KR100270977B1 - 호흡기의 천식과 염증치료에 유용한 1,4-이치환된 피페라진 - Google Patents
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Abstract
일반식 (I)의 화합물 (여기에서 Ra, Rb, B 및 D는 명세서에 기재된 바와 같다) 및 그 제조 방법이 개시되어 있다; 본 발명의 화합물은 기관지에 대해 항천식작용과 소염작용을 나타낸다.
Description
본 발명은 헤테로고리아민, 그 제조방법 및 그것을 포함하고 있는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하기로는 본 발명은 구조식 (1)의 화합물 그것의 단일 입체이성질체와 부분 입체이성질체 및 그 혼합물과 약제학적으로 허용될 수 있는 산과 염기와의 염(鹽)에 관한 것이다.
여기에서 B는 -CO-, -CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO-, -CH2NHCS- 기이고, D는 임의로 치환된 한개 또는 두개의 아미노기, 모노-C1-C6-알킬아미노, 모노-C3-C7-알케닐 또는 모노-C3-C7-알키닐아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, (C1-C6)알킬(C3-C7)알케닐아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일기를 지니고, 1-3개의 질소 원자를 포함하는 5-6 원자의 헤테로고리 화합물이고, Ra와 Rb는 수소, C1-C3알킬 또는 이들의 구성 탄소에 의해 함께 연결되어 C3-C6-사이클로알킬기를 형성하고 n은 1에서 4까지의 정수이다.
C1-C3또는 C1-C6-알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t- 부틸, n-펜틸, n-헥실이다.
다음은 1-2개의 아미노기가 임의로 치환된, 1-3개의 질소 원자를 포함하는 5-6 원자의 헤테로고리기의 예이다. [2,6-비스(디에틸아미노)-4-피리미디닐], [2,6-비스(알릴아미노)-4-피리미디닐], [2,6-비스(아미노)-4-피리미디닐], [2,6-비스(피롤리딘-1-일)-4-피리미디닐][4,6-비스(디알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일], [4,6-비스(디에릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일], [4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-밀], [3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일], [3,6-비스(피롤리딘-1-일)피7리딘-2-일], [3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일], [3,6-비스(프로파길아미노)피리딘-2-일], [3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)피리딘-2-일],[3-에틸아미노피리딘-2-일].
모노-C1-C6-알킬아미노기의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, (n-부틸)아미노, (t-부틸)아미노가 있다.
모노-C3-C6-알케닐 또는 모노-알키닐아미노기의 예로는 알릴아미노, 프로파길아미노가 있다.
디-C1-C6-알킬아미노기의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸 n-부틸아미노가 있다.
(C1-C6)알킬-(C3-C7)알케닐아미노기의 예로는 메틸알릴아미노, 에틸알릴아미노, 프로필알릴아미노, 이소프로필알릴아미노가 있다.
Ra와 Rb는 수소, 메틸, 에틸이거나 이들의 구성 탄소들에 의해 함께 연결되어 사이크로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 상기 화합물 (I)은 B가 -CD- 또는 -CH2OCO- 기이고, D는 [2,6-비스(피롤리딘-1-일)-4-피리미디닐], [4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일], [3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]과 [3-에틸이미노피리딘-2-일]로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로고리이고, Ra는 Rb와 마찬가지로 수소나 메틸이고, n은 1인 화합물이다.
산성과 염기성을 띠는 각각의 작용기는 약제학적으로 허용될 수 있는 산과 염기로 염화될 수 있다. 이렇게 얻은 무독성 엄은 구조식(1)의 화합물의 단일 입체이성질체 부분 인체이성질체/ 부분입체이성질체 혼합물 및 라세믹 혼합물과 마찬가지로 본 발명의 범위에 속한다. 화합물 (1)은 약제학적으로 허용될 수 있는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 메타인산, 질산 또는 황산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 글리콜산, 글로코닌산, 글로큐로닌산, 숙신산, 말레산, 퓨말산등과 같은 무기 및 유기산으로 염화(鹽化)될 수 있다. 키르복실기는 얻어지는 염이 약제학적으로 허용될 수 있는 것이기만 한다면, 여러가지 염기로 염화될 수 있다. 이러한 염의 예로는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 아연, 구리와의 염 또는 아르기닌, 리신, 히스티딘, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 페닐글리신 및 D-글루코사민 같은 약제학적으로 허용될 수 있는 유기 염기와의 염을 포함한다.
