TW452492B

TW452492B - A unit dosage pharmaceutical composition for the prophylaxis and treatment of viral infections caused by retroviruses

Info

Publication number: TW452492B
Application number: TW085107083A
Authority: TW
Inventors: Carole Anne Bailey; Josephine Christine Ferdinando; Navnit Shah
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-13
Publication date: 2001-09-01
Also published as: CO4700448A1; UA44316C2; MA23900A1; YU49308B; SI0831826T1; SV1996000040A; KR100267437B1; UY24248A1; ZA964448B; AR002759A1; KR19990022425A; HRP960271B1; SA96170162B1; MY116525A; PE4398A1; RO115113B1; EG24294A; HRP960271A2; YU33796A; US6008228A

Description

4 5 2 4 92 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 A7 --------B7_五、發明説明（1 ) 在此技藝中眾所周知廣泛範圍之疾病由逆轉錄病毒 (retroviruses)所引起。目前已知，AIDS爲一種由逆轉錄病毒HIV(人類免疫不全病毒）所引起之免疫系統之疾病。依據世界衛生組織之估計，影響約一千萬人之該疾病繼續擴散，事實上在所有情況均造成病人死亡。逆轉錄病毒HIV-1及HIV-2已確認爲該疾病之原因，並以分子生物學記述特徵。逆轉綠病毒蛋白酶爲一種蛋白質水解酶，因爲有一個天門冬胺酸殘基在活性中心，故被視爲一種天門冬胺酸蛋白酶，參與感染細胞内許多逆轉錄病毒之複製週期中新感染病毒體之成熟過程。例如，HIV-1及HIV-2在基因體中各具有一個區域編碼「 gag-蛋白酶」。「gag_蛋白酶」負貴基因體編碼「基因特異抗原（gag)」區域所產生之前驅體蛋白質之正確蛋白質水解之切割。在切割期間，病毒核心之結構蛋白質釋出。厂 gag-蛋白酶」本身爲HIV-1及HIV-2ip〇l_基因體區域所编譯之前驅體蛋白質之一成份，該蛋白質亦含有「逆轉錄酶」及「整合酶」之區域，被認爲以自動蛋白質水解所切割 0 「gag-蛋白酶」切割HIV-1及HIV-2之主要核心蛋白質 P24，選擇脯胺酸殘基之N端，例如於二價殘基phe_Pr〇， Leu-Pro或Tyr-Pro。其爲一種蛋白酶，具有—催化活性天門冬胺酸殘基於活性中心，故稱爲天門冬胺酸蛋白酶。 -4- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）------- ---------H — . „ V', (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} -訂』 .¾ 1— Ϊ -- -ft —^1 衄濟部t·央標準局員工消費合作社印製 452492 Α7 _____Β7 五、發明説明（2 ) 在本文中’蛋白酶抑制劑爲可抑制病毒來源之天門冬胺酸蛋白酶之化合物，可用於預防或治療哺乳類（人及非人類）由逆轉錄病毒（如HI V)所引起之病毒感染。該蛋白酶抑制劑之設計之細節可發現於例如Roberts，N.A.，et al.，Science， 2£8, 358 (20 April 1990) ; Overton, H.A., et al., Virology, 179, 508 (1990) ; Tucker，T.J” et al·，J. Med. Chem.，35, 2525 (1992);及 Phylip，L_H. et al.，FEBS Letters. 314, 449 (1992)。因爲蛋白酶抑制劑之疏水及/或親脂性，其醫藥調配物，含習知之固體或液體臀藥賦形劑，具有缺點。例如，該蛋白酶抑制劑之¥收可能不令人滿意。已知影響吸收之固有因素爲製造方法或調配方法；藥物之粒子大小及結晶形式或多晶形；調配劑型所用之稀釋劑及賦形劑，包括載劑、填料、結合劑、粉碎劑、潤滑劑、塗層、溶劑、懸浮劑及染料。在活體内醫療功效之要件爲達到良好生物可利用性，例如良好吸收能力及/或高血液濃度，而且在經腸（如口服）施用之情況，以便感染細胞内獲得充分高濃度及/或在需要治療之宿主體内有良好分布。其他要件爲單位劑型具有良好安定性或貯存壽命，以便可貯存（例如’無冰箱，即在室溫（〜2trc))一段長時期（例如約二年）。雖然有許多已知之方法可減少或克服此種問題，但發現許多這些方法在蛋白酶抑制劑方面並不適當。然而，已驚 ---------- ; , c (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T -5-

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4 5 2^-92 A7 _ B7 五、發明説明（3 ) 奇地發現’某些用作調配物載劑成份之甘油酯類有助於減少這些不適當性。特別是可達成較佳吸收，因而可增進生物可利用性，且具有良好安定性或貯存壽命一段長時間。因此’本發明提供一種醫藥組合物，較佳呈單位劑型，包含（a)治療有效量之蛋白酶抑制劑、其醫藥可接受鹽或酯 (包括其鹽）；及（b)—種載劑，含有c8-C1〇中鏈脂肪酸之甘油一酸酯。在成份（b)之醫藥可接受載劑中甘油一酸酯之量係至少足以溶解蛋白酶抑制劑。成份（b)之甘油一酸酯對成份（a)之比例較佳爲至少約i. 5 ’更佳爲至少約2 0 ’進一步較佳爲至少約2.5至約3 . 5，最佳爲至少約3。成份（b)較佳具有酸値少於或等於約〇 . 5，更佳少於或等於約0.26,進一步較佳少於或等於約〇 1，華至更佳少於或等於約0.04。