KR100325970B1 - 철매개 산화의 억제제로서의 신규 철킬레이터 - Google Patents
철매개 산화의 억제제로서의 신규 철킬레이터 Download PDFInfo
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Abstract
엑소켈린은 (·OH)기의 형성 또는 존재로 인한 생체 조직에 대한 손상을 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 철 매개 유리기의 형성으로 인한 심근에 대한 손상을 억제하기 위하여 재관류 전에 또는 재관류와 동시에 경색 심근에 엑소켈린을 투여하는 것에 관한 것이다. 또한, 엑소켈린 및 변형 엑소켈린의 화학적 구조 및 이들의 포유동물의 질병의 치료 및 진단에서의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 NIH Grant.Al-33790 및 NIH Grant HL-48177로부터 부분적으로 정부 지원을 받아 완성되었다.
본 발명은 지금까지 확인되지 않은 일련의 고친화성의 화합물 구조체로서 선행 조사가에 의해 엑소켈린 (exochelin)으로 명명되고 미코 박테리아에 의해 방출되는 철 결합 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 새롭게 확인된 이들 화합물의 생리적 특성을 변경시키기 위한 상기 화합물의 변형 및 새롭게 확인되고 변형된 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
급성 심근경색에서, 심장 조직은 2개의 연속적인 사건, 즉 허혈 단계에서의 저산소증 및 재관류 단계에서의 산화적 손상에 의해 손상된다. 허혈 단계에서 손상되는 심근은 허혈 부위에 혈액을 재공급함으로써 회복시킬 수 있다. 그러나, 재관류는 백혈구가 조직 내로 이동함으로써 발생하는 재관류되는 조직에서의 염증성 반응의 결과로 손상을 발생시키고 반응성 산소종을 생산한다. 가장 반응성이 큰 종 중의 1개는 철 존재하에 생성되어 세포를 죽이는 히드록실종 ( ·OH)이다. ( · OH)의 형성의 억제는 상기 원인으로부터 발생되는 치명적인 세포 손상을 억제할 것이다. ( ·OH)의 형성은 유리 철의 존재에 의존적이고, 철 킬레이터는 재관류 손상을 억제할 것이라고 알려져 있다. 예를 들면, 철 킬레이터인 데퍼록사민은 재관류전에 투여될 때 손상을 억제하고 관상동맥 폐색 및 재관류 동안에 심근경색의 크기를 감소시킨다. 그러나, 재관류 손상은 허혈성 심근에 혈액의 흐름이 회복된 후 신속하게 발생한다.
( ·OH)기의 형성은 유리 철의 존재에 의존적이다. 즉, 철 킬레이터는 유리 철을 제거하여 철이 히드록실기 형성을 촉매할 수 없도록 만든다. 그러나, 이러한 공지의 철 킬레이팅 물질은 펜톤 (Fenton) 반응에 의한 ( ·OH) 생성을 억제하지 못하거나 (즉, EDTA), 또는 ( ·OH)의 형성 및 이후의 세포 파괴를 억제하기에 충분한 철을 킬레이팅할 수 있도록 신속하게 충분량이 작용할 수 없을 정도로 너무 서서히 세포에 들어간다 (데스퍼록사민). 데스퍼록사민은 심근경색 발생 전에 투여될 때 효과적이지만 재관류 개시시 또는 개시 이후에 투여되는 경우에는 비효과적이라는 것이 증명되었다.
심장 조직에 대한 유사한 손상이 심장 바이패스 과정의 결과로서, 예를 들면 개심수술 중에 발생할 수 있거나, 또는 다른 신체 기관이 외과수술 또는 손상의 결과로 산소 포함 혈액을 박탈당할 때 상기 기관에도 상기와 유사한 손상이 발생할 수 있다.
