JP2000503625A - 鉄−媒介酸化反応の抑制剤としての新規な鉄キレート剤 - Google Patents
鉄−媒介酸化反応の抑制剤としての新規な鉄キレート剤Info
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Abstract
(57)【要約】
生体組織が(・OH)ラジカルの形成或いは存在により損傷しないように、防護するためにエキソケリンを使用できる。特に、本発明は、鉄媒介の遊離ラジカルの形成から、心筋層の損傷を防護するため、再潅流の前に或いは同時に、梗塞された心筋層にエキソケリンを投与することに関する。また、エキソケリンと変成エキソケリンの化学的構造並びに哺乳動物の病気の治療と診断において、この物質を適用することに関する。
Description
【発明の詳細な説明】
鉄−媒介酸化反応の抑制剤としての新規な鉄キレート剤
本発明は、NIHグラントA1−33790とNIHグラントHL−4817
7からの政府支持で一部成されたものである。
本発明は、従来の研究者により、ミコバクテリアから放出される、エキソケリ
ンとされる高い親和力の鉄−結合の一連の従来同定されていない化合物の化学構
造に関する。また、本発明は、その生理的特性を変えるこれらの新しく同定され
た化合物の変更例及びそれらの新しく同定されそして変成された化合物の応用に
も関する。
急性の心筋梗塞において、心臓組織は、2つの連続したできごとにより、損傷
され、即ち、虚血相での低酸素症と再潅流相での酸化損傷により、損傷される。
虚血相での損傷された心筋層は、虚血領域に血を再導入することにより、救うこ
とができる。然し乍ら、再潅流は、白血球を組織中に移動させ、反応性酸素種が
生成することにより生じる再潅流組織中の炎症反応の結果として損傷が生じる。
最も反応性のある種の1つは、ヒドロキシ種(・OH)で、鉄の存在下で生成さ
れ、細胞死に至る。(・OH)の形成防止は、この原因から受ける致死細胞損傷
を防止するものである。(・OH)の形成は、遊離鉄の存在に依存しており、そ
して、鉄キレート剤は再潅流損傷を防止することが知られている。例えば、鉄キ
レート剤デフェロキサミンは、再潅流の前に投与されると、損傷を防止し、そし
て、冠状動脈の咬合と再潅流の間の心筋梗塞の大きさを低減する。然し乍ら、再
潅流損傷は、血流が虚血心筋層中に再生した後には、急速に生じる。
(・OH)ラジカルの形成は、遊離鉄の存在に依存してい;鉄キレート剤は、
遊離鉄を清掃でき、それにより、ヒドロキシラジカル形成を触媒促進するに鉄を
利用できなくする。然し乍ら、これらの先行技術の鉄キレート剤物質は、フェン
トン(Fenton)反応(即ちEDTA)による(・OH)の生成を防止しなく、或いは、細
胞中に入る速度が遅く(即ちデスフェロキサミン)、そのために、十分な量を供
給しなく、(・OH)の形成を防止し、その後の細胞破壊を防止する程度の十分
な鉄キレート物を形成する程に迅速に反応できない。デスフェロキサミンは、心
筋梗塞の発生する前に投与すると効果があることが示されるが、再潅流の生じた
とき或いはその後に投与すると、効果がないことが明らかである。
同様な心臓組織損傷が、開心臓外科手術の間のような、心臓バイパス処理の結
果として生じ得、また、外科手術或いは損傷の結果として、酸素化血から誘導さ
れる場合に、他の器官にも生じ得る。
エキソケリンは、簡単に説明され、そして、ミコバクテリアの成長の中でのそ
の一般的な機能については、マカム、ラトリッジ及びバークレイ(Macham,Ratle
dge及びBarclay)は、University of Hull in Englandで検討し;(Lionel P.Ma
cham,Colin Ratledge and Jennifer C.Noctonが"Extracellular Iron Acquisi
tion by Mycobacteria: Role of the Exochelins and Evidence Against the Pa
rticipation of Mycobactin",Infection and Immunity,Vol.12.No.6,p.1242
〜1251で,1975年12月に検討し;Raymond Barclay and Colin Ratlegeが、"Mycob
actins and Exochelins of Mycobacterium tuberculosis,M.bovis,M.african