中鏈脂肪酸亦可以分子量約300至約500之聚乙二醇（相當於約6至約8莫耳環氧乙烷）部份乙氧化。亦可包括C8-C1{)中鏈脂肪酸及部份乙氧化中鏈脂肪酸之甘油一酸酯之混合物。醫藥可接受載劑可另含聚乙烯基吡嘻啶酮。因此，本發明提供一種醫藥組合物，較佳呈單位劑型，包含U)治療有效量之蛋白酶抑制劑、其醫藥可接受鹽或酿 (包括其鹽）；及（b) —種載劑，含有c8-C1〇中鏈脂肪酸之甘油一酸酯。在成份（b)之醫藥可接受载劑中甘油一酸酯之量足以溶解蛋白酶抑制劑。成份（b )之甘油一酸酯對成份（a) 之比例較佳爲至少約1 5。熟習技藝人士可以習知技術決定 -6 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規槔（210X297公釐> .s. ii............ ί ·· * * -----^ 1 裝------訂—^-----Λ—y^ J - . c (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 452^92 A7 B7 五、發明説明ί： 4 ) 溶解根據本發明之蛋白酶抑制劑所需之甘油一酸酯之量。特別有利者爲下列蛋白酶抑制劑及其醫藥可接受鹽或酯 N-第三丁基-十氫，2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基）-L -天冬醯胺醯基]-胺基]丁基;| (4aS，8aS)·異喳啉-3(S)-羧醯胺’及N_第三丁基_十氫_2_[2(r)_羥基_ 4-苯基-3(S)-[[N-(笨甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]-胺基]丁基]-(4aS，8aS)-異喳啉-3(S)-羧醯胺。其述於美國專利5,196,438中，其内容併入本文.供參考。此外，上述化合物之酯及鹽亦有利。此外，下列蛋白酶抑制劑及其醫藥可接受鹽亦有利： N2-[3(S‘）-[[N-(苯甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基 ].-2(R或S·)-羥基-4 -苯基丁基]-N1 -第三丁基-L-脯醯胺， >^2-[3(8)-[[1^-(苯甲氧基羰基）-1^天冬醯胺醯基]胺基 ]-2(R或S)-羥基-4-苯基丁基]-N1-異丁基-L-脯醯胺， N2-[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基 ]-2(R)-經.基-4 -苯基丁基]-N1-第三丁基-4(R) -四氫塞峻羧醯胺，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 第三丁基-1-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喳啉基談基）-L -天冬酿胺酿基]-胺基]丁基]-2(S)-六氣比淀瘦醯胺， 1-[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]-2(R)·羥基-4-苯基丁基]-N-第三丁基-八氫-(3aS，6aS)-環戊[b]吡咯-2(S)-羧醯胺，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 2 4 9 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 卜[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-N-第三丁基-2(S)-六氫吡啶羧醯胺， 2-[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基卜 2(11)-羥基-4-苯基丁基]-；^-第三丁基-1,2,3,4-四氫吡啶-[3,4-b]蚓哚-1 -幾醯胺， N-第三丁基-3-[2(R)·羥基-3(S)-[[N-(2-萘醯基）-L-天冬驢胺醯基]胺基]-4 -苯基丁基]-4(R) -四氫p塞嗓幾醯胺， N1-第三丁基-N2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喳啉基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-L-脯醯胺-N2-氧化物， l-[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-3-氰基-L-丙胺醯基]胺基] ，.2(R) -經基-4-苯基丁基]-N-第三丁基-2(S) -六氫p比症叛醯胺， 1-[3<S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基}-2 (R)-羥基-4-苯基丁基]-4-(第三丁氧羰基第三丁基-2 (R或S)-六氫p比啡幾醯胺， l_[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-3-氰基_L -丙胺醯基]胺基] -2(R)-羥基-4-苯基丁基]-4-(第三丁氧羰基）_n -第三丁基· 2 (R或S)-六氫p比喷幾醯胺， N2-[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）天冬醯胺醯基]胺基 ]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]-4(R)-(第三丁氧基甲醯胺基)_ N1-第三丁基-L-脯醯胺， -苯甲氧基-2-萘醯基）_L_天冬醯胺醯基] -8- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 4 b 2492 * ^ A7 ^_ B7 五、發明説明（6 ) 胺基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]_N-第三丁基-2(S)-六氫毗啶羧醯胺， N-第三丁基_1-[2(11)-羥基 _4_ 苯基-3(S)-[[N-(2-喳啉基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-2 -六氫吡啶羧醯胺-1-氧化物， N-第三丁基-l-[3(S)-[[N-(3-羥基-2-萘醯基）-L_天冬醯胺醯基]胺基]-2 (R)-羥基·4-苯基丁基]-2(S)-六氫吡啶羧醯胺，反式-2-[3(S)-[[N-(苯甲氧基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]-2(R)-羥基-4-苯基丁基]·Ν-第三丁基十氫-(4ag，8aS)-異崚啉-3(8)-羥醯胺， 4-(第三丁氧基羰基）-N-第三丁基-1-[2(R)-羥基-4-苯基 -3(S)-[[N-(2-喳啉基羰基)-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-2(R或S)-六氫吡啡羧醯胺， N-第三丁基-1-[2(R)-羥基-3(S)-[[N-(1-羥基-2-萘醯基）-L -天冬醯胺醯基]胺基]-4 -苯基丁基]-2(S) -六氫吡啶複醯胺，反式-N-第三丁基-十氫- 2-[2(R)-羥基-4-苯基- 3(S)-[[N-(2-喳啉基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-(4aR， 8aS)-異喹啉-3(S)-羧醯胺，及 N-第三丁基-1-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喳啉基羰基）-L -天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-2(S) -六氫吡啶羧醯胺，與其他述於美國專利5,157,041中之化合物。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4_ ( 210X297公釐） -------—裝— t. ? / (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 4 62492 A7 B7 五、發明説明（此外，下列蛋白酶抑制劑對於本發明亦有利： a) Boc-PheY[CH(OH)CH2 ]Phe-Val-Phe-嗎啉（亦稱爲 CGP 53437 ;參見例如，Alteri，El., et al_，Antimicrob. Agents Chemother., 37(10), 2087 (1993))： b) 下式之化合物； R3. R2 OH Γ r3 式中R3選自Boc，乙醯基，苯基乙醯基，3-吡啶基乙醯基，2 -喳啉醯基，苯甲氧羰基，4 -嗎啉羰基，R2選自L-Val或D-Val ; (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

r3 式中R3爲乙醯基或苯甲氧羰基，Ρ、選自苯基，4-氟苯基，4-氰基苯基，環己基，異丙基；尤其是R3爲乙醯基， P’丨爲環己基（亦稱爲CGP 53820);參見例如Fassler，A.，et 10- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規播·（ 2丨0X297公釐） i\w. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 4 92 A7 ____；_____Β7 五、發明説明（8 ) al·，Bioorg* Med· Chem· Letters· 3(12) 2837 (1993) ϊ c) N-第三丁基-十氫-2-[2(R)·羥基-4_苯基 _3(S)_[[N· (2-喳啉羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]_(4aS, 8aS)異喳啉- 3(S) -叛醯胺及其醫藥可接受鹽之醯基衍生物，其中自由羥基之氫爲醯基所替代。例如，醯基具有多達2 5個（較佳多達19個）碳原子，尤其是羧酸之醯基經由羰基鍵結，或未經取代或經取代之胺基酸之醯基，胺|基，或N -經取代之胺甲酸之基經由胺羰基鍵結，或碳鷗之半酯之基經羰基鍵結。幾酸之較佳醯基爲例如未經取代之烷醯基、烯醯基或炔醯基，或經取代之烷醯基、缔醯基或炔醯基，尤其是辛醯基' 癸驢基、十二醯基或十六酿基，未經取代或經取代之低烷醯基..、低締醯基或低炔酿基，其中取代基選自例如一或多個基，較隹一至三個基，尤其一個基或二個基選自羥 .基，低烷氧基，低烷氧基-低烷氧基，低烷氧基-低烷氧基-低烷氧基，苯氧基，莕氧基，苯基-低烷氧基，2-自·低烷醯基如2-氣乙醯基，胺基-、低烷胺基-或二低烷胺基-低烷氧基-2-低烷醯基如二甲胺基-低烷氧基乙醯基，胺基-低烷胺基-或二低烷胺基-低烷氧基·低烷氧基-2-低烷醯基如二甲胺基- (2 -低烷氧基乙基）-乙醯基，低烷醯氧基，苯基-低烷醯氧基如苯甲氧基或苯基乙醯氧基，卣素如氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯，羧基，低烷氧基羰基，苯基-低燒氧基羰基如苯甲氧基羰基，胺曱醯基，低烷基-胺甲醯基，羥基-低烷基胺甲驢基，二低烷基胺甲醯基，雙（羥基-低燒基） -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 452492 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 胺甲醯基，胺甲醯基之氮原子爲一個5至7員雜環之成員，該雜環可含有一個其他雜原子選自氧、硫、氮及經低烷基取代（如甲基或乙基取代）之氮，例如吡咯啶羰基、嗎啉羰基、硫嗎啉羰基、六氫吡啶-1 ·基羰基、六氫吡啼-基羰基或4·.低烷基六氫吡畊-1-基羰基，如4_甲基六氫吡ρ井基羰基；氰基，氧基’環烷基，例如C 3 -c8環烷基如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，二環烷基，例如C 6 _c丨2二環烷基如十氫莕-2-基 '内（end〇)或外（exo)_2-原冰片基 (11〇1*1)〇1^1)、二環[2.2.2]辛-2-基或二環[3_3.1]壬-9-基，三環烷基，例如C 9 -CM三環烷基，如1 _或2 _金剛烷基，環締基’例如C4_C8環晞基如1-環己晞基或ι，4_環己二歸基，二環烯基’例如5-原冰片烯-2-基或二環[2.2.2]辛烯-2-基 ..