KR100317951B1 - 세팔로스포린c생산 신규한 미생물 및 이를 이용한 세팔로스포린c의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린c생산 신규한 미생물 및 이를 이용한 세팔로스포린c의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암모늄이온 아나로그인 염산 메칠아민(CH2NH2HCl)에 내성을 나타내며 고농도의 암모늄설페이트 또는 암모늄이온 조건에서도 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 미생물 변이주 및 이 미생물 변이주를 이용한 고농도 세팔로스포린 C 제조방법에 관한 것으로 염산메칠아민의 농도가 4.0% 이상인 조건에서도 생육가능하고 고농도의 암모늄이온 존재하에서 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 미생물 세팔로스포리움 아크레모니움(KFCC 10782)의 변이주를 선별한 후 이를 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609(KFCC 11059)로 명명하고 이성화액당, 혼합오일, 땅콩분, 콘스팁리커 및 암모늄설페이트 등이 함유된 배지 중에서 상기 선별한 미생물 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609를 배양하므로써 질소원으로 암모늄설페이트 1.6% 이상 또는 콘스팁리커 4.5% 이상을 함유하는 배지에서도 세팔로스포린 C를 대량으로 생산하는 뛰어난 효과가 있다.

Description

세팔로스포린 Ｃ생산 신규한 미생물 및 이를 이용한 세팔로스포린 Ｃ의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린 C를 생산하는 신규한 미생물 및 이를 이용한 세팔로스포린 C의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 암모늄이온 아나로그인 염산 메칠아민(CH2NH2HCl)에 내성을 나타내며 고농도의 암모늄설페이트 또는 암모늄이온 조건에서도 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 세팔로스포리움 아크레모니움(Cephalosporium acremonium; KFCC 10782)의 변이주 및 이 미생물 변이주를 이용하여 세팔로스포린 C를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래의 세팔로스포린 C 생산균주는 배지성분중에 존재하는 암모늄이온이나 생육에 필요한 각종 질소원에 대해서 세팔로스포린 C를 생합성하는 2차 대사에 저해를 받는다. 암모늄이온은 세팔로스포린을 생합성하는 중간단계의 여러 효소들, 특히 Ring Expansion enzyme의 활성을 보다 강하게 억제한다고 밝혀져 있다. 또한 발효배지중 각종 질소원이 많아지면 pH의 상승과 균체증식속도의 감소를 초래하므로 발효중 암모늄 이온이 적정농도 이하가 되도록 암모늄이온의 보족제를 첨가하거나 발효배지중의 질소원의 량을 낮추어야 하는데, 이러한 경우 균체의 성장이 오히려 빨라져서 발효배양 말기에 이르러 미생물의 균체노화가 급속히 진행되어 세팔로스포린 C의 생성 속도가 현저히 떨어지는 단점이 있었다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 안출한 것으로 미생물의 질소대사에 주요 역할을 하는 효소인 글루타민합성효소(Glutamine Synthetase)의 특성을 불특정적으로 변화시켜 암모늄이온에 대한 저해작용을 해제시키므로써 글루타민합성효소에 의해서 독성물질로 대사되는 암모늄이온 아나로그인 염산메칠아민에 대해 내성을 가지는 변이주를 선별하고 이 변이주 중에서 고농도의 암모늄이온 존재하에서도 균체를 원활하게 증식시키고 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 변이주를 획득하므로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 암모늄이온 아나로그인 염산 메칠아민(CH2NH2HCl)에 내성을 나타내며 고농도의 암모늄설페이트 또는 암모늄이온 조건에서도 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 미생물 변이주를 제공함에 있다. 본 발명의 다른 목적은 고농도의 암모늄이온 존재하에서 상기 미생물 변이주를 이용하여 발효배양하므로써 고농도 세팔로스포린 C 제조하는 방법을 제공함에 있다.
본 발명의 상기 목적은 염산메칠아민의 농도가 4.0% 이상인 조건에서도 생육가능하고 고농도의 암모늄이온 존재하에서 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 미생물 세팔로스포리움 아크레모니움(KFCC 10782)의 변이주를 선별한 후 이성화액당,혼합오일, 땅콩분, 콘스팁리커 및 암모늄설페이트 등이 함유된 배지 중에서 상기 선별한 미생물 변이주를 배양하여 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하므로써 달성하였다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용를 설명한다.
