UA44316C2

UA44316C2 - Фармацевтична композиція, що містить інгібітор протеїнази та моногліцерид

Info

Publication number: UA44316C2
Application number: UA97125859A
Authority: UA
Inventors: Карол Енн Бейлі; Джоузефін Крістін Фердінондо; Нейвніт Шах
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг; Ф. Хоффманн Ля Рош Аг
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 2002-02-15
Also published as: CO4700448A1; MA23900A1; YU49308B; SI0831826T1; TW452492B; SV1996000040A; KR100267437B1; UY24248A1; ZA964448B; AR002759A1; KR19990022425A; HRP960271B1; SA96170162B1; MY116525A; PE4398A1; RO115113B1; EG24294A; HRP960271A2; YU33796A; US6008228A

Abstract

Приведено композиції, які підвищують біодоступність інгібіторів протеїнази. До складу композицій входить фармацевтично прийнятний носій, який включає моногліцериди жирних кислот з ланцюгом середньої довжини.

Description

У цій галузі добре відоме те, що численні захворювання спричинюються ретровірусами.

Наскільки відомо на цей час, СНІД є захворюванням імунної системи, яка викликається ретровірусом ВІЛ (Вірус імунодефіциту людини). За приблизними оцінками Всесвітньої Організації Здоров'я хвороба, яка вразила понад 10 мільйонів чоловік, продовжує поширюватись і, практично, у всіх випадках закінчується смертю пацієнту.

Ретровіруси ВІЛ-1 та ВІЛ-2 було ідентифіковано, як причину захворювання, їх було вивчено засобами молекулярної біології.

Ретровірусна протеаза є протеолітичним ферментом, який, внаслідок аспартатного залишку у активному центрі, розглядається, як аспартатпротеаза і приймає участь у визріванні нових інфекційних вібріонів у інфікованих клітинах у репродуктивному циклі ряду ретровірусів.

Наприклад, у геномі кожного з ВІЛ-1 та ВІЛ-2 є ділянка, яка кодує "дад-протеазу". Ця "дад-протеаза" несе відповідальність за правильне протеолітичне розщеплення білків-попередників, які продукуються ділянками геному, які кодують "групоспецифічні антигени" (дад). Під час розщеплення вивільнюються структурні протеїни нуклеоїду вірусу. Сама "дад-протеаза" є складовою білка-попередника, який кодується полігеномною ділянкою

ВІЛ-1 та ВІЛ-2. До складу цього білка входять також ділянки "зворотньої транскриптази" та "інтегрази" і, як гадають, він розщеплюється шляхом автопротеолізу. "дад-протеаза" розщеплює основний білок нуклеоїду р24 ВІЛ-1 та ВІЛ-2, переважно, М-кінцево відносно пролінових залишків, наприклад, у дивалентних залишків фенілаланін-пролін, лейцин-пролін або тирозин-пролін.

Це протеаза, яка має каталітично активний аспартатний залишок у активному центрі, так звана аспартатиротеаза.

Терміном "інгібітор протеїнази", який використовують у цьому описі, позначають ті сполуки, які пригнічують аспартатиротеази вірусного походження та які є придатними для профілактики або лікування вірусних інфекцій, викликаних ретровірусами, наприклад, ВІЛ, у ссавців (як у людей, так і у тварин). Докладніше про будову таких інгібіторів протеїнази можна знайти, наприклад, у Робертса Н.А. (Нобегіз М.А.) та інші, Зсієпсе, 248, 358 (20 квітня 1990 р.); Овертона Г.А. (Омепіп Н.А.) та інші, Мігоіоду, 179, 508 (1990); Такерат.Дж. (Тискег Т..) та інші, У. Мед.

Спет. 35, 2525 (1992); та Філіпа Л.Г. (РНуїїр М.Н.) та інші, РЕВЗ І ецегв, 314, 419 (1992).

Внаслідок гідрофобного або/та ліпофільного характеру інгібіторів протеїнази, їх фармацевтичні лікарські форми зі звичайними твердими або рідкими фармацевтичними наповнювачами мають певні недоліки. Наприклад, інгібітор протеїнази може незадовільно всмоктуватись. До суттєвих факторів, які, як відомо, впливають на всмоктування, належать способи виготовлення або утворення сполук; гранулометричний склад та кристалічна форма або поліморфізм речовини, яка входить до складу лікарського засобу; а також розріджувачі та наповнювачі, які використовують при виготовленні дозованих форм, у тому числі, носії, наповнювачі, в'яжучі речовини, подрібнювачі, змащувальні речовини, покриття, розчинники, суспендуючі речовини та барвники.

Вимогою для терапевтичної ефективності іп мімо є досягнення доброї біодоступності, наприклад, доброї абсорбтивної здатності та/або високого рівня у крові, також у разі парентерального, наприклад, перорального, введення, з метою одержання достатньо високих концентрацій у інфікованих клітинах та/або доброго розподілу у межах хазяїна, який потребує такого лікування.

Додатковою вимогою є те, щоб дозована лікарська форма мала високу стійкість та добрий строк зберігання для того, щоб її можна було зберігати у звичайних умовах (наприклад, без охолодження, тобто кімнатній температурі (біля 20"С) впродовж тривалого часу (наприклад, біля двох років).

Незважаючи на існування численних пропозицій щодо полегшення або рішення проблеми цього типу, було встановлено, що багато з цих пропозицій є непридатними у галузі інгібіторів протеїнази.

Як не дивно, але було встановлено також, що гліцериди певних класів, які використовувались, як складові носіїв лікарської форми, здатні посприяти у ліквідації цієї непридатності. Зокрема, вони забезпечують покращання абсорбції, стимулюючи, тим самим, біодоступність, а також мають добру стійкість та строк зберігання продовж тривалого часу.

Цей винахід, відповідно, надає фармацевтичну композицію, переважно, у вигляді стандартної дозованої форми, до складу якої входить (а) терапевтично ефективна кількість інгібітору протеїнази, його фармацевтично прийнятних солей або ефірів (з включенням їх солей); та (Б) носій, до складу якого входить моногліцерид Св - Сто жирних кислот з середнім ланцюгом. Кількість моногліцериду у фармацевтично прийнятному носії складової (Б) є, щонайменше, достатньою для розчинення інгібітору протеїнази.

Переважно, відношення моногліцериду складової (б) до складової (а) складає, щонайменше, приблизно, 1,5, більше переважно, щонайменше, приблизно, 2,0, далі, переважно, щонайменше, приблизно, від 2,5 до 3,5, |і найбільш переважно, щонайменше, приблизно, 3. Переважно, складова (р) має кислотне число, яке дорівнює, приблизно, 2,5, більш переважно, менше, ніж або яке дорівнює, приблизно, 0,5, більш переважно, менше, ніж або яке дорівнює, приблизно, 0,26 і, далі, переважно, менше, ніж або яке дорівнює, приблизно, 0,1 і, навіть більш переважно, менш ніж або яке дорівнює, приблизно, 0,04.

Жирні кислоти з середнім ланцюгом можуть також частково етоксилюватись поліетиленгліколем з і хлекулярною масою, приблизно, від З00 до 500, що є еквівалентним, приблизно, 6-8 молям етиленоксиду. Можуть розглядатись також суміші моногліцериду Св-Стіо жирних кислот з середнім ланцюгом та частково етоксильованих жирних кислот з середнім ланцюгом.

Фармацевтично прийнятним носієм може також бути полівінілпіролідон.

Цей винахід, відповідно, надає фармацевтичну композицію, переважно, у вигляді стандартної дозованої форми, до складу якої входить (а) терапевтично ефективна кількість інгібітору протеїнази, його фармацевтично прийнятних солей або ефірів (з включенням їх солей); та (Б) носієм, до складу якого входить моногліцерид Св-Ст1о жирних кислот:з середнім ланцюгом. Кількість моногліцериду у фармацевтичне прийнятному носії складової (Б) є, щонайменше, достатньою для розчинення або солюбілізовання інгібітору протеїнази. Переважно, відношення моногліцериду (Б) до (а) дорівнює, щонайменше, приблизно 1,5. Досвідчений фахівець зможе визначити кількість моногліцериду, необхідну для розчинення інгібітору протеїнази у відповідності до цього винаходу за допомогою звичних методів.

Особливу цікавість викликають наступні інгібітори протеїнази, а також їх фармацевтичне прийнятні солі або ефіри:

М-трет-бутил-декагідро-2-(2(А)-гідрокси-4-феніл-З(5)-((М-(2-хінолілкарбоніл)-І -аспарагініліаміно|бутилі|- (4аб5,вавб)-ізохінолін-3(5)-карбоксамід та М-трет-бутил-декагідро-2І2(А)-гідрокси-4-феніл-З(5)-|(М- бензилоксикарбоніл)-І -аспарагініл|-аміно|бутил)-(4а5, вавб)-ізохінолін-3(5)-карбоксамід, які є описані у патенті США Мо 5.196.438, склад якого включено до цього опису, як посилання. У додаток до цього, цікавість викликають також ефіри та солі вищезгаданих сполук.

Додатково, цікавість викликають наступні інгібітори протеїнази, а також їх фармацевтичне прийнятні солі:

М2-І3(5)-І(М-(бензилоксикарбоніл)-І -аспарагініламіно|-2(А або / 5)-гідрокси-4-фенілбутил|-М'!-трет-бутил-ї - пролінамід,

М2-І3(5)-((М-(бензилоксикарбоніл)-І -аспарагініл|аміно|-2(В8 або 5)-гідрокси-4-фенілбутил|-М'-ізобутил-ї - пролінамід,

Мм2-І3(5)-І(М-(бензилоксикарбоніл) -І -аспарагініл|аміно|-2(В)-гідрокси-4-фенілбутил|-М'-трет-бутил-4(В)- тіазолідин-карбоксамід,

М-трет-бутил-1-І2(В)-гідрокси-4-феніл-3(5)-((М-(2-(хінолілкарбоніл)-І -аспарагініліаміно|бутил|-2(5)-піперидин- карбоксамід, 1-І3(5)-(Н-(бензилоксикарбоніл)-І -аспарагінілІаміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-трет-бутил-октагідро- (За5,баб5)-циклопента|р|пірол-2(5)карбоксамід, 1-І3(5)-І(М-(бензилоксикарбоніл)-І -аспарагінілІаміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-трет-бутил-2(5)- піперидин-карбоксамід, 2-І3(5)-(М-(бензилоксикарбоніл)-І -аспарагініл|Іаміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-трет-бутил-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3З,4-б|індол-1-карбоксамід,

М-трет-бутил-3-І(2(В)-гідрокси-3(5)-|(М-(2-нафтоїл)-І -аспарагініліаміно|бутил|-4-фенілбутил|-4(А)-тіазолідин- карбоксамід,

М'-трет-бутил-М2-(2(В)-гідрокси-4-феніл-3(5)-((М-(2-(хінолілкарбоніл)-І -аспарагініл|Іаміно|бутил|-І-пролінамід-

Мег-оксид, 1-І3(5)-І(М-(бензилоксикарбоніл)-3-циано-і -аланіл|аміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-трет-бутил-2(5)- піперидин-карбоксамід, 1-І3(5)-І(М-(бензилоксикарбоніл)-І -аспарагінілІаміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-4-«третбутоксикарбоніл)-М- трет-бутил-д4(А або 5)-піперазинкарбоксамід, 1-І3(5)-І(М-(бензилоксикарбоніл)-3-циано-і -аланіл|аміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-4-(третбутоксикарбоніл)-

М-трет-бутил-д2(А або 5)-піперазинкарбоксамід,

М-трет-бутил-1-(2(В)-гідрокси-4-феніл-3(5)-ЦН-(2-Їхіноліл-карбоніл)-І -аспарагініл|Іаміно|бутил|-2-піперидин- карбоксамід-1-оксид,

М-трет-бутил-1-(3(5)-((Мм-(З-гідрокси-2-нафтоїл)-І -аспарагініліаміно|-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил/|-2(5)- піперидинкарбоксамід, транс-2-ІЗ(5)-((Н-(бензилоксикарбоніл)-І -аспарагініл|Іаміно|-аміно-2(А)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-третбутил- декагідро-(4ан, ваб)-ізохінолін-3(5)-карбоксамід, 4-(третбутоксикарбоніл)-М-трет-бутил-1-І(2(А)-гідрокси-4-феніл-І(З(5)-((М-(2-хінолілкарбоніл)-І - аспарагініліаміно|-бутил|-2(А або 5)-піперазинкарбоксамід,

М-трет-бутил-1-(2(В)-гідрокси-4-феніл-|3(5)-((М-(2-хінолілкарбоніл)-І -цистеїніл|Іаміно|бутилі|-2(5)-піперидин- карбоксамід, разом з іншими сполуками, які описані у патенті США Ме 5157041.

