KR100267437B1 - 프로테이네이즈억제제및모노글리세라이드를함유한약학조성물 - Google Patents

프로테이네이즈억제제및모노글리세라이드를함유한약학조성물 Download PDF

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

프로테이네이즈 억제제의 생체이용성을 증가시키는 조성물을 개시한다. 이 조성물은 중간쇄 지방산의 모노글리세라이드를 포함하는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

Description

프로테이네이즈 억제제 및 모노글리세라이드를 함유한 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A PROTEINASE INHIBITOR AND A MONOGLYCERIDE}
레트로바이러스(retrovirus)에 의한 광범위한 질병이 당분야에 공지되어있다.
현재까지 알려진 바에 의하면, 후천성 면역결핍증(AIDS)은 레트로바이러스 HIV(인간 면역결핍 바이러스)에 기인하는 면역 시스템의 질병이다. 국제 보건 협회에 의해 추정된 바에 따르면, 약 천만명을 감염시킨 이 질병은 계속 퍼지고 있고 궁극적으로 모든 경우에 환자는 사망하게된다.
레트로바이러스 HIV-1 및 HIV-2는 질병의 원인으로 확인되어왔고 분자 생물학에 의해 특징이 규명되어왔다.
레트로바이러스의 프로티에이즈(protease)는 활성 중심에 있는 아스파테이트 잔기에 의해 아스파테이트 프로티에이즈로 간주되는 단백질 분해 효소이고, 다수의 레트로바이러스의 증식 주기에서 감염된 세포에서 새로운 감염성 비리온(virion)을 성숙시키는데 참여한다.
예를 들면, HIV-1 및 HIV-2는 각각 "개그(gag)-프로티에이즈"를 코딩하는 영역을 게놈에 갖는다. 이 "개그-프로티에이즈"는 "그룹 특이적 항원"을 코딩하는 게놈 영역으로부터 생성되는 전구체 단백질(gag)의 정확한 단백질 분해를 담당한다. 분해동안, 바이러스 코어의 구조 단백질이 유리된다. "개그-프로티에이즈" 그자체는 "역전사효소" 및 "인터그레이즈(integrase)"에 대한 영역을 또한 함유하는 단백질인, HIV-1 및 HIV-2의 폴(pol)-게놈 영역에 의해 코딩되는 전구체 단백질의 성분이며 자가단백질 분해에 의해 분해되는 것으로 생각된다.
"개그-프로티에이즈"는 HIV-1 및 HIV-2의 메이저 코어 단백질 p24를 예를 들면, 이가 잔기 Phe-Pro, Leu-Pro 또는 Tyr-Pro의 프롤린 잔기의 N-말단쪽으로 주로 분해한다. 이것은 활성 중심에 촉매 활성 아스파테이트 잔기를 갖는 프로티에이즈, 소위 아스파테이트 프로티에이즈이다.
본원에 개시된 바와 같이 프로테이네이즈(proteinase) 억제제는 바이러스 기원의 아스파테이트 프로티에이즈를 억제하고, 인간 및 인간이 아닌 포유동물의 HIV와 같은 레트로바이러스에 의한 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 지칭한다. 이런 프로테이네이즈 억제제의 고안의 세부 사항은 예를 들면, 문헌[로버츠(Roberts, N.A.) 등의 Science, 248, 358(1990. 4. 20.); 오버톤(Overton, H.A.) 등의 Virology, 179, 508(1990); 터커(Tucker, T.J.) 등의 J. Med. Chem., 35, 2525(1992) 및 필립스(Phylip L.H.) 등의 FEBS Letters, 314, 449(1992)]에서 발견될 수 있다.
프로테이네이즈 억제제의 소수성 및/또는 친유성 때문에, 종래의 고형 또는 액상 약학 부형제를 이용한 약학 제제는 단점을 갖는 경향이 있다. 예를 들면, 프로테이네이즈 억제제는 만족할만큼 흡수될 수 없다. 흡수에 영향을 미치는 것으로 공지된 본질적인 인자중에는 제조 방법 또는 배합 방법; 약물의 입자 크기 및 결정 형태 또는 다형; 및 담체, 충진제, 결합제, 분해제, 윤활제, 피복제, 용매, 현탁제 및 염료를 포함하여 투여 형태를 제형하는데 사용되는 희석제 및 부형제가 포함된다.
생체 내에서 치료 효과를 갖기 위해서는, 감염된 세포중 충분히 높은 농도를 얻고/얻거나 치료가 필요한 숙주동물 내에 양호하게 분포되기 위해서 경구 투여와 같은 장내 투여의 경우 우수한 생체이용성, 예를 들면, 우수한 흡수능 및/또는 높은 혈중 농도를 수득할 필요가 있다.
또한, 단위 투여 형태가 오랜기간(예를 들면, 약 2년)동안 편리하게(예를 들면, 냉장시키지않고, 즉 실온(약 20℃)에서) 저장될 수 있도록 우수한 안정성 또는 저장 수명을 가질 필요가 있다.
이런 유형의 문제를 경감시키거나 극복하기위해 많은 공지된 제안이 있지만, 이런 제안중 대부분은 프로테이네이즈 억제제의 영역에서는 부적절한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 놀랍게도, 제제의 담체 성분으로 사용되는 특정한 유형의 글리세라이드가 이런 부적절함을 경감시키는 것을 보조하는 것이 발견되었다. 특히, 이들은 더 잘 흡수되게하여 생체이용성을 증가시키고 오랜기간동안 우수한 안정성 또는 저장 수명을 갖게 한다.
따라서, 본 발명은 (a) 치료 효과량의 프로테이네이즈 억제제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르(이들의 염을 포함한다); 및 (b) C8-C10중간쇄 지방산의 모노글리세라이드를 함유하는 담체를 포함하는 바람직하게는 단위 투여형의 약학 조성물을 제공한다. 성분 (b)의 약학적으로 허용가능한 담체중의 모노글리세라이드의 양은 프로테이네이즈 억제제를 용해시키기에 충분한 양 이상이다.
성분 (b)의 모노글리세라이드 대 성분 (a)의 비율은 바람직하게는 약 1.5 이상, 보다 바람직하게는 약 2.0 이상, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5이고, 가장 바람직하게는 약 3 이상이다. 성분 (b)는 바람직하게는 약 2.5, 보다 바람직하게는 약 0.5 이하, 보다 바람직하게는 약 0.26 이하, 보다 바람직하게는 약 0.1 이하, 보다 더 바람직하게는 약 0.04 이하의 산가를 갖는다.
중간쇄 지방산은 또한 약 300 내지 약 500의 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(이는 약 6 내지 약 8몰의 에틸렌 옥사이드에 상응한다)로 부분적으로 에톡시화될 수 있다.
C8-C10중간쇄 지방산 및 부분적으로 에톡시화된 중간쇄 지방산의 모노글리세라이드의 혼합물을 사용할 수도 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 또한 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 (a) 치료 효과량의 프로테이네이즈 억제제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르(이들의 염을 포함한다); 및 (b) C8-C10중간쇄 지방산의 모노글리세라이드를 함유하는 담체를 포함하는 바람직하게는 단위 투여형의 약학 조성물을 제공한다. 성분 (b)의 약학적으로 허용가능한 담체중의 모노글리세라이드의 양은 프로테이네이즈 억제제를 용해시키기에 충분한 양으로 존재한다. 모노글리세라이드 (b) 대 (a)의 비율은 바람직하게는 약 1.5 이상이다. 숙련된 이들은 종래의 기술에 의해 본 발명에 따른 프로테이네이즈 억제제를 용해시키는데 필요한 모노글리세라이드의 양을 결정할 수 있다.
특히 하기 프로테이네이즈 억제제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 중요하며, 이는 본원에 참고로 혼입된 미국 특허 제 5,196,438 호에 개시되어있다: N-t-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 및 N-t-부틸-데카하이드로-2[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-벤질옥시카보 닐)-L-아스파라기닐]-아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드. 또한, 상기 화합물의 에스테르 및 염이 또한 흥미롭다.
또한, 미국 특허 제 5,157,041 호에 개시된 바와 같은 다른 화합물과 함께 하기 프로테이네이즈 억제제, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 흥미롭다:
N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-t-부틸-L-프롤린아미드,
N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R 또는 S)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-이소부틸-L-프롤린아미드,
N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N1-t-부틸-4(R)-티아졸리딘-카복스아미드,
N-t-부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-2(S)-피페리딘-카복스아미드,
1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-옥타하이드로-(3aS, 6aS)-사이클로펜타[b]피롤-2(S)-카복스아미드,
1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-2(S)-피페리딘-카복스아미드,
2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌-1-카복스아미드,
N-t-부틸-3-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-4(R)-티아졸리딘-카복스아미드,
N1-t-부틸-N2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-L-프롤린아미드-N2-옥사이드,
1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-3-시아노-L-알라닐]아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-2(S)-피페리딘-카복스아미드,
1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(t-부톡시카보닐)-N-t-부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드,
1-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-3-시아노-L-알라닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4-(t-부톡시카보닐)-N-t-부틸-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드,
N2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-4(R)-(t-부톡시포름아미도)-N1-t-부틸-L-프롤린아미드,
1-[3(S)-[[N-(벤질옥시-2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸-2(S)-피페리딘카복스아미드,
N-t-부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-2-피페리딘-카복스아미드 1-옥사이드,
N-t-부틸-1-[3(S)-[[N-(3-하이드록시-2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-2(S)-피페리딘카복스아미드,
트랜스-2-[3(S)-[[N-(벤질옥시카보닐)-L-아스파라기닐]-아미노]-2(R)-하이드록시-4-페닐부틸]-N-t-부틸데카하이드로-(4aR, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드,
4-(t-부톡시카보닐)-N-t-부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]-부틸]-2(R 또는 S)-피페라진카복스아미드,
N-t-부틸-1-[2(R)-하이드록시-3(S)-[[N-(1-하이드록시-2-나프토일)-L-아스파라기닐]아미노]-4-페닐부틸]-2(S)-피페리딘카복스아미드,
트랜스-N-t-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aR,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 및
N-t-부틸-1-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-시스테이닐]아미노]부틸]-2-(S)-피페리딘-카복스아미드.