피페라진퀴나졸린의 프롤린아미드는 ACE-저해제인 것으로 기재되어 있다. (산쿄 코포레이션, JP 82/91, 987; C,A., 97:198218w, 1982). N-메틸피페라진의 N-카바모일프롤린아미드는 필라리아 살균 작용이 있는 것으로 알러져 있다 (lndian J. Chem., Sect, B, 1987, 26B(8), 748-751).
본 발명의 화합물은 특히 기관지 반응성 항진 치료에 관한 한 유용한 약제학적 성절을 나타낸다.
기관지 반응성 항진은 천식 증상으로 나타나며 이는 기관지 점막의 비정상적이면서 잠재적인 수축성과 감수성의 직접적인 결과이다.
기관지 반응성 항진은 운동후 및/또는 만개 오염물질, 알레르기원, 그리고 체내 분비물과 같은 외부적인 자극에 노출시 급성적인 전식을 유발한다.
기관지 반응성 항진 조건은 중량이 400-450g의 기니-피그 수컷에 PAF 주입후 (600㎛/l) 우레탄과 브롬화 판큐로늄으로 마취하여 강제 환기 상태하의 실험 모델로 시뮬레이션할 수 있다.
PAF는 기도의 염증 생성에 관여하는 가장 중요한 중간 물질의 하나이며 한시간동안 구입되면 특정한 다른 물질에 대해 반응성 항진(broncho-costriction)을 유발한다.
본 발명의 화합물의 활성은 고려되고 있는 약제학적 모델에 있어서, PAF가 유도하는 반응성 항진의 방지로 나타나고 폐의 흡입압의 증가로 측정될 수 있다 (콘제트와 로셀러의 수정 방법에 의해 측정, Naun. Schmied. Arch. Exper. Pathol. Pharmacol. 191, 71, 1970).
본 발명의 화합물을 PAF 투여 10분전에 2-50㎛/kg 사이에서 투여량을 변화시키면서 투여하면 적어도 4-6시간 동안 지속되는 방어작용을 나나내며 결국 PAF에 의해 유도되는 반응성 항진이 감소된다. 이러한 약리학적 효과는 투여량과 관련이 있다.
상기 서술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 사람의 호흡기의 천식, 폐색성 질환 치료와 염증 치료에 사용될 수 있다. 또한 이 화합물은 일반적인 부형제에 의해 제조될 수 있는 약제학적 조성물의 형태로 투여되며 레밍턴이 약제학 핸드북(Mack Pub. 코포레이션, 엔.와이., 유에스에이, 17th ed., 1985)에 기재되어 있는 것과 같이 근육내 주사, 정맥 주사, 경구투여, 에어로솔 및 직장에 적합한 방법에 의해 투여된다.
하루의 투여량은 병의 증세 정도와 환자의 상태등의 여러가지 요인에 따라 달라진다. 보통 체중 70Kg의 환자일 때, 구조식 (1)의 화합물을 1-50mg 정도를 하루 한번 이상 투여한다.
화합물 (I)은 화합물 (II)와 화합물 (III)을 반응시켜 구조식(Ia)의 화합물을 생성함으로써 얻어진다.
여기에서 B와 D는 상기 서술한 바와 같다.