엑소켈린은 간단히 기술되었고 미코박테리아의 성장에서 그의 일반적인 기능은 영국 유니버시티 오브 헐 (University of Hull)의 매캠 (Macham), 래트레쥐(Ratledge) 및 바클레이 (Barclay)에 의해 논의되었다 (Lionel P. Macham, Colin Ratledge 및 Jennifer C. Nocton, "Extracellular Iron Acquisition by Mycobacteria: Role of the Exochelins and Evidence Against the Participation of Mycobactin", Infection and Immunity, Vol. 12, No. 6, p, 1242-1251, Dec.1975: Raymond Barclay 및 Colin Ratlege, "Mycobactins and Exocheline of Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum and Other Related Species", Journal of General Microbiology, 134, 771-776, (1988); L.P, Macham 및 C. Ratledse, "A New Group of Water-soluble Iron-binding Compounds from Mycobacteria: The Exochelins", Journal of General Microbiology, 89, 379-282, (1975)). 마캠은 세포외 유동액에서 발견되는 물질의 존재를 확인하여 엑소켈린으로 명명하였다. 그는 엑소켈린을 유리 철을 킬레이팅시킬 수 있는 수용성 및 클로로포름 가용성 화합물로서 기술하였다. 마캠에 따르면, 이 물질은 세포벽에 존재하고 철을 세포 내부로 이송하는 기능을 하는 미코박틴과 유사성을 가진다. 그러나, 이와 대조적으로 미코박틴은 호지성의 수용성 분자로서 세포외 환경으로 확산할 수 없고 세포외 환경에서 유리 철을 동화할 수 없다. 마캠 등은 엑소켈린이 생리적 pH에서 혈청 중의 다른 철 함유 화합물, 예를 들면 트랜스페린 또는 페리틴으로부터 철을 박탈하여 미코박틴으로 이송될 수 있는 형태로 철을 제공하는 기능을 하는 것을 알아냈다. 마캠 등은 엑소켈린을 분리하여 정제하지는 못했지만, 이를 3몰의 ε-N-히드록시라이신, εN-아세틸-εN-히드록시라이신, 또는 εN-히드록시오르니틴 및 1몰의 트레오닌을 포함하는 분자량 750 내지 800의 펜타펩티드 또는 헥사펩티드로서 확인하였다. 또한, 엑소켈린의 박테리아 공급원에 따라 엑소켈린은 β-알라닌 또는 살리실산을 포함할 수도 있음을 밝혀냈다.
바클레이는 (상기 문헌에서) M, 튜베르큘로시스 및 관련 종의 22종의 상이한 균주로부터의 엑소켈린의 생성을 기술하였다. 그러나, 이들 선행 조사가들은 엑소켈린의 구체적인 구조를 결정하거나 철을 세포벽에 존재하는 미코박틴으로 이송하는 이송 매개체로서의 기능 이외의 다른 엑소켈린의 용도를 확인하지 못했다.
따라서, 재관류시에 용이하게 투여될 수 있고 ( ·OH)기의 형성을 억제할 수 있도록 철이 형성되거나 가용하게 될 때 유리 철을 신속하게 킬레이팅시키는 물질에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 엑소켈린의 기능을 충분히 이해하고 진단, 치료 및 예방 요법으로서의 그의 용도를 규명하기 위하여 엑소켈린의 구체적인 구조를 확인할 필요성이 존재한다.
요약
이러한 필요는 ( ·OH)기의 형성 또는 존재로 인한 생체 조직의 손상을 억제하기 위해 엑소켈린을 사용하는 것을 포함하는 본 발명에 의해 충족된다, 특히, 본 발명은 철 매개 유리기 형성으로 인한 심근에 대한 손상을 억제하기 위해 재관류 전에 또는 재관류와 함께 경색된 심근에 엑소켈린을 투여하는 것에 관한 것이다. 또한, 엑소켈린 및 변형 엑소켈린의 화학적 구조 및 이들 물질의 포유동물의 질병의 진단 및 치료에서의 용도를 제공한다.
도면
본 발명의 상기 및 다른 특징, 양태 및 유용성은 하기 설명, 첨부한 청구항, 및 이에 수반하는 다음과 같은 도면을 참고로 하여 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은 엑소켈린 (페리엑소켈린)의 철킬레이트 및 데스페리엑소켈린 (철 유리) 분자의 화학적 구조를 나타낸다.
도 2는 220 nm 및 450 nm에서 기록한 M. 튜베르클로시스의 배양 여액의 용출프로파일을 나타낸다.
도 3은 각 피크의 환자량을 나타내고, 450 nm에서 기록한 동일 여액의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 4는 m/z = 720.3에서의 주요 세린 포함 엑소켈린의 질량분석계 스펙트럼 및 이로부터 결정한 구조를 나타낸다.
도 5는 심장 근세포에 대한 엑소켈린 혼합물의 사용 결과로서의 세포 손상의 억제를 보여주는 그래프이다.
도 6은 심장 근세포에 대한 엑소켈린 758C의 사용 결과로서의 세포 손상의 억제를 보여주는 그래프이다.
도 7, 8 및 9는 심장 근세포에 대한 엑소켈린 758C, 772A 및 772C의 사용 결과로서의 세포 손상의 억제를 비교하는 그래프이다.
도 10은 변형 부위가 확인된 엑소켈린 (페리엑소켈린)의 철킬레이트 및 데스페리엑소켈린 (철 유리) 분자의 화학적 구조를 나타낸다.