또한, 하기 프로테이네이즈 억제제가 또한 본 발명에 있어서 흥미롭다:
a) Boc-PheΨ[CH(OH)CH2]Phe-Val-Phe-모르폴린(CGP 53437에 공지된 바와 같고, 또한 알트리(Alteri, El.) 등의 문헌[Antimicrob. Agents Chemother. 37(10), 2087(1993)]을 참고할 수 있다);
b) 하기 화학식 1 또는 2의 화합물:
상기 식에서,
R3은 Boc, 아세틸, 페닐 아세틸, 3-피리딜 아세틸, 2-퀴놀리노일, 벤질옥시카보닐 및 4-모르폴리노-카보닐에서 선택되고, R2는 L-Val 및 D-Val에서 선택된다;
상기 식에서,
R3은 아세틸 또는 벤질옥시카보닐이고, P'1은 페닐, 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 사이클로헥실 및 이소프로필에서 선택되고, 특히 R3이 아세틸이면 P'1은 사이클로헥실이다(또한 CGP 53820에 공지된 바와 같다); 예를 들면, 파슬러(Fassler, A.) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Letters, 3(12), 2837(1993)]을 참고할 수 있다;
c) N-t-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드의 아실 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이때, 유리 하이드록시 기의 수소는 아실 기로 치환된다). 아실 기는 예를 들면, 25개 이하, 바람직하게는 19개 이하의 탄소수를 갖고, 특히 비치환되거나 치환된 아미노산의 카보닐 또는 아실 기를 통해 결합된 카복실산의 아실기, 또한 아미노카보닐 또는 아미노카보닐 기를 통해 결합된 N-치환된 카밤산의 라디칼, 또는 카보닐을 통해 결합된 탄산의 세미-에스테르의 라디칼이 바람직하다.
카복실산의 바람직한 아실 기는 예를 들면, 비치환된 알카노일, 알케노일 또는 알키노일, 또는 치환된 알카노일, 알케노일 또는 알키노일, 특히 옥타노일, 데카노일, 도데카노일 또는 팔미토일, 비치환되거나 치환된 저급 알카노일, 저급 알케노일 또는 저급 알키노일이고, 이때, 치환체는 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 2-할로-저급 알카노일(예를 들면, 2-클로로아세틸), 아미노-, 저급 알킬아미노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시-2-저급 알카노일(예를 들면, 디메틸아미노-저급 알콕시아세틸), 아미노-, 저급 알킬아미노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시-저급알콕시-2-저급 알카노일(예를 들면, 디메틸아미노-(2-저급 알콕시에틸)아세틸), 저급 알카노일옥시, 페닐-저급 알카노일옥시(예를 들면, 벤조일옥시 또는 페닐아세톡시), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐), 카바모일, 저급 알킬-카바모일, 하이드록시-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬카바모일, 비스(하이드록시-저급 알킬)카바모일(이때, 카바모일의 질소 원자는 산소, 황 및 질소에서 선택된 이종원자를 더욱 함유할 수 있고, 저급 알킬-치환된, 예를 들면, 메틸- 또는 에틸-치환된 질소를 함유할 수 있고, 예를 들면, 피롤리디노카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노-카보닐, 피페리딘-1-일카보닐, 피레라진-1-일카보닐 또는 4-저급 알킬피페라진-1-일-카보닐(예를 들면, 4-메틸피페라진-1-일카보닐이다)인 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리의 구성 성분이다); 시아노, 옥소, 사이클로알킬, 예를 들면, C3-C8사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 비사이클로알킬, 예를 들면, C6-C12비사이클로알킬(예를 들면, 데카하이드로나프트-2-일, 엔도- 또는 엑소-2-노보닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-2-일 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일), 트리사이클로알킬, 예를 들면, C9-C14트리사이클로알킬(예를 들면, 1- 또는 2-아다만틸), 사이클로알케닐, 예를 들면, C4-C8사이클로알케닐(예를 들면, 1-사이클로헥세닐 또는 1,4-사이클로헥사디에닐), 비사이클로알케닐(예를 들면, 5-노보넨-2-일 또는 비사이클로[2.2.2]옥텐-2-일), 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 3 내지 7개, 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자 및 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 4개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리이며, 고리는 그대로 또는 1회 또는 2회, 바람직하게는 1회, 벤조-, 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-축합된 형태로 존재하고, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 특히 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시(예를 들면, 벤질옥시), 하이드록시-저급 알킬(예를 들면, 하이드록시메틸), 할로겐, 시아노 및/또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있고, 예를 들면, 피롤릴, 2,5-디하이드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헵타[b]피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴(예를 들면, 1,2,3-, 1,2,4- 또는 1,3,4-트리아졸릴), 테트라졸릴(예를 들면, 1- 또는 2-테트라졸릴), 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-이속사졸릴, 테트라하이드로-티아졸릴, 테트라하이드로-이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S,S-디옥소티오모르폴리노, 1,2-디하이드로- 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 또는 1,2-디하이드로- 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴이다)[이들 라디칼은 비치환되거나 상기와 같이, 특히 저급 알킬(예를 들면 4-메틸- 또는 4-에틸-피페라진-1-일과 같은 4-저급 알킬-피페라진-1-일), 저급 알카노일(예를 들면 4-아세틸-피페라진-1-일과 같은 4-저급 알카노일-피페라진-1-일) 또는 하이드록시-저급 알킬(예를 들면 5-하이드록시-메틸푸란-2-일카보닐)로 치환된다]; 및 아릴, 바람직하게는 C6-C12아릴, 예를 들면, 페닐, 나프틸(예를 들면, 1- 또는 2-나프틸), 인다닐(예를 들면, 1- 또는 2-인다닐), 인데닐(예를 들면, 인덴-1-일) 또는 플루오레닐(예를 들면, 플루오렌-9-일)[이때, 아릴은 비치환되거나, 단일- 또는 다중-치환되고, 바람직하게는 예를 들면, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 저급 알카노일옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 모노- 또는 디-하이드록시-저급 알킬카바모일, 할로-저급 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 헤테로사이클릴-저급 알킬(이때, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 특히 헤테로사이클릴이 고리 질소원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴메틸이고, 예를 들면, 피페리디노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-저급 알킬-피페라진-1-일 메틸(예를 들면, 4-메틸- 또는 4-에틸-피페라진-1-일메틸), 4-저급 알카노일-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-아세틸-피페라진-1-일메 틸), 모르폴리노메틸 또는 티오모르폴리노메틸이다), 시아노 및/또는 니트로로 단일-치환되고, 특히 언급된 라디칼중 하나에 의해 p-위치에서 치환된 페닐이다]로 이루어진 군에서 선택된 라디칼 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1개 또는 2개이고;
예를 들면, 저급 알카노일(예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 메틸프로피오닐, 피발로일, n-펜타노일, 헥사노일 또는 헵타노일(예를 들면, n-헵타노일)), 하이드록시-저급 알카노일(예를 들면, β-하이드록시프로피오닐), 저급 알콕시-저급 알카노일, 예를 들면, 저급 알콕시아세틸 또는 저급 알콕시프로피오닐(예를 들면, 메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐 또는 n-부톡시아세틸), 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알카노일(예를 들면, 2-(2-메톡시-에톡시)아세틸), 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알카노일(예를 들면, 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸), 페녹시-저급 알카노일(예를 들면, 페녹시-아세틸), 나프틸옥시-저급 알카노일(예를 들면, a- 또는 b-나프틸옥시아세틸), 페닐-저급 알콕시-저급 알카노일(예를 들면, 벤질옥시아세틸), 2-할로-저급 알카노일(예를 들면, 2-클로로-아세틸), 아미노-, 저급 알킬아미노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시-2-저급 알카노일(예를 들면, 디메틸아미노-저급 알콕시아세틸), 아미노-, 저급 알킬아미노- 또는 디-저급 알킬-아미노-저급 알콕시-저급 알콕시-2-저급 알카노일(예를 들면, 디메틸아미노-(2-저급 알콕시에톡시)아세틸), 저급 알카노일옥시-저급 알카노일(예를 들면, 저급 알카노일옥시아세틸 또는 저급 알카노일옥시프로피오닐(예를 들면, 아세톡시아세틸 또는 β-아세톡시프로피오닐)), 할로-저급 알카노일(예를 들면, α-할로아세틸(예를 들면, α-클로로-, α-브로모-, α-요오도-, α,α,α-트리플루오로- 또는 α,α,α-트리클로로아세틸) 또는 할로프로피오닐(예를 들면, β-클로로 또는 β-브로모-프로피오닐)), 카복시-저급 알카노일(예를 들면, 카복시아세틸 또는 3-카복시프로피오닐), 저급 알콕시카보닐-저급 알카노일(예를 들면, 저급 알콕시카보닐아세틸 또는 저급 알콕시카보닐프로피오닐(예를 들면, 메톡시카보닐아세틸, β-메톡시카보닐프로피오닐, 에톡시카보닐아세틸, β-에톡시카보닐프로피오닐, t-부톡시카보닐아세틸 또는 β-t-부톡시카보닐프로피오닐)), 카바모일-저급 알카노일(예를 들면, 카바모일아세틸 또는 β-카바모일프로피오닐), 저급 알킬카바모일-저급 알카노일(예를 들면, 메틸-카바모일아세틸 또는 b-(N-저급 알킬)카바모일프로피오닐(예를 들면, β-(N-메틸)-, β-(N-에틸)-, β-(N-(n-프로 필))-카바모일- 또는 β-(N-(n-헥실))-카바모일-프로피오닐)), 디-저급 알킬카바모일-저급 알카노일(예를 들면, 디메틸카바모일아세틸), β-(N, N-디-저급 알킬)카바모일)프로피오닐(예를 들면, β-(N, N-디메틸)-, β-(N, N-디에틸)-, β-(N, N-디(n-프로필)-카바모일)- 또는 β-(N, N-디(n-헥실)-카바모일-프로피오닐), β-피롤리디노카보닐프로피오닐, β-모르폴리노카보닐프로피오닐, β-티오모르폴리노-카보닐프로피오닐, β-피페리딘-1-일카보닐프로피오닐, β-피페라진-1-일카보닐프로피오닐 또는 β-(4-저급 알킬-피페라진-1-일카보닐)-프로피오닐(예를 들면, β-(4-메틸피페라진-1-일-카보닐)프로피오닐), 옥소-저급 알카노일(예를 들면, 아세토아세틸 또는 프로피오닐아세틸), 하이드록시-카복시-저급 알카노일(예를 들면, α-하이드록시-α-카복시-아세틸 또는 