umand Other Related Species",Journal of General Microbiology,134,771
〜776,(1988)で;L.P.Macham and C.Ratledgeが"A New Group of Water-soluble
lron-binding Compounds from Mycobacteria;The Exochelins",Journal of Ge neral Microbiology
,89,379〜282,(1975)で検討した。)マカムは、細胞外の
流体中に見られる物質の存在を同定し、エキソケリンとした。彼は、エキソケリ
ンを、遊離鉄をキレート化する能力を有する、水溶性でクロロフォルム溶性の化
合物として説明した。マカムによると、この物質は、ミコバクチン(mycobactin)
と類似性があり、細胞壁中に存在し、鉄を細胞の内部に移転する機能を有すると
される。然し乍ら、これに対して、ミコバクチンは、細胞外の環境に拡散出来な
く、細胞外の環境からの遊離鉄を同化することが出来ない親脂性で水不溶性の分
子である。マカム等は、トランスフェリンやフェリチンのような血清中の化合物
を運ぶ
鉄を他の鉄から分離させ、そして、ミコバクチンに移される形で鉄を示す生理的
pHでエキソケリンの機能を認識した。マカム等は、エキソケリンを単離或いは
精製しないが、それらを、750〜800の分子量を有し、3モルのε−N−ヒ
ドロキシリシン、εN−アセチル−εN−ヒドロキシリシン、或いはεN−ヒド
ロキシオルニチン及び1モルのトレオニンを含有しているペンター或いはヘキサ
ペプチドとして同定した。また、エキソケリンのバクテリア源に依存して、その
分子が、β−アラニン或いはサルチル酸を含むことを記載している。
バークレイ(上記)は、22の異なる株のM.ツベルキュロシス(tuberculosi
s)及び関連種からエキソケリンを製造することを説明している。然し乍ら、これ
らの従来の発明者は、エキソケリンの特定の構造を決定しなかった、或いは、細
胞壁内に配置されたミコバクチンに、鉄を移送する媒体としての機能以外には、
エキソケリンの適用を見出していなかった。
従って、物質は、再潅流の時に容易に投与され、そして、(・OH)ラジカル
の形成を防止できるように、形成され、或いは、供給できるように、遊離鉄を迅
速にキレート化することの要求がある。更に、エキソケリンの特定構造を同定し
、その機能が、より完全に理解でき、そして、診断法、治療法及び予防様式とし
て、その利用を明らかにする必要性がある。
概要
本発明により、必要性を満足させたものは、生体組織の損傷を、(・OH)ラ
ジカルの形成或いは存在から防止するためにエキソケリン類を使用することであ
る。特に、本発明は、再潅流の前或いはそれと同時に、梗塞された心筋層に、エ
キソケリンを投与し、鉄−媒介の遊離ラジカル形成からの心筋層の損傷を防止す
ることに関する。また、エキソケリン及び変成エキソケリンの化学構造及び、哺
乳動物の病気の治療及び診断に、これらの物質を適用することが、提供される。図面
本発明の特徴、特性及び長所は、更に、以下の説明、請求項の記載及び添付図
面から、よりよく理解されるものである。
図1は、エキソケリン(フェリエキソケリン)及びデスフェリエキソケリン(
鉄なしの)分子の鉄キレート剤の化学的構造を示す。
図2は、220nmと450nmでモニターした、M.ツベルキュロシス(結
図3は、示された各ピークの分子量で、450nmでモニターされた同一沢液
の溶出プロフィルを示す。
図4は、決定された構造による、m/z=720.3での主なセリン−含有の
エキソケリンの質量スペクトロメータのスペクトルを示す。
図5は、エキソケリン混合物の、心臓筋細胞への使用の結果としての、細胞損
傷の抑制性を示すグラフである。
図6は、エキソケリン758Cの、心臓筋細胞への使用の結果としての、細胞
損傷の抑制性を示すグラフである。
図7、8及び9は、エキソケリン758C、772A及び772Cの、心臓筋
細胞への使用の結果としての、細胞損傷の抑制性を比較するグラフである。
図10は、同定された変成のための位置を有するエキソケリン(フェリエキソ
ケリン)及びデスフェリエキソケリン(鉄なし)分子の鉄キレート物の化学構造
を示す。発明の詳細な説明
エキソケリンは、ヒドロキシラジカル(・OH)のような、特に、フェントン
反応で生成するヒドロキシラジカルのような、組織/遊離のラジカル反応の鉄−
媒介触媒から生じる、組織に対する酸化性損傷(通常は、再潅流損傷とされるも
の)を遮断或いは著しく低減できることが見出された。エキソケリンは、再潅流
