KR100315184B1

KR100315184B1 - 진통효과상승작용을갖는약학적조성물

Info

Publication number: KR100315184B1
Application number: KR1019940000246A
Authority: KR
Inventors: 이상섭; 김원배; 김순회; 배은주
Original assignee: 유충식; 동아제약 주식회사
Priority date: 1994-01-08
Filing date: 1994-01-08
Publication date: 2002-02-19
Also published as: KR950023402A

Abstract

본 발명은 다음 일반식 (I)의 화합물

(식에서 R₁, R₂, R₃은 각각 수소원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며, n은 1 내지 5의 정수이다.) 및 N-(4-하이드록시벤질)-9Z-옥타데켄아미드, 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-데칸온, 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-도덱-4-엔-3-온에서 선택된 캅사이신류 화합물 및 비스테로이드성 진통제류에서 선택된 진통제와의 혼합 조성물에 관한 것으로, 이를 투여함으로써 부작용은 심화되지 않고 진통효과가 상승되는 복합 조성물을 제공하는 것이다.

Description

진통효과 상승작용을 갖는 약학적 조성물

본 발명은 진통효과 상승작용을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 캅사이신 유도체와 비스테로이드성 진통제를 주제로 한 것으로서 이 조성물을 동물에게 투여했을 때 부작용은 최소화하면서 상승된 진통효과를 나타낸다.

일반적으로 진통제는 모르핀으로 대표되는 마약성 진통제와 아스피린으로 대표되는 비마약성 진통제로 구분할 수 있다. 마약성 진통제는 중추신경계에 작용해서 진통효과는 강력하나 탐닉성, 습관성, 호흡곤란 등의 여러가지 심각한 부작용 때문에 임상적 응용에 많은 제약이 따르고 있다. 한편 말초에서 프로스타글란딘 합성효소를 저해하는 기전으로 작용하는 비마약성 진통제는 마약성 진통제에 비해 부작용이 적긴 하나 무산증(dyspepsia), 위장출혈 등의 위장관계통의 부작용이 여전히 문제시되고 있으며 진통작용이 강력하지 못하다.

흔히 사용되는 비스테로이드성 진통제를 크게 분류하면 다음과 같다. 살리실레이트류에는 아스피린, 살리실산, 디플루니살 등이 있고 살리실레이트-유사 소염진통제에는 페닐부타존, 인도메타신, 술린닥, 메페나민산 등이 있으며, 아세트아미노펜과 페나세틴은 살리실레이트-유사 진통해열제로 분류할 수 있다. 기타, 이부프로펜, 나프록샌, 케토프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루르비프로펜, 베녹사프로렌, 파이록시캄, 테녹시캄 등이 있다. 경우에 따라서는 이들 비스테로이드성 진통제끼리 병용투여하거나 카페인 등과 함께 사용되기도 한다.

고추의 매운 맛 성분인 캅사이신과 생강의 매운 맛 성분인 [n]-파라돌([n]-paradol), [n]-쇼가올([n]-shogaol)은 강력하고 지속적인 진통작용을 갖는 진통제로서 각각 USP 4313958호(1982)와 USP 4623665호(1986) 및 JP 570469l4호(1982)에 특허 출원 공고된 바 있다. 이들 캅사이신 및 그 유도체들은 마약성 진통제나 아스피린류의 비스테로이드성 진통제와는 전혀 다른 기전으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 그런데, 캅사이신 유도체와 비스테로이드성 진통제의 약학적 조성물을 투여한 실험 결과, 각각의 비조성물만을 투여했을때에 기대되는 효과보다 훨씬 상승된 진통효과를 얻을 수 있었다. 캅사이신 유도체와 비스테로이드성 진통소염제의 혼합 약학적 조성들을 투여할 때 진통효과가 상승되는 사실은 US 특허에 보고된 바 있다(USP 4681897(1987), USP 4812446(1989)). 이 중 일명 올바닐(olvanil)이라 불리는 N-바닐릴-9Z-옥타데켄아미드(N-Vanillyl-9Z-octadecenamide)는 캅사이신과는 달리 래트에 있어서 경구투여로도 진통효과가 인정되어 주목을 받아 프록터 앤드갑불(Procter ＆ Gamble)사에서 개발에 착수하였으나, 마우스에 경구투여했을 때 실험 표본(model)에 따라서는 진통효과가 나타나지 않는 것으로 알려져 있으며, 그 이유는 간초회통과효과에 의해 경구 생체내 이용률이 떨어지기 때문인 것으로 알려져(Life Science, Vol. 43, pp. 1385-1391). 현재는 개발단계의 약물이 망라되는 파마프로젝트(Pharmaprojects)에도 수재되지 않고 있다.