，雜環基爲一飽和、部份飽和或未飽和環，含有3至7個，較佳5至7個環原子，多達4個雜原子各選自氮、硫及氧，較佳爲1或2個上述雜原子，環以原樣或—或二次，較佳爲一次、苯幷_、環戊-、環己-或環庚_稠合形式存在，雜環未經取代或經取代，尤其以低烷基、低烷醯基、經基、低燒氧基、苯基-低跪氧基如苯甲氧基，裡基_低燒基如幾甲基、南素、氰基及/或三氟甲基取代，例如吡嘻基，2，5 _ 二氫吡咯基，呋喃基，嘍吩基，四氫呋喃基，環庚[b ]峨洛基，吡咯啶基，咪唑基，四氫咪唑基，喊唑啦基，吡味境基，二峻基如1，2，.3_’ 1，2,4^或1，3,4 -二嗅基，四嗅基如1_或 2-四唑基，四氫噚唑基，四氫異哼唑基，四氫嘧唑基，四氫異p塞峻基，吲嗓基，異吲味基，峻琳基，異啥淋基，笨 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 452492 Α7 Β7 五、發明説明（ίο ) 并咪嗓基，苯幷呋喃基，吡啶基，嘧啶基，六氫吡啶基，六氫吡畊-1 -基，嗎啉基，硫嗎啉基，S，S -二氧基硫嗎琳基，1，2-二氫-或1，2,3,4-四氫-p奎淋基，或1，2-二氳-或 1，2,3,4-四氫-異喹琳.基，上述基未經取代或經取代，如上述，尤其以低烷基取代，例如4 -低烷基-六氫吡呼-1 -基，如4 -甲基-或4 -乙基-六I p比呼-1 -基，以低燒酿基取代，例如4 -低燒酿基-六氫p比井-1-基，如4 -乙酿基-六氫欢〃井-1-基，或以羥基-低烷基取代，例如5-羥基-甲基呋喃-2·基羰基；及芳基，較佳C6-C12芳基，例如苯基，萘基如1-或2- 葚基，二氫茚基如1·或2-二氫茚基，茚基如茚-1-基，或苐基如f-9-基，芳基未經取代或一或多取代，較佳一取代，例如以低烷基如甲基，画-低烷基如氣-或溴-甲基，1¾素如氟或氣，羥基，低烷氧基如曱氧基，低烷醯氧基，羧基，低烷氧羰基，苯基-低烷氧羰基，胺甲醯基，一或二低烷基胺甲醯基，一或二羥基-低烷基胺甲醯基，齒-低烷基，如三氟甲基，雜環-低烷基，其中雜環基如上定義，尤其是雜環-甲基，其中雜環基經一環氮原子鍵結，例如六氫p比淀甲基，六氫p比11 井-1-基甲基，4 -低坑基-六氫峨'•井-1-基甲基，如4 -甲基-或4 -乙基-六氫p比11 井-1-基甲基，4-低燒酿基-六氫吡畊-1 -基甲基，如4-乙醯基六氫吡畊_ 1 ·基甲基，嗎啉甲基或硫嗎》林甲基，氛基及/或以確基，尤其是苯基在對位以所述基之一取.代；例如低燒醯基，如甲酿基、乙酿基、丙酿基、丁龜基、甲基丙酿基、三甲基乙縫基、正戊酿基、己酿基或庚罐基 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Α4规挤U10X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

4524 92 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（11) 如正庚酿基，趣基-低燒醯基例如/3-幾基丙酿基，低燒氧基-低姨1酿基’例如低坑I氧基乙酿基或低极氧基丙酿基，如甲氧基乙醯基、3 -甲氧基丙醯基或正丁氧基乙醯基，低烷氧基-低烷氧基-低烷醯基，如2-(2-曱氧基-乙氧基）乙醯基，低烷氧基-低烷氧基-低烷氧基-低烷醯基，如2 - (2 - (2 -甲氧基乙氧基）乙氧基）乙醯基，苯氧基-低垸醯基，例如苯氧基-乙酿基，莕氧基-低院醯基，例如a -或b -萘氧基乙酿基，苯基-低烷氧基-低烷醯基，如苯甲氧基乙醯基，2 -自-低虼醯基，伽2 -氣-乙醯基，胺基-、低烷胺基-或二低烷胺基 -低烷氧基-2-低烷醯基，如二甲胺基·低烷氧基乙醯基，胺基-、低規胺基-或二低燒胺基·低烷氧基-低燒氧基-2 -低烷醯基，如二甲胺基-(2-低烷氧基乙氧基）乙醯基、低烷醯氧基-低烷醯基，例如低烷醯氧基-乙醯基或低烷醯氧基丙醯基，如乙醯氧基乙醯基或/?-乙醯氧基丙醯基，自·低烷醯基，例如汉-鹵乙醯基，如α 氯-、α -溴-、or -破·、αα， α -三氣-或π,οί,α-三氣-乙酸基，或鹵丙醯基’如/?氣-或点-漠-丙醯基，幾基-低姨•縫基’例如瘦基乙醯基或3 -經基丙醯基，低烷氧基羰基-低烷醯基，例如低烷氧羰基乙醯基或低烷氧羰基丙醯基，如甲氧羰基乙醯基、々-甲氧羰基丙醯基、乙氧羰基乙醯基、乙氧羰基丙醯基、第三丁氧羰基乙醯基或/3 -第三丁氧羰基丙醯基，胺T醯基低烷醯基，例如胺甲醯基乙醯基或卢-胺甲醯基丙醯基’低烷基胺甲醯基低烷醯基，例如曱基胺甲醯基乙醯基或b - (N-低烷基）胺甲醯基丙酿基，如β-(Ν -甲基）-’ /5-(N-_乙基）’ /5- -14- ---------f""1裝— (請先閲讀背面之注意事項再填窝本貫) •動訂 r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规择 ( 2丨0X297公釐） A7 B7 452492 五、發明説明（12 ) (N-正丙基）-胺甲醯基-或Θ-(Ν-正己基胺甲醢基_丙醯基，二低烷基胺甲醯基-低院醯基，例如二甲基胺甲醯基乙醯基，冷-(Ν，Ν-(二低烷基）胺甲醯基）丙醯基，如0_(ν，Ν-( 二甲基）-’々-(Ν，Ν-(二乙基）-’ ^_(ν，ν·二（正丙基）胺甲醯基）-或々-(Ν，Ν -二（正己基）-胺甲醯基）_丙醯基，卢_ 吡咯啶羰基丙醯基’/?-嗎啉羰基丙醯基，々_硫嗎啉·羰基丙醯基，点-六氫吡淀-1-基羰基丙醯基，卢_六氫毗畊-1-羰基丙醯基，々-(4-低垸基-六氫吡喑-卜基羰基）丙醯基，如冷一（4 -甲基-六氫吡哜-1-基羰基）丙醯基，氧基-低烷醯基，例如乙酿基乙醯基或丙醯基乙酿基，經基_幾基-低燒醯基，例如a -羥基- a-羧基-乙醯基或&_經基-0-羧基-丙醯基，羥基-低烷氧羰基-低烷醯基，例如α -經基-π -乙氧基二或-甲氧基-羰基乙醯基或羥基-/?-乙氧基·或-甲氧基-羰基丙醯基，α -乙醯基-α ·甲氧基-羰基-乙醯基，二羥基 -瘦基-低院醢基，例如π ,0-二經基- 叛基-丙酸基，二巍基-低fe氧凝基-低燒酿基，例如二經基乙氧基 -或-甲氧基-羰基-丙醯基，α,々-乙醯氧基-β-甲氧羰基-丙醯基’ 莕基氧基-羧基-低烷醯基，例如2-你-萘基氧基-4-叛基-丁醯基，莕基-氧基-低烷氧羰基_低烷醯基，例如沈-荅基氧基-乙氧羰基-乙醯基，2_α·萘基氧基_乙氧羰基-丙醯基，或2-α-萘基氧基-4_第三丁氧幾茂基’ 莕基氧基-苯甲氧羰基-低烷醯基，例如α ^ 基苯甲氧羰基丙醯基，莕基氧基-胺甲釀基奈基氣基’例如2-α -萘基氧基-4-胺甲醯基-丁醯基，低堍釀 ^幕基氣 (請先閲請背面之注項再填寫本I·)

