메톡시아세톤 9g에 용해시킨다. 메톡시아세톤 용액과 촉매 용액을 불활성 가스하의 50ml 들이 스틸 오토클레이브에 순차적으로 옮긴다. 4주기(10bar, 정상 압력)때에,불활성 가스를 수소로 대체시킨다. 이어서, 40bar의 수소압을 적용한 다음, 오토클레이브를 50℃로 가열한다. 18시간의 반응 시간후, 반응을 중단시키고 반응용액을 실온으로 냉각시킨다. 실시예 1에 따라 후처리를 수행한다. 전환률은 97%(2-메틸-6-에틸아닐린을 기준으로 함)이고, 광학 수율은 75.6%(S)이다.
실시예 3:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
(2S,4S)-비스(디페닐포스피노)펜탄(BDPP) 14.0mg(0.032mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 70mg(0.19mmol) 및 메탄설폰산 0.3ml를 톨루엔(탈기시킴) 3.5ml중의 [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]210.2mg(0.015mmol)의 용액속에 순차적으로 도입시킨 다음, 15분 동안 교반한다. 별도로, N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에트-1-일리덴아민 3.12g(15.2mmol)을 톨루엔(탈기시킴) 3.2ml에 용해시킨다. 스틸 모세관을 이용하여 이민 용액과 촉매 용액을 불활성 가스하의 50ml들이 스틸 오토클레이브로 순차적으로 옮긴다. 4회 주기(10bar, 정상 압력)에, 불활성 가스를 수소로 대체한다. 이어서, 30bar의 수소압을 적용한다. 25℃에서 2.5시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중단시킨다. 실시예 1에 따라 후처리를 수행한다. 전환률은 100%이고, 광학 수율은 53.5%(R)이다.
실시예 4:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 3과 유사하게 공정을 수행하되, 반응 조건을 다음과 같이 변화시킨다: 트리플루오로아세트산(메탄설폰산 대신) 0.35ml. 반응 시간은 2시간이고, 전환률은 95%이며, 광학 수율은 52.6%(R)이다.
실시예 5:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 3과 유사하게 공정을 수행하며, 반응 조건은 다음과 같이 변화시킨다: 오르토-인산(메탄설폰산 대신) 0.4g 및 용매로서의 테트라하이드로푸란 6.6ml. 반응 시간 2.5시간이고, 전환률은 98%이며, 광학 수율은 53.4%(R)이다.
실시예 6:
N-(2',4'-디메틸티오펜-3'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
[Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]28.6mg(0.0125mmol), {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀(리간드) 17.2mg(0.0268mmol)및 테트라부틸암모늄 요오다이드 30mg(0.08mmol)을 아르곤 대기하의 10ml 들이 슐렌크(Schlenk) 플라스크 속에 순차적으로 도입시킨다. 여기에, N-(2',4'-디메틸티오펜-3'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸리덴아민 1g(5mmol), 톨루엔 5ml 및 아세트산 2ml를 가한다. 스틸 모세관을 이용하여 당해 용액을 아르곤하의 50ml 들이 스틸오토클레이브에 옮긴다. 이어서, 30bar의 수소압을 실시예 1에 기술된 바와 같이 적용한 다음, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반한다. 반응을 중단시키고, 수소를 감압시킨 다음, 반응 용액을 가압하에서 오토클레이브로부터 방출한다. 전환률은 100%이다. 용매(톨루엔)와 산 첨가제(아세트산)를 회전 증발기 속에서 제거하여 오일성의 조악한 생성물 1.2g을 수득한 다음, 이를 플래시 크로마토그래피[실리카 겔 0.040-0.063mm, 용출제: 핵산/에틸 아세테이트(3:1)]에 의해 정제한다. 분리된 생성물의 에난티오머 순도는 76.1%이다.
실시예 7:
N-(2',4'-디메틸티오펜-3'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
공정을 실시예 6에서와 같이 수행하되, 반응 조건을 다음과 같이 변화시킨다: 리간드: (2S,4S)-비스(디페닐포스피노) 펜탄 12.3mg(0.028mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 55mg(0.149mmol). 반응 시간은 1.4시간이다. 전환은 완전하며, ee는 47.5%이다.