본 발명에 소개될 [3-(3,4-비메틸페닐)프로필]-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드를 포함하고 있는 다음 일반석 (I)의 화합물

(식에서, R₁, R₂, R₃은 각각 수소원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며, n은 1 내지 5의 정수이다.)은 새로운 캅사이신 유도체로서, 한국화학연구소의 실험 결과, 마우스에 경구투여시 페닐퀴논-통증 ED₅₀이 0.522㎎/㎏(unpublished)으로 올바닐의 170㎎/㎏(Drugs Exptl. Clin. Rss. XIII(5), 259-265, 1987)에 비하면 그 효력이 월등히 개선, 발전되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 강력한 진통효과를 갖는 캅사이신의 새로운 유도체인 상기 일반석 (I)의 화합물, N-(4-하이드록시벤질)-9Z-옥타데켄아미드, 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-데칸온(6-파라돌), 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-도덱-4-엔-3-온(8-쇼가올:8-shogaol)에서 선택된 캅사이신류 유도체를 비스테로이드성 진통제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염류중에서 선택된 진통제와 여러 비율로 혼합한 조성물을 투여함으로써 부작용은 심화되지 않고 진통효과가 상승되는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에서 캅사이신류는 국소적으로 투여하거나 경구로 투여할 수 있으며, 본 발명의 의약조성물을 '약제학적으로 허용가능한 담체' 즉, 부형제, 희석제, 안정제 등을 1종 이상첨가, 이용하여 정제, 크림, 카타플라스마제, 현탁제 등의 형태로 제형화할 수 있다. 또한 이하에서 언급될 '약제학적으로 허용가능한 염류'라 함은 국소, 경구 투여하기에 독성이 없이 안전한 염류를 의미하며, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 라이신, 아르기닌 염류 등이 포함된다.

이하 실험예 및 제제실시예로써 본 발명을 구체화한다.

＜ 실험 방법 ＞

진통효과는 페닐벤조퀴논 통증 시험 표본[phenylbenoquinone(PBQ) writhing test model]을 이용하여 측정하였다. 각 군별로 체중 15 - 25g의 총성 ICR 마우스 10마리로 하고 하룻밤 절식시킨 후 시험약물을 경구투여하고, 정상대조군에는 용매만을 투여하였다. 경구투여 3시간 후에 에탄올 수용액(aqueous ethanol)에 녹인 0.02% PBQ를 체중 10g당 0.1㎖씩 복강주사하였다. 복강주사한 5분 후부터 15분 동안 통증(writhing) 횟수를 세어 정상대조군과 비교한 통증억제율을 %로 표시하였다.

＜실험예 1＞(6-파라돌)

메틸셀룰로오스를 생리식염수에 녹여 0.5%로 만든 후 고체 아스피린 및 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-데칸온을 섞거나 또는 이 중 한 가지 약물만을 섞은 다음 필요한 경우 초음파처리(sonication)하여 균일하게 현탁시킨 조성물을 다음과 같은 용량으로 경구투여하였다.

두 가지 약물을 혼합한 약학적 조성물을 투여했을 때 통증(writhing)을 76% 억제한 것은 아스피린(16.8% 억제)과 1-(4-하이드록시-3-메록시페닐)-3-데칸온(28.1% 억제)의 각각의 비조성물만을 투여했들 때의 합으로부터 기대되는 것보다 훨씬 더 큰 진통효과를 보인 것이다.