여기에서 Ra, Rb및 n은 상기 서술한 바와 같고, C1-C6-알킬기, 벤질기, 알릴기 또는 쉽게 제거될 수 있는 기이고, E는 할로겐(염소, 브롬) N-이미다졸릴, 하이드록시기, O-하이드록시숙신이미딜기 또는 카르보닐기와 함께 연결되면, 카르복실산 또는 술폰산의 혼합산무수물(일례로 트리플루오로술폰산)을 형성한다.
구조식 (Ia)의 화합물은 다음의 일반적인 반응에 의해 구조식(1)의 화합물로 변형될 수 있다.
a ) R 이 C1-C6- 알킬일때, 다양한 용매하(메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드)에서 다양한 농도의 나트륨, 칼륨, 수산화 리튬과 같은 무기 염기에 의한 가수분해, b) R이 알릴 또는 벤절일때, 다양한 용매(메탄올, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드)에서 여러가지 촉매 [다양한 농도의 팔라듐/챠콜, 니켈-라니, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)등]에 의한 촉매 수소화 반응 또는 물, 저급 알콜 및 그 혼합 용매와 팔라듐/챠콜 촉매 존재하에서 암모늄 포메이트, 사이클로헥센 또는 하이포아인산나트륨 등에 의한 수소 전이 반응.
화합물 (II)와 화합물 (III)의 반응은 불활성 용매와 적절한 염기하에서 진행된다. E-CO-가 카르복실기(E=OH)인 경우, 반응은 불활성 용매와 카르보디이미드나 이소니트릴 등과 같은 축합제의 존재하에서 실시된다.
구조식 (II)의 화합물은 구소식 (IV)의 산을 출발 물질로 하여 얻을 수 있다.
R'은 아래에 기술한 반응 및 분자내 존재하는 작용기에 의해 화합적으로 제거 가능한 보호기이다. 식 R'의 적당한 보호기는 터트부톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 9-플루오렌옥시카르보닐, 2,2,2-트리-클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐이다. 구조식 (IV)의 화합물은 싱품으로 구입가능하거나 문헌에 보고되어진 일반적인 널리 알려진 방법에 의해 프롤린으로부터 제조될 수 있다. 만약 상기 화합물을 순수한 입체이성질체 형태로서 상품으로 구입할 수 없다면, 광학적 활성이 있는 염기로 염화해서 부분 입체 이성질체 염을 분리하는 일반적인 방법에 의해 얻을 수 있다.
구조식 (V)의 화합물들에 있어서, 구조식 (IV)의 확합물의 변형은 통상적인 반응에 의해 이루어 질 수 있다.
여기에서 R'은 상기 서술한 바와 같다.
특히, a)구조식 (Va)의 화합물의 합성
구조식 (IV)의 화합물을 출발 물질로 하여 카르복실기가 숙신이미도 에스테르, 산 클로라이드, 혼합 산무수물, 이미다졸리드 또는 그밖의 카르복실기 반응성 유도체로 변형되어 구조식 (V)의 아민 화합물과 축합됨으로써 이루어질 수 있다.
b) 구조식 (Vb) 화합물의 합성
여기에서 X는 산소나 황이다.
화합물 (IV)을 출발 물질로 해서 카르복실기나 대응하는 혼합 산무수물 또는 그것의 카르복실 에스테르 유도체를 1급 알콜(CH2OH)로 환원시키고 카르보닐디이미다졸이나 티오카르보닐디이미다졸의 반응에 의해 카바메이트 또는 티오카바메이트로 변형시킨 다음, 구조식 (VI)의 아민과 반응시킴으로써 이루어 질 수 있다. 프롤린의 카르복실기나 그것의 혼합 산무수물을 알콜로 환원시킬 때는 편의상 디보란 또는 알칼리 및 알칼러 토금속의 수소화ㅡ붕소같은 환원제가 사용 된다.
c) 구조식 (Vc) 화합물의 합성
여기에서 X는 산소나 황이다.
b)에 기재된 방법으로 얻은 알콜을, 친핵성 시약으로서 디터트부털이미노카르복실레이트를 이용하는 미쯔노부 반응에 따라 대응하는 아민으로 전환시킨 다음 염화수소 가스나 트리플루오로아세트산으로 아미노기를 탈보호시킴으로써 이루어 질 수 있다. 이렇게 얻은 아민은 카르보닐디이미다졸 또는 티오카르보닐디이미다졸과 각각 반응시킨 후에 아민 (VI)과 반응시킴으로써 대응하는 우레아 또는 티오우레아로 전환될 수 있다.