실시예 8
N-벤질-N-(1-페닐에틸)아민의 제조
실시예 6에서와 같이 공정을 수행하되, 반응 조건을 다음과 같이 변화시킨다: N-벤질-N-(1-페닐에틸리덴)아민 0.636g(3mmol), [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]210.2mg(0.0152mmol), {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀(리간드) 21.4mg(0.0333mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 15mg(0.04mmol), 아세트산 2ml, 톨루엔 15ml, 수소 30bar, 반응 온도: 25℃, 반응 시간은 20분이다. 전환은 완전하며, ee는 31%이다.
실시예 9:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
[Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]22.7mg(0.004mmol) 및 {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀 5.8mg(0.009mmol)을 슐렌크 플라스크 속에 칭량하여 넣은 다음, 슐렌크 플라스크를 아르곤 대기하에 놓는다. 이어서, 주사기를 사용하여 탈기된 테트라하이드로푸란 2ml를 가한 다음, 오렌지색 용액을 30분 동안 교반한다. 일반식(Vb)의 고순도 MEA-이민(> 99%) 210g(2mal), 테트라부틸암모늄 요오다이드 300mg(0.8mmol) 및 아세트산 200ml를 1ℓ 들이 실험실용 오토클레이브속에 도입시킨다. 이어서, 주사기를 사용하여 상기 촉매 용액 0.5ml를 가한다. 이민/Ir의 비는 1,000,000이다. 오토클레이브를 밀폐시킨 다음, 먼저 질소로 플러싱하고, 이어서 수소로 플러싱한다. 이어서, 80bar의 수소압을 적용하고, 반응 용액을 내부 온도 50℃의 온도에서 65시간 동안 교반한다. 수소흡수가 완료되면, 수소를 감압시킨 다음 반응 용액을 분석한다. 전환률은 100%이고, 에난티오 선택성은 75% ee(S)이다.
실시예 10 내지 22:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 10 내지 22에서는, 실시예 6과 유사하게 공정을 수행하되, 다음의 변화된 반응 조건을 사용한다: N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸리덴아민 105g(0.5mol), [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]21.7mg(0.0025mmol), {(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]{에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀 3.8mg(0.0059mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 70mg(0.189mmol), 수소 80bar 및50℃. 사용된 산 및 각 시험 결과는 표 1에 나타낸다.
표 1:
*) 이소프로판올 2ml에 용해시킴
**) 이소프로판올 10ml에 현탁
실시예 23:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디프로필아미노페닐)포스핀 4.3mg(0.0059mmol), 반응 시간은 3.5시간이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 83%(S)이다.
실시예 24:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디이소프로필-4-N,N-디메틸아미노페닐)포스핀 4.2mg(0.0059mmol). 반응 시간은 24시간이고, 전환률은 98%이며, 에난티오머 순도는 66%(S)이다.
실시예 25:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디이소프로필-4-N,N-디벤질릴아미노페닐)포스핀 5.0mg(0.0059mmol). 반응 시간은 22시간이고, 전환률은 99.5%이며, 에난티오머 순도는 63%(S)이다.
실시예 26:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디벤질릴아미노페닐)포스핀 4.8mg(0.0059mmol). 반응 시간은 24시간이고, 전환률은 85%이며, 에난티오머 순도는 76%(S)이다.
실시예 27:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-(1'-피롤로)페닐)포스핀 4.1mg(0.0059mmol). 반응 시간은 3시간이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 69%(S)이다.
실시예 28:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디펜틸아미노펜틸)포스핀 4.6mg(0.0059mmol). 반응 시간은 21시간이고, 전환률은 90%이며, 에난티오머 순도는 82.5%(S)이다.
실시예 29:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)-페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디메틸아미노페닐)포스핀 4.0mg(0.0059mmol). 반응 시간은 1시간이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 80%(S)이다.
실시예 30:
N-벤질-N-(1-페닐에틸)아민의 제조
실시예 8과 같이 공정을 수행하되, 반응 조건을 다음과 같이 변화시킨다: N-벤질-N-(1-페닐에틸리덴)아민 0.636g(4.8mmol ), [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]23.2mg(0.0048mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(리간드) 4.5mg(0.01mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 30mg(0.08mmol), 아세트산 2ml, 톨루엔 5ml, 수소 40bar, 반응 온도 25℃, 반응 시간은 2시간이고, 전환은 완전하다.