α-하이드록시-β-카복시프로피오닐), 하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일(예를 들면, α-하이드록시-α-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐아세틸 또는 α-하이드록시-β-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐-프로피오닐, α-아세톡시-α-메톡시카보닐-아세틸, 디하이드록시-카복시-저급 알카노일(예를 들면, α,β-디하이드록시-β-카복시-프로피오닐), 디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일(예를 들면, α,β-디하이드록시-β-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐-프로피오닐, α,β-디아세톡시-β-메톡시카보닐-프로피오닐), α-나프틸옥시-카복시-저급 알카노일(예를 들면, 2-α-나프틸옥시-4-카복시-부티릴, α-나프틸-옥시-저급 알콕시카보닐), 저급 알카노일(예를 들면, α-나프틸옥시-에톡시카보닐-아세틸, 2-α-나프틸옥시-에톡시카보닐-프로피오닐 또는 2-α-나프틸옥시-4-t-부톡 시-카보닐부티릴), α-나프틸옥시-벤질옥시카보닐-저급 알카노일(예를 들면, 2-α-나프틸옥시-3-벤질옥시카보닐-프로피오닐), α-나프틸옥시-카바모일-저급 알카노일 (예를 들면, 2-α-나프틸옥시-4-카바모일-부티릴), α-나프틸옥시-시아노-저급 알카노일(예를 들면, α-나프틸옥시-시아노-아세틸 또는 2-α-나프틸옥시-4-시아노부티릴), α-나프틸옥시-옥소-저급 알카노일(예를 들면, 2-α-나프틸옥시-4-옥소-펜타노일), 헤테로사이클릴-저급 알카노일(예를 들면, 비치환되거나 치환된 피롤릴카보닐(예를 들면, 2- 또는 3-피롤릴카보닐), 푸릴카보닐(예를 들면, 2-푸릴카보닐, 5-하이드록시메틸-푸란-2-일카보닐), 티에닐-카보닐(예를 들면, 2-티에닐카보닐), 피리딜-저급 알카노일(예를 들면, 피리딜카보닐(예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐), 피리딜아세틸(예를 들면, 2-피리딜아세틸) 또는 피리딜프로피오닐(예를 들면, 3-(2-피리딜)-프로피오닐), 퀴놀릴카보닐(예를 들면, 퀴놀린-2-일카보닐), 이소퀴놀리닐카보닐(예를 들면, 이소퀴놀린-3-일카보닐), 비치환되거나 치환된 인돌릴카보닐(예를 들면, 2-, 3- 또는 5-인돌릴카보닐, 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌릴-2-카보닐), 사이클로헵타[b]피롤릴-5-카보닐, 피롤리딘-(2- 또는 3-)일-카보닐(피롤리디닐-2-카보닐(=프롤릴), 바람직하게는 D- 또는 L-형), 하이드록시피롤리디닐카보닐(예를 들면, 3- 또는 4-하이드록시피롤리디닐-2-카보닐), 옥소-피롤리디닐카보닐(예를 들면, 5-옥소피롤리디닐-2-카보닐), 피페리디닐카보닐(예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐카보닐), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴카보닐(예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-2-, -3- 또는 -4-카보닐) 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐(예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-1-, -3-, 또는 -4-카보닐), 이미다졸릴-저급 알카노일(예를 들면, 이미다졸릴카보닐(예를 들면, 이미다졸-1-일카보닐 또는 이미다졸-4-일카보닐), 이미다졸릴아세틸(예를 들면, 4-이미다졸릴아세틸) 또는 이미다졸릴프로피오닐(예를 들면, 3-(4-이미다졸릴)프로피오닐)), 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, 모르폴리노아세틸, 티오모르폴리노아세틸, 4-저급 알킬-1-피페라지노아세틸(예를 들면, 4-메틸-피페라지노아세틸), 인돌릴아세틸 또는 벤조푸라닐아세틸, 저급 알케노일(예를 들면, 아크릴로일, 비닐아세틸, 크로토노일 또는 3- 또는 4-펜테노일), 저급 알키노일(예를 들면, 프로피올로일 또는 2- 또는 3-부티노일), 사이클로알킬카보닐(예를 들면, 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸- 또는 사이클로헥실-카보닐), 비사이클로알킬카보닐(예를 들면, 데카하이드로-나프틸-2-카보닐, 엔도- 또는 엑소-노보닐-2-카보닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-2-일카보닐 또는 비사이클로[3.3.f]논-9-일카보닐), 트리사이클로알킬카보닐(예를 들면, 1- 또는 2-아다만틸-카보닐), 사이클로알케닐카보닐(예를 들면, 1-사이클로헥세닐카보닐 또는 1,4-사이클로헥사디에닐카보닐), 비사이클로알케닐카보닐(예를 들면, 5-노보넨-2-일카보닐 또는 비사이클로[2.2.2]옥텐-2-일카보닐), 사이클로프로필아세틸, 사이클로펜틸아세틸, 사이클로헥실아세틸 또는 3-사이클로헥실프로피오닐, 사이클로알킬-저급 알케노일(예를 들면, 사이클로헥실아크릴로일), 사이클로알케닐-저급 알카노일(예를 들면, 1-사이클로헥세닐아세틸 또는 1,4-사이클로헥사디에닐-아세틸), 페닐-저급 알카노일(예를 들면, 벤조일, 페닐아세틸 또는 3-페닐프로피오닐)이고;
즉 페닐 라디칼은 비치환되거나, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 피페리디노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-저급 알킬-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-메틸- 또는 4-에틸-피페라진-1-일메틸), 4-저급 알카노일-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸), 모르폴리노메틸, 티오모르폴리노메틸, 시아노 및/또는 니트로에 의해, 또는 α-나프틸- 또는 β-나프틸-저급 알카노일(이때 나프틸은 비치환되거나, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 페닐, 할로겐(예를 들면, 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시) 및/또는 니트로로 단일- 또는 다중-치환된다)에 의해 단일- 또는 다중-치환되고;
페닐-, α-나프틸, 또는 β-나프틸-저급 알카노일에서의 저급 알카노일은 비치환되거나, 예를 들면, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐), 카바모일, 저급 알킬카바모일, 디-저급 알콕시카바모일, 시아노 및/또는 옥소에 의해 치환되고;
예를 들면, 4-클로로메틸-, 4-브로모메틸-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-메톡시-, 4-모르폴리노메틸-, 4-티오모르폴리노메틸-, 4-시아노- 또는 4-니트로-벤조일, α-나프틸아세틸, β-나프틸아세틸, 저급 알킬페닐아세틸(예를 들면, 4-메틸-페닐아세틸), 저급 알콕시페닐아세틸(예를 들면, 4-메톡시페닐아세틸), 2-저급 알콕시-2-페닐아세틸(예를 들면, (R)- 또는 (S)-2-메톡시-2-페닐아세틸), 3-(p-하이드록시-페닐)-프로피오닐, 디페닐아세틸, 디(4-메톡시페닐)아세틸, 트리페닐아세틸, 3-α- 또는 3-β-나프틸프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-하이드록시-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시 프로피오닐(예를 들면, 3-페닐 또는 3-α-나프틸-2-네오-펜틸옥시-프로피오닐, 3-페닐-2-피발로일옥시- 또는 -2-아세톡시-프로피오닐, 3-α-나프틸-2-피발로일옥시- 또는 -2-아세톡시-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카복시메틸프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시카보닐-프로피오닐(예를 들면, 3-α-나프틸-2-에톡시카보닐-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-벤질옥시카보닐메틸-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-t-부틸카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노메틸-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-아세테닐-프로피오닐), 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4-시아노-부티릴, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-카복 시-부티릴, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-벤질옥시카보닐-부티릴, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4-옥소-펜타노일, 페닐-저급 알케노일(예를 들면, β-페닐-아크릴로일 또는 β-페닐비닐아세틸), 나프틸카보닐(예를 들면, α- 또는 β-나프틸카보 닐), 인데닐카보닐(예를 들면, 1-, 2- 또는 3-인데닐카보닐, 또는 인다닐카보닐(예를 들면, 1- 또는 2-인다닐카보닐)처럼 분지될 수 있다.
탄산의 세미에스테르의 바람직한 아실 기는 예를 들면, 비치환되거나 치환된 알콕시카보닐, 특히 저급 알콕시카보닐(예를 들면, 메톡시-, 에톡시- 또는 t-저급 알콕시-카보닐(예를 들면, t-부톡시카보닐)), 2-할로-저급 알콕시-카보닐(예를 들면, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐); 아릴-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 아릴메톡시카보닐)[이때, 아릴은 바람직하게는 탄소수 6 내지 14를 가지며, 비치환되거나, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 저급 알카노일옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 모노- 또는 디-하이드록시-저급 알킬카바모일, 할로-저급 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 헤테로사이클릴-저급 알킬(이때, 헤테로사이클릴은 저급 알카노일의 치환체로서 상기 정의된 바와 같고, 특히 헤테로사이클릴메틸이고, 이때 헤테로사이클릴은 고리 질소 원자에 의해 결합되고, 예를 들면, 피페리디노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-저급 알킬-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-메틸- 또는 4-에틸-피페라진-1-일메틸), 4-저급 알카노일-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸), 모르폴리노메틸 또는 티오모르폴리노메틸이다), 시아노 및/또는 니트로에 의해 단일- 또는 다중-치환, 바람직하게는 단일-치환되고, 특히 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 플루오레닐, 또는 저급 알킬(예를 들면, 메틸 또는 t-부틸), 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 t-부톡시), 하이드록시, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬) 및/또는 니트로로 단일- 또는 다중-치환된 페닐이고, 예를 들면, 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐), 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 디페닐메톡시카보닐), 디(4-메톡시페닐)메톡시카보닐, 트리틸옥시카보닐 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 9-플루오레닐-메톡시카보닐)이다]; 또는 또한 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(이때, 헤테로사이클릴은 푸란-2-일메톡시카보닐 또는 피리딘-2-, -3- 또는 -4-일메톡시카보닐과 같은 알카노일의 치환체로서 상기 정의된 바와 같다)이다.