У додаток до цього, такі інгібітори протеїнази також викликають цікавість відносно цього винаходу: а) Вос-фенілаланін чу (ІСН(ОН)сСНг)фенілаланін-валін-фенілаланін-морфолін (відомий також, як СОР 53437; дивись, наприклад, Алтері Ел. (АКеїі ЕЇ.) та інші, Апіїтісгобю Адепів Спетоїпег, 37(10), 2087 (1993)); р) сполуки таких формул: нон і в

Аз. нн "т М й - АВ

Не Н З де Аз вибирають з-посеред ВОС, ацетил, фенілацетил, З-піриділацетил, 2-хіноліноїл, бензилоксикарбоніл, 4- морфоліно-карбоніл, та Аг вибирають з І -валіну або ЮО-валіну;

Р он ( о н н

АХ Її М. ву

Те); 1 з де Аз - ацетил або бензилоксикарбоніл, Р'ї вибирають з-посеред феніл, 4-фторфеніл, 4-цианофеніл, циклогексил, ізопропіл; особливо, де Нз - ацетил та Р'ї - циклогексил (відомий також, як СОР 53820); дивись, наприклад, Фаслер А. (Раззієг А.) та інші, Вісогд. Мед. Спет. І ецЦегв, З(12), 2837 (1993); с) ацилові похідні М-трет-бутил-декагідро-2-(2(В8)-гщрокси-4-феніл-3(5)-|(М-(2-хінолілкарбоніл)-І - аспарагніл|аміно|бутил)-(4ав5,вав)-ізохінолін-3(5)-карбоксаміду та його фармацевтино прийнятних солей, де водень вільної гідроксильної групи заміщується ацильною групою. Ацильна група має, наприклад, до 25, переважно, до 19 атомів вуглецю і є, особливо, адцильною групою карбоксильної кислоти, що пов'язана через свою карбонільну або ацильну групу незаміщеної або заміщеної амінокислоти, а також амінокарбонільну групу або радикал М-заміщеної карбамінової кислоти, пов'язаної через свою амінокарбонільну групу або радикал напівефіру карбонової кислоти, пов'язаний через карбонільну групу.

Переважними ацильними групами карбоксильної кислоти є, наприклад, незаміщений алканоїл, алкеноїл або алкіноїл, або заміщений алканоїл, алкеноїл або алкіноїл, особливо, октаноїл, деканоїл, додеканоїл або пальмітоїл, незаміщений або заміщений нижчий алканоїл, нижчий алкеноїл або нижчий алкіноїл, де замісники вибирають, наприклад, з одного або більше радикалів, переважно, до трьох радикалів, особливо, з одного радикалу або двох радикалів, вибраних з групи, до складу якої входить гідрокси, нижчий алкокси, нижчий алкокси- нижчий алкокси, нижчий алкокси-нижчий алкокси-нижчий алкокси, фенокси, нафтилокси, феніл-нижчий алкокси, 2-галоген-нижчий алканоїл, наприклад, 2-хлорацетил, аміно- нижчий алкіламіно або ди-нижчий алкіламіно- нижчий алкокси-2-нижчий алканоїл, наприклад, диметиламіно-нижчий алкоксиацетил, аміно-, нижчий алкіламіно або ди-нижчий алкіламіно-нижчий алкокси-нижчий алкокси-2-нижчий алканоїл, наприклад, диметиламіно-(2- нижчий алкоксиетил)іацетил, нижчий алканоїлокси, феніл-нижчий алканоїлокси, наприклад, бензилокси або фенілацетокси, галоген, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, особливо, фтор або хлор, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкіл- карбамоїл, гідрокси-нижчий алкілкарбамоїл, ди-нижчий алкіл карбамоїл, біс(гідрокси-нижчий алкіл)карбамоїл, карбамоїл, атом азоту котрої є складовою 5-7 членного гетероциклічного кільця, до складу якого може, далі входитигетероатом, обраний з-посеред кисню, сірки, азоту та нижчої алкіл-заміщеної, наприклад метил- або етил- заміщеної, азоту, наприклад, піролідинокарбоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфоліно-карбоніл, піперидин-1- ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл або 4-нижчий алкілпіперазин-1-іл-карбоніл, 4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл; циано, оксо, циклоалкіл, наприклад, Сз-Св циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, біцикло-алкіл, наприклад, Св-Сі1і2 біциклоалкіл, наприклад, декагідронафт-2-іл, ендо- або ексо-2- норбоніл, біцикло(2.2.2|окт-2-іл або біцикло|3.3.1|нон-9-іл, трициклоалкіл, наприклад, Се-Сі4 трициклоалкіл, наприклад, 1- або 2-адамантил, циклоалкеніл, наприклад, С4-Св цикло-алкеніл, наприклад, 1-циклогексеніл або 1,4-циклогексадієніл, біциклоалкеніл, наприклад, 5-норборнен-2-іл або біцикло(2.2.2|октен-2-іл, гетероцикліл, котрим є насичене, частково насичене або ненасичене кільце, до складу якого входить від З до 7, переважно, від до 7, кільцевих атомів та до 4 гетероатомів, які незалежно обирають з-посеред азоту, сірки та кисню, переважно, 1 або 2 згаданих гетероатоми, де кільце присутнє, як таке, або у одно- або двічі, переважно, одно-, або двічі, переважно, одно-, бензо, -циклопента-, циклогекса- або циклогептазлитій формі, де гетероцикл є незаміщеною або заміщеною, особливо, нижчим алкіл, нижчим алканоїл, гідрокси, нижчим алкокси, феніл-нижчим алкокси, наприклад, бензилокси, гідрокси-нижчим алкіл, наприклад, гідроксиметил, галоген, циано та/або трифторметил, наприклад, піроліл, 2,5-дигідропіроліл, фураніл, тієніл, тетрагідрофураніл, циклогепта(бр|піроліл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолілдиніл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, наприклад, 1,2,3-, 1,2,4-, або 1,3,4- триазоліл, тетразоліл, наприклад, 1 - або 2-тетразоліл, тетрагідро-оксазоліл, тетрагідро-ізоксазоліл, тетрагідро- тіаз ліл, тетрагідро-ізотіазоліл, індоліл, ізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензімідазоліл, бензофураніл, піриділ, піримідиніл, піперидиніл, піперазин-1-іл, морфоліно, тіоморфоліно, 8,5-діоксотіоморфоліно, 1,2-дигідро- або 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл або 1,2-дигідро- або 1,2,3,4-тетрагідро-ізохіноліл, де згадані радикали є незаміщеними або заміщеними, як перед тим, особливо, нижчим алкіл, наприклад, як у 4-нижчий алкіл-піперазин-1-іл, наприклад, як 4-метил- або 4-етил-піперазин-1-іл, нижчим алканоїл, наприклад, як у 4-нижчий алканоїл-піперазин- 1-іл, наприклад, 4-ацетил-піперазин- 1-іл або гідрокси-нижчим алкіл, наприклад, 5-гідрокси-метилфуран-2- ілкарбоніл; та арил, переважно, Св - Сі» арил, наприклад, феніл, нафтил, наприклад, 1- або 2-нафтил, інданіл, наприклад, 1- або 2-інданіл, інденіл, наприклад, інден-1-іл, або фтореніл, наприклад, фторен-9-іл, арил, яка є незаміщеною або моно- або полізаміщеною, переважно, монозаміщеною, наприклад, нижчим алкіл, наприклад, метил, галоген-нижчим алкіл, наприклад, хлор- або бром-метил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метокси, нижчим алканоїлокси, карбокси, нижчим алкоксикарбоніл феніл-нижчим алкоксикарбоніл, карбамоїтл, моно- або ди-нижчим алкілкарбамоїл, моно- або ди-гідрокси-нижчим алкілкарбамоїл, галоген-нижчим алкіл, наприклад, трифторметил, гетероцикліл-нижчим алкіл, де гетероцикліл відповідає визначенню, наведеному вище, особливо, гетероцикліл метил, де гетероцикліл є пов'язаний через кільцевий атом азоту, наприклад, піперидинометил, піперазин-1 -ілметил, 4-нижчий алкіл-піперазин-1 -іл метил, наприклад, 4- метил- або 4-етил-піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алканоїл-піперазин-1 -ілметил, наприклад, 4-ацетил-піперазин- 1-ілметил, морфолінометил або тіоморфолінометил, циано та/або нітро, особливо, фенілзаміщені у р-опозиції одним зі згаданих радикалів; наприклад, нижчий алканоїл, такий як форміл, ацетил, пропіоніл, бутиріл, метил пропіоніл, півалоїл, п-

пентаноїл, гексаноїл або гетаноїл, наприклад, п-гептаноїл, гідрокси-нижчий алканоїл, наприклад, рД- гідроксипропіоніл, нижчий алкокси-нижчий алканоїл, наприклад, нижчий алкоксиацетил або нижчий алкоксипропіоніл, наприклад, метоксиацетил, З-метоксипропіоніл або п-бутоксиацетил, нижчий алкокси-нижчий алкокси-нижчий алканоїл, наприклад, 2-(2-метокси-етокси)дацетил, нижчий алкокси-нижчий алкокси-нижчий алкокси-нижчий алканоїл, наприклад, 2-(2-(2-метоксиетокси)етокси)ацетил, фенокси-нижчий алканоїл, наприклад, фенокси-ацетил, нафтилокси-нижчий алканоїл, наприклад, а- або р-нафтилоксиацетил, феніл-нижчий алкокси- нижчий алканоїл, такий як бензилоксиацетил, 2-галоген-нижчий алканоїл, наприклад, 2-хлор-ацетил, аміно, нижчий алкіламіно- або ди-нижчий алкіламіно-нижчий алкокси-2-нижчий алканоїл, наприклад, диметиламіно- нижчий алкоксиацетил, аміно-, нижчий алкіламіно-або ди-нижчий алкіл-аміно-нижчий алкокси-нижчий алкокси-2- нижчий алканоїл, наприклад, диметиламіно-(2-нижчий алкоксиетокси)ацетил, нижчий алканоїлокси-нижчий алканоїл, наприклад, нижчий алканоїлокси-ацетил або нижчий алканоїлоксипропіоніл, наприклад, ацетоксиацетил або р-ацетоксипропіоніл, галоген-нижчий алканоїл, наприклад, о-галоацетил, наприклад, с-хлор-, х-бром-, о-йоде-, осо о-три-фтор- або с,о,о-трихлор-ацетил або галогенпропіоніл, такий як р-хлор або р-бром-пропіоніл, карбокси- нижчий алканоїл, наприклад, карбоксиацетил або 3-карбоксипропіоніл, нижчий алкоксикарбоніл-нижчий алканоїл, наприклад, нижчий алкоксикарбонілацетил або нижчий алкоксикарбонілпропіоніл, наприклад, метоксикарбоніл ацетил, р-метоксикарбонілпропіоніл, етоксикарбонілацетил, р-етоксикарбонілпропіоніл, трет- бутоксикарбонілацетил або р-трет-бутоксикарбоніл-пропіоніл, карбамоїл-нижчий алканоїл, наприклад, карбамоїл або р-карбамоїлпропіоніл, нижчий алкілкарбамоїл-нижчий алканоїл, наприклад, метилкарбамоїлацетил або р-(М- нижчий алкіл)/укарбамоїлпропіоніл, наприклад, Б-(М-метил)-, р-(М-етил)-, Б-(Н-(п-пропілу-карбамоїл- або р-(М-(п- гексил)-карбамоїл-пропіоніл, ди-нижчий алкілкарбамоїл-нижчий алканоїл, наприклад, диметилкарбамоїлацетил,