다음에 보일 실험예에서도 위와 마찬가지 방법으로 실험한 결과, 비스테로이드성 진통제 단독투여로는 미약한 진통효과만을 나타낸 반면 캅사이신류와의 혼합 약학적 조성물의 투여에 의해서는 그 효과가 매우 상승하였다.

＜실험예 2＞(6-파라돌)

＜실험예 3＞(8-쇼가올)

＜실험예 4＞(8-쇼가올)

＜실험예 5＞(8-쇼가올)

＜실험예 6＞

＜실험예 7＞

＜실험예 8＞

＜실험예 9＞

＜실험예 10＞

<실험예 11>

＜실험예 12＞

＜실시예 13＞

＜실험에 14＞

＜실험예 15＞

＜실험예 16＞

＜실험예 17＞

상기의 각 실험예와 결과를 다음 표 1에 정지하였다. 이때, 중복되는 실험결과는 생략하고 일련번호순으로 기재하였다.

표 1: 각 실험예의 조성물을 마우스에 투여하였을 때의 통증반응(%) ( 단위 : ㎎/㎏)

(1) : 1-(4-하이드록시-3-메독시페닐)-3-데칸온

(2) : 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐-도덱-4-엔-3-온

(3) : N-(4-하이드록시벤질)-9Z-옥타데켄아미드

(4) : N-[3-(3,4-비스메틸페닐)프로필]-4-(2-아미로에톡시)-3-메톡페닐아세트아미드

(5) : 이부프로펜

(6) : 아스피린

(7) : 아세트아미노펜

(8) : 테녹시캄

(9) : 인도메타신

이상의 실험결과에서 보듯, 본 발명의 캅사이신 유도체와 비스테로이드성 진통제의 조성물은 각각의 비조성물만을 단독으로 투여했을 때의 진통효과를 합했을 때보다 놀라운 정도로 상승된 진통효과를 나타냈으며, 뿐만 아니라 캅사이신 유도체 단독으로 투여했을 때는 기대할 수 없는 해열, 소염진통 등의 추가와 효과를 비스테로이드성 진통제류와의 혼합 조성물에 의해 얻을 수 있는 또다른 잇점이 있다.

이하 본 발명에 따르는 제재실시예로써 본 발명을 구체화하고자 하며, 물론이들 제제실시예로써 본 발명을 한정하고자 함이 아니다.

상기의 주약들을 부형제인 옥수수전분과 유당을 사용하여 균등하게 혼합한 후 건식과립법에 따라 슬러그를 만들어 분쇄, 정립한 후 붕해제로서 마이크로크리스탈린셀룰로오스, 활제로서 스테아린산마그네슘과 탈크를 넣고 균질하게 혼합하여 1정이 300㎎이 되게 타정하였다.

＜제제실시예 2＞ : 정제의 제조.

상기의 주약들을 부형제인 옥수수전분과 유당을 사용하여 균등하게 혼합한후 건식과립법에 따라 슬러그를 만들어 분쇄, 정립한 후 붕해제로서 카르복시메틸셀툴로오스, 활제로서 스테아린산마그네슘을 넣구 균질하게 혼합하여 1정이 100㎎이 되게 타정하였다.

＜제제실시예 3＞ : 정제의 제조.

상기의 주약들을 유당과 균등하게 혼합하고 습식과립법에 따라 결합체로서 하드록시프로필셀툴로오느 용액으로 연합한 후 조립, 건조, 정립 과정을 거쳐 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 사용하고, 활제로서 스테아린산마그네슘을 사용하여 균질하게 혼합하여 1정이 500㎎이 되게 타정하였다.

＜제제실시예 4＞ : 정제의 제조.

상기의 주약들을 부형제인 유당을 사용하여 균등하게 혼합한 후 건식과립법에 따라 슬러그를 만들어 분쇄, 정립한 후 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘과, 활제로서 스테아탄산마그네슘을 넣고 균질하게 혼합하여 1정이 500㎎이 되게 타정하였다.

＜제제실시예 5＞ : 정제의 제조.