損傷の開始に、或いは同時に、投与されると、再潅流損傷を遅延或いは防止する
に効果があることが見出された。更に、エキソケリンは、非常に広いクラスの物
質であり、異なる化学構造を有することを見出した、それは、マカム等及びバー
クレイ等により理論的に得られたものである。
これらの物質は、広い範囲の金属をキレート化でき、未知の物質が得られるこ
とを見出した。再潅流損傷を防止する他に、適切に変成されたエキソケリンは、
ある種の病気を治療するのに用いられ、ガン細胞のようなある種の細胞を攻撃す
るために用いられ、そして、薬剤処理の効果をモニターするために用いられ、そ
して、ある種の病気状態の存在を検知するために用いられる。特に、神経芽細胞
腫細胞の成長は、鉄キレート化化合物デスフェリオキサミンを用いて、正常細胞
の成長に悪影響なく、鉄を除去することにより、害することができることは知ら
れている。エキソケリンの他の適用例は、輸注或いはガン化学療法から、特に、
白血病のため、鉄−過荷重の処置を含むものである。
エキソケリンを単離し、そして、精製した結果として、エキソケリンは、特定
範囲の分子量を有し、種々の異なる側鎖を有する分子群であることが見出された
。更に、精製されたエキソケリンが製造され、そして、その利用法は、遊離鉄の
清掃物としてであり、組織損傷のヒドロキシラジカル(・OH)の形成を防止す
るに効果的であり、それは、最初にここで証明されたものである。特に、M.ツ
ベルキュロシスの精製されたエキソケリンが単離され、そして、生理的pHで、
誘導されるバクテリアの感染特性を移転することなく、トランスフェリン、ラク
トフェリン及びフェリチンから鉄を効果的に除去することが証明された。これら
のエキソケリンは、フェントン反応により、ヒドロキシラジカル形成を遮断し、
そして、心臓筋細胞の反応に基づいて、攻撃が生じた後に投与された場合、また
、発生の数時間後、投与された場合、心筋梗塞或いは血管傷害の後の、他の組織
に対する再潅流損傷を防止するに効果があることが、最初に証明されたものであ
る。
ミコバクチンは、良く研究されてきたが、個々のエキソケリンは、単離或いは
精製できていなく、その構造及び組成物は、従来決められていない。更に、発明
者は、従来の文献がエキソケリンの特性を誤り、従って、それらの化合物の構造
は同定できていないことを見出した。特に、マカム(上記)は、それらを、75
0〜800の分子量を有し、3モルのε−N−ヒドロキシリシン、εN−アセチ
ル−εN−ヒドロキシリシン或いはεN−ヒドロキシオルニチン及び1モルのト
レオニンを含有している、ペンタ−或いはヘキサペプチドとして同定した。発明
者は、エキソケリンは、非常に広い分子量範囲を有し、分子量の同定され、差の
ある数種の系列の化合物を構成し、2モルのみのε−N−ヒドロキシリシンを含
有するが、ペプチドでないことを見出した。ペプチドは、第1の分子のカルボキ
シル基と他の分子のアミノ基が縮合し、アミド結合(-CO-NH-)を形成することに
より形成されたアミノ酸(NH2-CHR-COOH)のポリマーである。エキソケリンは、ペ
プチドであると考えることができない。その代わりに、それらは、3つのアミノ
酸と他の構造部分(サリチル酸、ジカルボン酸或いはモノエステル類、及びヒド
ロキシカルボン酸)を含有し、それは、アミド(-NH-CO-)、ヒドロキシメート(-
NH(OH)-CO-)及びエステル縮合(-CO-O-)により形成されるものである。フェリー
形及びデスフェリー形が、図1に示される。
製造法−エキソケリンは、M.ツベルキュロシスの毒性株(エルドマン;Erdma
n)及び無毒性(H37Ra)株から生成され、精製された。M.ツベルキュロシスエキ
ソケリンの製造性を高めるために、バクテリアは、鉄欠乏媒体中で、培養された
。特に、M.ツベルキュロシス(ATCC35801)及びH37Ra(ATC
C25177)のエルドマン株を、ミドルブルック(Middlebrook)7H11アガー皿
上で、37℃で、5%CO2中で生長せしめた。14日後、バクテリアを収穫し
、培養フラスコ中の150mlの変成ソートン(Sauton's)の媒体中に懸濁し、3
〜8週間、培養した。変成ソートン媒体は、0.12mg/1のアンモニウムク
エン酸第2鉄を含有し、表面活性剤の添加はない。
、クロロフォルムで抽出せしめ、そして、高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によ
り精製された。特に、上記の懸濁液からの上澄み液を、順次、0.8μmと0.