Д-(М,М-(ди-нижчий алкіл)карбамоїл)пропіоніл, наприклад, Д-(М,М-диметил)-, р-(М,М-ди-етил)-, Д-(М,М-ди(п-пропіл)- карбамоїл- або В-(М.М-ди(п-гексил)-карбамоїл -пропіоніл, Д-піролідинокарбонілпропіоніл, ДВ- морфолінокарбонілпропіоніл, Д-тіомормоліно-карбонілпропіоніл, р-піперидин-1-ілкарбонілпропіоніл, р-піперазин-1- ілкарбонілпропіоніл або р-(4-нижчий алкіл-піперазин-1-ілкарбоніл)-пропіоніл, наприклад, р-(4-метилпіперазин-1-іл- карбоніл)пропіоніл, оксо-нижчий алканоїл, наприклад, ацетоацстил або пропіонілацстил, гідрокси-карбокси- нижчий алканоїл, наприклад, с-гідрокси-с-карбокси-ацетил або с-гідрокси-р-карбоксипропіоніл, гідрокси-нижчий алкоксикарбоніл-нижчий алканоїл, наприклад, о-гідрокси-х-етокси- або метоксикарбонілацетил або с-гідрокси-р- етокси- або -метокси-карбоніл-пропіоніл, со-ацетокси-с-метоксикарбоніл-ацетил, дигідрокси-карбокси-нижчий алканоїл, наприклад, с.р-дигідрокси-р-карбокси-пропіоніл, дигідрокси-нижчий алкоксикарбоніл-нижчий алканоїл, наприклад, со.р-дигідрокси-р-етокси- або -метокси-карбоніл-пропіоніл, єх,р-діацетокси-Д-метоксикарбоніл-пропіоніл, о-нафтилокси-карбокси-нижчий алканоїл, наприклад, 2--нафтилокси-4-карбокси-бутиріл, х-нафтил-окси-нижчий алкоксикарбоніл, нижчий алканоїл, наприклад, о о-нафтилокси-етоксикаії боніл-ацетил, 2-о-нафтилокси- етоксикарбоніл-пропіоніл або 2-х-нафтилокси-4-трет-бутокси-карбонілбутирил, о-нафтилокси- бензилоксикарбоніл-нижчий алканоїл, наприклад, /2-о-нафтилокси-3-бензилоксикарбоніл-пропіоніл, /-: х- нафтилокси-карбамоїл-нижчий алканоїл, наприклад, 2-со-нафтилокси-4-карбамоїл-бутирил, ос-нафтилокси-циано- нижчий алканоїл, наприклад, о-нафтилокси-циано-ацетил або 2-сх-нафтилокси-4-цианобутирил, о-нафтилокси- оксо-нижчий алканоїл, наприклад, 2-о-нафтилокси-4-оксо-пентаноїл, гетероцикліл-нижчий алканоїл, наприклад, незаміщена або заміщена піролілкарбоніл, наприклад, 2- або З-піролілкарбоніл, фурил карбоніл, наприклад, 2- фурилкарбоніл, 5-гідроксиметил-фуран-2-ілкарбоніл, тієніл-карбоніл, наприклад, 2-тієнілкарбоніл, піридил-нижчий алканоїл, наприклад, піридилкарбоніл, наприклад, 2-, 3- або 4-піридилкарбоніл, піридилацетил, наприклад, 2- піридилацетил або піридилпропіоніл, наприклад, 3-(2-піридил)-пропіоніл, хіноліл карбоніл, наприклад, хінолін-2- ілкарбоніл, ізохінолінілкарбоніл, наприклад, ізохінолін-З-ілкарбоніл, незаміщена або заміщена індол карбоніл, наприклад, 2-, 3- або 5-індолілкарбоніл, 1-метил-, 5-метил-, 5-метокси-, 5-бензилокси-, 5-хлор- або 4,5-диметил- індоліл-2-карбоніл, циклогепта|р|піроліл-5-карбоніл, піролідин-(2- або 3-)іл-карбоніл(піролідиніл-2- карбоніл(х-проліл) переважно, у ОО або І-формі), гідроксипіролідинілкарбоніл, наприклад, 3- або 4- гідроксипіролідиніл-2-карбоніл, оксо-піролідинілкарбоніл, наприклад, 5-оксопіролідиніл-2-карбоніл, піперидинілкарбоніл, наприклад, 2-, 3- або 4-піперидинілкарбоніл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл карбоніл, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл-2-, -3- або -4-карбоніл, або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолілкарбоніл, наприклад, 1,2,3,4- тетрагідрохіноліл-1-, -3- , або -4-карбоніл, імідазоліл-нижчий алканоїл, наприклад, імідазолілкарбоніл, наприклад, імідазол-1-ілкарбоніл або імідазол-4-ілкарбоніл, імідазолілацетил, наприклад, 4-імідазолілацетил або імідазолілпропіоніл, наприклад, 3-(4-імідазоліл)пропіоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл, морфоліноацетил, тіоморфоліноацетил, 4-нижчий алкіл-1-піперазиноацетил, наприклад, 4-метил-піперазино- ацетил, індолілацетил або бензофураніл ацетил, нижчий алкеноїл, наприклад, акрилоїл, вінілацетил, кротоноїл або 3- або 4-пентеноїл, нижчий алкіноїл, наприклад, пропіолоїл або 2- З-бутиноїл, циклоалкілкарбоніл, наприклад, циклопропіл-, циклобутил-, циклопентил- або циклогексил-карбоніл, біциклоалкіл карбоніл, наприклад декагідро- нафтил-2-карбоніл, ендо- або екзо-норбоніл-2-карбоніл, біцикло(2.2.2|-окт-2-ил карбоніл або біцикло|3.3.Пнон-9- ілкарбоніл, трициклоалкілкарбоніл, наприклад, 1- або 2-адамантил-карбоніл, цикл оалкеніл карбоніл, наприклад, 1 -циклогексеніл-карбоніл або 1,4-циклогексадієнілкарбоніл, біциклоалкенілкарбоніл, наприклад, 5-норбонен-2- ілкарбоніл або біцикло (2.2.2|октен-2-ілкарбоніл, циклопропілацетил, циклопентилацетил, циклогексилацетил або

З-циклогексилпропіоніл, циклоалкіл-нижчий алкеноїл, наприклад, циклогексилакрилоїл, циклоалкеніл-нижчий алканоїл, наприклад, 1-циклогексенілацетил або 1,4-циклогексадієніл-ацетил, феніл-нижчий алканоїл, наприклад, бензоіїл, фенілацетил або З-феніл-пропіоніл, котра є незаміщена або моно- або полізаміщена у фенільному радикалі нижчим алкілом, наприклад, метил, галоген-нижчим алкілом, наприклад, хлор- або бром-метил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчий алкокси, наприклад, метокси, піперидинометил, піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алкіл-піперизин-1-ілметил, наприклад, 4-метил- або 4-етил-піперазин-1 -ілметил, 4-нижчий алканоїл- піперазин-1! -ілметил, наприклад, 4-ацетил-піперазин-1-ілметил, морфолінометил, тіоморфолінометил, циано та/або нітро, або о-нафтил- або р-нафтил-нижчий алканоїл, де нафтил є незаміщеним або моно- або полізаміщеним нижчим алкілом, наприклад, метилом, фенілом галогеном, наприклад, хлором, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метокси, та/або нітро і нижчий алканоїл у феніл-, о-нафтил або р-нафтил-нижчий алканоїл може бути незаміщеним або заміщеним, наприклад, гідрокси, нижчим алкокси, нижчим алканоїлокси, карбокси, нижчим алкоксикарбоніл, феніл-нижчим алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, карбамоїл, нижчим алкілкарбамоїл, ди-нижчим алкоксикарбамоїл, циано та/(або оксо і може бути розгалуженим, наприклад, 4- хлорметил-, 4-бромметил-, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-метокси-, 4-морфолінометил-, 4-циано або 4-нітро-бензоїл, с- нафтилацетил, Д-нафтилацетил, нижчий алкілфенілацетил, наприклад, 4-метил-фенілацетил, нижчий алкоксифенілацетил, наприклад, 4-метоксифенілацетил, 2-нижчий алкокси-2-фенілацетил, наприклад, (Н)- або (5)-2-метокси-2-фенілацетил, З-(р-гідрокси-феніл)-пропіоніл, дифенілацетил, ди(4-метоксифеніл)ацетил, трифенілацетил, 3-х або 3-р-нафтилпропіоніл, З-феніл- або 3-х-нафтил-2-гідрокси-пропіоніл, 3-феніл- або 3-с- нафтил-2-нижчий алкокси-пропіоніл, ен, З-феніл або 3-о-нафтил-2-неопентилокси-пропіоніл, З-феніл-2- півалоїлокси- або -2-ацетокси-пропіоніл, З-х-нафтил-2-півалоїлокси- або -2-ацетокси-пропіоніл, 3-феніл- або 3-о- нафтил-2-карбоксиметилпропіоніл, 3-феніл- або З-с-нафтил-2-нижчий алкоксикарбоніл-пропіоніл, наприклад, 3-ос- нафтил-2-етоксикарбоніл-пропіоніл, З-феніл- або 3-с-нафтил-2-бензилоксикарбонілметил-пропіоніл, З-феніл- або

З-о-нафтил-2-карбамоїл-пропіоніл, 3-феніл- або 3-х-нафтил-2-трет-бутилкарбамоїл-пропіоніл, З феніл- або 3-о- нафтил-2-циано-пропіоніл, З3-феніл-або 3-с-нафтил-2-цианометил-пропіоніл, 3-феніл- або З-о-нафтил-2-ацетеніл- пропіоніл, 2-бензил- або 2-х-нафтилметил-4-циано-бутирил, 4-феніл- або 4-ос-нафтил-З-карбокси-бутирил, - феніл- або 4-сх-нафтил-3-бензилоксикарбоніл-бутирил, 2-бензил- або 2-х-нафтилметил-4-оксо-пентаноїл, феніл- нижчий алкеноїл, наприклад, р-феніл-акрилоїл або р-фенілвінілацетил, нафтилкарбоніл, наприклад, о- або р- нафтилкарбоніл, інденілкарбоніл, наприклад, 1-, 2- або З3-інденілкарбоніл або інданілкарбоніл, наприклад, 1- або 2-інданілкарбоніл.