구조식 (V)의 화합물을 화합물 (II)로 전환할 때는 사용한 보호기에 따라 선택적인 제기방법을 사용하면 된다. 특히 BOC-유도체의 경우는 트리플루오로아세트산이나 트리메틸실릴요오드를 사용한다.
화합물 (III)은 문헌에 기재된 일반적인 방법으로 얻어진다.
다음의 실시예와 젯법들은 본 발명을 보다 상세히 설명해 주고 있다. 농도는 w/v. %로 표현한다. 화합물은 부호 (+)과 (-)로 달리 표시되어 있지 않으면 라세믹 혼합물로 간주하면 된다. 말론산 모노 알킬- 또는 모노벤질 에스테르 및 그 아실 클로라이드는 문헌에 알려져 있거나 또는 문헌에 소개된 방법으로 제조될 수 있는 것이다.
무수 THF(1Oml)에 2.5g의 BOC-L-Proline을 녹인 용액에 0℃, 불활성기체 분위기에서 2.9g의 Nㅡ하이드록시숙신이미드를 용해시킨 THF(1Oml) 용액을 교반하면서 첨가한다. 상기 용액에 2.1ml 모폴리노에틸이소니트릴 THF(5ml) 용액을 적가하여 실온에서 두시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시켜 산 pH(리트머스 페이퍼)로 만든 후에 에틸 아세테이트로 추출한다(3X10ml). 유기 추출물을 감압 농축하고 BOC-L-프롤린 숙신이미도 에스테르로 결정화시킨다. 이를 여과하여 2.6g(녹는점 128-130℃)을 얻는다. 실온, 불활성 기체 분위기에서 1g의 BOC-L-프롤린 숙신이미도 에스테르를 아세토니트릴(7ml)에 녹이고 여기에 0.97g의 N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일] 피페라진이 용해된 아세토니트릴(5ml) 용액을 교반하면서 가한다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 감압 농축한 다음 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 약염기 pH로 만든다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에 (3X1Oml), 모아진 추출물을 감압 농축한다. 에틸 에테르를 가하고 디이소프로필에테르로 재결정후, (-)-N-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아전-2-일]-피페라전(1.5g)이 침전된다. 녹는점 148℃,
[α]D= -20.25℃ ( c=2.01, 에탄올).
[실시예 2]
실시예 1에 기재된 방법에 따라 BOC-프롤린 N-하이드록시숙신이미도 에스테르의 아세토니트릴 용액을 적절한 N-치환된 피페라진과 반응시킴으로써 다음의 N,N-이치환된 피페라진이 얻어진다.
N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-4-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-1ㅡ터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]ㅡN-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, (-)-N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점. 168-170℃ [α]D=-20.7°(c=2, 에탄올)
(+)-N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, [α]D=+20.2°(c=2.03, 에탄올)
N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 125℃, N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸이미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, (-)-N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, [α]D=n-19.3°(c=2.07, 에탄올)
(+)-N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘ㅡ2-일]피페라진, [α]D=+19.8°(c=2.01, 에탄올)
N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-1-터트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진,
[실시예 3]
불활성 기체 분위기하에서 2.54ml의 트리플루오로아세트산을 1.4g의 (-)-N-[(피롤리딘-1-더트부톡시카르보닐-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진이 용해된 메틸렌 클로라이드(1Oml) 용액에 교반하면서 가한다. 실온에서 3시간후 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기 pH로 조정한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물을 사용해 수차례 세척한다. 모아진 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증발시킨다. 에틸 에 테르로 결정화하여 950mg의 (-)-N-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진을 얻는다. 녹는점 143℃ [α]D=-65.73°(c=0.23, 에탄올).