を飽和させることにより、鉄を荷重(含有)せしめた。フェリエキソケリンを、
、層分離した後に、エキソケリン富有クロロフォルム層を除去し、無水硫酸マグ
ネシウム(2g/l)下に貯蔵した。クロロフォルム抽出物は、フリット化ガラ
ス フィルターを通過せしめ、回転式蒸発により、蒸発せしめると、褐色残査が
残った。
褐色残査を更に5mlの第1緩衝溶液(0.1%トリフルオロ酢酸)中の懸濁
液により精製し、それを、液体クロマトグラフィカラム(C−18Sep-Pakカー
トリッヂ)中に導入した。カラムの項部付近に形成された褐色帯を、第2のバッ
ファー(0.1%TFA、50%アセトニトリル)で溶離した。部分的に精製さ
れた物質は、0.1%トリフルオロ酢酸により3倍に希釈処理され、1ml/分
の逆相高圧液体クロマトグラフィにかけ、C−18カラムに接せしめた。HPLC溶
離液の中の鉄−富有のエキソケリンは、HPLC溶離液中の鉄−富有のエキソケリン
は、450nmピーク(鉄化合物)及びアミドと芳香族基を示す220nmピー
クのUV吸収線の同時モニターにより検知された。図2に示すように、約5つの
主ピークと10の小ピークが、最終C−18カラムの溶離液で見られ、高450
/220nmの吸収度の比率を示した。質量スペクトルによりエキソケリンと確
認された。主ピークは、更に、アルキル−フェニル カラム上に第2の逆相HPLC
により精製された。M.ツベルキュロシスのエルドマン株から回収されたエキソ
ケリンは、H37Ra株から回収されたエキソケリンと同一であった。
特徴−カラムからの溶離されたフェリー(Fe3+)形中での、多数のピークのLSIM
S及びESI-MS分析(図3参照)に基づいて、鉄−エキソケリンは、上記に詳細し
た2つの特定分子に限定されないが、質量716〜828ダルトンの範囲の種の
群を含む。群の各部員は、近傍と14ダルトン、異なり、それは、R1、アルキル
側鎖中のCH2基の数に依存し、及び/或いは、R1アルキル側鎖中及び/或いは2
ダルトン中の二重結合の数に依存する。従って、エキソケリンは、各々、14ダ
ルトンの質量の差がある連続する部員内で2つの系列を形成しており、その飽和
系列は、およそ716、730、744、758、772、786、800、8
14及び828ダルトンの質量数を有し、その不飽和系列は、742、756、
770、784、798、812及び826ダルトンの質量数を有する。更に、
R3(即ち、H或いはCH3)でのメチル基の存在或いは不存在が、アミノ酸分析に
より確認されたセリン(R3=H)と、トレオニン系列(R3=CH3)とされる分子の
更なる2つの系列を決めるものである。最も極性のある化合物は、図の左側(溶
離が速い)にあり、最も極性の少ないもの(脂質に最も溶け易い)が、右側にあ
る。然し乍ら、すべてのピークは、水溶性である。1以上のピークが、同じ分子
量を有すると見られる場合、各ピークを更にA、B或いはC(例えば、758A
、B及びC)と示し、極性レベルが、Aは、より極性のある化合物であり、Cは
、より極性が少ない形であることを示す。より極性がある形態は、分子中の異な
る位置にあるメチル基から得られるものと思われる。
エキソケリンの構造−図4は、m/z720.3での(M+H)+を有する、主な飽和のセ
リン含有デスフェリエキソケリンの誘導分離(Heが6keVの衝突エネルギー
に対して2keVで浮遊している)の下での、タンデム質量スペクトル分析の結
果を示す。フラグメント・イオンは、図4に示されるスペクトル上に示される各
ピークに伴う中性分子に関して移転する水素とのアミド或いはエステル結合の周
りに生成される分解産物から得られる6つの構造部分A〜Fの1つに係るもので
ある。エキソケリンの酸加水分解とメチル化により、サルチル酸とピメリン酸の
形
成になる。質量スペクトル分析により、ピメリン酸は、メチルエステルとして、
エキソケリン中に存在することが分かる。
この分析に基づいて、フェリエキソケリン及びデスフエリエキソケリンの一般
的構造式は、図1に示される。R4位置に示されるメチル基(図10に示されるよ
うに)は、R5位置にある。鉄−エキソケリン コア分子は、中心の鉄により環状
にある。それは、3アミノ酸部分(2つのN−ヒドロキシリシン及び1つのセリ
ン或いはトレオニンで、それは、R3が水素或いはメチル基のどちらかであるかに
依存する)を含有する。M.ツベルキュロシス(M.tuberculosis)のエキソケリン
とミコバクチンとの間の主な差異は、エキソケリン中のR1は、飽和アルキルメチ
ルエステル((CH2)NCOOCH3)或いは単独で不飽和のアルキルメチルエステル(CH2)X
CH=CH(CH2)YCOOCH3のどちらかとして存在し、エキソケリンは、メチルエステル
部分の末端を有する短い側鎖を持つミコバクチンより、はるかに短いアルキル側
鎖を有するものである。これらの差異は、エキソケリンの水溶性と細胞外の環境
中での機能性能を供するものである。
治療の用途−再潅流損傷を防止するエキソケリンの投与の治療の用途は、大人