본 발명은 세팔로스포리움 아크레모니움(KFCC 10782) 친주에 변이유발제를 처리하고 배양한 후 염산메칠아민 최소저해 농도가 함유된 배지에서 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 변이주 선별단계; 친주 세팔로스포리움 아크레모니움과 상기 선별한 변이주의 염산메칠아민에 대한 내성을 비교조사하는 단계; 친주 세팔로스포리움 아크레모니움과 상기 선별한 변이주를 질소원이 제한된 조건에서 배양하여 생육여부를 조사하므로써 염산메칠아민에 대한 내성을 조사하는 단계; 친주 세팔로스포리움 아크레모니움과 상기 선별한 변이주를 암모늄설페이트 농도가 다른 발효 배양액에서 배양하고 시간경과에 따른 균체량을 각각 측정하여 비교 조사하는 단계; 친주 세팔로스포리움 아크레모니움과 상기 선별한 변이주를 암모늄설페이트 농도가 다른 발효배양액에서 배양하고 암모늄이온 농도별 세팔로스포린 C 생산량을 비교하는 단계; 암모늄설페이트를 0.8% 첨가한 배지에서 상기 선별한 변이주를 발효배양하여 세팔로스포린 C를 생산하는 단계; 암모늄설페이트를 1.6% 첨가한 배지에서 상기 선별한 변이주를 발효배양하여 세팔로스포린 C를 생산하는 단계 및; 암모늄설페이트는 0.8% 및 콘스트립커 4.5%를 함유된 배지에서 상기 선별한 변이주를 발효배양하여 세팔로스포린 C를 생산하는 단계로 구성된다.
이하 본 발명의 구체적인 방법을 실시예와 실험예를 들어 구체적으로 설명하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 변이주 선별
본 실시예에서는 세팔로스포리움 아크레모니움(KFCC 10782)을 친주로 하여 자외선 조사, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(NTG) 등의 변이 유발제를 처리한 후 이 변이주를 염산메칠아민이 0.25 ~ 8.0%의 농도로 함유되어 있는 액체 또는 한천배지(포도당 10g/L, 아스파라긴 또는 암모늄설페이트 1g/L, 황산 마그네슘 0.5g/L, 인산 제1칼륨 0.5g/L, 인산 제2칼륨 1g/L, pH 7.0)에서 7일간 배양하였다. 이때, 고농도의 염산메칠아민에 대해 내성을 갖는 균주는 생육이 가능하므로 이에 염산메칠아민이 최소저해 농도(Minimum Inhibitory Concentration;MIC)로 함유된 배지에서 자라는 균주를 분리하였고 이들 분리한 변이주들 중에서 염산메칠아민 내성균주중 고농도의 암모늄이온이 존재하는 발효배지에서 정상적으로 성장하고 세팔로스포린 C를 고농도로 생산하는 변이주를 선별하였으며 선별한 미생물 변이주의 균학적 성질은 염산메칠아민 내성, 발효배지중 고농도의 암모늄이온에 대한 내성, 세팔로스포린 C 생산성을 제외하고는 친주와 동일하였다.
본 발명자들은 상기 방법에 따라 선별된 변이 균주를 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609(Cephalosporium acremoniumMA609)라 명명하고 이를 1998년 11월 23일자로 사단법인 한국종균협회에 기탁하여 KFCC 11059의 기탁번호를 부여받았다.
실험예 1: 염산메칠아민에 대한 내성 조사
본 실험예에서는 친주인 세팔로스포리움 아크레모니움(KFCC 10782)과 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609(KFCC 11059)를 염산메칠아민의 함량을 변화시킨 조건에서 배양하였으며 생육여부에 따라 염산메칠아민에 대한 내성을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 비교하였다. 실험결과, 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609는 친주 세팔로스포리움 아크레모니움에 비하여 내성이 우수하였다.
본 발명 변이주의 염산메칠아민에 대한 내성
균주＼ 염산메칠아민농도 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 8.0
친주 KFCC 10782 ++ + + - - -
변이주 KFCC 11059 +++ +++ ++ + + -
[주] 사용배지: 액체배지+: 생육-: 생육치 못함
실험예 2: 질소원이 제한된 조건에서의 염산메칠아민에 대한 내성 조사
본 실험예에서는 친주인 세팔로스포리움 아크레모니움과 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609를 질소원이 제한된 조건에서 배양하였으며 생육여부에 따라 염산메칠아민에 대한 내성을 하기 표 2에서 나타낸 바와 같이 비교하였다. 실험결과, 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609는 질소원이 제한된 조건에서도 친주 세팔로스포리움 아크레모니움에 비하여 내성이 우수하였다.