Переважними ацильними групами напівефіру карбонової кислоти є, наприклад, незаміщена або заміщена алкоксикарбоніл, особливо, нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, метокси-, етокси-, або трет-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, 2-галоген-нижчий алкокси-карбоніл, наприклад, 2-хлор-, 2- брому, 2-йодо або 2,2,2-трихлоро-етоксикарбоніл; арил-нижчий алкокси-карбоніл, наприклад, арилметоксикарбоніл, де арил, переважно, має від б до 14 атомів вуглецю, є незаміщена або моно- або полізаміщена, переважно, монозаміщена, наприклад, нижчим алкілом, наприклад, метил, галоген-нижчий алкіл, наприклад, хлор- або бром-метил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчий алкокси, наприклад, метокси, нижчий алканоїлокси, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або ди-нижчий алкілкарбамоїл моно- або ди-гідрокси-нижчий алкілкарбамоїл, галоген-нижчий алкіл, наприклад, трифторметил, гетероцикліл-нижчий алкіл, де гетероцикліл відповідає визначенню, наведеному перед тим, як замісник нижчої алканоїл, особливо, гетероциклілметил, де гетероцикліл є зв'язаним через кільцевий атом азоту, наприклад, піперидинометил, піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алкіл-піперазин-1-ілметил, наприклад, 4- метил- або 4-етил-піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алканоїл-піперазин-1-ілметил, наприклад, 4-ацетил-піперазин-1- ілметил, морфолінометил або тіоморфолінометил, циано та/або нітро і є, особливо, феніл, 1- або 2-нафтил, флуороніл або феніл моно- або полізаміщена нижчим алкіл, наприклад, метил або трет-бутил, нижчим алкокси, наприклад, метокси, етокси або трет-бутокси, гідрокси, галоген, наприклад, фтор, хлор або бром, та/або нітро, наприклад, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 4- нітробензилоксикарбоніл, дифеніл-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, дифеніл метоксикарбоніл, ди(4- метоксифеніл)метоксикарбоніл. Тритілоксикарбоніл або флуореніл-нижчий алкокси-карбоніл, наприклад, 9- флуореніл-метоксикарбоніл; або, також, гетероцикліл-нижчий алкоксикарбоніл, де гетероцикліл відповідає визначенню, наведеному перед тим, як замісник алканоїл, наприклад, фуран-2-ілметоксикарбоніл або піридин-2-, -3- або -4-ілметоксикарбоніл.

Переважною ацильною групою М-заміщеної карбамінової кислоти є амінокарбонільний радикал, де аміногрупа несе один або два замісники, обрані незалежно один від одного з незаміщеної або заміщеної нижчої алкіл, замісники якої є обраними з-посеред тих, котрі згадувались перед тим для заміщеної нижчої алканоїл та є присутніми у ряді визначених вище, переважно, замісників, обраних з-посеред гідрокси, нижчої алкокси, фенокси, нафтилокси, нижчої алканоїлокси, феніл-нижчої алканоїлокси, наприклад, бензоїлокси або фенілацетокси, галоген, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, особливо, фтор або хлор, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, гідрокси- нижчий алкіл карбамоїл, ди-нижмий алкілкарбамоїл, біс(гідрокси-нижчий алкіл/укарбамоїл, циано, оксо та Св-С12 арил, наприклад, феніл, нафтил, наприклад, 1- або 2-нафтил, індані, наприклад, 1- або 2-інданіл, інденіл, наприклад, інден-1-іл або флуореніл, наприклад, флуорен-9-іл, арил є незаміщеною або моно- або полі заміщеною, переважно, монозаміщеною, наприклад, нижчим алкіл, наприклад, метил, галоген-нижчим алкіл, наприклад, хлор- або бром-метил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчий алкокси, наприклад, метокси, нижчий алканоїлокси, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або ди-нижчий алкілкарбамоїл, моно- або ди-гідрокси-нижчий алкілкарбамоїл, галоген-нижчий алкіл, наприклад, трифторметил, циано та/або нітро, особливо феніл, заміщена у р-позиції одним із згаданих радикалів; особливо, незаміщеним нижчим алкіл, наприклад, метил або етил; та арил, яка, переважно, має від 6 до 14 атомів вуглецю і є незаміщеною або моно- або полізаміщеною, переважно, монозаміщеною наприклад, нижчим алкіл, наприклад, метил, галоген-нижчим алкіл, наприклад, хлор- або бром-метил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчий алкокси, наприклад, метокси, нижчий алканоїлокси, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або ди-нижчий алкілкарбамоїл, моно- або ди-гідрокси-нижчий алкілкарбамоїл, галоген-нижчий алкіл, наприклад, трифторметил, гетеро цикліл-нижчим алкіл, де гетероцикліл відповідає визначенню, наведеному перед тим, як замісник нижчої алканоїл, особливо, гетероцикліл метил, де гетероцикліл є зв'язаним через кільцевий атом азоту, наприклад, піперидинометил, піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алкіл-піперазин-ї -ілметил, наприклад, 4-метил- або 4-етил- піперазин-ї -ілметил, 4-нижчий алканоїл-піперазин- 1-ілметил, наприклад, 4-ацетил-піперазин-1-ілметил, морфолінометил або тіоморфолінометил, циано та/або нітро, переважно, відповідно заміщена феніл або 1- або 2-нафтил, з радикалом М-заміщеної карбамінової кислоти, який несе не більше одного зі згаданих арильних радикалів на атоми азоту; адильною Трупою М-заміщеної карбамінової кислоти є, зокрема, моно- або ди-нижчий алкіламіно-карбоніл, наприклад, М-метил-, М-етил-, М,М-диметил- або М,М-діетил-амінокарбоніл, або феніл - нижчий алкіламінокарбоніл, де феніл є незаміщений або заміщений радикалами, згаданими у визначенні арил, наприклад, нижчим алкіл, наприклад, метил, галоген-нижчим алкіл, наприклад, хлор- або бром-метил або трифторметил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метокси, карбокси та/або циано, переважно, до трьох з цих замісників вибираються незалежно один від одного, особливо, один з цих замісників, наприклад, у р-позиції, наприклад, М-бензил-, М-(4-фторбензил)-, М-(4-хлорбензил)-, М-(4- трифторметил-бензил)- або М-(4-цианобензил)-амінокарбоніл; особливо переважним є амінокарбоніл, заміщений тільки одним радикалом на атомі азоту, наприклад, М-нижчий алкіл амінокарбоніл, наприклад, М-метил- або М- етил-амінокарбоніл або феніл-нижчий алкіламінокарбоніл, де феніл є незаміщеним або заміщеним радикалами, згаданими у визначенні алкіл, наприклад, нижчим алкіл, наприклад, метил, галоген-нижчим алкіл, наприклад, хлор- або бром-метил або трифторметил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метокси, карбокси та/або циано, переважно, до трьох з цих замісників вибираються незалежно один від одного, особливо, один з цих замісників, наприклад, у /опозиції, наприклад, М-бензил-, М-(4-фторбензил)-, М- (4-хлорбензил)-, М-(4-трифторметил-бензил)- або М-(4-цианобензил)-амінокарбоніл.

Переважні ацильні групи незаміщеної або заміщеної амінокислоти утворюються амінокислотними залишками о-, р-, у- або б-амінокислоти, котрі зв'язуються через свою карбонільну групу, зокрема, природної сх-амінокислоти, яка має І-конфігурацію, наприклад, ті, які, звичайно, зустрічаються у білках, або епімері такої амінокислоти, яка, як кажуть, має неприродну Ю-конфігурацію або їх ОІ -ізомерній суміші, у гомолозі такої амінокислоти, наприклад, де боковий ланцюг амінокислоти було подовжено або вкорочено однією або двома метиленовими групами, де аміногрупа знаходиться у р-, у- або 6б-позиції талабо де метильну групу було заміщено воднем, заміщеній ароматичній амінокислоті, де ароматичний радикал має від б до 14 атомів вуглецю, наприклад, заміщений фенілаланін або феніл-гліцин, де феніл може бути моно або полізаміщеним нижчим алкілом, наприклад, метилом, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метокси, нижчим алканоїлокси, наприклад, ацетокси, аміно, нижчим алкіламіно, наприклад, метиламіно, ди-нижчим алкіламіно, наприклад, диетиламіно, нижчим алкіламіно, наприклад, ацетиламіно або півалоїл аміно, нижчим алкоксикарбоніламіно, наприклад, трет-бутоксикарбоніл- аміно, арилметоксикарбоніламіно, де арил, переважно, має від б до 14 атомів вуглецю, наприклад, бензилоксикарбоніламіно або 9-флуоренілметоксикарбоніл-аміно, галоген, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, карбокси та/або нітро, бензо-конденсованим фенілаланіном або фенілгліцином, наприклад, сс-нафтиаланіном або гідрогенізованим фенілалананом або фенілгліцином, наприклад, циклогексилаланіном або циклогексил- гліцином. ті амінокислотні радикали можуть бути заміщені у вільних аміно або гідроксильних функціях, переважно, у вільній амінофункції, одним з радикалів, згаданим у розділі, присвяченому ацил, як ацильна група карбоксильної кислоти або напівефір карбонової кислоти, незаміщеним або заміщеним алкіл, особливо, нижчим алкіл, наприклад, метил, етил, ізопропіл, я- пропіл або я-бутил, де замісники обираються наприклад, з одного або більше радикалів, переважно, до трьох радикалів, особливо. з одного радикалу, який обирають у групі, до складу якої входить гідрокси, нижчий алкокси, фенокси, нафтилокси, нижчий алканоїлокси, галоген, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, особливо фтор або хлор, карбокси, нижчий алкоксикарг ніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкілкарбамоїл, гідрокси-нижчий алкіл-карбамоїл ди-нижчий алкіл карбамоїл, біс(гідрокси-нижчий алкіл)карбамоїл, циано, оксо, циклоалкіл, наприклад, Сз-Св циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, біциклоалкіл, наприклад, Се-Сі2 біциклоалкіл, наприклад, декагідронафт-2-ил, ендо- або екзо-2-норборніл-біцикло|(2.2.2|окт-2-іл або біцикло(|3.3.1|нон-9-іл, трициклоалкіл, наприклад Се-Сі4 трициклоалкіл, наприклад, 1- або 2-адамантил, циклоалкеніл, наприклад, С4-Св цикло-алкеніл, наприклад, 1-циклогексеніл або 1,4-циклогсксадієніл, біциклоалксніл, наприклад, 5-иорборнен-2-іл або біцикло(/2.2.2|октен-2-іл, гетероцикліл, котрий є насиченим, частково насиченим або насиченим кільцем, до складу котрого входить від З до 7, переважно, від 5 до 7 кільцевих атомів та до 4 гетероатомів, які незалежно обираються з-посеред азоту, сірки та кисню, переважно, 1 або 2 згаданих гетероатоми, де кільце присутнє як таке, або у одно- або двічі, переважно, одно-, бензо-, циклопента-, циклогекса- або циклогептаконденсованій формі, де гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним, особливо, нижчим алкілом, нижчим алканоїлом, гідрокси, нижчим алкокси, феніл-нижчим алкокси, наприклад, бензилокси, гідрокси-нижчим алкілом, наприклад, гідроксиметил, галоген, циано та/або трифторметил, наприклад, пірол-2,5-дигідропіроліл, фураніл, тієніл, тетрагідрофураніл, циклогепта(б|Іпіроліл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, наприклад, 1,2,3-, 1,2,4- або 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, наприклад 1- або 2-тетразоліл, тетрагідро- оксазоліл, тетрагідроізоксазоліл, тетрагідро-тіазоліл, тетрагідроізотіазоліл, індоліл, ізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензімідазоліл, бензофураніл, піриділ, піримідиніл, піперидиніл, піперазин-1-іл, морфоліно, тіоморфоліно, 5,5- діоксотіоморфоліно, 1,2-дигідро- або 1,2,3,4-тетрагідро-ліноліл або 1,2-дигідро- або 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл, згадані радикали є незаміщеними або заміщеними, як згадано перед тим, зокрема, нижчим алкіл, наприклад, як у 4-нижчий алкіл-піперазин-1-іла, наприклад, 4-метил- або 4-етил-піперазин-1-іл, або нижчим алканоїлом, наприклад, як у 4-нижчий алканоїл-піперазин-4-іла, наприклад, 4-ацетил-піперазин-1-іл, та арил, переважно, Св-