經濟部中央標準局*:工消費合作社印製 -15-

452492 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13 ) 基-氰基-低烷醯基，例如萘基氧基-氰基-乙醯基或2-α -萘基氧基-4-氰基-丁醯基，萘基氧基-氧基-低烷醯基，例如2- α -萘基氧基-4-氧基-戊醯基，雜環·低烷醯基，例如未經取代或經取代之ρ比嘻凝基，例如2 -或3 - p比洛談基 ’ ρ夫喃凝基’例如2 ·ρ夫喃藏基’ 5 -幾基甲基-ρ夫喃-2 -基幾基，》塞吩羰基，例如2 -喧吩羰基，被喊基-低姨*酿基，如ρ比淀羰基，例如2 -，3 -或4 - ρ比喊羰基，”比咬基乙醯基，例如 2 - ρ比淀基乙驢基，或ρ比喊基丙酸基，例如3 - (2 - ρ比淀基）-丙酿基，4琳羰基，如*·奎》林-2-基羰基，異〃奎'•林基羰基，.如異喳啉-3-基羰基，未經取代或經取代之啕哚羰基，例如2-， 3- 或5-蚓哚羰基，1-甲基-、5 -甲基-、5 -甲氧基-、5-苯甲氧基·、5-氯-或4,5-二甲基-^丨哚-2-羰基，環庚[b]吡咯基 -5-羰基v吡咯啶-(2-或3-)基-羰基（吡咯啶基-2-羰基（二 prolyl)較佳爲D-或L·形），羥基吡咯啶基羰基，例如3-或 4- 羥基吡咯啶基-2-羰基，氧基-吡咯啶基羰基，例如5-氧基吡咯啶基-2 -羰基，六氫吡啶基羰基，例如2 -，3 -或4 -六氫吡啶基羰基，1，2,3,4-四氫喹啉基羰基，例如1,2,3,4-四氫 p奎11 林基-2-，-_3-或-4-談基，或1，2,3,4 -四氮異林基数基，例如込2,3,4-四氫異喹啉-1 -，- 3 -或-4 羰基，咪唑基-低烷醯基，如咪唑基羰基，例如咪唑-1-基羰基或咪唑-4-基羰基，咪唑基乙醯基，例如4 -咪唑基乙醯基，或咪唑基丙醯基，例如3 - (4 -咪唑基）丙醯基，嗎啉羰基，硫嗎啉羰基，嗎啉乙醯基，硫嗎啉乙醯基，4 -低烷基-1 -六氫吡呼乙醯基，如4 -甲基-六氫p比啩乙醯基，吨噪基乙||基，或苯并咬-16- 本紙張AM用中國國家標準（CNS ) A挪S· ( 2IGX297公釐) ' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -訂_ Λ 452492 A7 B7 五、發明説明'（14 ) 喃基乙醯基，低晞醯基，如丙埽醯基、乙烯基乙醯基、巴豆酿基或3 -或4 -戊烯酿基’低缺i醯基，例如丙炔酿基或2 -或 3 -丁炔酿基，環姨*羰基，例如環丙基-、環丁基·、環戊基_ 或環己基-幾基，二環燒幾基，例如十氫-茶基_ 2 -凝基’内 -或外-原冰片基-2-羰基，二環[2.2.2]辛-2-基羰基或二環 [3.3.f]壬-9-基羰基，三環烷基羰基，例如1-或2-金剛烷基 -羰基，環埽羰基，例如1-環己烯羰基或1,4_環己二烯羰基，二環埽基羰基，例如5-原冰片烯-2-基羰基或二環[2.2.2] 辛烯-2-基羰基，環丙基乙醯基，環戊基乙醯基，環己基乙醯基或3 -環己基丙醯基，環烷基-低婦醯基，例如環己基丙缔醯基，環烯基-低烷醯基，例如1 -環己烯基乙醯基，或 1，4-環己二烯基乙醯基，苯基-低烷醯基，例如苯甲醯基、苯乙醯基或3 -苯基丙醯基，其中苯基未經取代或一或多取代以低烷基例如曱基，低烷基如氯-或溴-甲基，齒素例如氟或氣，羥基，低烷氧基例如甲氧基，六氫吡啶甲基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注ί項再填寫本頁) 六氫吡畊-1-基甲基，4-低烷基-六氫吡畊-1-基甲基，如4-甲基-或4 -乙基-六氫p比喷-1-基甲基，4 -低'坑醯基-六氫比畊-1-基甲基，如4·乙醯基六氫吡啡-1-基甲基，嗎啉甲基，硫嗎啉甲基，氰基及/或以硝基，或α-莕基-或々·莕基-低烷醯基，其中莕基未經取代或一或多取代，以低烷基例如曱基，苯基，由素例如氣，羥基，低烷氧基例如甲氧基，及/或以硝基，在苯基-、萘基-或々-莕基-低烷醯基中低燒醯基可未經取代或經取代，例如以羥基，低烷氧基，低院感氧基，羧基，低烷氧羰基，苯基-低烷氧羰基如苯甲 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2U)X297公釐） 45 24 92 A7 ___B7 五、發明説明（15 ) 氧羰基；胺甲醯基，低烷胺甲醯基，二低烷氧胺甲醯基，氰基及/或以氧基’可爲分支’例如4 -氯甲基-，4 -溴甲基_ ，4 -氟-，4 -氯-，4 -甲氧基-，4-嗎琳甲基，4-硫嗎蛛甲基 -’ 4 -氰基-或4-硝基-苯甲醯基’ 萘乙醯基，卢-萘乙醯基，低烷基苯乙醯基如4 -甲基-苯乙醯基，低烷氧基苯乙醯基如4 -甲氧基苯乙醯，2 -低貌氧基笨基乙驢基如（R)·或 (S)-2 -甲氧基-2-苯基乙醯基，3-(對-羥基—苯基）_丙醯基 ’二苯基乙醯基’二（4 -甲氧基苯基）乙醯基，三苯基乙醯基，3-β -或3-y5-秦丙酿基，3 -苯基或3-α_莕基_2_經基_ 丙醯基，3 -苯基-或3 -or -莕基-2-低跪氧基-丙醯基，如3_苯基-或3-ατ -蕃基-2-新戊氧基-丙醯基，3·笨基_2_三曱基乙酿氧基-或·2 -乙醯氧基-丙酿基，3-α -落基_2_三τ基乙醯氧基或-2-乙醯氧基-丙醯基，3 -苯基-或3 -茶基_2-羧甲基丙醯基’ 3 -苯基-或-莕基-2-低虼氧羰基-丙醯基，如3-α-奈基-2-乙氧基藏基-丙酿基，3 -苯基_或3_(^ -審基 -2 -苯甲氧基羰基甲基丙酿基，3 -苯基-或3_α-茶基-2-胺曱酿基-丙醯基，3 -苯基-或3-cir -萘基-2-第三丁基胺甲醯基-丙醯基，3 -苯基-或3-π-莕基-2-氰基-丙醯基，3_苯基 •或3-α-莕基-2-氰基甲基-丙醯基，3-笨基_或3_沈_萘基_ 2 -乙決基-丙醯基，2·苯甲基-或2-戌-萘基甲基_4_氣基丁硫基’ 4 -苯基或4-汉-菩基-3-幾基-丁醯基，4_苯基_或4· 莕基-3-苯甲氧羰基-丁醯基，2-苯甲基_或2_泛·茶基甲基-4 氧基-戊醯基，苯基-低烯醯基，例如万_苯基_丙晞醯基或/?-苯基乙缔基乙酿基’恭基凝基，例如“_或0_菩某 -18- 本張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇><297公釐） --------¥-- ί V、 (請先阅讀背面之注頃再填寫本頁)