N-치환된 카밤산의 바람직한 아실 기는 아미노카보닐 라디칼이고, 이때 아미노 기는 비치환되거나 치환된 저급 알킬에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖고, 이 치환체는 치환된 저급 알카노일에 대해서 상기 언급된 것으로부터 선택되고, 본원에 정의된 수로 존재하고, 바람직하게는 치환체는 하이드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 저급 알카노일옥시, 페닐-저급 알카노일옥시(예를 들면, 벤조일옥시 또는 페닐아세톡시), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐), 카바모일, 저급 알킬카바모일, 하이드록시-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬카바모일, 비스(하이드록시-저급 알킬)카바모일, 시아노, 옥소 및 C6-C12아릴(예를 들면, 페닐, 나프틸(예를 들면, 1- 또는 2-나프틸), 인다닐(예를 들면, 1- 또는 2-인다닐), 인데닐(예를 들면, 인덴-1-일) 또는 플루오레닐(예를 들면, 플루오렌-9-일)에서 선택되고;
아릴은 비치환되거나 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 저급 알카노일옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 모노- 또는 디-하이드록시-저급 알킬카바모일, 할로-저급 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 시아노 및/또는 니트로로 단일- 또는 다중-치환되고, 바람직하게는 단일-치환되고, 특히 언급된 라디칼중 하나, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 비치환된 저급 알킬에 의해 p-위치에서 치환된 페닐이고;
아릴은 바람직하게는 탄소수 6 내지 14를 갖고, 비치환되거나 예를 들면, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 저급 알카노일옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬-카바모일, 모노- 또는 디-하이드록시-저급 알킬카바모일, 할로-저급 알킬(예를 들면, 트리-플루오로메틸), 헤테로사이클릴-저급 알킬(이때 헤테로사이클릴은 저급 알카노일의 치환체로서 상기 정의된 바와 같고, 특히 헤테로사이클릴메틸이고, 이때 헤테로사이클릴은 고리 질소 원자에 의해 결합되어있고, 예를 들면, 피페리디노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-저급 알킬-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-메틸- 또는 4-에틸-피페라진-1-일메틸), 4-저급 알카노일-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸), 모르폴리노메틸 또는 티오모르폴리노메틸이다), 시아노 및/또는 니트로로 단일- 또는 다중-치환, 바람직하게는 단일-치환되고, 바람직하게는 상응하게 치환된 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸; 질소 원자에서 언급된 아릴 라디칼중 하나 이하를 갖는 N-치환된 카밤산의 라디칼이고; N-치환된 카밤산의 아실 기는 특히 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-카보닐(예를 들면, N-메틸, N-에틸, N,N-디메틸- 또는 N,N-디에틸-아미노카보닐) 또는 페닐-저급 알킬아미노카보닐이고, 이때 페닐은 비치환되거나 아릴의 정의에서 언급된 라디칼, 예를 들면, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸 또는 트리플루오로메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 카복시 및/또는 시아노에 의해 치환되고, 바람직하게는 서로 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체, 특히 예를 들면, p-위치에서 치환체중 하나, 예를 들면, N-벤질, N-(4-플루오로벤질)-, N-(4-클로로벤질)-, N-(4-트리플루오로메틸-벤질)- 또는 N-(4-시아노벤질)-아미노카보닐에 의해 치환되고;
특히 바람직한 것은 질소 원자에서 단 하나의 라디칼에 의해 치환된 아미노카보닐, 예를 들면, N-저급 알킬아미노카보닐(예를 들면, N-메틸- 또는 N-에틸-아미노카보닐) 또는 페닐-저급 알킬아미노카보닐(이때, 페닐은 비치환되거나 아릴의 정의에서 언급된 라디칼, 예를 들면, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸 또는 트리플루오로메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 카복시 및/또는 시아노로 치환된다), 바람직하게는 예를 들면, p-위치에서 서로 독립적으로 선택된 치환체중 3개 이하, 특히 치환체중 하나로 치환되고, 예를 들면, N-벤질-, N-(4-플루오로벤질)-, N-(4-클로로벤질)-, N-(4-트리플루오로메틸벤질)- 또는 N-(4-시아노벤질)-아미노카보닐이다.
비치환되거나 치환된 아미노산의 바람직한 아실 기는 카보닐 기에 의해 결합된 α-, β-, γ- 또는 δ-아미노산의 아미노산 잔기, 특히 단백질에서 일반적으로 발생하는 것과 같은 L-배위를 갖는 천연 α-아미노산 또는 이런 아미노산의 에피머, 즉, 비천연적인 D-배위를 갖는 아미노산 또는 이의 D, L-이성질체 혼합물, 이런 아미노산의 동족체(예를 들면, 아미노산 측쇄가 하나 또는 2개의 메틸렌 기에 의해 연장 또는 단축되고, 아미노 기는 β-, γ- 또는 δ-위치이고/이거나 메틸 기는 수소 또는 치환된 방향족 아미노산에 의해 치환될 수 있고, 이때 방향족 라디칼은 탄소수 6 내지 14이고, 예를 들면, 치환된 페닐알라닌 또는 페닐글리신(이때, 페닐은 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 저급 알카노일옥시(예를 들면, 아세톡시), 아미노, 저급 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노), 디-저급 알킬아미노(예를 들면, 디메틸아미노), 저급 알카노일아미노(예를 들면, 아세틸아미노 또는 피발로일아미노), 저급 알콕시카보닐아미노(예를 들면, t-부톡시-카보닐-아미노), 아릴메톡시카보닐아미노(이때 아릴은 바람직하게는 탄소수 6 내지 14이고, 예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐-아미노이다), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 카복시 및/또는 니트로에 의해 단일- 또는 다중-치환될 수 있다), 벤조-축합된 페닐알라닌 또는 페닐글리신, 예를 들면, α-나프틸알라닌 또는 수소화된 페닐알라닌 또는 페닐글리신(예를 들면, 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신)이다)에 의해 형성된다.
이들 아미노산 라디칼은 유리 아미노 또는 하이드록시 작용기, 바람직하게는 유리 아미노 작용기에서 카복실산 또는 탄산의 세미에스테르의 아실 기로서 아실에서 상기 언급된 라디칼중 하나, 비치환되거나 치환된 알킬, 특히 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 n-부틸)에 의해 치환될 수 있고, 이때 치환체는 예를 들면, 하이드록시, 저급 알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐), 카바모일, 저급 알킬카바모일, 하이드록시-저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬카바모일, 비스(하이드록시저급 알킬)카바모일, 시아노, 옥소, 사이클로알킬(예를 들면, C3-C8사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 비사이클로알킬(예를 들면, C6-C12비사이클로알킬(예를 들면, 데카하이드로나프트-2-일, 엔도- 또는 엑소-2-노보닐-비사이클로[2.2.2]옥 트-2-일 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일), 트리사이클로알킬(예를 들면, C9-C14트리사이클로알킬, 예를 들면, 1- 또는 2-아다만틸), 사이클로알케닐(예를 들면, C4-C8사이클로알케닐, 예를 들면, 1-사이클로헥세닐 또는 1,4-사이클로헥사디에닐), 비사이클로알케닐(예를 들면, 5-노보넨-2-일 또는 비사이클로[2.2.2]옥텐-2-일), 헤테로사이클릴(이는 3 내지 7개, 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하고 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 4개이하의 헤테로원자를 함유하고, 바람직하게는 언급된 헤테로원자중 1 또는 2개를 함유하고 고리는 그대로 존재하거나, 1회 또는 2회, 바람직하게는 1회, 벤조-, 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-축합된 형태이고, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리이고, 헤테로사이클릴은 비치환되거나 특히 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시(예를 들면, 벤질옥시), 하이드록시-저급 알킬(예를 들면, 하이드록시메틸), 할로겐, 시아노 및/또는 트리플루오로메틸로 치환되고, 예를 들면, 피롤-2,5-디하이드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헵타[b]피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴(예를 들면, 1,2,3-, 1,2,4- 또는 1,3,4-트리아졸릴), 테트라졸릴(예를 들면, 1- 또는 2-테트라졸릴, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-이속사졸릴, 테트라하이드로-티아졸릴, 테트라하이드로-이소티아졸릴), 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S,S-디옥소티오모르폴리노, 1,2-디하이드로- 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀릴 또는 1,2-디하이드로- 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴이다)에서 선택된 라디칼 하나 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 하나이고;
언급된 라디칼은 비치환되거나, 상기 언급된 바와 같이, 특히 저급 알킬(예를 들면, 4-저급 알킬-피페라진-1-일에서와 같이, 4-메틸- 또는 4-에틸-피페라진-1-일) 또는 저급 알카노일(예를 들면, 4-저급 알카노일-피페라진-1-일에서와 같이 4-아세틸-피페라진-1-일), 및 아릴, 바람직하게는 C6-C12아릴(예를 들면, 페닐, 나프틸(예를 들면, 1- 또는 2-나프틸), 인다닐(예를 들면, 1- 또는 2-인다닐), 인데닐(예를 들면, 인덴-1-일) 또는 플루오렌-9-일)로 치환되고, 언급된 아릴 라디칼은 비치환되거나 예를 들면, 저급 알킬(예를 들면, 메틸), 할로-저급 알킬(예를 들면, 클로로- 또는 브로모-메틸), 할로겐(예를 들면, 불소 또는 염소), 하이드록시, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시), 저급 알카노일옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알콕시카바모일, 모노- 또는 디-하이드록시-저급 알킬카바모일, 할로-저급 알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 헤테로사이클릴-저급 알킬(이때 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같고, 특히 헤테로사이클릴메틸이고, 이때 헤테로사이클릴은 고리 질소 원자에 의해 결합되고, 예를 들면, 피페리디노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-저급 알킬-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-메틸- 또는 4-에틸-피페라진-1-일메틸), 4-저급 알카노일-피페라진-1-일메틸(예를 들면, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸), 모르폴리노-메틸, 티오모르폴리노메틸이다), 시아노 및/또는 니트로로 단일- 또는 다중-치환되고, 바람직하게는 단일 치환되고;
특히 언급된 라디칼중 하나로 p-위치에서 치환된 페닐, 특히 상응하게 치환된 저급 알킬 라디칼, 특히 상응하게 치환된 메틸, 바람직하게는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸이거나, 또는 방법에 관한 부분에서 보호기로서 언급된 라디칼중 하나로 치환될 수 있거나 카복시 기에서 유도될 수 있다.