Сіг2 арил, наприклад, феніл, нафтил, наприклад 1- або 2-нафтил, інданіл, наприклад, 1- або 2-інданіл, інденіл, наприклад, інден-1-іл, або флуорен-О-іл, де згадані арильні радикали є незаміщеними або моно- або полізаміщеними, переважно, монозаміщеними, наприклад, нижчим алкілом, наприклад, метилом, галоген-нижчим алкілом, наприклад, хлор- або бром-метилом, галогеном, наприклад, фтором або хлором, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метокси, нижчим алканоїлокси, карбокси, нижчим алкоксикарбоніл, феніл-нижчим алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або ди-нижчим алкоксикарбамоїл, моно- або ди-гідрокси-нижчим алкілкарбамоїл, галоген-нижчим алкіл, наприклад, трифторметил, гетероцикліл-нижчим алкіл, де гетероцикліл відповідає визначенню, наведеному перед тим, зокрема, гетероцикліл метил, де гетероцикліл зв'язаний через кільцевий атом азоту, наприклад, піперидинометил, піперазин-1-іл метил, 4-нижчий алкіл-піперазин-1-ілметил, наприклад, 4-метил- або 4-етил-піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алканоїл-піперазин-1-ілметил, наприклад, 4- ацетил-піперазин-1-ілметил, морфоліно-метил, тіоморфолінометил, циано та/або нітро, зокрема, феніл,

заміщеним у р-позиції одним зі згаданих радикалів; зокрема, відповідно заміщеним нижчим алкільним радикалом, зокрема, відповідно заміщеним метил, переважно, бензил, дифенілметил, тритил, 2-, 3- або 4-піридилметил або може бути заміщеним одним з радикалів, згаданих, як захисні групи у розділі, який має відношення до процесів або дериватизованим на карбоксильних групах.

Особливо переважним є залишок, зв'язаний через свою карбонільну групу, амінокислоти, яку обирають з- посеред гліцину (Н-гліцин-ОН), аланіну (Н-аланін-ОН), 2-аміномасляної кислоти, З-аміномасляної кислоти, 4- аміномасляної кислоти, 5-амінопентанової кислоти, З-аміногексанової кислоти, 4-аміногексанової кислоти або 5- аміногексанової кислоти, валіну (Н-валін-ОН), норваліну (сх-аміновалеріанова кислота), лейцину (Н-лейцин-ОН), ізолейцину (Н-ізолейцин-ОН), норлейцину (о-аміногексанова кислота, Н-норлейцин-ОН), серину (Н-серин-ОН), гомосерину (с-аміно-у-гідроксимасляна кислота), треоніну (Н-треонін-ОН), метіоніну (Н-метіонін-ОН), цистеїну (Н- цистеїн-ОН), фенілаланіну (Н-фенілаланін-ОН), тирозину (Н-тирозин-ОН), 4-аміно-фенілаланіну, 4-хлор- фенілаланіну, ,4-карбоксил-феніл аланіну, Д-феніл серину (р-гідроксифенілаланін), фенілгліцину, «- нафтилаланіну (Н-нафтилаланін-ОН), циклогексилаланіну (Н-циклогексилаланін-ОН), циклогексилгліцину, триптофану (Н-триптофан-ОН), аспарагінової кислоти (Н-аспарагінова кислота -ОН), аспарагіну (Н-аспарагін-ОН), аміномалонової кислоти, моноаміду аміномалонової кислоти, глутамінової кислоти (Н-глутамінова кислота ОН), глутаміну (Н-глутамін-ОН), гсгістидину (Н-гістидин-ОН), аргініну (Н-аргінін-«ОН), лізину (Н-лізин-ОН), а- гідроксилізину, орнітину (с, о-діаміновалсоріанова кислота), З-амінопропанової кислоти, о,у-діаміномасляної кислоти со.р-діамінопропіонової кислоти, зокрема, залишок, аліфатичної амінокислоти, яку обирають з-посеред аланіну, валіну, норваліну, лейцину, З-амінопропіонової кислоти, 2-аміномасляної кислоти, З-аміномасляної кислоти, 4-аміномасляної кислоти, 3-амінопентанової кислоти, 4-амінопентанової кислоти, 5-амінопентанової кислоти, З-аміногексанової кислоти, 4-аміногексанової кислоти або 5-аміногексанової кислоти та ізолейцину або аліфатичної кислоти, яку обирають з-посеред гліцину, аспарагіну, глутаміну, метіоніну, лізину та фенілаланіну; кожна зі згаданих амінокислот може бути у О-, І - або (0,1 )-формі, переважно, у І -формі (за виключенням випадків відсутності асиметричних атомів вуглецю, наприклад, у разі гліцину), с-аміногрупа, у разі присутності, є незаміщеною або моно- або ди-М-алкильованою, наприклад, нижчим алкілом, наприклад, метилом, М-пропілом, амін-нижчим алкілом, наприклад, З-амінопропілом, феніл- або нафтил-амін-нижчим алкілом, наприклад, 3- феніламіно-пропілом, феніл-нижчим алкілом, наприклад, бензилом, дифеніл метилом, тритилом та/або гетероцикліл-нижчим алкілом, де гстероцикліл відповідає визначенню, наведеному перед тим для ацильної групи карбоксильної кислоти, особливо, гетероцикліл метилом, наприклад, фураніл-нижчим алкілом, наприклад, 2- фурилметилом, тієніл-нижчим алкілом, наприклад, 2-тієнметилом, імідазоліл-нижчим алкілом, наприклад, імідазол-4-ілметилом, або 2-, 3- або 4-піриділ-нижчим алкілом, наприклад, 2-, 3- або 4-піриділ-метилом та/або М- ацильованою, наприклад, ацильними групами карбоксильної кислоти, згаданими перед тим, зокрема, незаміщеною або заміщеною нижчим алканоїл, яка відповідає визначенню, наведеному перед тим, зокрема, ацетил, пропіоніл, гетероцикліл-нижчим алканоїл, яка відповідає визначенню, наведеному перед тим, наприклад, фуран-З-ілкарбоніл, 5-гідрокси-метил-фуран-2-ілкарбоніл, 2-, 3- або 4-піридилкарбоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл, індоліл ацетил або бензофураніл ацетил, арщ-нижчим алканоїл, наприклад, бензоїл або фенілацетил, або ацильними групами напівефіру карбонової кислоти, згаданими вище, зокрема, нижчим алкоксикарбоніл, наприклад, трет-бутоксикарбоніл або арил-нижчим алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, карбоксильна група бокового ланцюгу є присутня у вільній формі або у естерифікованій або амідованій формі, наприклад, у формі нижчої алкілефірної групи, наприклад, метоксикарбоніл або трет- бутоксикарбоніл, арильної ефірної групи або арил-нижчої алкілефірної групи, де арил є феніл, 4-нітрофеніл, нафтил, флуореніл або біфеніл, наприклад, у формі 4-нітрофеноксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або 9- флуоренілметоксикарбонільної групи, або у формі карбамоїл, нижчої алкіл-карбамоїл, наприклад, метилкарбамоїл, ди-нижчий алкілкарбамоїл, наприклад, диметилкарбамоїл, моно- або ди(гідрокси-нижчий сіл кіл)у-карбамоїл, наприклад, гідроксиметил-карбамоїл або ди(гідроксиметил)карбамоїл, або моно- або ди(карбокси- нижчий алкіл/укарбамоїл групи, наприклад, карбоксиметил-карбамоїл або ди(карбоксиметил)карбамоїл групи; аміногрупа бокового ланцюгу, який не знаходиться у а-позиції, є присутня у вільній формі або у алкільованій формі, наприклад, у формі моно або ди-нижчий алкіламіно, наприклад, п-бутил-аміно або диметиламіно, або у ацильованій формі, наприклад, у формі нижчого алканоїл-аміно, наприклад, ацетиламіно або півалоїламіно, аміно-нижчий алканоїламіно, наприклад, З-аміно-3,3-диметилпропіоніламіно, арил-нижчий алканоїламіно, де арил має від 6 до 14 атомів вуглецю, наприклад, феніл, нафтил або флуореніл і ї незаміщеним або заміщеним нижчим алкіл, гідрокси, нижчим алкокси, карбокси, карбамоїл або сульфамоїл, наприклад, 4-гідроксифеніл, нижчий алкоксикарбоніламіно, наприклад, трст-бутокси-карбоніламіно, арилметоксикарбоніламіно, деарил має від 6 до 14 атомів вуглецю, наприклад, бензилоксикарбоніламіно або 9-флуоренілметокси-карбоніламіно, піперидил-1- карбоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфоліно-карбоніл або 5,5-діоксотіоморфоліно-карбоніл та/або гідроксильна група бокового ланцюгу є присутня у вільній формі або у естерифікованій формі, наприклад, у формі нижчої алкокси, наприклад, метокси або трет-бутокси, арил-нижчої алкокси, зокрема, феніл-нижчої алкокси, наприклад, бензилокси, нижчої алканоїлокси, наприклад, ацетокси або нижчої алкоксикарбонілоксигрупи, наприклад, трет- бутоксикарбонілоксигрупи.