1J 訂經濟部中央標準局®ϋ工消費合作社印製 452492 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 羰基，茚基羰基，例如1-，2-或3-茚基羰基，或二氫茚基羰基’例如1-或2-二氫茚基羰基。碳酸之半酯之較佳龜基爲例如未經取代或經取代之乾氧羰基，尤其是低烷氧羰基，例如甲氧基-，乙氧基—或第三低烷氧基-羰基，如第三丁氧羰基，2-鹵-低烷氧基-羰基，例如2-氣-，2-溴·，2-碘或2,2,2·三氣-乙氧羰基；芳基· 低坑氧羰基，例如芳基甲氧羰基，其中芳基較佳具有6至 14個碳原予，未經取代或一或多取代，較佳一取代，例如以低烷基，例如甲基，南-低烷基如氣_或溴·甲基，南素例如氟或氣，幾基，低烷氧基如甲氧基，低烷醯氧基，羧基，低虎氧羰基，苯基_低烷氧羰基，胺甲醯基，一或二低烷基胺甲醯基，一或二羥基-低烷基胺甲醯基，闺-低烷基如三氟甲基.，雜環基-低烷基，其中雜環基如上述低烷醯基之取代基之定義，尤其是雜環基甲基，其中雜環基以一環氮原子鍵結’例如六复p比淀甲基，六氫P比_ _ 1 _基_甲基，4 _低烷基六氫吡畊-1-基甲基，如4_甲基-或4-乙基-六氫吡畊_ 1 -基甲基’ 4 -低境醯基-六氫p比畊-1 _基甲基，如4 _乙醯基_ 六氫峨畊-1 -基甲基，嗎啉曱基或硫嗎琳甲基，氰基及/或以硝基，尤其是苯基，丨_或2-萘基，苇基或苯基經一或多取代’以低晚基例如甲基或第三丁基，低晚氧基例如甲氧基、乙乳基或弟三丁氧基，經基，齒素例如氟、氣或漠，及/或以硝基，例如苯基-低烷氧羰基，如苯甲氧羰基，4_ 曱氧苯甲氧基羰基，4-硝基苯甲氧羰基，二苯基_低烷氧羰基’如二苯基-甲氧羰基，二（4-甲氧苯基）甲氧羰基，三苯 ~ 19 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X：297公资） - 一 ^--------「.i-------fr.----- r: .-. , :. .r ... (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 452492 A7 _B7 五、發明説明（17 ) 甲氧'基幾基，或苐基-低坑氧幾基，如9 -苐基-甲氧幾_基； .或雜環基-低虎乳援基，其中雜環基如上述燒酿基之取代基之定義’例如咬喃-2-基甲氧羰基或P比症_2_，-3 -或-4 -基甲氧羰基。 N-經取代之胺甲酸之較佳醯基爲胺羰基，其中胺基攜有一或二個取代基各選自未經取代或經取代之低烷基，取代基選自上述經取代之低懷醯基所述者且以其中所定義之數目存在，較佳取代基選自經基，低烷氧基，苯氧基，葚氧基，低烷,醢氧基，苯基-低烷醯氧基，如苯甲醯氧基或苯乙醯氧基，卣素如氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氣，羧基，低烷氧羰基，苯基-低烷氧羰基，如笨甲氧基羰基，胺甲醯基，低烷胺甲醯基，羥基-低烷基胺甲醯基，二低烷基胺曱醯基，雙（羥基-低烷基）胺基醯基，氰基，氧基及(：6-(：12芳經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，例如苯基，莕基如1-或2-萘基，二氫茚基如1-或2-二氫审基，莽基如莽-1-基，或第基如第-9 -基，芳基未經取代或一或多取代’較佳一取_代，例如以低坑基，例如甲基，鹵·低烷基如氯-或溴-甲基，商素例如氟或氯，羥基，低烷氧基如甲氧基，低烷醯氧基，羧基，低烷氧羰基，苯基-低烷氧羰基，胺甲醯基，一或二低烷基胺甲醯基，一或二羥基-低烷基胺甲醯基，由-低烷基如三氟甲基，氰基及/或以硝基，尤其是苯基在對位爲上述基之一取代；尤其是未經取代之低烷基，如曱基或乙基；芳基，較佳具有6至1 4 個碳原子，未經取代或一或多取代，較佳一取代，例如以低烷基例如甲基，齒-低烷基如氯-或溴-甲基，齒素例如氟 -20- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） M濟部中央標準局員工消費合作社印製 4524 92 A7 B7 五、發明説明i： 18 ) 或氣，經基，低 '烷氧基如甲氧基，低娱；龜氧基，羧基，低烷氧羰基，苯基-低烷氧羰基，胺甲醯基，一或二低烷基胺甲酿基’一或二經基-低，燒基胺曱驢:基，由-低跋基如三氟甲基，雜環基-低烷基，其中雜環基如上述低烷醯基之取代基所定義，尤其是雜環基甲基，其中雜環基經一環氮原子鍵結，例如六氫P比啶甲基，六氫?比畊-1 -基甲基，4 -低燒基 -六氫吡啼-1 -基甲基，如4 -甲基-或4 -乙基-六氫吡喷-1 -基甲基，4 -低娱;酿基-六氫?比畊-1-基甲基，如4 -乙醯基-六氫 p比畊-1 -基曱基，嗎琳甲基或硫嗎#甲基，氛基及/或以硝基，較佳爲經取代之笨基或1 -或2 -莕基，N -經取代之胺甲疲之基攜有不多於一個上述芳基在氮原子上；N·經取代之胺甲酸之醯基，尤其是一或二低燒胺基_羰基，如N-甲基_ .