특히 바람직한 것은 그의 카보닐 기에 의해 결합된 글리신(H-Gly-OH), 알라닌(H-Ala-OH), 2-아미노부티르산, 3-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 3-아미노펜탄산, 4-아미노펜탄산, 5-아미노펜탄산, 3-아미노헥산산, 4-아미노헥산산 또는 5-아미노헥산산, 발린(H-Val-OH), 노발린(α-아미노발레르산), 루신(H-Leu-OH), 이소루신(H-Ile-OH), 노루신(α-아미노헥산산, H-Nle-OH), 세린(H-Ser-OH), 호모세린 (α-아미노-γ-하이드록시부티르산), 트레오닌(H-Thr-OH), 메티오닌(H-Met-OH), 시스테인(H-Cys-OH), 페닐알라닌(H-Phe-OH), 티로신(H-Tyr-OH), 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로-페닐알라닌, 4-카복실-페닐알라닌, β-페닐세린(β-하이드록시페닐알라닌), 페닐글리신, α-나프틸알라닌(H-Nal-OH), 사이클로헥실알라닌(H-Cha-OH), 사이클로헥실글리신, 트립토판(H-Trp-OH), 아스파트산(H-Asp-OH), 아스파라긴(H-Asn-OH), 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 글루탐산(H-Glu-OH), 글루타민(H-Gln-OH), 히스티딘(H-His-OH), 아르기닌(H-Arg-OH), 리신(H-Lys-OH), d-하이드록시리신, 오르니틴(α,δ-디아미노발레르산), 3-아미노프로판산, α,γ-디아미노부티르산 및 α,β-디아미노프로피온산에서 선택되는 아미노산 잔기이고, 특히, 알라닌, 발린, 노발린, 루신, 3-아미노프로피온산, 2-아미노부티르산, 3-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 3-아미노펜탄산, 4-아미노펜탄산, 5-아미노펜탄산, 3-아미노헥산산, 4-아미노헥산산 또는 5-아미노헥산산 및 이소루신에서 선택된 지방족 아미노산의 잔기이거나, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 메티오닌, 리신 및 페닐알라닌에서 선택된 아미노산이고;
각각의 언급된 아미노산이 D-, L- 또는 (D,L)-형인 것이 가능하고 바람직하게는 L-형(비대칭 탄소 원자가 없는 경우, 예를 들면, 글리신의 경우는 제외한다)이고;
존재하는 경우 α-아미노 기는 비치환되거나 예를 들면, 저급 알킬(예를 들면, 메틸, n-프로필 또는 n-부틸), 아미노-저급 알킬(예를 들면, 3-아미노프로필), 페닐- 또는 나프틸-아미노-저급 알킬(예를 들면, 3-페닐아미노-프로필), 페닐-저급 알킬(예를 들면, 벤질), 디페닐메틸, 트리틸 및/또는 헤테로사이클릴-저급 알킬(이때 헤테로사이클릴은 카복실산의 아실기에 대해 상기 정의된 바와 같다)에 의해, 특히 헤테로사이클릴메틸, 예를 들면, 푸라닐-저급 알킬(예를 들면, 2-푸릴메틸), 티에닐-저급 알킬(예를 들면, 2-티에닐메틸), 이미다졸릴-저급 알킬(예를 들면, 이미다졸-4-일메틸) 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜-저급 알킬(예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜-메틸)에 의해 모노- 또는 디-N-알킬화되고/되거나 예를 들면, 상기 언급된 카복실산의 아실 기에 의해, 특히 비치환되거나 상기 정의된 바와 같이 치환된 저급 알카노일, 특히, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 헤테로사이클릴-저급 알카노일(상기 정의된 바와 같다), 예를 들면, 푸란-2-일카보닐, 5-하이드록시-메틸-푸란-2-일카보닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, 인돌릴아세틸 또는 벤조푸라닐아세틸, 아릴-저급 알카노일(예를 들면, 벤조일 또는 페닐 아세틸), 또는 상기 언급된 탄산의 세미에스테르의 아실 기, 특히 저급 알콕시카보닐(예를 들면, t-부톡시카보닐) 또는 아릴-저급 알콕시카보닐(예를 들면, 벤질옥시카보닐)에 의해 N-아실화되고;
측쇄의 카복시 기는 유리 형태 또는 에스테르화 또는 아미드화된 형태로 존재하고, 예를 들면, 저급 알킬 에스테르 기(예를 들면, 메톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐)의 형태, 아릴 에스테르 기 또는 아릴-저급 알킬 에스테르 기의 형태이고, 이때 아릴은 페닐, 4-니트로페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 비페닐릴이고, 예를 들면, 4-니트로페녹시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐 기의 형태 또는 카바모일, 저급 알킬카바모일(예를 들면, 메틸카바모일), 디-저급 알킬카바모일 (예를 들면, 디메틸카바모일), 모노- 또는 디-(하이드록시-저급 알킬)-카바모일(예를 들면, 하이드록시메틸카바모일 또는 디(하이드록시메틸)카바모일) 또는 모노- 또는 디-(카복시-저급 알킬)카바모일 기(예를 들면, 카복시메틸카바모일 또는 디(카복시메틸)카바모일 기)의 형태이고;
a-위치가 아닌 측쇄의 아미노 기는 유리 형태 또는 알킬화된 형태, 예를 들면, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노(예를 들면, n-부틸아미노 또는 디메틸아미노)의 형태 또는 아실화된 형태, 예를 들면, 저급 알카노일-아미노(예를 들면, 아세틸아미노 또는 피발로일아미노), 아미노-저급 알카노일아미노(예를 들면, 3-아미노-3,3-디메틸프로피오닐아미노), 아릴-저급 알카노일아미노(이때, 아릴은 탄소수 6 내지 14의 탄소수를 갖고, 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이고, 비치환되거나, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카복시, 카바모일 또는 설파모일로 치환되고, 예를 들면, 4-하이드록시페닐부티릴이다), 저급 알콕시카보닐아미노(예를 들면, t-부톡시-카보닐아미노), 아릴메톡시카보닐아미노(이때 아릴은 탄소수 6 내지 14를 갖고, 예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노이다), 피페리딜-1-카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐의 형태로 존재하고/하거나;
측쇄의 하이드록시 기는 유리 형태 또는 에테르화 또는 에스테르화된 형태, 예를 들면, 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시 또는 t-부톡시), 아릴-저급 알콕시, 특히 페닐-저급 알콕시(예를 들면, 벤질옥시), 저급 알카노일옥시(예를 들면, 아세톡시) 또는 저급 알콕시카보닐옥시 기(예를 들면, t-부톡시카보닐옥시 기)의 형태로 존재한다.
바람직한 것은 알라닐, N-저급 알킬알라닐(예를 들면, N-메틸알라닐), 페닐알라닐, N-(벤질옥시카보닐)-페닐알라닐, N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-페닐알라닐, 아미노아세틸(글리실), N-저급 알킬아미노아세틸, N,N-디-저급 알킬아미노아세틸, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬아미노아세틸, N-저급 알킬-N-이미다졸릴-저급 알킬아미노-아세틸, N-저급 알킬-N-피리딜-저급 알킬아미노아세틸, N-저급 알킬-N-저급 알콕시-카보닐아미노아세틸, N-페닐-저급 알콕시카보닐-N-저급 알킬아미노아세틸, N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-저급 알킬아미노아세틸(예를 들면, N-메틸-아미노아세틸), N,N-디메틸아미노아세틸, N-메틸-N-(n-부틸)아미노아세틸, N-메틸-N-벤질아미노아세틸, N-메틸-N-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜메틸]-아미노아세틸(예를 들면, N-메틸-N-(2- 또는 3-)피리딜메틸아미노아세틸), N-(이미다졸-4-일메틸)-N-메틸-아미노아세틸, N-메틸-N-t-부톡시카보닐아미노아세틸, N-벤질옥시카보닐-N-저급 알킬아미노아세틸, N-모르폴리노-카보닐아미노아세틸, 3-아미노프로피오닐, 2-아미노부티릴, 3-아미노부티릴, 4-아미노부티릴, 4-(N,N-디메틸아미노)부티릴, 3-아미노펜타노일, 4-아미노펜타노일, 5-아미노펜타노일, 3-아미노헥사노일, 4-아미노헥사노일, 5-아미노헥사노일, 발릴, N-페닐아세틸-발릴, N-아세틸-발릴, N-(3-페닐프로피오닐)-발릴, N-(2-, 3-, 4-피리딜카보닐)-발릴, N-메톡시카보닐-발릴, N-이소부톡시카보닐-발릴, N-t-부톡시카보닐-발릴, N-벤질옥시카보닐-발릴, N-(모르폴리노카보닐)-발릴, 노발릴, 루실, N-아세틸-루실, N-(2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐)-루실, N-(벤질옥시카보닐)-루실, 이소루실, N-아세틸-이소루실, N-프로피오닐-이소루실, N-(벤질옥시-카보닐)-이소루실, N-(t-부톡시카보닐)-이소루실, 메티오닐, 리실, 글루타밀, γ-(N-벤질옥시카보닐)-글루타밀, 아스파라길 및 β-(N-벤질옥시카보닐)아스파라길에서 선택되는 치환된 아미노산이고, 아미노산 잔기는 바람직하게는 (L)- 또는 (D)- 또는 (D,L)-형(비대칭 탄소 원자가 없는 경우, 예를 들면, Gly인 경우는 제외한다)일 수 있다.