본 발명자들은 엑소켈린이 히드록실기 (·OH), 특히 Fenton 반응에서 생성되는 히드록실기와 같은 유리기/조직 반응의 철 매개 촉매작용으로 발생하는 조직에 대한 산화적 손상 (통상 재관류 손상으로 언급됨)을 차단할거나 상당히 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 엑소켈린은 재관류 개시시에 또는 재관류와 동시에 투여될 때 재관류 손상을 지연시키거나 억제하는데 효과적이라는 것을 발견하였다. 또한, 엑소켈린은 훨씬 더 광범위한 종류의 물질을 포함하고 마캠 등 및 바클레이등에 의해 처음에 이론화된 구조와 상이한 화학적 구조를 갖는다는 것을 발견하였다.
이들 물질은 광범위한 금속을 킬레이팅시켜 지금까지 알려지지 않은 물질을 발생시킬 수 있음이 발견되었다. 재관류 손상 이외에, 적절하에 변형된 엑소켈린은 특정 질병의 치료, 특정 세포, 예를 들면 암세포의 공격에 사용할 수 있고 약물 치료의 효용성 조사 및 특정 질병 상태의 존재 검출에 사용할 수 있다. 특히, 철 킬레이팅 화합물인 데스페리옥사민을 사용하여 철을 제거함으로써 정상 세포에 영향을 주지 않은 채로 신경아세포종 세포의 성장에 부의 영향을 줄 수 있음을 알았다. 엑소켈린의 다른 용도는 수혈로 인한 철 과함량의 치료 또는 특히 백혈병의 암 화학요법을 포함한다.
엑소켈린을 분리 정제한 결과, 엑소켈린이 광범위한 분자량 및 다양하고 상이한 측쇄를 갖는 분자군이라는 것이 밝혀졌다. 또한, 정제 엑소켈린을 제조하고, 조직을 손상시키는 히드록실기 (·OH)의 형성을 억제하는데 효과적일 정도의 유리철의 제거자로서의 엑소켈린의 유용성을 처음으로 입증하였다. 특히, M. 튜베르큘로시스의 정제 엑소켈린을 분리하여 엑소켈린이 생리적 pH에서 트랜스페린, 락토페린 및 페리틴이 생성된 박테리아의 감염성을 조금도 전달하기 않고 트랜스페린, 락토페린 및 페리틴으로부터 철을 효과적으로 제거하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이들 엑소켈린은 Fenton 반응에 의한 히드록실기 형성을 차단하고, 심근세포의 반응을 기초로 하여, 부착 발생 후 및 에피소드 (episode) 수시간 후에 투여될 때 심근경색 또는 다른 조직의 혈관 손상 후의 재관류 손상을 억제하는데 효과적일 수 있다는 것이 최초로 입증되었다.
미코박틴은 심도있게 연구되었지만, 각각의 엑소켈린은 분리되거나 정제되지 않았고 이들의 구조 및 조성은 지금까지 구명되지 않았다. 또한, 본 발명자들은 선행 문헌이 엑소켈린의 특징을 잘못 파악하여 이들 화합물의 구조를 확인하지 못했음을 발견하였다. 특히, 마캠은 (상기 문헌에서) 엑소켈린을 3몰의 ε-N-히드록시라이신, εN-아세틸-εN-히드록시라이신, 또는 εN-히드록시오르니틴 및 1몰의 트레오닌을 포함하는 분자량 750 내지 800의 펜타펩티드 또는 헥사펩티드로서 확인하였다. 본 발명자들은 엑소켈린이 훨씬 더 광범위한 범위의 분자량을 갖고, 분자량의 차이를 확인할 수 있는 수개의 일련의 화합물로 구성되고, 2몰의 ε-N-히드록시라이신만을 포함하며 펩티드가 아니라는 것을 발견하였다. 펩티드는 제1 분자의 카르복실기와 제2 분자의 아미노기의 축합으로 아미드 결합 (-CO-NH-)이 생성됨으로써 형성되는 아미노산 (NH2-CHR-COOH)의 중합체이다. 엑소켈린은 펩티드로 간주될 수 없다. 그 대신에, 엑소켈린은 아미드 (-CO-NH-), 히드록시메이트(-NH(OH)-CO-) 및 에스테르 축합 (-CO-O-)에 의해 형성되는 기타 구조적 잔기 (살리실산, 디카르복실산 또는 모노에스테르 유사체, 및 히드록시 카르복실산) 및 3개의 아미노산을 포함한다. 페리형 및 데스페리형을 도 1에 나타내었다.