のラット 筋細胞に適用することにより、証明された。
以下の実施例において、デスフェリー及びフェリー形の両方で、異なるエキソ
ケリン類は、図3の溶出曲線に示すようなモル重量で同定されるものである。実施例1
雄ラットの心臓を、ラットを麻酔した後に、切除し、開胸術を行ない、心臓を
その位置で、冷却した。切除した心臓は、ランゲンドルフ処置上に置かれ、変成
クレブス リンゲル緩衝溶液中の50μMカルシウム中のコラゲナーゼ(膠原酵
素)とヒアルロン酸分解酵素で潅流された。次に、組織を細砕し、コラゲナーゼ
濃度を高めた。損傷細胞を除去した後、残留細胞懸濁液を、5%の胎牛の血清を
含有する培養媒体を有するラミニン−被覆の数個のプラスチック皿中に置いた。
培養物を48時間放置した後に、過酸化水素を各皿に添加し、細胞損傷を指示
する乳酸塩デヒドロゲナーゼ活性(LDH)を種々の間隔で測定した。細胞損傷イン
デックス(CII)は、比較目的のために、現状のままで(0インデックス)及び100
のCIIを示す筋細胞(1%トリトン(Triton)X-100)の100%を溶解する洗浄剤に
晒すことの両方の場合に、接触していない細胞培養物中のLDHを測定することに
より得られた。特殊な処理条件下で、種々の時間で、LDHを測定したが、相当す
るCII値が測定され、各々の結果は、時間に対してプロットされた(図5)。
上記の処理法を用いて、エキソケリン772Cと784のデスフェリー形態の
混合物(772Cピークと784ピークの50:50の混合物)、比較非極性物
質が単離され、細胞培養物の処理に用いられた。エキソケリンは、50ミリモル
EDTAでpH6で数日間培養することにより、デスフェリエキソケリン形に変換さ
れた。次に、デスフェリ−形は、クロロフォルム抽出液で再精製された。
細胞の3つの試料は、a)H2O2、b)H2O2と、50μMの、同時に添加された
デスフェリエキソケリン(鉄なしのエキソケリン)、或いは、c)細胞培養物(
予め培養されたもの)に、100μMのデスフェリエキソケリンを添加した後2
時間で添加するH2O2のいずれかにより、処理された。非処理の細胞培養物は、4
時間にわたり、約62%の細胞損傷を示した。これに対して、過酸化物添加と同
時に、或いは2時間前に、エキソケリンを添加すると、細胞損傷を防止し、或い
は、細胞損傷を著しく低減し、細胞損傷は、約2〜9%であった。実施例2
実施例1の処理法を、エキソケリン772C及び784よりも、比較的により
極性のある、デスフェリエキソケリン758Cについて、行なった。デスフェリ
エキソケリン758Cを、H2O2を15分間或いは15分以内の間に与えた場合の
効果には差異は、わずかであるか或いはないものであった。両方の場合、2時間
後、細胞破壊は、参照のものと基本的に同じであった。然し乍ら、H2O2導入の2
時間前に、デスフェリエキソケリン758Cを投与すると、約20のCIIに細胞
破壊が低減された。その結果は、図6に示される。実施例3
上記に示した処理法を、デスフェリエキソケリン772A、772C及び75
8Cを用いて、行なった。図7〜9に示されたものは、エキソケリンを、2時間
前に投与したもの、同時に投与したもの及び20分遅れて投与したものの結果で
ある。エキソケリン772Cのみが、すべての条件下で損傷が遅滞することを示
すが、エキソケリン772Aは、いずれの条件下でも効果的でない。一方、エキ
ソケリン758Cは、過酸化物導入の2時間前に投与する場合のみ、保護作用を
示す。従って、比較的に非極性の、脂質溶解性の高いエキソケリンが、(・OH
)ラジカルの形成と同時に、或いはその後に、即ち、損傷が生じた後に投与され
ても、効果的であるが、より極性があるエキソケリンでは、細胞破壊を防止する
か或いは低減するためには、遊離ラジカル生成の1〜2時間前に、投与されなけ
ればならない。実施例4
鉄のために、ホスト鉄−結合プロテインと匹敵するエキソケリンの能力は、デ
スフェリエキソケリンを、トランスフェリン、ラクトフェリン或いはフェリチン
のそして、鉄:エキソケリンのモル比が4:1〜1:1である溶液で培養するこ
とにより、測定された。そのデスフェリ−からフェリ−形態にエキソケリンを変
換することは、反転相HPLCにより決定される。1分間以内で、デスフェリエキソ
ケリンを、95%鉄−飽和トランスフェリンに接触せしめると、エキソケリンは
、トランスフェリンから鉄を取り出すことを始め、そして、1時間以内に、エキ
ソケリンが、鉄で完全に飽和された。鉄を、40%鉄−飽和トランスフェリンか
ら容易に除去することができ、血清中に存在しているように、トランスフェリン
中の鉄レベルと同じにする。デスフェリエキソケリンを鉄−飽和ラクトフェリン
に接触させるときに、同様な結果が得られる。同様に、フェリチンは、エキソケ
リンに対して鉄を放出したが、他の鉄結合プロテインよりも、遅い速度で放出し
た。
エキソケリンは、生理的システム中の遊離鉄を清掃するに、また、鉄添加プロ