이들 화합물에서 유리 수소 원자를 갖는 하이드록시 또는 아미노 기가 이중 결합이 발생하는 탄소 원자에 위치하는 경우, 예를 들면, 치환된 저급 알케닐 또는 저급 알키닐의 경우, 토토머 형태(케토/에놀 토토머 또는 이민/에나민 토토머로부터 발생)가 가능하다. 당분야에 숙련된 이들에게 익숙한 이들 및 유사한 토토머는 본 발명의 범위에 또한 포함된다. 이런 화합물에 토토머가 발생하지않는 것(예를 들면, 이중 결합이 발생되는 탄소 원자에 -OH 또는 -NH-가 결합되지 않는 경우)이 바람직하다.
c)에서 상기 언급된 화합물의 염은 특히 산 부가염, 염기와의 염, 여러 염-형성 기가 존재하는 경우 적절하게 혼합된 염 또는 내부 염, 특히 약학적으로 허용가능한 무독성 염이다.
c)에서 전술된 이들 화합물은 예를 들면, 1994년 4월 27일자로 공개된 유럽 특허 공개 제 594 540-A1 호 및 1994년 4월 24일자로 공개된 캐나다 특허원 제 2108 934-A1 호에 더욱 자세히 기술되어 있다.
d) 고쉬(Ghosh, A.K.) 등의 문헌[J. Med. Chem., 36(16), 2300(1993)], 터커(Tucker, T.J) 등의 문헌[J. Med. Chem., 35(14), 7525(1992)], 바카(Vacca, J.P.)등의 문헌[Proc. Nat'l Acad. Sci USA, 91(9), 4096(1994)]에서 발견되는 화합물, 특히 하기 구조를 갖는 화합물 L-735,524:
e) 초(Cho, S.Y.) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(5), 715(1994)] 및 세파드(Shepard, T.A.)의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(11), 1391(1994)]에서 발견되는 화합물, 예를 들면, 하기 구조를 갖는 LY-289612 및 유도체:
f) 1993년 2월 3일자로 공개된 유럽 특허 공개 제 526 009-A1 호에서 발견되는 화합물;
g) 미국 특허 제 4,661,473 호에서 발견되는 하기 일반식의 화합물 (L-689,502):
h) 미국 특허 제 5,192,668 호에서 발견되는 하기 일반식의 화합물 (L-694,746):
i) 1994년 7월 7일자로 공개된 국제 특허 공개 공보 제 94/14436 호에서 발견되는 하기 구조를 갖는 화합물:
j) 1994년 6월 21일부터 25일까지 유타주 솔트 레이크 시티에서 개최된 24회 내셔날 메디시날 케미스트리 심포지움에서 소개된 하기 일반식 (I) 내지 (IV), (VI), (VII) 및 (IX)의 화합물:
(또한 1983년 9월 15일자로 공개된 유럽 특허 공개 제 560 268-A1 호를 참고할 수 있다)
특히 바람직한 것은 미국 특허 제 5,196,438 호에서 발견되는 프로테이네이즈 억제제 N-t-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본원에서 예상되는 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체는 하나 이상의 중간쇄 지방산의 모노글리세라이드 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 담체는 또한 중간쇄 지방산의 디- 및 트리글리세라이드 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드는 또한 부분적으로 에톡시화될 수 있다. 보다 바람직하게는, 중간쇄 지방산 글리세라이드는 C8내지 C10중간쇄 지방산의 모노글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 C8내지 C10중간쇄 지방산 글리세라이드로 구성된 군에서 선택된다. 중간쇄 지방산은 탄소수 8 내지 10을 갖는 지방산을 의미한다. 중간쇄 지방산의 예로는 카프릴산(탄소수 8) 및 카프르산(탄소수 10)이 있다.
글리세라이드는 하기 화학식 3을 갖는다:
상기 식에서,
R, R' 및 R"는 H 또는 -C(O)-(CH2)m-CH3(이때, m은 4 내지 10의 정수이다)이고, 단 R, R' 및 R"중의 하나 이상은 -C(O)-(CH2)m-CH3이다. R, R' 및 R"중 하나만이 -C(O)-(CH2)m-CH3인 경우, 화학식 3은 모노글리세라이드를 나타낸다. R, R' 및 R"중 2개가 -C(O)-(CH2)m-CH3인 경우, 화학식 3은 디글리세라이드를 나타낸다. R, R' 및 R" 모두가 -C(O)-(CH2)m-CH3인 경우, 화학식 3은 트리글리세라이드를 나타낸다.
바람직한 글리세라이드는 상표명 캡뮬(CAPMUL) MCM 또는 캡뮬 MCM90으로 시판되는 포화 C8-C10(예를 들면, 카프릴 및 카프르) 지방산의 모노- 및 디-글리세라이드의 혼합물이고, 이 둘중 하나는 아메리칸 오일 케미스츠 소사이어티(AOCS)의 시험 방법 Cd 11-57에 의해 결정되는 바와 같이 최소 70%의 알파 모노글리세라이드를 함유한다. 캡뮬 MCM90은 일반적으로 약 83 내지 약 95% 모노글리세라이드를 함유한다. 캡뮬 MCM은 2.5의 최대 산가를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 산가는 AOCS 시험 방법 Cd3a-63에 의해서 결정되는 바와 같고, 산가는 기질 1.0g의 유리 산을 중화시키는데 필요한 수산화 칼륨의 ㎎을 의미한다. 문헌[USP XXII Chemical Tests/Fats and Fixed Oils(401)]을 참고할 수 있다.
캡뮬 MCM은 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 캐피탈 시티 프로덕츠 캄파니(Capital City Products Co.) 또는 스웨덴 칼샴 소재의 애버텍 인코포레이티드(Abertech, Inc)에서 시판된다. 바람직하게는, 이 물질은 약 0.5 이하의 산가를 갖는다. 보다 바람직한 글리세라이드는 약 0.26 이하, 더 바람직하게는 0.1 이하, 가장 바람직하게는 0.04 이하의 산가를 갖는 캡뮬 MCM이다. 다른 유사한 물질은 기체 크로마토그래피에 의해 결정된 바에 의하면 최소 45%의 모노글리세라이드를 함유하는 상표명 임위터(IMWITTOR) 988(독일 휠스(Huls))(글리세롤-모노-디-카프릴레이트)로 시판된다. 임위터 988은 약 50%의 모노글리세라이드, 약 40%의 디글리세라이드 및 약 6%의 트리글리세라이드의 전형적인 조성을 갖는다(모든 %는 기체 크로마토그래피에 의해 결정된다). 임위터 988은 약 2(단위는 ㎎KOH/g)의 최대 산가를 갖는다.
부분적으로 에톡시화된 글리세라이드는 바람직하게는 유리 하이드록시기가 에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 옥사이드로 에톡시화된 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물인 액체이다. 보다 구체적으로는, 부분적으로는 에톡시화된 글리세라이드는 폴리에틸렌 글리콜 300 C8-C10중간쇄 지방산 글리세라이드 조성물이고, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 500의 평균 분자량을 갖는다(약 6 내지 약 8몰의 에틸렌 옥사이드의 등가물). 이런 것은 휠스 아크티엔게젤샤프트 또는 미국 뉴저지주 피스카타웨이소재의 휠스 아메리카의 상품명 소프티겐(SOFTIGEN) 767로 시판된다. 소프티겐 767은 쇄 길이가 C8-C10인(C8및 C10지방산이 90%초과이고, C6및 C12지방산이 2% 미만이다) 천연, 포화, 짝수의 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드의 블렌드이고, 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R은 C8-C10지방산의 아실 잔기이고,
p는 3 또는 4이다.
소프티겐 767은 또한 CTFA(코스메틱스, 토일레트리 앤드 프래그란스 어소시에이션)에서 상표명 PEG-6 카프릴산/카프르산 글리세라이드로 공지되어있다. 부분적으로 에톡시화된 글리세라이드는 또한 미국 뉴저지주 웨스트우드 소재의 가트포세 코포레이션(Gattefosse corporation)의 상표명 라브라솔(LABRASOL)(포화 폴리글리콜화된 C8-C10글리세라이드; CTFA 명칭 PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세라이드)로 수득될 수 있다.
본 발명에서 예상될 수 있는 조성물은 중간쇄 지방산 글리세라이드에 대해 약 100%의 포화 C8-C10지방산의 모노-디글리세라이드(예를 들면, 캡뮬 MCM) 및 0%의 폴리에틸렌 글리콜 300-카프릴산/카프르산 글리세라이드(예를 들면, 소프티겐 767) 내지 약 100%의 폴리에틸렌 글리콜 300-카프릴산/카프르산 글리세라이드(예를 들면, 소프티겐 767) 및 약 0%의 포화 C8-C10지방산의 모노-디글리세라이드(예를 들면, 캡뮬 MCM)의 배합을 포함한다.
조성물은 또한 PEG 400 및 PEG 8000(분자량 약 400 및 8000의 폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리옥실(40) 피마자유(평균 40 내지 45몰의 에틸렌 옥사이드를 갖는 피마자유; PEG-40 수소화된 피마자유(CFTA)로 알려져 있고; 바스프(BASF)의 크레모포(Cremophor) RH-40로서 시판된다)를 포함한다. 크레모포 RH-40은 하기의 전형적인 물성을 갖는다: 1.0 이하의 산가; 약 60 내지 80의 하이드록실가; 및 약 50 내지 60의 비누화가. 특정한 다른 조성물은 또한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체)를 함유할 수 있다.