제조 - M. 튜베르큘로시스의 병원성 (Erdman) 및 비병원성 (H37Ra) 균주로부터 생성된 엑소켈린을 정제하였다. M. 튜베르큘로시스 엑소켈린의 생성을 증가시키기 위하여 박테리아를 철 부재 배지에서 배양하였다. 특히, M. 튜베르클로시스의Erdman 균주 (미국형 배양 컬렉션 35801) 및 H37Ra (ATCC 25177)을 37℃에서 5% CO2중의 Middlebrook 7H11 아가 플레이트 상에서 성장시켰다. 14일 후에 박테리아를 수거하여 배양 플라스크 중의 변형된 Sauton 배지 150 ml 중에 현탁시키고 3 내지 8주 동안 배양하였다. 변형된 Sauton 배지는 계면활성제 첨가 없이 철암모늄 시트레이트 0.12 mg/l을 포함하였다.
이어서, 여과하고 철로 포화시키고 클로로포름으로 추출하여 철을 많이 함유한 엑소켈린 (페리엑소켈린)을 수거하여 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제하였다. 구체적으로는, 상기 현탁액의 상징액을 0.8 ㎛ 및 0.2 ㎛의 저수준의 단백질 결합 필터를 통하여 연속적으로 여과하였다. 이어서, 여과 상징액을 염화철 (배양 여액 1리터 당 150 mg)에 노출시켜 포화시킴으로써 엑소켈린에 철을 부가하였다. 페리엑소켈린을 클로로포름 (클로로포름 1.5 용량당 배양 여액 1 용량)과 혼합하고 층을 분리한 후 엑소켈린 풍부 클로로포름층을 제거하고 무수 황산마그네슘 (2 g/l) 하에 보관하였다. 이어서, 클로로포름 추출물을 용해 유리 필터를 통과시키고 회전 증발기에 의해 증발시켜 갈색 잔사를 얻었다.
갈색 잔사를 제1 완충용액 (0.1%트리플루오로아세트산) 5 ml 중에 현탁시키고 액체 크로마토그래피 컬럼 (C-18 Sep-Pak 카트리지)에 도입하여 추가 정제하였다. 컬럼의 상층 근처에 형성된 갈색 밴드를 제2 완충액 (0.1% TFA, 50% 아세토니트릴)으로 용출시켰다. 이어서, 부분 정제된 물질을 0.1% 트리플루오로아세트산 중에서 3배 희석시키고 1 ml/분의 속도로 역상 고압 액체 크로마토그래피에 적용한후 C-18 컬림에 노출시켰다. 450 nm 피크 (철 화합물) 및 아미드 및 방향족기를 표시하는 220 nm 피크의 UV 흡수도를 동시에 모니터링함으로써 HPLC 용출액 중의 철 풍부 엑소켈린의 존재를 검출하였다. 도 2에 도시한, 최종 C-18 컬림에서 용출된 약 5개의 주피크 및 10개의 부피크는 높은 450/220 nm 흡수도비를 보였다. 이들은 질량분석치에 의해 엑소켈린으로 확인되었다. 주피크는 알킬페닐컬럼 상에서 제2 역상 HPLC에 의해 추가 정제되었다. M. 튜베르클로시스의 Erdman 균주에서 회수된 엑소켈린은 H37Ra군주에서 회수된 엑소켈린과 동일하였다.
특징 - 컬럼에서 용출된 페리 (Fe3+)형의 수많은 피크에 대한 LSIMS 및 ESI-MS 분석에 기초한 결과, 철-엑소켈린은 상술한 2종의 특정 분자에 한정되지 않고 질량이 716 내지 828 달톤인 종류의 군을 포함한다, 이 군의 각 구성원은 그의 인접 구성원과 R1알킬 측쇄 내의 CH2기의 갯수를 반영하는 14 달톤 및(또는) R1알킬 측쇄 내의 이중 결합의 존재를 반영하는 2 달톤의 차이를 보이는 것 같다. 따라서, 엑소켈린은 각 계의 인접 구성원 간에 14 달톤의 질량 차이를 갖는 2개의 계, 즉 질량이 약 716, 730, 744, 758, 772, 786, 800, 814 및 828 달톤인 포화계 및 질량이 742, 756, 770, 784, 798, 812 및 826 달톤인 불포화계를 형성하는 것으로 보인다. 또한, R3에서의 메틸기의 존재 또는 부재 (즉, H 또는 CH3)를 통하여 추가로 아미노산 분석에 의해 확인된 바와 같이 세린계 (R3= H) 및 트레오닌계 (R3= CH3)로 명명된 2개의 분자제로 추가로 구분된다. 가장 극성이 큰 화합물 (일찍 용출됨)은 숫자의 좌측에 존재하고, 극성이 가장 작은 화합물 (지용성이 가장 큼)은 우측에존재한다. 그러나, 모든 피크는 수용성이다. 1개 이상의 피크가 동일한 분자량을 갖는 것으로 밝혀졌고, 각각의 피크는 극성 수준을 나타내기 위하여 추가로 A, B또는 C (즉, 758A, B 및 C)로 명명되었고, 여기서 A는 보다 극성인 화합물을 나타내고 C는 보다 극성이 작은 형태를 나타낸다. 보다 극성인 형태는 분자 내의 상이한 위치에 부착된 메틸기에 기인하는 것으로 생각된다.