실시예 31:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 하기 리간드를 사용한다: {(R)-1-[(S)-2-디(4-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디메틸아미노페닐)포스핀 4.1mg(0.0059mmol). 반응 시간은 3.5시간이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 76%(S)이다.
실시예 32:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 동일 반응계내의 촉매 대신 하기 촉매 전구체를 사용한다: [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)-({(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀)]BF410.4mg(0.01mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 135mg(0.365mmol); 0.3ℓ 들이 스틸 오토클레이브, 반응 시간은 45분이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 78%(S)이다.
실시예 33:
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 13과 유사하게 공정을 수행하되, 동일 반응계내의 촉매 대신 하기 촉매 전구체를 사용한다: [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)-({(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀)Cl] 9.9mg(0.01mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 135mg(0.365mmol); 0.3ℓ 들이 스틸 오토클레이브. 반응 시간은 35분이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 77.8%(S)이다.
실시예 34:
N-(2',6'-디메틸펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 6과 같이 공정을 수행하되, 반응 조건을 다음과 같이 변화시킨다: N-(2',6'-디메틸펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민 514g(2.6mol), [Ir-(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]27mg(0.115mmol), {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디프로필아미노페닐)포스핀 214mg(0.27mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 3.5g(9.5mmol), 아세트산 50ml, 수소 80bar, 온도: 50 내지 60℃ 반응 시간은 2.5시간이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 78.9%(S)이다.
실시예 35:
N-(2',6'-디메틸펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민의 제조
실시예 33과 같이 공정을 수행하되, 반응 조건을 다음과 같이 변화시킨다: N-(2',6'-디메틸펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸아민 5ml(0.024mol), [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]210.2mg(0.015mmol), {(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀 21.5mg(0.033mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드50mg(0.135mmol), 아세트산 2ml, 수소 80bar, 온도: 50 내지 60℃, 50ml 들이의 작은 오토클레이브. 반응 시간은 1시간이고, 전환률은 100%이며, 에난티오머 순도는 56.2%(S)이다.
실시예 36:
실시예 6과 유사하게 공정을 수행하되, 다음의 변화된 반응 조건을 사용한다.
N-(2'-메틸-6'-에틸-펜-1'-일)-N-(1-메톡시메틸)에틸리덴아민 31kg(148.3mol)을 50ℓ 들이 스틸 오토클레이브에 넣은 다음, [Ir(1,5-사이클로옥타디엔)Cl]2500mg(0.744mmol), {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐}에틸-디(3,5-디메틸페닐)포스핀 1.15g(1.8mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 22.5g(61mmol) 및 아세트산 3ℓ 를 가한다. 수소압은 75bar이고, 반응 온도는 50℃이다. 13시간의 반응 시간 후에, 전환이 완료된다. ee는 75%(S)이다.
실시예 37:
S-2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-아세트아미드의 제조
교반하에 혼합물을 통해 질소를 통과시키면서, 피리딘 433g(5.48mol)을 15 내지 20℃에서 톨루엔 1.8ℓ 중의 S-2,6-디메틸-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-아닐린(ee 78.2%) 883g(4.57mol)의 용액에25분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 15 내지 20℃에서 빙냉시키면서, 여기에 클로아세틸 클로라이드 547g(4.84mol)을 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 적가가 완료되면, 이와 같이 수득한 현탁액을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 2ℓ 에 부은 다음, 매회마다 톨루엔 200ml를 사용하여 2회 추출한다. 유기상을 합하고, 2N 염산 300ml로 1회, 매회마다 염화나트륨 포화 용액 300ml로 2회 및 탄산수소나트륨 포화 용액 600ml로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 이와 같이 수득한 조악한 생성물을 분별 증류하여 정제한다. B.p.0.3138 내지 140℃; ee 78.1%.