，N-乙基,-，N，N-二甲基-或N,N_二乙基_胺羰基，或笨基 -低烷胺羰基，其中苯基未經取代或經上述芳基定義中所述之基取代，例如低烷基，例如甲基，齒-低烷基如氯-或溴· 甲基或三氟甲基，鹵素例如氟或氯，羥基，低烷氧基如甲氧基，羧基及/或以氰基取代，較佳以多達三個各自選擇之取代基，尤其以一個取代基，例如在對位，如在N-苯甲基-，N-(4 -氟苯甲基）-，N-(4 -氣苯甲基）-，N-(4-三氟甲基苯甲基）-或N-(4-氰基苯甲基）-胺羰基；尤其較佳爲胺羰基之氮原子僅爲一個基取代，例如N-低烷胺羰基，如N-甲基 -或N -乙基-胺羰基，或苯基-低烷胺羰基，其中苯基未經取代或爲上述芳基中所述之基取代，例如以低烷基，如甲基，鹵-低烷基如氯-或溴-甲基或三氟甲基，_素如氟或氯， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ---------— I (請先閎讀背面之注意事項再填窝本頁} 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 452492 A7 ____B7 ___ 五、發明説明（19 ) 羥基，低烷氧基如甲氧基，羧基，及/或以氰基，較佳以多達三個各自選擇之取代基，尤其以一個取代基，例如在對位，如在N-苯甲基-，N-(4 -氟苯甲基）-，N-(4 -氣苯甲基 )-，>1-(4-三氟甲基苯甲基）_或1(4-氰基苯甲基）-胺幾基〇未經取代或經取代之胺基酸乏較佳醯基係由以羰基鍵結之or-，冷-，7·-或胺基酸之胺基酸殘基所形成，尤其是具有L -組態之天然胺基酸，如一般存在於蛋白質中者，或該胺基酸之差向異構物，即具有非然之D组態者，或其D，L -異構物之混合物，該胺基酸之同系物，例如其中胺基酸側鏈以一或二個亞甲基加長或變短，其中胺基在， r -或位及/或其中一甲基以氫替代，一經取代之芳族胺基酸，其中芳基具有6至1 4個碳原子，例如一經取代之苯丙胺酸或苯基甘胺酸，其中苯基可以一或多取代，以低規基例如甲基，羥基’低烷氧基例如甲氧基，低烷醯氧基例如乙醯氧基，胺基，低烷胺基例如甲胺基，二低燒胺基例如二甲胺基，低烷醯胺基例如乙醯胺基或三甲基乙酿胺基，低烷氧羰胺基例如第三丁氧羰胺基，芳甲氧羧胺基，其中芳基較佳具有6至14個碳原子，例如苯甲氧羰胺基或9_ 篥基甲氧羰胺基，_素例如氟、氯、溴或碘，竣基及/或以石肖基，苯稍合之苯丙胺酸或苯基甘胺酸如沈-審基丙胺酸，或氫化之苯丙胺酸或苯基甘胺酸，如環己基丙胺酸或環己基-甘胺酸。這些胺基酸基可在自由胺基或羥基官能基取代，較佳在 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（2丨OX297公资） ---------f-- '... 〆..， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 452492 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 自由胺基，以上述叛酸或碳酸半醋之醯基中所述基之一取代，以未經取代或經取代之跪基’尤其是低院基，如曱基、乙基、異丙基、正丙基或正丁基，其中取代基選自例如一或多個基’較佳多達三個基’尤其是一個基選自經基，低烷氧基，苯氧基，莕氧基’低烷醯氧基’ _素如氟、氣、溴或碘，尤其是氟或氯，羧基，低烷氧羰基，笨基-低烷氧羰基如苯甲氧羰基，胺甲醯基’低烷基胺甲醯基，羥基-低烷基胺甲醯基，二低烷基胺甲醯基，雙（羥基低烷基）胺甲醯基，氰基，氧基，環燒基’例如C 3 環娱:基’如環丙基、環丁基、環戊基或環己基、二環烷基，例如C6-C12 二瓖烷基，如十氫莕-2 -基、内或外-2 -原冰片基·二環 [2.2.2]辛-2-基或二環[3.3.1]壬-9-基，三環烷基，例如C9-C14三環烷基，如1-或2-金剛烷基，環烯基，例如(：4-<：8環烯基，如1-環己烯基或1，4-環己二烯基，二環缔基，例如 5-原冰片烯-2-基或二環[2.2.2]辛烯-2-基，雜環基，其爲飽和、部份飽和或未飽和環，含有3至7個，較佳5至7個環原子，及多達4個雜原子各選自氮、硫及氧，較佳1或2個上述雜原子，環以原樣或一或二次，較佳爲一次、苯并-、環戊-、環己-或環庚-稠合形式存在，雜環基未經取代或經取代，尤其以低烷基，低烷醯基，羥基，低烷氧基，苯基-低烷氧基如苯甲氧基，羥基-低烷基如羥甲基，阖素，氰基及/或以三氟甲基，例如吡咯-2，5 -二氫吡咯基，呋喃基，塞吩基，四氫吱喃基，環庚[b ]吡洛基，吡咯峻基，咪唑基 ’四氫咪吐基，n比吐琳基，p比嗤恍基，三吨基_，如1，2,3-， -23- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 4524 92 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（21) 1,2,4-或1，3,4-三唑基，四唑基如1·或2-四唑基，四氫哼唑基，四氫異噚唑基，四氫噻唑基，四氫異嘧唑基，吲哚基，異崎嗓基，p奎《林基，異τ»奎琳基，苯并咪也基，苯幷咬喃基’峨淀基’喊症基’ 7T氫U比唉基，六氫!ί比p井-1 ·基，嗎琳基，硫嗎啉基，S，S-二氧基硫嗎啉基，1，2-二氫-或 1，2,3,4-四氫-喳啉基，或1，2-二氫-或1，2,3,4-四氫異喳4基，上述基未經取代或如上述取代，尤其以低烷基，例如在 4 -低烷基-六氫吡畊-1 -基，如4 -甲基·或4 -乙基-六氫吡畊· 1 -基，或以低燒酸基，例如在4 -低燒醯基-六氫n比畊-1 ·基，如4·乙醯基-六氫吡畊-1-基，及芳基，較佳c6_Cl2芳基，例如苯基，審基如1 -或2 -萘基，二氫茚基如1 -或2 -二氫茚基’茚基如茚-1 -基，或.第-9 -基，上朮芳基未經代或一或多取代.，較佳一取代，例如以低烷基，例如甲基，齒-低烷基如氯-或溴-甲基，_素例如氟或氯，羥基，低烷氧基如甲氧基，低烷醯氧基，羧基，低烷氧羰基，苯基·低烷氧羰基，胺甲醯基，一或二低烷氧基胺甲醯基，一或二羥基_ 低烷基胺甲醯基，低烷基，如三氟甲基，雜環基-低烷基，其中雜環基如上定義，尤其是雜環基甲基，其中雜環基經一環氮原子鍵結，例如六氫吡啶甲基，六氫吡畊-1 ·基曱基，4 -低烷基-六氫吡啡-1_基甲基，如4 -甲-或4 -乙基-六氫吡啩-1 -基甲基’ 4 -低烷醯基-六氫吡嘈-1 _基甲基，如4 -乙醯基-7T氫P比p井1 -基甲基，嗎休甲基，硫嗎琳甲基，氰基及/或以硝基，尤其苯基在對位以上述基之一取代；尤其以經取代之低烷基，尤其是經取代之曱基，較佳爲苯甲基 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公奢） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· :1 訂 452492 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22 ) 、二苯甲基、三苯甲基、2-，3 -或4 -吡啶基甲基，或可以上述方法中保護基之一基取代，或可在羧基衍化。