[실시예 4]
실시예 2에 기재된 N,N'-이치환된 피페라진을 실시예 3에 기재된 방법에 따라 반응시킴으로써 다음의 N'-치환된 N-[(피롤리딘-2-일)카로보닐]피페라진 화합물이 얻어진다.
N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-4-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, (-)-N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 172ㅡ174℃, [α]D=-56.6 (c=1.88, 에탄올), (+)-N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 148ㅡ151℃, [α]D=+53.5°(c=2.02, 에탄올), N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 137℃, N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-4,6-비스(디에틸아미노)1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, (-)-N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, 오일, [α]D=-43.4°(c=2.56, 에탄올), (+)-N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, [α]D=+48.4°(c=2.01, 에탄올), N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진.
[실시예 5]
20m의 아세토니트릴에 0.8g의 (-)-N'- [(피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트아진-2-일]피페페라진을 녹이고 이 용액에 0℃에서 탄산수소칼륨(0.22g)과 에틸 말로닐 클로라이드(0.28ml)의 아세토니트릴(5ml) 용액을 교반하면서 첨가한다. 4시간후, 실온에서 교반하면서 반응 혼합물에(50ml)을 넣은 후 수차례 에틸 아세테이트로 추출한다(3X20ml). 모아진 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 증발한다. 잔류물(0.86g)을 실리카겔 크로마토그래피(용리액, 헥산/AcOEt 1:1)로 정제하여 (-)-N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진(0.6g)을 얻는다. 녹는점 115℃, [α]D=-23.95°(c=0.2, 에탄올).
[실시예 6]
실시예 5에 기재된 방법에 따라 실시예 4의 N,N'-이치환된 피페라진과 말론산 모노에스테르 산 클로라이드, 선택적으로 2,2-이치환된 것으로부터 하기 피페라진이 얻어진다.
N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-4-일]피페라진, N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, (-)-N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 170-172℃, [α]D=-26.5°(c=2.19, 에탄올), (+)-N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 133-135℃, [α]D=+26.5°(c=2.14, 에탄올), N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 127-129℃, N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진,
(-)-N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 염산형 80-85℃, [α]D=-20.6°(자유 염기, c=2.09, 에탄올),
(+)-N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, [α]D=-20.1°(c=2.01, 에탄올),
N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-알릴아미노피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리딘-4-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리딘-4-일]피페라진, (-)-N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 144-145℃, [α]D=-26.5°(c=0.23, 에탄올), N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(에틸-N-알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리딘-4-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, (-)-N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 104-106℃, [α]D=-43.2°(c=0.24, 에탄올), N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘-4-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)피리딘-4-일]피페라진, N'-[(1-((2',2'-디메틸)벤질옥시말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진.
[실시예 7]
0.5g의 (-)-N'-[(1-에톡시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진을 5ml의 메탄올에 용해시킨 용액에 80㎕의 수산화나트륨 용액(35% 수용액)을 교반하면서 불활성 기체 분위기에서 첨가한다. 20시간 이상 교반한 후에, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화시켜 셀리이트를 이용 여과하고 용매를 감압 증류한다. 이렇게 하여 얻은 생성물(0.52g)을 실리카겔크로마토그래피(용리액, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)로 정제하여 O.43g의 (-)-N-[(1-(1'-밀로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진을 얻는다. 녹는점 208-211℃, [α]D=-21.7°(c=0.3, 에탄올).