실시예 38:
S-2-클로로-N-(2-에틸-6-메틸페닐)-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-아세트아미드의 제조
S-2-에틸-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-6-메틸아닐린(ee 80.9%; [α]D 20: 16.43c: 헥산 속에서 2.6112) 10.52kg(50.7mol)을 톨루엔 20ℓ 에 넣은 다음, 10℃에서 피리딘 4812g(60.8mol)을 가한다. 10 내지 20℃에서 빙냉시키면서, 클로로아세틸 클로라이드 6073g(53.7mol)을 이렇게 수득된 반응 용액에 2.5시간에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완료되면, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물 20ℓ 에 붓고, 생성된 유액을 10분 동안 격렬하게 교반한다. 유기상을 제거한 후, 수성상을 헥산 10ℓ로 1회 추출한다. 합한 유기상을 물 10ℓ 로 1회, 2N 염산 5ℓ 로 1회 및 물 10ℓ 로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 다음, 회전 증발기 속에서 농축시킨다. 이와 같이 수득한 조악한 생성물을 분별 증류하여 정제한다. B.p.0.1135 내지 140℃; ee 81.0%; [α]D 20; -6.53c; 헥산속에서 2.2364.
실시예 39:
일반식(Vb)의 MEA-이민 40kg(194mol)을 밀폐된 진공을 향하고 있는 불활성 용기내에 넣은 다음, 잔여 진공을 질소로 중지시킨다. 이어서, 용기 내용물을 가압하에 불활성 50ℓ 들이 루우프 반응기(부스(Buss)에 의해 제조된 루우프 반응기)속에 도입한다. [Ir{COD}Cl]20.14g(2.08x10-4mol), 리간드 {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-페닐)포스핀 0.27g(4.23x10-4]mol) 및 TBAI(테트라부틸암모늄 요오다이드) 6.20g(1.66x10-2mol)의 혼합물을 고체 슬루스를 통해 반응기 속으로 도입한 후, 아세트산(무수) 4.1kg(68mol)으로 세정하고 반응기를 감압시킨다. 이어서, 반응기를 수소를 사용하여 5bar로 2회 가압시킨 다음, 감압시킨다. 이에 수반하여 반응기를 가열하여 Ta를 50℃로 설정한다. 이어서, 수소를 사용하여 루우프 반응기를 80bar로 가압시킨 다음, 순환 펌프를 켠다. 급속한 수소 흡수가 관찰되면, 약 1 내지 2시간 후에 이론적 수소 소비량이 성취된다. 더 이상의 수소 흡수가 검출될 수 없게 되면, 반응기 내용물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압시킨다. 이어서, 반응기를 질소를 사용하여 불활성으로 만든 다음, 내용물을 제거한다. 수소화된 용액을 증류하여 후처리하면 생성물이 98%의 수율로 분리된다.
실시예 40:
실시예 6에서와 같은 공정을 수행하되, 반응 조건을 다음과 같이 변환시킨다: 1ℓ 들이 반응 용기에서 이민 413g(2.004mmol), 이리듐 화합물 2.8mg, 디포스핀 리간드 6.4mg 및 요오드화물 124.2mg을 사용한다. 아세트산 2ml 대신 H2SO4.1g을 사용한다.
전환률은 100%이다. 실시예 6에 따라 분리 및 정제를 수행하면, 광학 수율 76.0%(S)의 목적하는 생성물 99%가 수득된다.

Claims (21)

  1. 반응 혼합물이 당해 반응 혼합물에 가용성인 염화암모늄, 브롬화암모늄, 요오드화암모늄, 금속 염화물, 금속 브롬화물 또는 금속 요오드화물을 함유하고 추가로 산을 함유함을 특징으로 하여, 이리듐 촉매의 존재하에 승압하에서 불활성 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수소로 이민을 수소화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 이민이 그룹 >C = N - 및 >C = N - N - 중의 하나 이상과 추가로 불포화 그룹 >C = C< 및 >C = O을 함유하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 유리 결합이 수소 또는 탄소수 1 내지 22의 유기 라디칼 또는 O, S, N 및 P 그룹 중의 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 탄소수 1 내지 20의유기 헤테로 라디칼로 포화되거나; >C = N - 그룹의 질소원자가 NH2또는 탄소수 1 내지 22의 1급 아미노 그룹 또는 탄소수 2 내지 40의 2급 아미노 그룹으로 포화되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 알드이민, 케트이민 또는 하이드라존이 수소화되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 이민이, 수소화되어 일반식(II)의 아민을 형성하는 일반식(I)의 이민인 방법.