엑소켈린의 구조 - 도 4는 주요 포화 세린 함유 데스페리엑소켈린을 m/z 720.3에서 (M+H)+로 해리를 유도한 상태 하에서의 (He은 6 keV의 충돌 에너지에 대해서 2 keV에서 부유함) 직렬식 질량분석계 분석 결과를 보여준다. 단편 이온은 도 4에 도시한 각각의 피크와 관련하여 중성 분자에 비해 수소를 갖는, 아미드 또는 에스테르 결합의 분해 생성물에서 발생하는 6개의 구조 잔기 A-F 중 1개를 나타내었다. 엑소켈린을 산 가수분해 및 메틸화시켜 살리실산 및 피멜산을 형성시켰다. 질량 분석계 분석은 피멜산이 메틸에스테르와 같이 엑소켈린에 존재하는 것을 보여준다.
상기 분석을 기초로 하여 페리엑소켈린 및 데스페리엑소켈린의 일반적인 구조를 도 1에 도시하였다. R4위치의 메틸기 (도 10에 도시한 바와 같음)는 R5위치에 존재할 수 있다. 철-엑소켈린 코어 분자는 중앙의 철을 중심으로 한 환상이다. 이 분자는 3개의 아미노산 잔기 (2개의 N-히드록시라이신 및 1개의 세린 또는 트레오닌 (R3의 H 또는 메틸기 여부에 따라)을 포함한다. M. 튜베르큘로시스의 엑소켈린과 미코박틴 사이의 주요 차이는 엑소켈린의 R1이 포화 알킬 메틸에스테르((CH2)NCOOCH3) 또는 단일 불포화 알킬 메틸 에스테르 (CH2)xCH=CH(CH2)yCOOCH3이고 엑소켈린은 미코박틴보다 훨씬 짧은 알킬 측쇄를 갖고 이 알킬 측쇄는 메틸 에스테르 잔기로 종결된다는 것이다. 이러한 차이는 엑소켈린의 수용해도 및 세포외 환경에서 기능하는 능력을 제공한다.
임상적 유용성 - 재관류를 억제하기 위한 엑소켈린 투여의 임상적 효용성은 성년 쥐 근육세포에 적용함으로써 입증되었다.
하기 실시예에서 데스페리 형태 및 패리 형태 모두에 있어서 상이한 엑소켈린은 도 3의 용출 곡선에 도시한 바와 같이 분자량에 의해 확인될 것이다.
실시예 1
수컷 쥐를 안락사시킨 후 쥐의 심장을 절개하여 개흉술을 실시하고 심장을 그대로 냉장처리하였다. 이어서, 절개된 심장을 Langendorff 장치 상에 놓고 변형 krebs Ringer 완충액 중의 50 μM 칼슘 중의 콜라게나제 및 히알루로니다제를 살포하였다. 이어서, 조직을 미세 분할하여 콜라게나제/트립신 용액 증에 분산시키고 차가운 트립신 억제제 용액에 넣어 여과하여 칼슘 농도를 증가시키기 위하여 노출시켰다. 손상된 세포를 제거한 후, 나머지 세포 현탁액을 5% 소 태아 혈청을 포함하는 배양 배지와 함께 수개의 라미닌 코팅된 플라스틱 접시에 놓았다.
배양물을 48시간 동안 정치시킨 후, 과산화수소를 각각의 접시에 첨가하고 세포 손상도의 지표인 라테이트 탈수소효소 활성 (LDH)을 상이한 시간 간격으로 측정하였다. 비노출 세포 배양에서의 LDH를 비처리 조건 (지수 0)에서 측정하고 근세포를 100% 용해시키는 세제 (1% Triton X-100)에 노출시켜 LDH를 측정 (CII 100)함으로써 비교를 위한 세포 손상 지수 (CII)를 얻었다. 이어서, 특정 처리 조건하의 LDH를 상이한 시간 간격으로 측정하여 대응하는 CII치를 정하고 각 결과를 시간에 따라 플로팅하였다 (도 5).