テインから鉄を取るのに、非常に効果的であることを見出した。特に、エキソケ
リンは、ヒドロキシ遊離ラジカル(・OH)の形成を効果的に遮断すること、そ
して、そのために、より高い分子量で、細胞破壊の防止に、より効果的である、
より極性が小さいエキソケリンが、虚血組織中に血液を再度、循環させた場合に
、虚血組織に対する損傷を著しく低減し、或いは、防止することが見出された。
心臓組織に対する利点は明らかであるが、一方、血流が、頭脳、腎臓、肝臓、腸
、骨格筋肉を含むが、それらに限定されるものでない、他の身体器官に流れるこ
とを阻止した後に、エキソケリンを使用する利点は、明らかである。
実験により、エキソケリンの親和力が、鉄に限定されないが、他の金属、Na
、K、Mn、Mg、Al及びZnがキレート化できることが分かった。従って、
エキソケリンは、身体に、種々の望ましい金属を分配し、或いは、種々の望まし
くない金属を、身体内で、キレート化するために、用いることができる。更に、
ある種のガン細胞を含むある種の細胞は、ある種の金属に対して、必要性或いは
親和力を有することが知られている。これは、細胞の破壊のために、エキソケリ
ンへ付着された反応性化合物を、その細胞に分配すること(化学療法)に用いら
れ、或いは、エキソケリンに結合した効果的な薬剤で、病気器官を標的にするこ
とに用いられる。逆に、ある種のガン細胞は、鉄に対して高い要求性を有するの
で、デスフェリエキソケリンは、遊離鉄を結合するに用いられ、ガン細胞への鉄
分配を防止し、そのため、ガン細胞を破壊する結果が得られる。
M.ツベルキュロシスから回収したエキソケリンの構造は、図1に示されるが
、他のミコバクテリアは、エキソケリンを生成でき、そして、エキソケリンは、
異なる構造を有することができ、誘導されるものからミコバクテリアに依存して
異なるアミノ酸を含有するものであることは知られている。然し乍ら、すべての
エキソケリンは、同様に挙動し、同様な分子量数列を有する継続的な部員で同様
な系列で存在している。系列の異なる部員の効果性は、分子の比較極性に依存し
ている。従って、本発明は、以下の他のミコバクテリア(但し、それらに限定さ
れるものではない)から、生成されるエキソケリンを意図しているものである。
即ち、M.(ミコバクチン)ツベルキュロシス(tuberculosis)、M.ミクロチ(mi
croti)、M.ボビス(bovis)、M.アフリカヌム(africanum)、M.カンサシイ(
kansasii)、M.マリナム(marinum)、M.ガストリ(gastri)、M.ノンクロモゲ
ニカム(nonchromogenicum)、M.テラエ(terrae)、M.トリバレ(trivale)、M
.マルモエンス(malmoense)、M.シモイデイ(shimoidei)、M.ゴルドナエ(gor
donae)、M.アシアチカム(asiaticum)、M.スズルガイ(szulgai)、M.シミア
エ(simiae)、M.スクロフラセウム(scrofulaceum)、M.アビウム(avium)、M
.イントラセルラレ(intracellulare)、M.ゼノピ(xenopi)、M.ウルセランス
(ulcerans)、M.ハエモフィラム(haemophilum)、M.フェルキノゲネス(farcin
ogenes)、M.レプラエムリウム(lepraemurium)、M.パラツベルキュロシス(pa
ratuberculosis)、M.キロナエ サブスペシ キロアエ(chelonae subsp.chel
onae)、M.キロナエ サブスペシ アブスセサス(chelonae subsp.abscessus)
、M.フォルツイツム(fortuitum)、M.シタエ(chitae)、M.セネガレンス(se
negalense)、M.アグリ(agri)、M.スメグマチス(smegmatis)、M.フレイ(p
hlei)、M.ツエルモレシスチビル(thermoresistibile)、M.アイチエンス(aic
hiense)、M.アウラム(aurum)、M.ツブエンス(chubuense)、M.ヂュバリエ(
duvalii)、M.フラベセンス(flavescens)、M.ガジウム(gadium)、M.ギバム
(givum)、M.コモセンス(komossense)、M.ネオアウラム(neoaurum)、M.オブエ
ンス(obuense)、M.パラフォルツイトム(parafortuitum)、M.ロデシアエ(rho
desiae)、M.スファグニ(sphagni)、M.トカイエンス(tokaiense)或いは、M
.バキャエ(vaccae)から生産されるエキソケリンを意図する。
エキソケリンが、その溶解度特性、金属キレート化能力或いは細胞吸収度を効
果的に変えることができることをも目的とする。更に、変成エキソケリン或いは
その金属キレート化状態のエキソケリンを、診断器具として、モノクロナール抗
体或いは化学分析法を用いて、検知し、病気状態の進展度或いは処置の効果をモ