    상기식에서,
    R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-C12알킬, 3 내지 8개의 환 탄소원자를 갖는 사이클로알킬; 3 내지 8개의 환 원자를 갖고 그룹 O, S 및 NR6중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는, 탄소원자를 통해 결합된 헤테로사이클로알킬; 알킬 탄소원자를 통해 결합된 C7-C16아르알킬, 또는 위에서 언급된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-C12알킬이거나;
    R3은 C6-C12아릴, 또는 환에 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖고 환 탄소원자를 통해 결합된 C4-C11헤테로아릴이며, 이때 R3은 치환되지 않거나 -CN, -NO2, F, Cl, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12알킬티오, C1-C6할로알킬, -OH, C6-C12-아릴 또는 -아릴옥시 또는 -아릴티오, C7-C16-아르알킬 또는 -아르알콕시 또는 -아르알킬티오, 탄소수 2 내지 24의 2급 아미노, -CONR4R5또는 -COOR4에 의해 치환되고, 아르알킬, 아르알콕시 및 아르알킬티오 중의 아릴 라디칼 및 아릴 그룹은 치환되지 않거나 -CN, -NO2, F, Cl, C1-C4-알킬, -알콕시 또는 -알킬티오, -OH, -CONR4R5또는 COOR4에 의해 치환되며; R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R4와 R5는 함께 테트라- 또는 펜타-메틸렌 또는 3-옥사펜틸렌을 나타내고; R6은 독립적으로 R4에 대해 정의된 것과 동일한 의미를 가지며;
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자, C1-C12알킬 또는 3 내지 8개의 환 탄소원자를 갖는 사이클로알킬(이때, 이들 각각은 치환되지 않거나 -OH, C1-C12알콕시, 펜옥시, 벤질옥시, 탄소수 2 내지 24의 2급 아미노, -CONR4R5또는 -COOR4에 의해 치환된다), 치환되지 않거나 R3에 대해서와 같이 치환된 C6-C12아릴 또는 C7-C16아르알킬, 또는 -CONR4R5또는 -COOR4(여기서, R4및 R5는 위에서 정의한 바와 같다)이거나;
    R3은 위에서 정의한 바와 같고, R1과 R2는 함께 차단되지 않거나 1 또는 2개의 -O-, -S- 또는 -NR6- 라디칼에 의해 차단되고/되거나, 치환되지 않거나 =O 또는 상기 R1및 R2의 알킬 정의에서와 같이 치환되고/되거나, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜 또는 피롤과 축합된 탄소수 2 내지 5의 알킬렌을 형성하거나;
    R2는 상기 정의한 바와 같고, R1과 R3은 함께 차단되지 않거나 1 또는 2개의 -O-, -S- 또는 -NR6-라디칼에 의해 차단되고/되거나, 치환되지 않거나 =O 또는 상기 R1및 R2의 알킬 정의에서와 같이 치환되고/되거나, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜 또는 피롤과 축합된 탄소수 2 내지 5의 알킬렌을 형성한다.
  6. 제5항에 있어서, 이민이 일반식(Va), (Vb) 또는 (Vc)의 화합물인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 이리듐 촉매가 반응 매질에 실질적으로 가용성인 균질한 촉매인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 촉매가 일반식(III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)의 화합물인 방법.
    상기식에서,
    X는 2개의 올레핀 리간드 또는 하나의 디엔 리간드이고,
    Y는 2급 포스핀 그룹을 갖는 디포스핀으로서, 이때 (a) 포스핀 그룹들은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄소 쇄에 결합되거나; (b) 포스핀 그룹들은 직접 또는 사이클로펜타디에닐 환의 오르토 위치에서 가교 그룹 -CRaRb-를 통해 결합되거나, 페로세닐의 사이클로펜타디에닐 환에 각각 결합되거나; (c) 하나의 포스핀 그룹이 탄소수 2 또는 3의 탄소 쇄에 결합되고 다른 포스핀 그룹이 탄소 쇄 말단에 결합된 산소원자 또는 질소원자에 결합되거나; (d) 포스핀 그룹들은 C2-탄소 쇄의 말단에 결합된 2개의 산소원자 또는 질소원자에 결합되어, (a), (b), (c) 및 (d)의 경우, 5-, 6-또는 7-원 환이 Ir 원자와 함께 형성되고,
    라디칼 Z는 서로 독립적으로 Cl, Br 또는 I이며,
    A는 옥시산 또는 착산의 음이온이고,
    M는 알칼리 금속 양이온 또는 4급 암모늄이며,
    Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C4플루오로알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이다.