Перевага надається, зокрема, ацильним групам незаміщеної або заміщеної амінокислоти, які обираються з- посеред аланіл, М-нижчої алкілаланіл, наприклад, М-метилаланіл, фенілаланіл, (бензилоксикарбоніл)- фенілаланіл, М-(9-флуоренілметокси-карбоніл)-феніл-аланіл, аміноацетил(гліцил), М-нижчої алкіл-аміноацетил,

М,М-ди-нижчої алкіламіноацетил, М-нижчої алкш-БІ-фенш-нижчої алкіламіноацетил, М-нижчої алкіл-імідазоліл- нижчої алкіламіноацетил, М-нижчої алкіл-М-піридил-нижчої алкіламіноацетил, М-нижчої алкіл-М-нижчої алкокси- карбоніламіноацетил, М-феніл-нижчої алкоксикарбоніл-М-нижчої алкіламіноацетил, М-морфоліно- або М- тіоморфоліно-нижчої алкіламіноацетил, наприклад, М-метил-аміноацетил, М,М-диметиламіноацетил, М-метил-(п- бутил)аміноацетил, метил-бензиламіноацетил, М-метил-Н-|(2-, 3- або 4-)піридилметил|аміноацетил, наприклад,

М-метил-М-(2- або 3-)піридилметиламіноацетил, М-(імідазол-4-ілметил)-М-метил-аміноацетил, М-метил-М-трет- бутоксикарбоніламіноацетил, М-бензилоксикарбоніл-М-нижчої алкіламіноацетил, М-морфоліно-

карбоніламіноацетил, З-амінопропіоніл, 2-амінобутирил, З-амінобутирил, 4-амінобутирил, 4-(М,М- диметиламіно)бутирил, З-амінопентаноїл, 4-амінопентаноїл, 5-амінопентаноїл, З-аміногексаноїл, 4-аміногексаноїл або 5-аміногсксаноїл, валіл, М-фенілацетил-валіл, М-ацетил-валіл, (3-фенілпропіоніл)-валіл, М-(2-, 3- або 4- піридилкарбоніл)-валіл, М-метоксикарбоніл-валіл, М-ізобутоксикарбоніл-валіл, М-трет-бутоксикарбоніл-валіл, М- бензолоксикарбоніл-валіл, М-(морфолінокарбоніл)-валіл, норваліл, лейцил, М-ацетил-лейцил, М-(2-, 3- або 4- піридилкарбоніл)-лейцил, М-(бензилоксикарбоніл)-лейцил, ізолейцил, М-ацетил-ізолейцил, М-пропіоніл-ізолейцил,

М-(бензилокси-карбоніл)-ізолейцил, /М-(трет-бутоксикарбоніл)-ізолейцил, метіоніл, лізил, глутаміл, у- бензилоксикарбоніл)-глутаміл, аспарагіл та р-бензилоксикарбоніл)аспарагіл; амінокислотні залишки, переважно, знаходяться у (І )- або (0)- або (0,|)- формі (за виключенням випадків відсутності асиметричних атомів вуглецю, наприклад, у разі гліцину).

У цих сполуках, якщо гідрокси або аміногрупа, яка має вільний атом водню, розміщена на атомі вуглецю, з котрого виходить подвійний зв'язок, наприклад, у разі заміщених нижчої алкеніл або нижчої алкініл, можливими є таутомерні форми (наслідок кето/енольної таумерії або імін/енамінової таутомерії). Ці та інші таутомери, котрі є знайомі фахівцям у цій галузі, також входять до обсягу цієї заявки. Перевага надається сполукам, у яких не виникає таутомерія (наприклад, де відсутній зв'язок -ОН або -МН- з атомами вуглецю, з яких виникає подвійний зв'язок).

Солі вищезгаданих сполук у с) є, зокрема, солями, одержаними додаванням кислот, солями з основами, або, де присутні декілька солеутворюючих груп, змішаними солями або внутрішніми солями, відповідно, і є, зокрема, фармацевтичне прийнятними, нетоксичними солями.

Вищезгадані сполуки у с) більш докладно описано, наприклад, у Європейській Патентній заявці Мо 594 540-

А1, яку було опубліковано 27 квітня 1994 року та заявці на патент Канади Мо 2 108 934-А1, яку було опубліковано 24 квітня 1994 року; а) сполуки, які знаходяться у працях Гоша А.К. (сов А.К.) та інших, У. Мед. Спет., 36(16), 2300 (1993);

Такера Т.Дж. Та інших, у). Мед. Спет., 35(14), 7525 (1992); Вакка Дж.П. та (Масса Р.) інших; Ргос. Ма?! Асад. 5бі.

БА, 91(9), 4096 (1994), зокрема, сполука І -735,524, яка має структуру

РН

М му. он но ен -х ; М... чі . т - 9) о7оМн

Ви е) сполуки, які знаходяться у працях Чо С.І. (Спо 5.У.) та інших, Віоогд. Мед. Спет. ГІ ей., 4(5), 715 (1994) та

Шепарда Т.А. (Зперага Т.А.), Віоогд. Мей. Спст. І ей., 4(11), 1391 (1994), наприклад, І Х-289612Та похідні, наприклад: о в) МН» он

М Нн ! м: М М Сн-хХ со Н о б - й .

СНоРН

СсОоМНноМез

Ії, ХХ: сн, п, х-снюь

У) сполуки, які знаходяться у Європейській Патентній заявці Мо 526 009 А яку було опубліковано З лютого 1993 року; 9) сполуки, наприклад, ті, ще. мають формулу (І -689502)

ше сл он 6 он восМмно З МН нин чо су о) Ч у які знаходяться у патенті США, Мо 4.661.473;

І) сполуки, які мають формулу (І -694746): о (9) і он он он нвос-мн. МН ве ой су о 4 у які знаходяться у патенті США Ме 5.192.668; ї) сполуки, які мають формулу:

РА нс 5 сн» о он у

У ж «Фу и : М в) пон не н й м з Зщит о - не й РН 9 які знаходяться у Міжнародній заявці Ме УУО 94/14436, яку було опубліковано 7 липня 1994 року; та ) сполуки наступної формули, які було представлено на 24 Національному симпозіумі по фармацевтичній хімії, Сол-Лейк Сіті, штат Юта, 21-25 липня 1994 року: о он г -

М А ще в -,,.-БОС 4 Ол тУуа М І : Н і

СТ лвш

РА

0-й сно є щи Ви но ;

Яр но

Н

АС-1343 (о; н Н й | УК, з : сн пе ма! ; З

М х М сна й ш о он а "с

С

-й

М

(дивись, також заявку на Європейський патент Мо 560 268-А1, яку було опубліковано 15 вересня 1983 року). ) ! й

Мо і М ох Ж. осн те, З й чн

І | сь те МН зп кт о хо і он

На. 5 он с, ної Н о Меси

А ГІ х о я з М о Сн в о); н сна нас о - .

х

М в ! м он я щ ЩЕ ВН р 0 от ун МІ

Ви і1-748495 сна он ' чєЙ й і о о сна Уу-96588 ' РА таоуи МН о в) 9 | '

СХОДОМ и о ї хи їх з

Сну мх-478

Особливо переважним є інгібітор протеїнази М-трет-бутил-декагідро-2-І2(В)-гідрокси-4-феніл-З3(5)-((М-(2- хінолілкарбоніл)-І -аспарагінілІаміно|бутил|-(4а5,ваз)-ізохінолін-3(5)-карбоксамід та його фармацевтично прийнятні солі, : описані у Патенті США Мо 5196438.

Як розглядається у цьому описі, фармацевтично прийнятний носій включає, щонайменше, один моногліцерид жирної кислоти з середнім ланцюгом та їх суміші. Додатково, до складу фармацевтично прийнятного носія можуть також входити ди- або тригліцериди жирних кислот з середнім ланцюгом та суміші. Моно-, ди- та тригліцериди також можуть бути частково етоксильованими. Більш переважно, гліцериди жирних кислот з середнім ланцюгом вибирають з групи, до складу якої входить моногліцерид Св-С1іо жирної кислоти з середнім ланцюгом та гліцериди поліетиленгліколю Св-Сто - жирної кислоти з середнім ланцюгом. Під жирними кислотами з середнім ланцюгом розуміють жирні кислоти, які мають від восьми (8) до десяти (10) атомів вуглецю. Прикладами жирних кислот з середнім ланцюгом є каприлова (вісім атомів вуглецю) та капринова (десять атомів вуглецю).

Гліцериди мають формулу: й

СНо-0-Е

СсНнОІ-0-К (13

СН2-0-К" з де В, К' та В" є або НН, або -С(0)-(СНг)т-СНз, де т є цілим числом від 4 до 10 включно з, щонайменше, одним

А, А та ВА", який є -С(0)-(СНг)т-СНз. У тому разі, коли тільки один В, А та ВА" є -С(0)-(СНг)т-СНз, формула (1) представляє моногліцерид. У тому разі, коли будь-які два Я, А'бта В" є -С(0)-(СНг)т-СНз, формула (1) представляє дигліцерид. У тому разі, коли всі А, А' та А" є -С(0)-(СНг)т-СНз, формула (1) представляє тригліцерид.

Переважним гліцеридом є суміш моно- та дигліцериду насичених Св - Сіо (наприклад, каприлової та капринової) жирних кислот, доступних під торговою назвою САРМИЇ МСМ або САРМИЇ. МСМ90, до складу кожної з яких входить, мінімум, 7095 моногліцеридів, альфа, як визначено за допомогою методу випробування Са 11-57

Американського товариства нафтохіміків (КМОС5). До складу САРМИЇ. МСМОО входить, загалом від, приблизно, 83 до 9595 моногліцеридів. Максимальне кислотне число САРМИЇ. МОМ дорівнює 2,5.

Коефіцієнти кислотності, які використовують у цьому описі, визначають за допомогою методу випробування ба За-63 АОС; коефіцієнт кислотності означає кількість міліграмів гідроксиду калію, яка необхідна для нейтралізації вільних кислот у 1,0 грамі речовини. Дивись Фармакопею США ХХІЇ Хімічні випробування/ Жири та зв'язані масла (401).

САРМИОЇ МОМ можна одержати з компанії "Саріна! Спйу Ргодисіє Со", Коламбус, Огайо або з компанії "Арепесі Іпс. (Капепатп)", Каршамн, Швеція. Коефіцієнт кислотності цього матеріалу, переважно, є меншим або дорівнює, приблизно, 0,5. Більш переважним гліцеридом був би САРМИЇ. МОМ, який має коефіцієнт кислотності менше, ніж або що дорівнює, приблизно, 0,26, подальшим більш переважним такий, який має цей пока;.ник менше, ніж або який дорівнює 0,1, і найбільш переважним такий, який має цей показник менше ніж або який дорівнює 0,04. Інший подібний матеріал є доступ їй м під торговою назвою ІМУМІТТОВА (компанія "Ниїв",

Німеччина) (гліцерол-моно-ди-каприлат), до складу якого, за даними газової хроматографії, входить, мінімум, 4595 моногліцеридів. Типовий склад ІМУУІТТОВ 988 включає, приблизно, 5095 моно гліцеридів, приблизно, 405 дигліцеридів та, приблизно, 695 тригліцеридів (усі відсотки визначено за допомогою газової хроматографії).

Максимальний кислотний коефіцієнт ІМУМІТТОНВ 988 дорівнює, приблизно, 2 (мг КОН/Гг).

Частково етоксильованим гліцеридом є, переважно, рідина, яка є сумішшю моно-, ди- та тригліцеридів, де вільна гідроксильна група етоксилюється за допомогою етиленгліколю або етиленоксиду. Більш докладно, частково етоксильованим гліцеридом є гліцеридна композиція поліетиленгліколю 300 Св - Сто жирної кислоти з середнім ланцюгом, де середня молекула маса поліетиленгліколю дорівнює, приблизно, 300-500 (що є еквівалентом, приблизно, 6-8 молей етиленоксиду). Така речовина є доступною під торговою назвою БОЕТІСЕМ 767 з компанії, "Ниї АС" або "Ниї5 Атегіса", Піскатавей, Н'ю-Джерсі. БОБЕТІЯЕМ 767 є сумішшю часткових гліцеридів природних насичених рівночисельних рослинних жирних кислот з довжиною ланцюгу у межах Св - С1о (більш, ніж 9095 Св - Сто жирних кислот і менше, ніж 295 Св - Сі» жирних кислот), яка має структуру (-4): в-снНа-СН((О-СНо-СНаг)рОНІ|-СнНо-А в-сна-СН(О-СНа-СНг)рОНІ-СНа(О-СнНг-СНг)ОоН де В - ацильна складова Св - Сто жирних кислот, р - З або 4.