[실시예 8]
1.5g의 (-)-N'-[(1-벤질옥시말로닐피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진을 메탄올(20ml)과 톨루엔(60ml)의 혼합용매에 녹이고 나서 질소 분위기에서 1.5g의 10% Pd/c를 조심스럽게 가한다. 이렇게 하여 얻은 반응 혼합물을 대기압하에서 촉매 수소화 반응을 시킨다. 이때 사용하는 기구는 1989년에 발행된 포겔의 실용유기화학교재(VOGEL's Textbook of Practical Organic Chemisty, 5판, Longman Scientific ＆ Technical, USA John Wiley ＆ Sons, Inc.)의 89-92쪽에 기재되어 있는 것과 같은 것이다. 10분 후 셀라이트 풀러그를 통해 여과하여 측매를 제거하고 용매는 감압 증발시킨다. 에틸 에테르(5ml)를 이용해 결정화해서 1.1g의 (-)-N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진을 얻는다. 녹는점 205-207℃, [α]D=-19.25°(c=0.21, 에탄올).
[실시예 9]
실시예 7 또는 실시예 8에 기재된 방법에 따라 실시예 6의 적절한 에스테르를 출발 물질로 하여 다음의 카르복실산이 제조된다.
N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 193-195℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, 녹는점 200-201℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 나트륨염 188-191℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘--2-일]피페라진, 녹는점 칼륨염 179-180℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)-피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 나트륨염 171-174℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 166-168℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, (-)-N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 160-163℃, [α]D=-28.4°(c=0.2, 에탄올), N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, 녹는점 170-172℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, 녹는점 180-181℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-2-일]피페라진, 녹는점 나트륨염 189-192℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 칼륨염 195-200℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 칼륨염 206-208℃.
[실시예 10]
60ml의 무수 THF에 BOC-(L)-Proline을 녹인 용액을 소금물을 이용해 -1O℃로 냉각하고 여기에 트리에틸아민 (6.1ml)과 1g의 4Å 분자체를 첨가한다. 그리고 나서 이 반응 용액에 -5℃ 아래로 유지시키면서 에틸 클로로포메이트(4.16ml)의 무수 THF(5ml) 용액을 적가한다. 30분 교반후 반응 혼합물을 여과하여 트리에틸암모늄 클로라이드 침전을 제거하고 여과액을 30ml 정도까지 감압 농축한다. 이를 수소화 붕소나트름(7.5g)의 무수 THF(50ml) 현탁용액에 적가해서 소금물로 -1O℃로 냉각한다. 2시간후, 반응 혼합물에 인산 이수소 나트륨 포화용액(200ml)을 첨가하고 물/얼음을 이용해 0℃로 유지한다. 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다(3X50ml). 모아진 유기 추출물을 탄산 수소나트륨 포화수용액으로 반복해서 세척하고(3X30ml), 황산 나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 농축한다. 잔류물을 헥산으로 결정화하여 6.1g의 B0C-(L)-프롤리놀를 얻는다. 녹는점 59-60℃, [α]D=-54.9°(c=0.2, 에탄올).
[실시예 11]
불활성 기체 분위기에서 교반하면서 BOC-(L)-prolinol(3g)의 무수 THF(100ml) 용액을 물/얼음으로 O℃까지 냉각한 후, 여기에 카르보닐디이미다졸(2.9g)을 조금씩 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 올린 후 3시간 동안 교반을 계속한다. 이 용액에 N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진(4.5g)을 조금씩 가한 후에 18시간 교반을 계속한다. 여기에 인산 이수소나트륨 포화수용액(400ml)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다(3x100ml). 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증발한다. 잔류물(7.5g)은 실리카겔 크로마토그래피(용리액, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 5.5g의 (-)-N'-[(1-(터트부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐)-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]피페라진을 얻는다. 녹는점 147℃, [α]D=-32°(c=0.25, 에탄올).