ニターするために、血液分析、尿分析或いは侵入性でない処置技術により、検査
する。特に、図10に示される金属含有及び金属なしの化合物の構造を目的とす
るものである。但し、
R1=(CH2)nCH3、線形或いは分枝鎖として;(CH2)nCOOH、脂肪酸として、
(CH2)nCOOR、脂肪酸エステル(但し、Rはアルキル基)として;(CH2)nCONH2
;
R2=アルキル基、スルフォンアミド、ヒドロキシル、ハロゲン、アセチル、カ
ルバモイル、アミン、NO2或いはそれらの組合せの4の開環位置にある置換部で
ある。
R3−H(セリン)或いはCH3(トレオニン)は、環状オキサゾリン構造を形成で
きる、β−ヒドロキシ アミノ酸上に見られる側鎖により、置換できる。
R4a及びR5b=H、CH3或いは他のアルキル或いは置換アルキル基:
R5a及びR5b=H、CH3或いは他のアルキル或いは置換アルキル基:
X=0、NH、S、CH2:
M=Pb、Al、Cd、Ni、Ag、Au、As、Mg、Mn、Zn、Cu、Ru、Nb、Zr、Ta、V、Ga
、pt、Cr、Sc、Y、Co、Ti、Na、Kのような一価、二価或いは三価金属;
*は、R或いはSのキラール中心を示す。
金属をキレート化するに含有される種々のヒドロキシ基(OH)は、H或い
はハロゲンのような種々の機能基により置換され、キレート化された金属のため
の化合物の親和性を変え、或いは、分子を金属拮抗質に変換するものである。
本発明は、特定の好適なもの及びその用途について、詳細に説明したが、他の
種々のもの及び用途も可能である。例えば、エキソケリンは、ミコバクテリアの
受容位置を鉄でブロックし、身体から金属の毒性レベルを除去し、或いは、所望
の金属を、身体に分配することにより、M.ツベルキュロシスのような感染バク
テリアを攻撃することに用いることができる。更に、エキソケリン含有の変成金
属は、付属の活性薬剤或いは化学剤を、好適にキレート化金属を吸収する、身体
の部位に分配でき、そして、キレート化された金属を好適に吸収したエキソケリ
ンは、ガン細胞の低温熱処理のためのマイクロ波エネルギーのような他の様式に
より処理されるターゲットとして用いることができる。従って、請求項に記載の
精神及び範囲は、ここで記載した好適なものの説明に限定されるものではない。
【手続補正書】特許法第184条の4第4項
【提出日】1996年8月29日(1996.8.29)
【補正内容】
請求の範囲
1.効果的な量のデスフェリンエキソケリンを含有し、その効果的な量は、その
身体組織への流体の流れが再構築されるに伴い、生体組織に投与されるべきもの
であり、その身体器官への血流が制限された後に、身体器官への流体の流れが再
構築された後に、形成されるヒドロキシ遊離ラジカルとの接触により生成する損
傷から哺乳動物中の生体組織を防御するため組成物。
2.デスフェリエキソケリン類を、該流体の投与の前に投与することを特徴とす
る請求項1に記載の組成物。
3.デスフェリエキソケリン類を、少なくとも、該流体の投与が始まる時間に、
投与することを特徴とする請求項1に記載の組成物。
4.デスフェリエキソケリン類を、該流体の投与の開始から約15分以内に投与
することを特徴とする請求項1に記載の組成物。
5.生体組織は、心筋層であり、該流体は、再潅流溶液及び心臓組織再生溶液よ
りなる群から選択されたことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
6.該組成物は、式
(但し、R1は(CH2)NCOOCH3及び(CH2)XCH=CH(CH2)yCOOCH3(但し、Nは1〜7であ
り、x+yは1〜5であり、R3はH及びCH3よりなる群から選択される)H及びCH3より
なる群から選択される)を有する少なくとも1つのデスフェリエキソケリンの効
果的量を含有し、そのデスフェリエキソケリンは、約716〜約826ダルトン
の分子量を有することを特徴とする請求項1に記載の組成物。
7.772〜784ダルトンの分子量を有するデスフェリエキソケリンの混合物
を含有することを特徴とする請求項6に記載の組成物。
8.該組成物は、Nが5〜7の全数であることを特徴とする比較的に極性のない
デスフェリエキソケリンの混合物を含有することを特徴とする請求項6に記載の
組成物。
9.該組成物は、x+yが4或いは5であることを特徴とする比較的に極性のな
いデスフェリエキソケリンの混合物を含有することを特徴とする請求項6に記載
の組成物。
10.
式
(但し、R1は(CH2)NCOOCH3及び(CH2)XCH=CH(CH2)yCOOCH3(但し、Nは1〜7であ
り、x+yは1〜5であり、R3は、H及びCH3よりなる群から選択され、そのデスフ
ェリエキソケリンは、約716〜約826のダルトンの分子量を有する)を有す
る少なくとも1つのデスフェリエキソケリンの効果量を含有することを特徴とす
る鉄媒介のヒドロキシラジカル形成の存在から哺乳動物中の生体組織の損傷する
ことを防護するための組成物。
11.