ЗОЕТІСЕМ 767 є відомим також під назвою РЕС-6 Каприлові/капринові гліцериди, що була надана йому СТЕА (Асоціація по парфюмерно-косметичним товарам та духмяним речовинам). Частково етоксильований гліцерид можна також отримати від компанії "Сайегов55е Согрогайоп" (Вествуд, Н'ю-Джерсі) під торговою назвою

І АВВАЗОЇ (насичені полігліколізовані Св - Сіо гліцериди; назва СТЕА - РЕС-8 Каприлові/Капринові гліцериди.

До композицій, які також передбачаються цим винаходом, належать лікарські форми, до складу яких, відносно гліцеридів жирних кислот з середнім ланцюгом, входить, приблизно, від ста відсотків (100905) моногліцериду насичених Св - Сіо жирних кислот (наприклад, САРМИОЇ МОМ) та нуля відсотків (0905) поліетиленгліколю 300-каприлового/капринового гліцериду (наприклад, БОЕТІЯЕМ 767), до, приблизно, нуля відсотків (095) моно-дигліцериду насичених Св - С1о жирних кислот (наприклад, САРМИЇ. МОМ).

До складу композицій може також входити РЕС 400 та РЕС 8000 (поліетиленгліколі з молекулярною масою, приблизно, 400 та 8000), та поліоксил (40) касторове масло (котре є касторовим маслом, до складу якого сходить, у середньому, 4-45 молей етиленоксиду; відоме також під назвою РЕС 40 гідрогенізоване касторове масло(назва

СЕТА); доступне, як Стеторпог АН-40 з компанії ВАБЕ)). Стеторпог АН-40 має наступні типові фізичні властивості: коефіцієнт кислотності «1,0; гідроксильне число, приблизно, 60-80; сапоніфікація, приблизно, 5-60.

До складу деяких інших композицій може входити також поліоксиетиленовий-поліоксипропіленовий сополімер (блоксополімер етиленоксиду та пропіленоксиду).

З різних стандартних дозованих форм, які можна передбачити, наприклад, тверді желатинові капсули, м'які желатинові капсули, таблетки, таблетки з ентеросолюбільним покриттям, тверді желатинові капсули з ентеросолюбільним покриттям, м'які желатинові капсули з ентеросолюбільним покриттям, мінікапсули, драже, розчини, емульсії, суспензії, сиропи, аерозолі та супозиторії, переважними стандартними дозованими формами є м'які желатинові капсули, м'які желатинові капсули з ентеросолюбільним покриттям, мінікапсули та супозиторії, та особливо переважними стандартними дозованими формами є м'які желатинові капсули та міні капсули.

Кількість інгібітору протеїнази для стандартних дозованих форм, за виключенням мінікапсул, коливається, приблизно, від 10 до З00Омг, переважно, приблизно, від 25 до 1800мг, більш переважно, приблизно, від 25 до бООмг, ще більш переважно, приблизно, від 50 до 40Омг, навіть більш переважно, приблизно, від 120 до 300 мг, і найбільш переважною є кількість, приблизно, 200мг. Для мінікапсул кількість інгібітору протеїнази складає, приблизно, від 0,5 до 2мг (що відповідає об'єму наповнення, приблизно, від 5 до 10мг рідини). У альтернативному варіанті, розмір мінікапсул може коливатись, приблизно, від 0,5 до 5мм (у діаметрі), переважно, приблизно, від 1 до 2мм (у діаметрі).

Для виготовлення таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул, інгібітори протеїнази можна обробляти разом з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними наповнювачами.

Лактозу, маїсовий (кукурудзяний) крохмаль та їх похідні, тальк, стеаринову кислоту або їх солі тощо можна використовувати, наприклад, як такі наповнювачі для таблеток, драже та твердих желатинових капсул.

Придатними наповнювачами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні масла, смоли, жири, напівтверді та рідкі поліолі тощо.

Придатними наповнювачами для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліолі, цукроза, інвертований цукор, глюкоза тощо.

Придатними наповнювачами для впорскуваних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліолі, гліцерин, рослинні масла тощо.

Придатними наповнювачами для супозиторіїв є, наприклад, природні або стверджені масла, смоли, жири, напіврідкі та рідкі поліолі тощо.

Більш того, до складу стандартних дозованих фармацевтичних композицій можуть входити консерванти, солюбілізатори, речовини для підвищення в'язкості, стабілізатори, зволожуючі речовини, емульгатори, підсолоджуючі речовини, фарбники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, покривні речовини або антиоксиданти. Антиоксидантом, переважно, є дІ-альфа-токоферол, який входить до складу лікарської форми за цим винаходом у кількості, приблизно, від 0,01 до 0,595 на масовій основі, переважно, приблизно, від 0,195 до 0,Б95. До складу фармацевтичних дозованих стандартних композицій можуть також входити ще й інші терапевтичне цінні речовини.

Для композицій, до складу яких входить, приблизно, від 120 до ЗООмг інгібітору протеїнази, переважно, приблизно, 200мг, композиції можуть включати матеріали у наступних межах (виходячи з масового відсотку композиції):

Моногліцерид Св - Сто жирної кислоти (наприклад, САРМИОЇ. МОМ; або 40-80

ІМУІТТОВ 988) й ді-с-токоферол 0,01-0,595

Полівінілпіролідон 0-309о

РЕ 400 0-309о

Касторове масло Роїуоху/(40) 0-1295

РЕС 8000 0-59

Полігліколізовані гліцериди Св - Сто жирної кислоти (наприклад, І АВВАЗОЇ ; 0-109 або ЗОЕТІСЕМ 767) й

Сополімер поліоксиетилену-поліоксипропілену 0-2595

Переважно, для композицій, до складу яких входить близько 200мг інгібітору протеїнази, композиції включають, приблизно, 40-8095 моногліцеридів Св - Сію жирних кислот, приблизно, 0,595 аІ-х-токоферолу, приблизно, 0-2895 РЕС:. 400, приблизно, 0-1095 касторового масла Роїіуоху(40) та, приблизно, 0-3095 полівінілпіролідону. Додатково, до складу переважних композицій, які включають біля 200мг інгібітору протеїнази, повинно входити: а) приблизно, 0,595 аІ-х-токоферолу та, приблизно, 79,595 моногліцеридів Св - Сто жирних кислот; та Б) приблизно, 0,595 аІ-х-токоферолу; приблизно, 40-76,595 моногліцеридів жирних кислот, приблизно, 0- 27,595 касторового масла Роїуоху(40); та, приблизно, 20-3095 полівінілпіролідону. Більш переважними композиціями (мг/капсулу) є такі:

ТАБЛИЦЯ А

РЕЄЯОЇ С/Г Касторовемасло Роуохуд40)ї -:/ |! 77777777

Полівнілпіролідон.//////777777Ї7777711111111111111Г1111118301111111201111

Наведені далі Приклади описують роботу, проведену з використанням М-трет-бутил-декагідро-2-І2(В)- гідрокси-4-феніл-3(5)-((М-(2-хінолілкарбоніл)-І -аспарагініл|Іаміно|бутил)-(4а5, ваб)-ізохінолін-3(5)-карбоксаміду (який у подальшому іменується, як "Сполука А") та його фармацевтичне прийнятними солями, як прикладу інгібітору протеїнази. Пересічний фахівець у цій галузі може оцінити, яким чином винахід та приклади пов'язуються з вищенаведеними інгібіторами протеїнази та іншими інгібіторами протеїнази взагалі.

Приклад 1

Різні лікарські форми, випробувані далі, а також інші, які передбачаються цим винаходом, було виготовлено наступним чином. Як приклад, лікарську форму А-63, яка обговорюється далі, було виготовлено наступним чином:

Сполуку А просівали для видалення крупного матеріалу. 769,0мг САРМИЇ МОМ та 1,Омг аІ-х-токоферолу (у вигляді рідин) вносили до відповідної судини і нагрівали до 55-607С з постійним перемішуванням. До судини додавали і перемішували до розчинення З30,0мг полівінілпіролідону КЗО (РМР КЗО; середня молекулярна маса близько 30000). До рідини, шляхом повільного впорскування з енергійним перемішуванням та утримування температури на рівні 55-60"С, додавали 200,Омг Сполуки А.

Після повного розчинення Сполуки А, судину знімали з джерела нагрівання, перемішування припиняли і утворену рідину витримували до охолодження до кімнатної температури (приблизно, 20"С). Після цього охолоджену рідину вливали до м'яких желатинових капсул.

Температуру нагрівання, щонайменше, 5573 було обрано з метою попередження надмірно тривалого часу розчинення Сполуки А у гліцериді.

Приклад 2

Лікарські сполуки А-23, А-24, А-59 та А-63, які відповідають цьому винаходу, наведено у подальшій Таблиці 1.

Лікарську форму А-63 було виготовлено, як описано у вищенаведеному Прикладі 1. Лікарські форми А-23, А-24 та

А-59 було виготовлено за способом, аналогічним тому, який описано у Прикладі 1.

ТАБЛИЦЯ 1 ще и ЗМВЗШЦ ре ре див

А-23 А-24 А-59 формад-63 о Сполуюаа./////777777777777171Ї771117171711111111111111111795...Ю |. 765 | .ЮюЮюЮю400 2 254и4и1

САРМОСМСМЯЮ ЇЇ аіостокоферол.///СЇ7777711111111Ї1111111111111Г1111111111111111тло011

РУРКЗО 7 Ї77111111111111171Г1111111111111111во1 111201

Разом Ї771717171717171717171717171711Ї71111лоро | лою | лоб

Приклад З

Дослідження на людях-волонтерах проводили з використанням лікарської форми А-63 за винаходом, у порівнянні з лікарською формою А-14, яка не має відношення до цього винаходу (сіль мезилювання Сполуки А, 235,337мг (еквівалент 200,000мг Сполуки АЇ у носії - безводна лактоза, 63,300мг; мікрокристалічна целюлоза (Амісе! РН 102), 6000Омг; натрійгліколізований крохмаль, 16,000мг; Ромідопе (полівінілпіролідон) КЗО, 8,00Омг; та стеарат магнію, 4,000мг; (у процесі переробки використовують дистильовану воду, 92,590мг у твердій желатиновій капсулі)) для оцінки біодоступності.

У кожному дослідженні було використано по дванадцять чоловіків-волонтирів, кожний з яких одержував еквівалент б0Омг Сполуки А після їжі: три тверді желатинові капсули (кожна по 200мг) з лікарською формою А-14 та три м'які желатинові капсули (кожна по 200мг) з лікарською формою А-63. 200мг означають, що у кожній капсулі, твердій або м'якій, знаходиться еквівалент 200мг Сполуки А.

Після завершення періоду відбору (14 днів), кожний суб'єкт одержував разову дозу лікарської форми А-63 (за винаходом) або лікарської форми А-14 (яка не має відношення до винаходу) через 5 хвилин після стандартизованої їжі, або сніданку (1): кукурудзяні пластівці зі ї/00мл суцільного молока; дві тонкі скибки шинки; два підсмажені яйця; дві скибки тостів з маслом; 100мл мандаринового соку; та 150мл декофеїнізованої кави або чаю; або обіду (2); (200мл супу; бутерброди з 4 скибок хліба; шоколадний бісквіт; мандарин або яблуко; та 150мл декофеїнізованої кави або чаю).