[실시예 12]
(-)-N'-[(1-(터트부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐)-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]피페라진(10g)의 메틸렌 클로라이드(300ml) 용액에 트리플루오로아세트산(17.4ml)을 적가한다. 약 18시간후 반응 혼합무에 1N 수산화나트륨 용액(400ml)을 가하여 메틸렌 클로라이드로 추출한다(3X150ml). 모아진 유기 추출물은 무로 세척하여(2X100ml), 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 디이소프로필에테르/에틸 아세테이트 (9:1) 용매를 사용하여 잔류물을 결정화하여 6.5g의 (-)-N'-[(피롤리딘-2-일)메톡시카보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진이 얻어진다. 녹는점 137-138℃, [α]D=-8.7°(c=0.23, 에탄올).
[실시예 13]
22-디메틸말론산 모노-벤질 에스테르(3.4g)의 무수 디메틸포름아미드(75ml) 용액을 소금물을 사용해 0℃로 냉각하여 불활성 기체 분위기에서 교반하면서 여기에 1-하이드록시벤조트리아졸(3.77g)과 N-메틸모르폴린(1.55ml), (-)-N'-[(피롤리딘-2-일)메톡시카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진(6g)을 차례로 가하고 나서 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(5.35g)의 디메틸포름아미드(25ml) 용액을 마지막으로 가해준다. 이 혼합물을 실온으로 올린 후 18시간이상 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 나서 반응 혼합물에 200ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다(3X100ml). 모아진 유기 추출물은 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 얻어진 10.2g이 생성물을 실리카켈 크로마토그래피(실리카양:300g, 용리액, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 명갈색 포움 형태의 6.5g의 (-)-N'-[1-(3'-벤질옥시-2',2'-디메틸말론-1'-일)피롤리딘-2-일)메톡시옥시카르보닐-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진을 얻는다. 이 화합물(6.45g)을 메탄올(100ml)과 톨루엔(40ml)의 혼합 용매에 용해시킨 후에 10% 팔라듐/챠콜 (0.65g)를 가한다. 대기압하에서 촉매 수소화 반응을 시킨다. 이때 사용하는 기구는 1989년에 발행된 포겔의 실용유기화학교재[VOGEL's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5판, Longman Scientific ＆ Technical, USA John Wiley ＆ Sons, Inc.)의 89-92쪽에 기재되어 있는 것과 같은 것이다. 10분 경과후 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 용매는 감압증발시킨다. 생성물을 디이소프로필에테르로 결정화하여 (-)-N'-[(1-(2',2'-디메딜말론-1'-일)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)파리미딘-4-일]피페라진(5.5g)을 얻는다. 녹는점 159-160℃ [α]D=-49.8°(c=0.21, 에탄올).
[실시예 14]
실시예 11, 12 및 13에 기재된 방법에 따라 N-치환된 피페라진, 말론산 모노 알킬- 또는 모노-벤질 에스테르, 선택적으로 2,2-이치환된것으로부터 출발하여 다음의 N,N'-이치환된 피페라진이 얻어진다.
N'-[(1-(1'-말로닐피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 168-170℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, (-)-N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[2,6-비스(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 169-170℃, [α]D=-38.1°(c=0.2, 에탄올), N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, 녹는점 177-181℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-4-일]피페라진, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 니트륨염 198-199℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 나트륨염 203-205℃, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 나트륨염 200-201℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[2,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[2,6-비스(알릴아미노)피리미딘-4-일]피페라진, 녹는점 161-162℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[4,6-비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, 녹는점 167-170℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진, 녹는점 172-173℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(디에틸아미노)피리미딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 칼륨염 206-209℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(알릴아미노)피리미딘-2-일]피페라진, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 칼륨염 210-213℃, N'-[(1-(2',2'-디메틸-1'-말로닐)피롤리딘-2-일)메틸옥시카르보닐]-N-[3-에틸아미노피리딘-2-일]피페라진, 녹는점 칼륨염 220-225℃.