다양한 단위 투여 형태중에서, 예를 들면, 경질 겔라틴 캡슐, 연질 겔라틴 캡슐, 정제, 캐플렛, 장내 피복 정제, 장내 피복 경질 겔라틴 캡슐, 장내 피복 연질 겔라틴 캡슐, 미니캡슐, 드라지, 용액, 유화액, 현탁액, 시럽, 스프레이 및 좌제를 예상할 수 있고, 연질 겔라틴 캡슐, 장내 피복 연질 겔라틴 캡슐, 미니캡슐 및 좌제가 바람직한 단위 투여 형태이고, 연질 겔라틴 캡슐 및 미니캡슐이 특히 바람직한 단위 투여 형태이다.
단위 투여 형태에 대한 프로테이네이즈 억제제의 양은 미니캡슐을 제외하고는 약 10 내지 약 3000㎎, 바람직하게는 약 25 내지 약 1800㎎, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 600㎎, 보다 더 바람직하게는 약 50 내지 약 400㎎, 보다 더 바람직하게는 약 120 내지 약 300㎎, 가장 바람직하게는 약 200㎎의 양이다. 미니캡슐의 경우, 프로테이네이즈 억제제의 양은 약 0.5 내지 약 2㎎(이는 약 5 내지 약 10㎎ 액체의 충진 부피에 상응한다). 다르게는, 미니캡슐의 크기는 약 0.5 내지 약 5㎜의 직경, 바람직하게는 약 1 내지 약 2㎜의 직경이다.
정제, 피복된 정제, 드라지 및 경질 겔라틴 캡슐의 제조의 경우, 프로테이네이즈 억제제는 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들면, 정제, 드라지 및 경질 겔라틴 캡슐용 부형제로서 이용할 수 있다.
연질 겔라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형물 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사용 용액에 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 단위 투여형 약학 조성물은 방부제, 용해제, 증점제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키기위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 산화방지제는 dl-알파 토코페롤이고, 이는 본 발명의 제제중에 약 0.01 내지 약 0.5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 단위 투여형 약학 조성물은 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
약 120 내지 약 300㎎, 바람직하게는 약 200㎎의 프로테이네이즈 억제제를 함유하는 조성물의 경우, 조성물은 하기 범위의 물질(조성물의 중량% 기준)을 함유할 수 있다:
C8-C10지방산 모노글리세라이드(예를 들면, 캡뮬 MCM 또는 임위터 988) 40 내지 80%
dl-α-토코페롤 0.01 내지 0.5%
폴리비닐피롤리돈 0 내지 30%
PEG 400 0 내지 30%
폴리옥실(40) 피마자유 0 내지 12%
PEG 8000 0 내지 5%
폴리글리콜화된 C8-C10지방산 글리세라이드(예를 들면, 라브라솔 또는 소프티겐 767) 0 내지 10%
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 0 내지 25%
바람직하게는, 약 200㎎의 프로테이네이즈 억제제를 함유하는 조성물의 경우, 조성물은 약 40 내지 80%의 C8-C10지방산 모노글리세라이드, 약 0.5%의 dl-α-토코페롤, 약 0 내지 28%의 PEG-400, 약 0 내지 10%의 폴리옥실(40) 피마자유 및 약 0 내지 30%의 폴리비닐피롤리돈을 함유한다. 또한, 바람직한 조성물은 모두 약 200㎎의 프로테이네이즈 억제제를 함유하고 (a) 약 0.5%의 dl-α-토코페롤 및 약 79.5%의 C8-C10지방산 모노글리세라이드; 및 (b) 약 0.5%의 dl-α-토코페롤, 약 40 내지 76.5%의 C8-C10지방산 모노글리세라이드, 약 0 내지 27.5%의 폴리옥실(40) 피마자유, 및 약 20 내지 30%의 폴리비닐피롤리돈이다. 보다 바람직한 조성(㎎/캡슐)은 하기와 같다:
물질 A23 A24 A25
프로테이네이즈 억제제 200 200 200
dl-α-토코페롤 5 5 5
캡뮬 MCM 795 765 400
PEG 400 275
폴리옥실(40) 피마자유 100
폴리비닐피롤리돈 30 20
총 1000 1000 1000
하기 실시예는 프로테이네이즈 억제제의 예로서 N-t-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(이하에서는 "화합물 A"로 언급된다) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 수행된 작업을 개시한다. 당분야에 숙련된 이들은 본 발명 및 실시예가 전술된 프로테이네이즈 억제제 및 일반적인 다른 프로테이네이즈 억제제에 관한 것임을 인식할 것이다.
실시예 1
하기 시험된 다양한 제제 및 본 발명에 의해 예상되는 다른 것들은 하기 방식으로 제조되었다. 예로서 하기 토의된 제제 A-63은 다음과 같이 제조된다:
화합물 A를 체에 걸러 큰 물질을 제거하였다.
769.0㎎의 캡뮬 MCM 및 1.0㎎의 dl-α-토코페롤(모두 액체로서)을 적합한 용기에 담고 연속적으로 교반하면서 55 내지 60℃로 가열시켰다. 30.0㎎의 폴리비닐피롤리돈 K30(PVP K30; 약 30,000의 평균 분자량)을 용기에 첨가하고 용해될 때까지 교반시켰다. 액체의 온도를 55 내지 60℃의 온도에서 유지시키면서 격렬하게 교반하는동안 200.0㎎의 체질된 화합물 A를 조심스럽게 액체로 살수시켜 액체에 서서히 첨가하였다.
모든 화합물 A가 용해되었으면, 용기를 열원으로부터 제거하고, 교반을 중단시키고, 결과로 생성된 액체가 실온(약 20℃)이 되게 하였다. 그런다음, 냉각된 액체를 연질 겔 캡슐에 충진시켰다.
화합물 A가 글리세라이드에 용해되는 시간이 길어지는 것을 방지하기위해 가열 온도를 55℃이상으로 선택하였다.
실시예 2
본 발명의 제제 A-23, A-24, A-59 및 A-63은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다. 제제 A-63은 상기 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 제제 A-23, A-24 및 A-59는 실시예 1에서 개시된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
물질 ㎎/캡슐
제제 A-23 제제 A-24 제제 A-59 제제 A-63
화합물 A 200.0 200.0 200.0 200.0
캡뮬 MCM90 795.0 765.0 599.2 769.0
DL-α-토코페롤 5.0 5.0 0.8 1.0
PVP K30 30.0 30.0
총 1000.0 1000.0 800.0 1000.0
실시예 3
본 발명의 제제 A-63을 본 발명의 제제가 아닌 제제 A-14[가공용 정제수 92.590mg과 63.300㎎의 무수 락토즈, 60.000㎎의 미세결정성 셀룰로즈(아비셀 (Avicel) PH 102), 16.000㎎의 나트륨 전분 글리콜레이트, 8.000㎎의 포비돈(폴리비닐피롤리돈) K30 및 4.000㎎의 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 담체중의 화합물 A-메실레이트 염 235.337㎎(화합물 A 200.000㎎에 상응)을 경질 겔라틴 캡슐에 충진시킨 제제]와 비교하는 지원자 연구를 수행함으로써 생체이용성을 평가하였다.
각각의 연구에 12명의 남성 지원자를 고용하여 식사후에 동량의 600㎎의 화합물 A를 각각 제공하였다. 즉, 각각 200㎎의 경질 겔라틴 캡슐의 제제 A-14 3캡슐 및 각각 200㎎의 연질 겔라틴 캡슐의 제제 A-63 3캡슐을 제공하였다. 200㎎은 경질 또는 연질인 각각의 캡슐이 동량의 200㎎의 화합물 A를 함유함을 나타낸다.
14일의 스크리닝 기간 후에, 각각의 환자에게 본 발명의 제제인 제제 A-63 또는 본 발명의 제제가 아닌 제제 A-14를 표준 식사((1) 아침: 100㎖의 우유와 함께 한 그릇의 콘 플레이크, 베이컨 2조각, 2개의 계란 후라이, 2조각의 버터바른 토스트, 100㎖의 오렌지 쥬스, 및 150㎖의 탈카페인 처리한 커피 또는 차 또는 (2) 점심: 200㎖의 스프, 4조각의 빵으로 만든 샌드위치, 초콜렛 비스켓, 오렌지 또는 사과 및 150㎖의 탈카페인 처리한 커피 또는 차)후 5분 이내에 단일 투여량으로 투여하였다.
투여 직전, 및 투여한 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간후에 혈액 시료를 채취하였다. 최소 6일의 세출(washout) 기간후에, 각각의 지원자에게 표준 식사후에 각각의 연관된 제제의 제 2 투여량을 투여하고, 혈액 시료를 전술한 시간에 채취하였다. 또다른 최소 6일의 세출 기간후에, 각각의 지원자에게 표준 식사후에 각각의 연관된 제제의 제 2 투여량을 투여하고, 혈액 시료를 전술한 시간에 채취하였다.
생물학적 유체중의 화합물 A의 혈장 시료를 후술하는 바와 같이 고상 시료 준비 및 238nm에서 자외선 검출기를 이용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC/UV)에 의해 분석하였다.
C8어드밴스드 오토메이티드 샘플 프로세서(AASP) 카트리지를 이용하여 혈장 시료로부터 화합물 A를 추출하였다. 정량 한계는 0.5ng/㎖의 1.0㎖의 혈장에 대해 각각 0.5%의 정밀도 및 99.1%의 정확도를 갖는다.