상기의 주약들을 유당과 균등하게 혼합하고 습식과립법에 따라 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 용액에 넣어 연합한 후 조립, 건조. 정립 과정을 거쳐 붕해제로서 카르복시메틸셀툴로오스칼슘을 사용하고, 활제로서 스테아민산마그네슘을 사용하여 균질하게 혼합한 후 1정이 118㎎이 되게 타정하고, 히드록시프로필셀룰로오스 2910 용액으로 코팅하였다.

＜제제실시예 6＞ : 크림의 제조.

기제로서 세토스테아릴알콜, 세토마크로골, 프로필렌글리콜, 백색바셀린을 혼합, 가열, 용융시키고, 방부제로서 파라옥시안식향산멘틸과 정제수를 서로 혼합, 가열시킨 후 여기에 주성분을 혼합하고 유화기를 이용하여 전물질을 균등하게 혼합하여 크림을 제조하였다.

＜제제실시예 7＞ : 카타플라스마제의 제조

상기의 주약들을 보습제인 글리세린과 정제수에 넣고 혼합한 후 보존제인 파라옥시안식향산메틸을 가하고 혼합하여 니상(泥狀)물질을 만들어 포(布)상에 전연시져 제조하였다.

＜제제실시예 8＞ : 현탁제의 제조

정제수에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 넣어 녹인 후 주약성분을 가하고, 여기에 알루미늄하이드록사이드, 백당, 솔비톨, 파라옥시안식향산부틸을 넣고 교반하여 현택액을 제조하였다.

Claims

1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-데칸온, N-(4-하이드록시벤질)-9Z-옥타데켄아미드, 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-도덱-4-엔-3-온에서 선택된 캅사이신류화합물 및 비스테로이드성 진통제를 중량이 20:1 내지 1:20으로 함유하며, 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약학적 조성물.

제 1항에 있어서, 비스테로이드성 진통제가 살리실레이트류 진통제, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루르비프로펜, 베녹사프로펜 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염류 중에서 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.

제 1항에 있어서, 비스테로이드성 진통제가 아스피린인 약학적 조성물.

제 1항 또는 3항에 있어서 캅사이신류 화합물과 아스피린의 중량비가 3:1에서 1:3까지인 약학적 조성물.

제 1항 또는 2항에 있어서, 캅사이신류 화합물과 이부프로펜의 중량비가 5:1에서 1:5까지인 약학적 조성물.

다음 일반식 (I)의 캅사이신류 화합물 및 비스테로이드성 진통제를 1:1000에서 1:1의 중량비로 함유하며, 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어치는 약학적 조성물.

식에서, R_l, R₂, R₃은 각각 수소원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며, n은 1 내지 5의 정수이다.

제 6항에 있어서, 비스테로이드성 진통제가 살리실레이트, 살리실레이트-유사 진통해열제, 살리실레이트-유사 소염진통제, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프로펜, 수프로펜, 플루르비프로펜, 베녹사프로펜, 파이록시캄, 테녹시캄 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염류중에서 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.

제 6항에 있어서, 비스테로이드성 진통제가 아스피린인 약학적 조성물.

제 6항에 있어서, 캅사이신류 화합물 N-[3-3,4-비메틸페닐)프로필]-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드인 약학적 조성물.

제 6항, 8항 또는 9항에 있어서, N-3-(3,4-비메틸페닐)프로필]-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드와 아스피린의 중량비가 1:100에서 1:1까지인 약학적 조성물.

제 6항 또는 7항에 있어서, 캅사이신류 화합물과 이부프로펜의 중량비가 1:100에서 1:1까지인 약학적 조성물.

제 11항에 있어서, 캅사이신류 화합물이 N-[3-(3,4-비메틸페닐)프로필]-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드인 약학적 조성물.

제 6항에 있어서, 비스테로이드성 진통제가 아세트아미노펜인 약학적 조성물.

제 6항 또는 7항에 있어서, 캅사이신류 화합물과 테녹시캄의 중량비가 1:5에서 1:1까지인 약학적 조성물.