상기 과정을 사용하여 비교적 비극성 물질인 데스페리 형태의 엑소켈린 772C 및 784의 혼합물 (772C 피크 및 784 피크의 50:50 혼합)을 분리하여 세포 배양물을 처리하기 위하여 사용하였다. 엑소켈린을 수일 동안 pH6에서 50 밀리몰의 EDTA로 배양하여 데스페리형태로 전환시켰다. 이어서, 데스페리 형태를 클로로포름 추출법에 의해 재정제하였다.
세포의 3개의 시료를 a) H2O2, b) 동시에 첨가된 H2O2및 50 μM의 데스페리 엑소켈린 (철 유리 엑소켈린) 또는 c) 100 μM 데스페리엑소켈린의 첨가 2시간 후에 첨가된 H2O2(선배양)에 노출시켰다. 미처리 세포 배양물은 4시간 동안에 걸쳐서 거의 62% 세포 손상을 보였다. 이와 대조적으로, 과산화물 첨가와 동시에 또는 과산화물 첨가 2시간 전에 엑소켈린을 첨가한 경우에는 세포 손상을 약 2 내지 9%로 실질적으로 억제하거나 상당히 감소시켰다.
실시예 2
엑소켈린 772C 및 784보다 극성이 비교적 더 큰 데스페리엑소켈린 758C를 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하였다. 데스페리엑소켈린 758C를 H2O2첨가와 함께 또는 H2O2첨가 15분 후에 첨가하였을 때 효과의 차이는 거의 없거나 또는 전혀 없었다. 두 경우에 있어서 2시간 후에 세포의 파괴는 대조군과 실질적으로 동일하였다. 그러나, H2O2첨가 2시간 전에 데스페리엑소켈린 758C의 첨가는 세포 파괴를 약 20의 CII로 낮추었다. 결과는 도 6에 나타내었다.
실시예 3
데스페리엑소켈린 772A, 772C 및 758C를 사용하여 상기 과정을 반복하였다. 도 7 내지 9는 엑소켈린의 H2O2첨가 2시간 전의 첨가, 동시 첨가 및 20분 후의 첨가 결과를 나타낸다. 엑소켈린 772C만이 모든 조건 하에서 손상의 지연을 보이고, 반면에 772A는 어떤 조건 하에서도 효과적이지 않았다. 한편, 엑소켈린 758C는 과산화물 첨가 2시간 전에 첨가된 경우에만 보호 효과를 보였다. 따라서, 비교적 비극성이고, 보다 지용성인 엑소켈린이 (·OH)기의 형성과 동시에 또는 형성 후에, 즉 손상이 발생한 후에 투여될 때 효과적이고, 보다 극성인 엑소켈린은 세포 파괴를 억제하거나 감소시키기 위하여 유리기 발생 1 내지 2시간 전에 투여되어야한다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 4
엑소켈린의 철에 대한 숙주 철 결합 단백질과의 경쟁 능력은 데스페리엑소켈린을 4:1의 트랜스페린, 락토페린 또는 페리틴 용액 및 몰비 1;1의 철:엑소켈린의 용액과 함께 배양함으로써 정하였다. 이어서, 엑소켈린의 데스페리 형태로부터 페리 형태로의 전환을 역상 HPLC에 의해 측정하였다. 데스페리엑소켈린을 95% 철 포화 트랜스페린에 노출시킨 지 1분 후에 엑소켈린이 트랜스페린으로부터 철을 탈취하기 시작하였고, 1시간 내에 엑소켈린은 철로 충분히 포화되었다, 철은 또한 혈청 중에 존재하는 트랜스페린 중의 철 농도와 유사한 40% 철 포화 트랜스페린에서 용이하게 제거되었다. 데스페리엑소켈린을 철 포화 락토페린에 노출시켰을 때도 이와 유사한 결과가 얻어졌다. 유사하게, 페리틴은 철을 엑소켈린에 방출하지만 다른 철 결합 단백질보다는 느린 속도로 방출하였다.