  9. 제8항에 있어서, 디포스핀 Y가 하나 이상의 키랄성 탄소원자를 함유하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 올레핀 리간드로서의 X가 측쇄 또는 직쇄 C2-C12알킬렌이고, 디엔 리간드로서의 X가 탄소수 4 내지 12의 개방 쇄 또는 사이클릭 디엔인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 2급 포스핀 그룹이, 직쇄 또는 측쇄 C1-C12알킬; 치환되지 않거나 C1-C6알킬- 또는 C1-C6알콕시-치환된 C5-C12사이클로알킬, C5-C12사이클로알킬-CH2-, 페닐 또는 벤질; 또는 할로겐(예: F, Cl 또는 Br), C1-C6할로알킬, (C1-C12알킬)3Si, (C6H5)3Si, C1-C6할로알콕시(예: 트리플루오로메톡시), -NH2, 페닐2N-, 벤질2N-, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, (C1-C12알킬)2N-, -암모늄-X1 , -SO3M1, -CO2M1, -PO3M1또는 -COO-C1-C6알킬(예: -COOCH3)(여기서, M1은 알칼리 금속 또는 수소이고, X1 은 일염기산의 음이온이다)에 의해 치환된 페닐 또는 벤질 중에서 선택된 2개의 동일하거나 상이한 라디칼을 함유하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 디포스핀 Y가 하기 일반식의 화합물인 방법.
    상기식에서,
    R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질, 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이고,
    R14는 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질, 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이며,
    R17은 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질, C1-C6알콕시-CO-, C1-C6알킬-CO-, 페닐 -CO-, 나프틸-CO-또는 C1-C4알킬NH-CO-이고,
    A는 동일하거나 상이한 그룹 -PR2(여기서, R은 C1-C6알킬, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 또는 1 내지 3개의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -CF3또는 부분적으로 또는 완전하게 플루오르화된 C1-C4알콕시 치환체를 갖는 페닐 또는 벤질이다)일 수 있으며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  13. 제8항에 있어서, 디포스핀 V가
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-페닐)포스핀,
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디프로필-아미노페닐)포스핀,
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디이소프로필-4-N,N-디메틸-아미노페닐)포스핀,
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디이소프로필-4-N,N-디벤질릴-아미노페닐)포스핀,
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디벤질릴-아미노페닐)포스핀,
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-(1'-피롤로)-페닐)포스핀,
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디펜틸-아미노페닐)포스핀,
    {(R)-1-[(S)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디메틸-아미노페닐)포스핀,
    1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 또는
    {(R)-1-[(S)-2-디(4-메톡시페닐)포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸-4-N,N-디메틸아미노페닐)포스핀인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 반응 혼합물에 가용성인 염화암모늄, 브롬화암모늄, 요오드화암모늄, 금속 염화물, 금속 브롬화물 또는 금속 요오드화물이 이리듐 촉매를 기준으로 하여 0.01 내지 200mol%의 양으로 사용되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 산이 이민을 기준으로 하여 0.001 내지 50중량%의 양으로 사용되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 이민 대 이리듐 촉매의 몰 비가 500,000:20인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 반응 온도가 -20 내지 100℃인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 수소압이 5 내지 150bar인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 수소화 이전 또는 수소화 동안에 동일 반응계 내에서 형성된 알드이민 또는 케트이민을 수소화시키는 방법.
  20. 수소화 단계에서, 반응 혼합물이 당해 반응 혼합물에 가용성인 염화암모늄, 브롬화암모늄, 요오드화암모늄, 금속 염화물, 금속 브롬화물 또는 금속 요오드화물을 함유하고, 추가로 산을 함유함을 특징으로 하여, (I) 일반식(V)의 이민을 이리듐 촉매의 존재하에 불활성 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수소로 수소화시켜 일반식(VI)의 아민을 형성시키는 단계 및 (2) 일반식(VI)의 아민을 일반식(VII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R01, R02및 R03은 서로 독립적으로 C1-C4알킬이고,
    R04는 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시메틸 또는 C1-C4알콕시에틸이다.
  21. 제20항에 있어서, 사용된 이민이 일반식(Va) 또는 (Vb)의 화합물인 방법.
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