정맥 혈액 시료(10㎖)를 응고방지제로서 리튬 헤파린을 함유하는 유리 벡톤 디킨슨 배큐테이너(Becton Dickinson Vacutainer) 또는 폴리프로필렌 사스태트(Sarstadt) 모노베트에 넣고 얼음에 두었다. 시료를 1500g에서 1시간동안 원심분리하고 혈장을 5㎖의 폴리스티렌 스크류 탑 튜브에 옮기고 -20℃에서 냉동 저장시켰다. 분석용 실험실로 이동시키기 전에, HIV 양성 환자로부터의 혈장 시료를 존재하는 임의의 HIV를 파괴시키기위해 56℃(±1℃)에서 2시간동안 수욕에서 열처리하여 불활성화시켰다. 그런 다음 시료를 -20℃에서 재냉동시켰다. 분석용 실험실에서 분석하기 전에, 시료를 동일하게 열처리하였다.
0.5M 모노클로로아세트산의 300㎕ 분취액을 각각 1㎖의 혈장, 표준물 또는 미지물에 첨가하고, 시료를 와동시킨후 미세원심분리기(MSE)에서 3분동안 원심분리시켰다.
AASP 프렙 스테이션(바리안(Varian), 영국 왈톤 온 템즈 소재)을 사용하여, C8결합상 AASP 카세트(존스 크로마토그래피(Jones Chromatography), 영국 웨일즈 헨고에드 소재)를 2x1㎖의 메탄올 및 2x1㎖의 0.001M의 암모늄 아세테이트(pH 3) 완충액으로 하도하였다. 그런 다음 혈장 시료를 카세트에 부하하고 2x1㎖의 0.01M 암모늄 아세테이트 및 1㎖의 0.01M 암모늄 아세테이트(pH 3) 완충액:메탄올(60:40)로 세척하였다. 카세트를 AASP 시스템으로 이동시키고 시료를 HPLC 시스템(크라토스 스펙트로플로우(Kratos Spectroflow) 400 펌프, ABI, 영국 와링턴 소재; AASP 소량주입기, 바리안, 영국 왈톤 온 템즈 소재; LKB 2141, 다양한 파장 탐지기, 파마시아/엘케이비(Pharmacia/LKB), 영국 밀톤 케이네스 소재)으로 용출시켰다.
AASP 카세트를 주입전 10주기 및 주입후 10주기동안 메탄올:물:빙초산(48.8:48.8:2.4)의 분취액으로 퍼징하였다. 밸브 리셋 시간은 전형적인 주기 시간의 경우 1분이고, 작동 시간은 15분이었다.
용출액은 메탄올: 0.01M 암모늄 아세테이트:빙초산(90:9.75:0.25)이고, 유속은 2㎖/분이고, 생성된 배압은 약 800psi이었다. 워터스 RCM 8x10 압축 단위(워터스(Waters), 영국 해로우 소재)와 부합된 페닐-노바-팩 카트리지(4㎛)(워터스, 영국 해로우 소재)와 함께 페닐-노바-팩 가드-팩(워터스, 영국 해로우 소재)을 이용하였다. UV 검출기를 238nm에 고정시켰다. 이들 조건은 화합물 A에 대해 약 10분의 잔류 시간(retention time)을 생성하였다. 잔류 시간은 분석용 칼럼(잔류 실란올 기의 수에 의존), 이동상중의 암모늄 아세테이트의 농도 및 메탄올의 양에 따라 달랐다. 내생 성분으로부터 화합물 A의 최적 분리는 10분의 잔류 시간으로 수득되고, 이동상을 제조하기위해 사용된 암모늄 아세테이트의 농도를 다양하게하여 수득되었다. 암모늄 아세테이트의 농도를 각각의 분석용 칼럼에 대해 약 0.006 내지 약 0.019M로 확립하였다.
화합물 A의 피크 높이는 컴퓨터 적분기(맥시마(Maxima) 820 크로마토그래피 자료 수집 시스템, 워터스, 영국 해로우 소재)를 이용하여 자동으로 계산되었다. 피크 높이 또는 피크 높이 비율 대 화합물 A의 농도는 선형 계산 곡선을 구축하기위해 이용되었고, 프로그램의 RODAS 슈트(로슈 프로덕츠 리미티드(Roche Products Ltd.), 영국 웰윈 가든 시티 소재)를 이용하여 후속적인 환자 시료 농도를 계산하였다. 계산 곡선은 반복적인 재칭량된 선형 최소 제곱 회귀를 이용하여 확립되었다. 최대 농도(Cmax)에 대한 시간, 최대 혈장 농도에 이르는 시간(Tmax) 및 혈장 농도의 하부 영역-시간 프로파일(AUC)은 각각의 제제의 혈장 농도- 시간 프로파일로부터 결정하였다. 통계적 분석, 예를 들면, 평균값, 변화율(%) 및 중간값을 또한 계산하였다.
본 발명의 제제인 제제 A-63을 본 발명의 제제가 아닌 제제 A-14와 비교한 상대적인 약학동력 변수는 하기 표 2에 나타내었다.
제제 통계 변수(단위)
Cmax Tmax tlag AUC*
(ng/㎖) (h) (h) (ng·h/㎖)
제제 A-63 평균값 334.6 - - 701.4
변화율(%) 70.9 - - 80.9
중간값 273.6 1.5 0 530.1
제제 A-14 평균값 61.85 - - 194.9
변화율(%) 62.3 - - 59.3
중간값 57.17 4.5 0.5 189.9
*AUC는 최종 측정된 혈장 농도에 대해 계산된다.
표 2의 자료는 본 발명의 제제 A-63이 본 발명이 아닌 제제 A-14에 비해서 5배 이상의 Cmax를 나타냄을 보여준다. 본 발명의 제제 A-63은 본 발명이 아닌 제제 A-14에 비해 3.5배 이상의 AUC를 나타낸다. 이 평가의 결과는 놀라웠다.
화합물 A-메실레이트 염(본 발명이 아닌 제제 A-14에 사용되었다)은 화합물 A계보다 더 큰 용해도를 갖는다(즉, 물중에서 실온에서 2.55 대 0.03㎎/㎖; pH 1.1(HCl)에서 실온에서 0.06 대 0.05㎎/㎖; 및 pH 5.4의 인산염 완충액에서 2.32 대 0.01 미만). 화합물 A의 메실레이트 염은 화합물 A계와 비교시 수성 매질에서 용해도가 더 크기 때문에 제제 A-14에 사용하였다. 본 발명이 아닌 제제 A-14에서 화합물 A계를 사용하였다면, 생체이용성은 화합물 A계의 낮은 수성 용해도 때문에 표 2에 나타낸 것보다 더 적게 될 것이다. 그러나, 비히클로서 글리세라이드를 함유하는 본 발명의 제제 A-63에서는, 유리 염기로서 화합물 A가 화합물 A의 메실레이트 염보다 더 큰 용해도를 갖는다.
실시예 4
본 발명에서 예상되는 다른 제제는 하기와 같다:
항목 번호 물질(㎎/캡슐) 제제 A-25 제제 A-28 제제 A-29
1 화합물 A 200.00 200.00 200.00
2 캡뮬 MCM 400.00 750.00 550.00
3 PEG 400 275.0 0 0
4 PEG 8000 0 49.65 0
5 PEG (40) 피마자유 100.0 0 0
6 폴리옥시에틸렌-폴리옥시-프로필렌 공중합체 0 0 249.65
7 PVP 30 20.0 0 0
8 dl-α-토코페롤 5.0 0.35 0.35
총 충진 중량(㎎) 1000.0 1000.0 1000.0
상기 표 3의 제제는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
적합한 용기중에 항목 2, 3, 4, 5, 6 및 7을 혼합하여 교반하면서 혼합물을 약 50℃로 가온시킨다. 화합물 A(항목 1)를 혼합물에 첨가하면서 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합시킨다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 그런 다음, dl-α-토코페롤(항목 8)을 첨가하고 용해될 때까지 혼합시킨다. 사이즈 16의 장방형 연질 겔라틴 캡슐에 충진시킨다.
실시예 5
본 발명에 의해 예상되는 다른 제제의 추가의 실시예는 하기와 같다:
성분 mg/캡슐
화합물 A 200 200 200 200
캡뮬 MCM 795 400 400 695
PEG(40) 피마자유 0 120 0 0
PEG 400 0 275 295 0
PEG(8) 카프릴산/카프르산글리세라이드 0 0 100 0
dl-α-토코페롤 5 5 5 5
총 1,000 1,000 1,000 1,000
상기 표 4의 제제는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
적합한 용기중에서 캡뮬 MCM 및 사용되는 경우, PEG(40) 피마자유, PEG 400, PEG(8) 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 및 dl-α-토코페롤을 교반하면서 혼합하고 혼합물을 약 50℃로 가온시킨다. 화합물 A를 혼합물에 첨가하고 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합한다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 적절한 크기의 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐에 충진시킨다. 경질 겔라틴 캡슐을 밀봉시켜 충진된 물질이 누출되는 것을 방지할 수 있다.
본원에 기재된 모든 공보 및 특허원을 각각의 개별적인 공보 또는 특허원이 구체적으로 및 개별적으로 참고로 혼입되는 정도로 참고로 혼입한다.
다수의 본 발명의 양태가 본원에 개시되었지만, 본 발명의 조성물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공하기위해 양태를 변형시킬 수 있음은 명확하다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 명세서에서 정의된 모든 다른 양태 및 변형을 포함하고, 첨부된 청구의 범위에 의해 인식될 수 있고; 본 발명은 예로써 본원에 제시된 특정한 양태에 의해 한정되지않는다.

Claims (7)

  1. (a) 치료효과량의 바이러스 기원의 아스파테이트 프로티에이즈 억제제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르(이들의 염을 포함한다) 및
    (b) 상기 억제제를 용해시키기에 충분한 양으로 존재하는 C8-C10중간쇄 지방산의 모노글리세라이드를 갖는 약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 단위 투여형 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (b)의 모노글리세라이드 대 (a)의 비율이 중량을 기준으로 약 1.5이상인 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (b)의 모노글리세라이드 대 (a)의 비율이 약 3.0이상인 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    (b)의 산가가 약 0.04이하인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    폴리비닐피롤리돈을 더욱 포함하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    (a)가 N-t-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    조성물의 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 0.5%의 dl-α-토코페롤을 또한 포함하는 조성물.
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