Claims (9)
- 다음 일반식 (I)의 화합물, 그 단일 입체이성질체 및 그 부분 입체이성질체 및 그 혼합물과 약제학적으로 허용될 수있는 산 및 염기와의 염.여기서 B는 -CO-, -CH2OCO -CH2OCS-, -CH2NHCO-, -CH2NHCS-를, D는 임의로 치환된 한개 또는 무기의 아미노기, 모노 -C1-C6-알킬아미노, 모노-C3-C7-알케닐 또는 모노-C3-C7알키닐아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, (C1-C6)알킬(C3-C7)알케닐아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일기를 지닌, 1-3개의 질소 원자를 포함하는 5-6 원자의 헤테로고리이고, Ra와 Rb는 수소, C1-C3알킬 또는, 이들의 구성 탄소에 의해 함께 연결되어 C3-C6-사이클로알킬기를 형성하고, n은 1에서 4까지의 정수이다.
- 제1항에 있어서, D는 [2,6-비스(디에틸아미노)-4-피리미디닐], [2,6-비스(알릴아미노)-4-피리미디닐], [2,6-비스(아미노)-4-피리미디닐][2,6-비스(피롤리딘-1-일)-4-피리미딘], [4,6 비스(알릴아미노)-1,3,5-트리아진-2-일], [4,6-비스(디에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2일], [4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일], [3,6-비스(디에틸아미노)-피리딘-2-일], [3,6-(비스(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일], [3,6-비스(알릴아미노)피리딘-2-일], [3,6-(프로파질아미노)피리딘-2-일], [3,6-비스(N-에틸-N-알릴아미노)-피리딘-2-일], [3-에틸아미노피리딘-2-일]기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서 B는 -C0-, -CH2OCO-기이고, D는 [2,6-비스(피롤리딘-1-일)-4-피리미디닐], [4,6-비스(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일], [3,6-비스(디에틸아미노)피리딘-2-일] 및 [3-에틸아미노피리딘-2-일]로부터 선택되는 헤테로고리, Ra는 Rb와 마찬가지로 수소 또는 메틸기이고 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 빙법에 있어서, 화합물(II)와 화합물(III)을 반응시켜시 화합물 (Ia)를 향성시킨 다음, 상기 화합물(Ia)의 -COOR기를 -COOH기로 변형시킴으로써 상기 화합물 (Ia)를 화합물 (I)로 변형시키는 것을 특징으로 하는 방법.여기서 B와 D는 이미 기술한 바와 같다.여기서 Ra, Rb 및 n은 이미 기술한 바와 같다. R은 C1-C6알킬, 벤질, 알릴기 또는 기타 제거 용이한 기이고, E는 할로겐(염소, 브롬), N-이미다졸릴, 하이드록시기, 0-하이드록시숙신이미딜기 또는 카르보닐기와 함께 연결되면 카르복실산 또는 술폰산과 혼합 산무수물을 형성한다.
- 제 4 항에 있어서, 상기 화합물(Ia)가 적절한 용매중에서 적절한 농도의 무기 염기에 의한 가수분해에 의해 화합물(I)로 변형되는 것을 특징으로 하는 방법.여기서 B, D, Ra, Rb 및 n은 상기 한정한 바와 같고, P은 C1-C6알킬이다.
- 제 4 항에 있어서, 상기 화합물 (Ia)가 촉매 수소화 반응에 의해 화합물 (I)로 변형되는 것을 특징으로 하는 방법.여기서 B, D, Ra, Rb 및 n은 상기 한정한 바와 같고, R은 알릴 또는 벤질기이다.
- 제 6 항에 있어서, 상기 수소화 반응은 다양한 농도의 팔라듐/챠콜 니켈-라니, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)으로부터 선택되는 촉매를 이용하여 적절한 용매 또는 수소 전이 과정에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성성분으로써 함유하고 있는 천식과 염증치료용 약제학적 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 기관지에 대해 항천식작용과 소염작용을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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