본 발명 변이주의 질소원이 제한된 조건에서 염산메칠아민에 대한 내성
균주 ＼ 염산메칠아민농도 0.06 0.13 0.25 0.5 1.0 2.0
친주 KFCC 10782 ++ + + - - -
변이주 KFCC 11059 +++ +++ ++ + + -
[주] 사용배지: 액체배지+: 생육-: 생육치 못함
실험예 3: 발효배양액중 암모늄설페이트 농도별 균체량 비교
본 실험예에서는 친주인 세팔로스포리움 아크레모니움과 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609를 염산메칠아민의 농도를 달리하고 이성화액당, 혼합오일, 땅콩분, 콘스팁리커 등이 함유된 삼각플라스크에서 배양하여 같은 시간대의 균체량(PCV, Packed Cell Volume)을 측정하여 하기 표 3에 나타냈다. 실험결과, 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609은 암모늄설페이트 농도 변화에 관계없이 친주 세팔로스포리움 아크레모니움보다 증식된 균체량이 많았다.
본 발명 변이주의 암모늄설페이트 처리결과
균주＼암모늄설페이트농도(%)일자 0.8 1.6
2 4 6 2 4 6
친주 KFCC 10782 31 42 55 25 34 44
변이주 KFCC 11059 30 43 56 30 39 53
실험예 4: 발효배양액중 암모늄설페이트 농도별 세팔로스포린 C 생산량 비교
본 실험예에서는 친주 세팔로스포리움 아크레모니움과 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609를 이성화액당, 혼합오일, 땅콩분, 콘스팁리커 등이 함유된 삼각플라스크에서 배양한 후 같은 시간대의 세팔로스포린 C 농도(g/L)를 측정하여 표 4에 나타냈다. 실험결과, 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움MA609이 친주 세팔로스포리움 아크레모니움보다 세팔로스포린 C 생산량이 많았다.
본 발명 변이주의 세팔로스포린 C 생산효과
균주＼암모늄설페이트농도(%)일자 0.8 1.6
3 5 7 3 5 7
친주 KFCC 10782 5.2 16.7 23.2 4.7 10.3 15.6
변이주 KFCC 11059 5.4 17.5 24.5 5.2 16.9 25.6
실시예 2: 암모늄설페이트 0.8% 함유 배지에서 세팔로스포린 C 제조
본 실시예에서는 상기 실험예 3과 실험예 4에서 고농도의 암모늄 이온이 존재하는 배지중에서도 세팔로스포린 C를 고수율로 생산하는 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609(KFCC 11059)를 이성화액당, 혼합오일, 땅콩분 등을 함유하며 콘스팁리커나 암모늄설페이트를 각각 3.5%, 0.8% 첨가한 배지에서 배양하여 제조하였다. 즉, 대두분 1,0%, 콘스팁리커 0.75%, 설탕 2.5%, 포도당 1.0%, 탄산칼슘 0.5%, 소포제 0.14%가 함유된 1차 종배지(pH 7.0으로 조절)를 50mL씩 용량의 진탕용 삼각플라스크에 넣고 살균시킨 후 균주를 식균하여 30℃에서 220rpm으로 4일간 1차 종배양하였다. 또, 대두분 3.0%, 땅콩분 3.0%, 콘스팁리커 1.5%, 설탕 2.5%가 함유된 2차 종배지(pH 7.0으로 조절)를 7L 용량의 시험용 발효조에 각 5L씩 분주하고 121℃에서 30분간 살균, 냉각시킨 후 1차 종배양에서 얻은 배양 원료액을 17mL씩 접종한 다음 매 분당 0.5 ~ 1.0L의 공기를 공급하면서 30℃에서 600 ~ 900rpm으로 4일간 종배양하였다. 마지막으로 이성화액당 4.5%, 혼합오일 1.5%, 땅콩분 2.5%, 콘스팁리커 3.5%, 콘밀 1.5%, 글루텐밀 3.0%, D,L-메치오닌 0.75%, 황산칼슘 1.0%, 탄산칼슘 2.5%, 암모늄설페이트 0.8%, 소포제 0.1%를 함유하는 발효배지(pH 6.9로 조절)를 30L용량의 시험용 발효조에 19.4L씩 분주하고 121℃에서 30분간 살균, 냉각시킨 후 2차 종배양액을 1.6L씩 접종한 다음, 매 분당 0.5 ~ 1.0L의 공기를 공급하면서 300 ~ 600rpm, 25 ~ 30℃로 배양하였다. 배양중 잔존 혼합오일 농도가 4 ~ 5%가 되면 살균된 혼합오일을 수시로 공급하였다. 배양중 pH는 암모니아수를 사용하여 5.0 ~ 6.0으로 조절하면서 6일간 배양하였다. 발효 완료 결과, 표 5에 나타낸 바와 같이 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609가 생산한 세팔로스포린 C의 농도가 친주에 비하여 리터당 2.7g이상 높았음이 확인되었다.