본 발명자들은 엑소켈린이 생리계에서 유리철을 제거하고 철 함유 단백질에서 철을 회수함에 있어서 매우 효과적이라는 것을 발견하였다. 특히, 엑소켈린이 히드록실 유리기 (·OH)의 형성을 효과적으로 차단하고, 따라서 세포 파괴를 억제하는데 보다 효과적인 분자량이 더 크고 극성이 보다 작은 엑소켈린을 사용하여 허혈 조직에서 혈액의 순환이 회복될 때 허열 조직에 대한 손상이 상당히 감소하거나 억제된다는 것을 발견하였다. 심장 조직에 대한 유용성이 입증되었고, 다른 신체기관, 예를 들면 뇌, 신장, 간, 장 및 골격근 (이에 제한되지 않음)에 대한 혈류의 차단에 따른 엑소켈린 사용의 유용성이 이제 분명하게 되었다.
실험은 엑소켈린의 친화성이 철에 제한되지 않고 다른 금속, 예를 들면 Na, K, Mn, Mg, Al 및 Zn을 킬레이팅시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 따라서, 엑소켈린은 다양한 바람직한 금속을 신체에 전달하거나 체내의 다양한 바람직하지 않은 금속을 킬레이팅시키는데 사용될 수 있다. 또한, 특정 암세포를 포함하여 특정 세포는 특정 금속을 필요로 하거나 특정 금속에 대한 친화성을 갖는 것으로 알려졌다. 이와같은 사실을 기초로 상기 세포를 파괴하기 위하여 엑소켈린에 부착된 반응성 화합물을 상기 세포에 전달하거나 (화학 요법), 엑소켈린에 결합된 유용 약물을표적 질병 기관에 전달하는데 이용할 수 있다. 반대로, 특정 암세포는 철을 상당량 필요로 하기 때문에 데스페리엑소켈린을 사용하여 유리철에 결합하도록 하여 암세포에 대한 철의 전달을 억제함으로써 암세포를 파괴할 수 있다.
M. 튜베르큘로시스에서 얻은 엑소켈린의 구조는 도 1에 나타냈고, 다른 미코박테리아도 엑소켈린을 생성하고 이러한 엑소켈린의 구조는 상이하며 엑소켈린이 생성된 미코박테리아에 따라 상이한 아미노산을 포함한다는 것이 알려져 있다. 그러나, 모든 엑소켈린은 유사한 방식으로 작용하고 그의 후속 성분이 유사한 분자량의 증가를 갖는 유사한 게로 존재할 것이다. 따라서, 본 발명은 M. tuberculosis, M. microti, M. bovis, M. africanum, M, kansasii, M. marinum, M. gastri, M. nonchromogenicum, M. terrae, M. trivale, M. malmoense, M. shimoidei, M. gordonae, M. asiaticum, M. szulgai, M. simiae, M. scrofulaceum, M. avium. M. intracellulare, M. xenopi, M. ulcerans, M. haemophilum, M. farcinogenes, M. lepraemurium, M. paratuberculosis, M. chelonae subsp. chelonae, M. chelonae subsp. abscessus, M. fortuitum. M. chitae, M. senegalense, M. agri, M. smegmatis, M. phliei, M. thermoresistibile, M. aichiense, M. aurum, M. chubuense, M. duvalii, M. flavescens, M. gadium, M. givum, M. komossense, M. neoaurum, M, obucnse, M. parafortuitum, M. rhodesiae, M. sphagni, M. tokaiense 또는 M, vaccae와 같은 미코박테리아 (이에 제한되지 않음)를 포함하여 다른 미코박테리아에서 생성된 엑소켈린을 포함한다.
또한, 엑소켈린은 그의 용해도 특성, 금속 킬레이팅 능력 또는 세포 흡수 속도에 영향을 끼치도록 조절될 수 있음도 포함된다. 또한, 진단 도구로서 모노클로날 항체 또는 혈액 분석, 요분석 또는 비침습성 기구법에 의한 화학 분석을 사용하여 질병 상태 또는 치료의 효용성을 모니터링하기 위한, 변형된 엑소켈린 또는 금속 킬레이팅 상태의 엑소켈린의 검출도 포함된다. 특히, 도 10에 도시한 금속 함유 화합물 및 금속 유리 화합물의 구조를 참고로하여 하기 치환이 생각될 수 있다.