式(但し、R1は(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH及び(CH2)nCOOR(但し、Rはアルキル基及び(
CH2)nCONH2である)からなる群から選択された化学部分であり:
R2は、環の4つの開環位置のいずれかで置換された化学部分であり、化学部分は
、アルキル基、スルフォンアミド、ヒドロキシ、ハロゲン、アセチル、カルバミ
ル、アミン及びNO2及びそれらの組合せからなる群から選択され、
R3は、環状オキサゾリン構造を形成することのできる、β−ヒドロキシアミノ酸
上に形成された側鎖よりなる群から選択された化学部分であり、
R4a、R4b、R5a、R5bは、H、アルキル基及び置換アルキル基よりなる群から選択
される化学部分であり、そして、*
は、R或いはSになるキラール中心を示す)を含有し、医療条件を処置するた
め、哺乳動物への活性化合物の効果量を与えるための組成物。
12.該化合物は、飽和及び不飽和の化合物からなる群から選択され、飽和化合
物は、716、730、744、758、772、786、800、814及び
828ダルトンの質量を有し、不飽和化合物は、742、756、770、78
4、798、812及び826ダルトンの質量を有することを特徴とする請求項
11に記載の組成物。
13.溶液中の金属に接触させたときに、
式(但し、Mは、鉄、鉛、アルミニウム、カドミウム、ニッケル、銀、金、砒素、
マグネシウム、マンガン、亜鉛、銅、ルビジウム、ニオビウム、ジルコニウム、
タンタル、バナジウム、ガリウム、白金、クロム、スカンジウム、イットリウム
、コバルト、チタニウム、ナトリウム及びカリウムからなる群から選択される)
を有する金属キレート物を形成することを特徴とする請求項11に記載の組成物
。
14.Mが鉄である請求項13に記載の金属キレート物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,SZ,U
G),UA(AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM
),AL,AM,AU,BB,BG,BR,CA,CN
,CZ,EE,FI,GE,HU,IS,JP,KG,
KP,KR,LK,LR,LT,LV,MD,MG,M
K,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,RO,SG
,SI,SK,TR,TT,UA,UZ,VN
(72)発明者 ホロウィッツ,マーカス エイ
アメリカ合衆国 カリフォルニア州
90077 ロスアンジェルス ストラデラ
ロード 1275
(72)発明者 ギブソン,ブラッドフォード ダブリュー
アメリカ合衆国 カリフォルニア州
94702 バークレイ ペラルタ アベニュ
ー 1324
(72)発明者 リーヴ,ジョセフ
アメリカ合衆国 カリフォルニア州
93644 オークハースト ロード 423
52419
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.生体組織への流体の流れを、再構築すると共に、効果的な量のデスフェリエ キソケリンを含有する組成物を、哺乳動物に投与することを特徴とする、その身 体器官への血流が制限された後に、身体器官への流体の流れを再構築するときに 、形成されるヒドロキシ遊離ラジカルと接触することにより、生成する損傷から 哺乳動物中の生体組織を防御する方法。 2.デスフェリエキソケリン類を、該流体の投与の前に投与することを特徴とす る請求項1に記載の方法。 3.デスフェリエキソケリン類を、少なくとも、該流体の投与が始まる時間に、 投与することを特徴とする請求項1に記載の方法。 4.デスフェリエキソケリン類を、該流体の投与の開始から約15分以内に投与 することを特徴とする請求項1に記載の方法。 5.生体組織は、心筋層であり、該流体は、再潅流溶液及び心臓組織再生溶液よ りなる群から選択されたことを特徴とする請求項1に記載の方法。 6.該組成物は、式 (但し、R1は(CH2)NCOOCH3及び(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOCH3(但し、Nは1〜7であ り、x+yは1〜5であり、R3はH及びCH3よりなる群から選択される)H及びCH3より なる群から選択される)を有する少なくとも1つのデスフェリ エキソケリンの 効果的量を含有し、そのデスフェリエキソケリンは、約716〜約826のダル トンの分子量を有することを特徴とする請求項1に記載の方法。 7.該組成物は、772〜784ダルトンの分子量を有するデスフェリエキソケ リン混合物を含有することを特徴とする請求項6に記載の方法。 8.該組成物は、Nが5〜7の全数であることを特徴とする比較的に極性のない デスフェリエキソケリンの混合物を含有することを特徴とする請求項6に記載の 方法。 9.該組成物は、x+yが4或いは5であることを特徴とする比較的に極性のな いデスフェリエキソケリンの混合物を含有することを特徴とする請求項6に記載 の方法。 10. 式 (但し、R1は(CH2)NCOOCH3及び(CH2)xCH=CH(CH2)yCOOCH3(但し、Nは1〜7であ り、x+yは1〜5であり、R3はH及びCH3よりなる群から選択され、そのデスフェ リエキソケリンは、約716〜約826のダルトンの分子量を有する)を有する 少なくとも1つのデスフェリ エキソケリンの効果量を含有することを特徴とす る鉄媒介ヒドロキシラジカル形成の存在から哺乳動物中の生体組織が損傷するこ とを防御するための組成物。 11. 式(但し、R1は(CH2)nCH3、(CH2)nCOOH及び(CH2)nCOOR(但し、Rはアルキル基及び( CH2)nCONH2である)からなる群から選択された化学部分であり: R2は、環の4つの開環位置のいずれかで置換された化学部分であり、化学部分は 、アルキル基、スルフォンアミド、ヒドロキシ、ハロゲン、アセチル、カルバミ ル、アミン及びN02及びそれらの組合せからなる群から選択される) を有する組成物であり、医療条件を処置するため哺乳動物への活性化合物の効果 量を与えるための組成物。
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