암모늄설페이트 0.8%를 함유하는 발효배지에서의 세팔로스포린 C의 생합성량
균주명 친주 KFCC 10782 변이주 KFCC 11059
세팔로스포린 C 농도 39.7g/L 42.4g/L
실시예 3: 암모늄설페이트 1.6% 함유 배지에서 세팔로스포린 C 제조
이성화액당 4.5%, 혼합오일 1.5%, 땅콩분 2.5%, 콘스팁리커 3.5%, 콘밀 1.5%, 글루텐밀 3.0%, D,L-메치오닌 0.75%, 황산칼슘 1.0%, 탄산칼슘 2.5%, 암모늄설페이트 1.6%, 소포제 0.1%가 함유된 발효배지(pH 6.9로 조절)를 30L 용량의 시험용 발효조에 19.4L씩 분주하고 121℃에서 30분간 살균, 냉각시킨 후 상기 실시예 2와 동일하게 1차 및 2차 종배양한 종배양액을 1.6L씩 접종한 다음, 역시 상기 실시예 2과 같은 방법으로 배양하였다. 발효 완료 결과, 표 6에 나타낸 바와 같이 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609가 생산한 세팔로스포린 C의 농도가 친주에 비하여 리터당 13.9g 높았음이 확인되었다.
암모늄설페이트 1.6%를 함유하는 발효배지에서의 세팔로스포린 C의 생합성량
균 주 명 친주 KFCC 10782 변이주 KFCC 11059
세팔로스포린 C 농도 30.3g/L 44.2g/L
실시예 4: 암모늄설페이트 0.8%와 콘스팁리커 4.5% 함유배지에서 세팔로스포린 C 제조
이성화액당 4.5%, 혼합오일 1.4%, 땅콩분 2.4%, 콘스팁리커 4.5%, 콘밀 1.5%, 글루텐밀 3.0%, D,L-메치오닌 0.75%, 황산칼슘 1.0%, 탄산칼슘 2.5%, 암모늄설페이트 0.8%, 소포제 0.1%를 함유하는 발효배지(pH 7.0으로 조절)를 30L 용량의 시험용 발효조에 19.4L씩 분주하고 121℃에서 30분간 살균, 냉각시킨 후 상기 실시예 2와 동일하게 1차 및 2차 종배양한 종배양액을 1.6L씩 접종한 다음, 역시 상기 실시예 2와 동일하게 배양하였다. 발효 완료 결과, 표 7에 나타낸 바와 같이 본 발명 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609가 생산한 세팔로스포린 C의 농도가 친주에 비하여 리터당 15.1g 높았음이 확인되었다.
암모늄설페이트 0.8%와 콘스팁리커 4.5%를 함유하는 발효배지에서의 세팔로스포린 C의 생합성량
균 주 명 친주 KFCC 10782 변이주 KFCC 11059
세팔로스포린 C 농도 30.1g/L 45.2g/L
이상의 실험예와 실시예를 통하여 명백한 바와 같이 본 발명 미생물 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움 MA609(KFCC 11059)는 암모늄이온에 대하여 내성을 나타내 질소원으로 암모늄설페이트 1.6% 이상 또는 콘스팁리커 4.5% 이상을 함유하는 배지에서 세팔로스포린 C를 고수율로 생산할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 발효산업 및 생물의약산업상 매우 유용한 발명인 것이다.

Claims (6)

  1. 고농도의 염산메칠아민에 내성을 나타내며 고농도의 암모늄이온이 함유된 발효배지에서도 균체의 증식에 저해를 받지 않고 세팔로스포린 C를 고농도로 생산할 수 있는 미생물 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움(Cephalosporium acremonium) MA609(KFCC-11059).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 염산메칠아민의 농도가 2.0% 이상인 조건에서도 생육할 수 있는 미생물 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움(Cephalosporium acremonium) MA609(KFCC-11059).
  3. 제 1항에 있어서, 상기 암모늄설페이트의 농도가 0.8% 이상인 배지에서 세팔로스포린 C를 고농도로 생산할 수 있는 미생물 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움(Cephalosporium acremonium) MA609(KFCC-11059).
  4. 제 1항에 있어서, 상기 콘스트립리커의 농도가 4.5% 이상인 배지에서 세팔로스포린 C를 고농도로 생산할 수 있는 미생물 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움(Cephalosporium acremonium) MA609(KFCC-11059).
  5. 제 1항 내지 4항의 어느 한 항에 따른 미생물 변이주 세팔로스포리움 아크레모니움(Cephalosporium acremonium) MA609(KFCC-11059)를 암모늄설페이트가 0.8% 이상 또는 콘스팁리커가4.5% 이상 함유한 배지중에서 발효배양시킴을 특징으로 하는 세팔로스포린 C의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 배지가 이성화액당, 혼합오일, 땅콩분, 콘스팁리커를 함유함을 특징으로 하는 세팔로스포린 C 제조방법.
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