Rl은 직쇄 또는 분지쇄 (CH2)nCH3: 지방산 (CH2)nCOOH: 지방산 에스테르 (CH2)nCOOR (여기서, R은 알킬기임): (CH2)nCONH2이고,
R2는 고리상의 임의와 4개의 개방 부위에서의 치환기인 알킬기, 술폰아미드, 히드록실, 할로겐, 아세틸, 카르바밀, 아민, NO2또는 그의 임의의 조합이고:
R3은 H (세린) 또는 CH3(트레오닌)으로서 환식 옥사졸린 구조를 형성할 수 있는 β-히드록시 아미노산 상에서 발견되는 측쇄로 치환될 수 있고:
R4a및 R4b는 H, CH3또는 기타 알킬기 또는 치환된 알킬기이고;
R5a및 R5b는 H, CH3또는 기타 알킬기 또는 치환된 알킬기이고;
X는 0, NH, S, CH2이고;
M은 일가, 이가 또는 3가 금속, 예를 들면 Pb, Al, Cd, Ni, Ag, Au, As, Mg, Mn, Zn, Cu, Ru, Nb, Zr, Ta, V, Ga, Pt, Cr, Sc, Y, Co, Ti, Na, K이고;
*은 R 또는 S일 수 있는 키랄 중심이고;
금속 킬레이팅에 관련되는 다양한 히드록실기 (·ON)는 킬레이팅되는 금속에 대한 화합물의 친화도를 변경시키거나 또는 분자를 금속 길항제로 변환시키기 위하여 다양한 관능기, 예를 들면 H 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
본 발명을 특정의 바람직한 변형 및 그의 용도를 참고로하여 상당히 상세히 기술하였지만, 다른 변형 및 용도도 가능하다. 예를 들면, 엑소켈린은 미코박테리아의 철에 대한 접근을 차단하여 감염성 세균, 예를 들면 M, 튜베르큘로시스를 공격하거나, 신체에서 금속의 독성 수준을 제거하거나 또는 체내에 바람직한 금속을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 변형된 금속 함유 엑소켈린은 부착된 활성약물 또는 화합물을 킬레이팅된 금속을 우선적으로 흡수하는 체내의 부위에 전달하고 킬레이팅된 금속을 갖는 우선적으로 흡수된 엑소켈린은 다른 방식, 예를 들면 암세포의 냉각 치료를 위한 마이크로파 에너지에 의한 치료를 위한 표적으로서 사용될 수 있다. 따라서, 첨부된 특허 청구의 범위의 정신 및 범위는 본 명세서에 포함된 바람직한 변형의 기술에 제한되지 않아야 한다.
Claims (10)
- 생체 조직으로의 유체의 흐름의 회복과 관련하여 조직에 투여되는 하기 화학식으로 나타내어지는 분자량 약 716 내지 약 826 달톤의 데스페리엑소켈린 1종 이상을 유효량 포함하는, 신체 기관으로의 혈액 흐름을 제한한 후 다시 신체 기관으로의 유체의 흐름이 회복된 후에 형성되는 히드록실 유리 라디칼에 노출됨으로써 발생하는 손상으로부터 포유동물의 생체 조직을 보호하기 위한 조성물.상기 식중,R1은 (CH2)nCOOCH3(여기서, N은 1 내지 7임) 및 (CH2)xCH=CH(CH2)yCOOCH3(여기서, x + y는 1 내지 5임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이고,R3은 H 및 CH3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이다.
- 제1항에 있어서, 데스페리엑소켈린이 유체의 투여 전에 투여되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 데스페리엑소켈린이 늦어도 유체의 투여 개시시까지는 투여되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 데스페리엑소켈린이 유체의 투여 개시 후 약 15분 내에 투여되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체 조직이 심근이고, 유체가 재관류 용액 및 심장외상 용액으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 분자량 772 달톤 및 782 달톤의 데스페리엑소켈린의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, N이 5 내지 7인 것을 특징으로 하는 비교적 비극성의 데스페리엑소켈린의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, x + y가 4 또는 5인 것을 특징으로 하는 비교적 비극성의 데스페리엑소켈린의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
- 하기 화학식으로 나타내어지며 용액 중의 금속 이온에 노출될 때 금속 킬레이트를 형성할 수 있는, 분자량 약 716 내지 약 826달톤의 데스페리엑소켈린 1종이상을 유효량 포함하는, 히드록실기 형성으로 인한 포유동물의 생체 조직에 대한 손상을 억제하기 위한 조성물.상기 식중,R1은 (CH2)NCOOCH3(여기서, N은 1 내지 7임) 및 (CH2)xCH=CH(CH2)yCOOCH3(여기서, x + y는 1 내지 5임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이고,R3은 H 및 CH3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이다.
- 제 9항에 있어서, 상기 금속이 철, 납, 알루미늄, 카드뮴, 니켈, 은, 금, 비소, 마그네슘, 망간, 아연, 구리, 루비듐, 니오븀, 지르코늄, 탄탈륨, 바나듐, 갈륨, 백금, 크롬, 스칸듐, 이트륨, 코발트, 티타늄, 나트륨 및 칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
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