Проби крові відбирали безпосередньо перед введенням засобів та через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, З, 3,5, 4, 4,5, 5,6, 7, 8, 10, 12, 16, 20, та 24 години після цього. Після, щонайменше, б-денного періоду виведення кожний волонтер одержував другу дозу кожної з вищезгаданих лікарських форм після стандартизованої їжі; проби крові відбирались з вищезгаданими проміжками часу. Після наступного, щонайменше, б-денного періоду виведення кожний волонтер одержував другу дозу кожної з вищезгаданих лікарських форм після стандартизованої їжі; проби крові відбирались з вищезгаданими проміжками часу.

Проби плазми зі сполукою А у біологічній рідині аналізували за допомогою твердофазних препаратів та високоефективної рідинної хроматографії з ультрафіолетовим детектором при 238нм (НРІ С/ОУ), як описано далі.

Сполуку А з проб плазми екстрагували за допомогою картриджів автоматизованого процесору для обробки проб Св (ААБ5Р). Межа кількісного визначення дорівнювала 0,5 нг/мл на 0,1мл плазми з точністю 0,595 та 99,190, відповідно.

Проби венозної крові (1Омл) відбирали або до скляних пробірок (Компанія Весіоп Оіскіпвоп) або до поліпропіленових пробірок (компанія Загеїайді) з гепарином літію (антикоагулят) і вкладали на лід. Через годину проби центрифугували при 15009, плазму переносили до 5мл полістиролових пробірок з гвинтовими кришками і заморожували при - 20"С. Перед перенесенням до аналітичної лабораторії проби плазми ВІЛ-позитивних пацієнтів піддавали термообробці на водяній бані (2 години, 567С (ж17С)) з метою знищення вірусу ВІЛ. Після цього проби знову заморожували при -20"С. Перед проведенням аналізів у аналітичній лабораторії проби знову піддавали такій же самій термообробці.

ЗООмкл аліквоти 0,5 моль монохлороцтової кислоти додавали до кожної 1мл аліквоти плазми, стандартної або невідомої; проби перемішували, після чого центрифугували впродовж 3, хвилин за допомогою мікроцентрифуги (М5Е).

На препаративній станції АА5Р (компанія Маїгап, Уолтон-на-Темзі, Англія) до касет зі зв'язаною фазою Св (компанія допез Спготаїйодгарпу, Хенгод, Уельс) вводили 2х1мл метанолу та 2хімл 0,001М амонійацетатного (рн 3) буферу. Після цього до касет вводили проби плазми і промивали 2хї мл 0,01 М та 1 мл 001 М амонійацетатним буфером (рН 3): метанолом (60:40). Касети переносили до Системи ААБ5Р і проби піддавали хроматографуванню за допомогою НРІС (насос компанії "Кгтайоз Зресігойомж 400", АВІ, Уорринітон, Англія; мінінжектор АА5Р, компанія Мапап, Уолтон-на-Темзі, Англія; детектор зі змінною довжиною хвилі КВ 2141, компанія "Рнагтасіа/І КВ", Мілтон Кейнс, Англія).

Касети АА5Р промивали аліквотами суміші метанол:вода:льодяна оцтова кислота (48,8:48,8:2,4) впродовж 10 циклів до інжектування та 10 циклів після інжектування. Час відновлення позиції клапану було виставлено на 1 хвилину при типовій тривалості циклу та роботи, яка дорівнювала 15 хвилинам.

Елюентом служила суміш метанолу: 0,01М ацетату амонійльодяної оцтової кислоти (90:9,75:0,25) при швидкості течії 2мл/хвилину, наслідком чого був зворотній тиск, приблизно, 800 фунтів/дюйм? (5624,6бкгс/см3).

Було використано колонку Рпепу! Мома-Рак Спиага-Рак (компанія У/ай(ег5, Херроу, Англія) з картриджем (4 мікрони)

РПпепу! Мома-Рак (компанія У/аїег5, Херроу, Англія) та насосом УМаїєїтє ВСМ 8х10 (компанія УУаїег5, Херроу,

Англія). Ультрафіолетовий детектор було виставлено на 238нм. При цих умовах час утримування дорівнював 10 хвилинам для Сполуки А. Час утримування залежав від аналітичної колонки (внаслідок кількості остаточних сіланових груп), концентрації ацетату амонію у мобільній фазі та кількості метанолу. Оптимального відокремлення Сполуки А від ендогенних складових досягали при часі утримування, який дорівнював 170 хвилинам, у доповненні зі зміною концентрацій Сполуки А використовували для викреслювання лінійних калібраційних кривих та розрахунку наступних концентрацій сполуки у пробах пацієнту за допомогою комплекту програм ВОБАБ5 (компанія НКоспе Ргодисіє Ца., Велвін-Гарден-сіті, Англія). Калібраційні криві виводили за допомогою ітеративно переважної лінійної регресії за найменшими квадратами. Час максимальної концентрації (Стах), час досягнення максимальної концентрації у плазмі (Ттах) та площа під концентрацією у плазмі - часовий профіль (АС) визначали за співвідношенням концентрації у плазмі та часового профілю для кожної лікарської форми. Було обраховано також статистичні аналізи, наприклад, середня, 95 коефіцієнт змінності (СУ) та медіана.

У Таблиці 2 представлено відповідні фармакокінетичні параметри лікарської форми А-63 (відповідно до винаходу) у порівнянні з лікарською формою А-14 (яка не має відношення до цього винаходу).

ТАБЛИЦЯ 2

Лікарська формад-63 | Середня. | 3346 | - | - | 7014 в ати о Медіана.ї/ | 2736 | 1,5 | 0 | 5301 ЛікарськаформаА-14 | Середня. | 6185 | - | - | 1949 11111111 111жсМ | ваз | 777-71-17 5853

11111111 | оМедіана./ | 5117 | 45 | 05 | 18999 "У АШС було вирахувано по останній концентрації плазми, яку було виміряно.

Дані Таблиці 2 показують, що Стах лікарської форми А-63 у п'ять разів перевищував відповідні дані лікарської форми А-14. АОС лікарської форми А-63 у 3,5 рази перевищувала відповідні дані лікарської форми А-14.

Результати цієї оцінки були гідні подиву.

Сіль, одержана шляхом мезилювання Сполуки А (яку було використано у лікарській формі А-14, що не має відношення до цього винаходу), має більшу розчинність, аніж основа Сполуки А (2,55 у порівнянні до 0,0Змг/мл при кімнатній температурі у воді; 0,06 у порівнянні до 0,05мг/мл при кімнатній температурі при рН 1,1 (НС), та 2,32 у порівнянні до менш, ніж 0,01 у фосфатному буфері (рН 5,4). Сіль, одержану шляхом мезилювання Сполуки

А, було використано у лікарській формі А-14 внаслідок її більшої розчинності у водному середовищі у порівнянні до основи Сполуки А. У разі використання основи Сполуки А у лікарській формі А-14, яка не є об'єктом цього винаходу, біодоступність була б нижчою за показану у Таблиці 2 внаслідок її гіршої розчинності у водному середовищі. Однак, у лікарській формі А-63, яка є об'єктом цього винаходу, до складу якої гліцериди включено, як носій, Сполука А у формі вільної основи має вищу розчинність, ніж сіль, одержана внаслідок мезилювання

Сполуки А.

Приклад 4

Цим винаходом передбачено інші лікарські форми, які наведено далі:

ТАБЛИЦЯ З

8 11111111 РЕЯЯОЇ 7777/1771 2750... 17.0 10 74 | РЕЯ8ВОЮ 777777 17771710 11114965 | 0 2 5щ "Ж | РЕ (40)касторовемаслої/// | 1000 | 0 | 0

ШИНИ -осйШНЙ ННИСИННИ НИ ЯН ШЕ поліоксипропілен 27111111 РМРУУЗО ГГ 17711200 17111101 1101 78 | юр р біостокоферол.7/-/-//.О/| 50 ..ЮДЙ| 2 ющЦ-035 2 | 055 00111110 | Загальнамасанаповнення(мї | 10000 | 10000 | ло0000 (

Лікарські форми Таблиці З було виготовлено таким чином: Змішати позиції 2,3,4,5,6 та 7 у відповідній судині з перемішуванням та нагріти суміш, приблизно, до 50"С. Додати до суміші Сполуку А (позиція 1) з перемішуванням до одержання прозорого розчину. Остудити суміш до кімнатної температури. Додати аІ-о-токоферол (позиція 8) і перемішувати до розчинення. Заповнити продовгуваті м'які желатинові капсули Мо 16.

Приклад 5

Далі наведено додаткові приклади інших лікарських форм, які передбачено цим винаходом.

ТАБЛИЦЯ 4

ОРЕС(40)касторовемаслої/-:/ 11111710 | 120 | о | 0

РЕЯ Со | 275 | 295 | 0

ОРЕС(8)гліцеридкаприлово/каприновоїткислоти.д//-:/ | 0 | 0 | 100 | о

Лікарські форми Таблиці 4 можна виготовити таким чином:

Змішати САРМИОЇ МОМ та, у разі використання, РЕС (40) касторове масло, РЕ: 400, РЕЯ (8) гліцерид каприлової/капринової кислоти, аІ-о-токоферол, у відповідній судині з перемішуванням та нагріти суміш, приблизно, до 50"С. Додати до суміші Сполуку А з перемішуванням до одержання прозорого розчину. Остудити суміш до кімнатної температури. Заповнити тверді або м'які желатинові капсули відповідного розміру. Тверді желатинові капсули необхідно герметизувати для запобігання витікання матеріалу-наповнювача.

Всі публікації та заявки на патенти включено до цього опису посиланням у такому ж обсязі, як і у разі, коли б кожна окрема публікація, або заявка на патент була конкретно та окремо вказана до включення посиланням.

Незважаючи на те, що цим описом дано цілий ряд варіантів втілення цього винаходу, зрозуміло, що їх можна змінювати для надання інших варіантів з використанням композицій та процесів цього винаходу. Внаслідок цього, слід розуміти, що обсяг цього винаходу включає всі альтернативні варіанти втілення, які визначаються попереднім описом та формулою винаходу, яка додається; винахід не обмежується конкретними варіантами втілення, які було представлено у описі, як приклад.

Claims

1. Фармацевтична композиція, що містить: (а) терапевтичне ефективну кількість інгібітора протеїнази, його фармацевтичне прийнятних солей або складних ефірів (включаючи їх солі) та (б) фармацевтичне прийнятний носій, який включає моногліцерид жирної кислоти з середньою (Св-С1іо) довжиною ланцюга, причому моногліцерид є присутнім у кількості, достатній для розчинення інгібітора протеїнази.

2. Композиція за п.1ї, в якій масове співвідношення моногліцериду (б) і компонента (а) складає, принаймні, приблизно 1,5.

З. Композиція за п. 2, в якій масове співвідношення моногліцериду (б) і компонента (а) складає, принаймні, приблизно 3,0.

4. Композиція за будь-яким з пп.1-3, в якій кислотне число компонента (б) є меншим або дорівнює приблизно 0,04.

5. Композиція за будь-яким з пп.1-4, яка додатково містить полівінілпіролідон.

6. Композиція за будь-яким з пп.1-5, в якій компонент (а) являє собою М-трет-бутилдекагідро-2-І2(В)-гідрокси-4- феніл-3(5)-((М-(2-хінолілкарбоніл)-І -аспарагініл|Іаміно|бутил)-(4ав5, ваб)-ізохінолін-3(5)-карбоксамід.

7. Композиція за п. б, яка додатково містить від приблизно 0,01 до приблизно 0,590 а!- -токоферолу в перерахунку на загальну масу композиції.

8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7 у вигляді стандартної дози цієї фармацевтичної композиції.