尤佳爲下列胺基酸經or羰基鍵結之殘基：甘胺酸（H-Gly-〇H)，丙胺酸（H-Ala-OH)，2-胺基丁酸，3-胺基丁酸，4-胺基丁酸，3-胺基戊酸，4-胺基戊酸，5-胺基戊酸，3-胺基己酸，-4-胺基己酸，或5-胺基己酸，纈胺酸（H-Val-OH) ，原纈胺酸（α -胺基纈胺酸），白胺酸（H-Leu-OH)，異白胺酸（H-Ile-OH)，原白胺酸（α-胺基己酸，H-Nle-OH)，絲胺酸 (H-Ser-OH)，高絲胺酸（or -胺基-厂-羥基丁酸），蘇胺酸（H-Thr-OH)，甲硫胺酸（H-Met-OH)，半胱胺酸（H-Cys-OH)，苯丙胺酸（H-Plie-OH)，路胺酸（H-Tyr-OH)，4 -胺基苯丙胺酸，4-氯苯丙胺酸，4-羧基苯丙胺酸，苯基絲胺酸（办-羥基苯丙胺酸），苯基甘胺酸，α -葚基丙胺酸（H-Nal-OH) ，環己基丙胺酸（H-Cha-OH)，環己基甘胺酸，色胺酸（H-Trp-OH)，天冬胺酸(H-Asp-OH)，天冬醯胺酸（H-Ash-OH)，胺基丙二酸，胺基丙二酸一醯胺，麩胺酸（H-Glu-OH)，麩醯胺（H-Gln-OH)，組胺酸（H-His-OH)，精胺酸（H-Arg-OH) ，離胺酸（H-Lys-OH)，α -經基離胺酸，鳥胺酸（α，在-二胺基纈脸酸），3 -胺基丙酸，α，r -二胺基丁酸，及汉，万-二胺基丙酸，尤其是脂族胺基酸之殘基，選自丙胺酸，纈胺酸，原纈胺酸，白胺酸，3 -胺基丙酸，2 -胺基丁酸，3 -胺基丁酸，4-胺基丁酸，3-胺基戊酸，4-胺基戊酸，5-胺基戊酸，3-胺基己酸，4-胺基己酸或5-胺基已酸及異白胺酸，或一胺基酸選自甘胺酸，天冬醯胺酸，麩醯胺，甲硫胺 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ;--------^-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -訂 t_ 452492 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明'（23 ) 酸，離胺酸及苯丙胺酸，上述各胺基酸可爲D-或L-(或d，L) 形式，較佳爲L形式（除在無對稱碳原子之情況，例如在甘胺酸之情況），-α-胺基，若存在，未經取代或一或二_Ν· 烷基化，例如以低烷基，如甲基、正丙基或正丁基，以胺基-低烷基如3-胺基丙基，以苯基-或萘基-胺基-低烷基如 3 -苯’基胺基-丙基’以表基-低坡基如苯甲基，以二苯〒基，以三苯Τ基，及/或以雜環基-低烷基，其中雜環基如上述羧酸之醯基之定義，尤其以雜環基甲基，例如呋喃基-低烷基，如2 -呋喃基甲基，嘧吩基-低烷基，如2-嚙吩基甲基，咪啥基-低燒基，如咪峻-4-基甲基，或2-，3 -或4 -ρ比喊基-低烷基，如2-，3-或4-吡啶基-甲基，及/或Ν-醯化，例如以上述幾酸之醯基，尤其以未經取代或經取代之低坑酿 .基，如上定義，尤其以乙酿基，丙醢基，三甲基乙醯基，雜環基-低燒酿基，如上定義，例如吃喃-2 -基叛基，5 -經基-甲基-?夫喃-2-基複基，2-，3 -或4-t»比淀基羰基，_嗎11 林裁_ 基，硫嗎"林羰基，啕啤基乙谨基或苯幷咬喃基乙醯基，芳基-低跪酿基，如苯甲酿基或苯基乙疏基，或上述碳酸半醋之醯基，尤其是低烷氧羰基，如第三丁氧羰基，或芳基-低烷氧羰基，如苯甲氧羰基，侧鏈之羧基以自由形式或酯化或酿胺化形式存在，例如以低燒基酯基如甲氧談基或第三丁氧羰基，芳基酯基或芳基-低烷基酯基，其中芳基爲苯基 ’ 4 -靖基苯基，審基，苐基或聯苯基，例如以4 ·硝基苯氧羰基’苯甲氧緵基或9-苇基曱氧羧基，或以胺甲酿基，低烷基胺甲醯基’如甲基胺甲醯基，二低烷基胺甲醯基，如 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

.W 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 452492 A7 ______B7______ 五、發明説明（24 ) 二甲基胺甲酿基，一或二（幾基·低院基）-胺甲.醯基，如經基甲基-胺甲酿基或二（經基甲基）胺甲酿基，或一或二（幾基·低烷基）胺甲醯基，如羧基甲基胺甲醯基或二（羧基甲基) 胺甲醯基之形式，不在α位之侧鏈之胺基以自由形式或燒基化形,式存在，例如以一或二低燒胺基，如正丁胺基或二甲胺基，或以醯化形式，例如以低烷醯基-胺基，如乙醯胺基或三甲基乙醯胺基，胺基-低烷醯胺基，如3 -胺基- 3,3-二甲基丙醯胺基，芳基-低烷醯胺基，其中芳基具有6至14 個碳原予，例如苯基，莕基，或第基，未經取代或經取代，以低烷基，羥基，低烷氧基，羧基，胺甲醯基，或以胺磺醯基，如4 -羥基苯基丁醯基，低烷氧羰胺基，如第三丁氧羰胺基，芳基甲氧羰胺基，其中芳基具有6至14個碳原子，如苯甲氧羰胺基或9-苐基曱氧基-羰胺基，六氫吡啶基 -1-羰基’嗎1•林窥基’硫嗎*林基-凝基或S，S -二氧基硫嗎林基-毀基，及/或侧鏈之獲基以自由形式或酸化或酯化形式畚在，例如以低燒氧基，如甲氧基或第三丁氧基，芳基·低烷氧基，尤其是苯基-低烷氧基，如苯甲氧基，低烷醯氧基，如乙醯氧基，或低娱•氧叛氧基，例如第三丁氧羧氧基之形式。未經取代或經取代之胺基酸之醯基尤佳選自丙胺醯基， N -低紀基丙胺醯基’如N -甲基丙胺醯基，苯丙胺酿基，n_ (苯甲氧羰基）-苯丙胺醯基，N-(9 -篥基甲氧羰基）苯丙胺醯基，胺基乙醯基（甘胺醯基），N-低烷胺基_乙醯基，N，N_ 二低烷胺基乙醯基，N-低烷基_N_苯基_低烷胺基乙醯基， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規捧（210\297公釐）：--------ΓΊII ', ....... (請先閲讀背面之注項再填窝本頁) 訂. 4 5 2 4 9 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明丨25)' N-低烷基-N-咪唑基-低烷胺基-乙醯基，N-低燒基-N-吡啶基-低烷胺基乙醯基，N-低烷基-N-低烷氧基-羰胺基乙醯基，N-苯基-低烷氧羰基-N-低烷胺基乙醯基，N-嗎啉基 -或N-硫嗎啉基-低烷胺基乙醯基，例如N -甲基-胺基乙醯基，N，N-二甲胺基乙醯基，N -甲基-N-(正丁基）-胺基乙醯基，N-甲基-N-苯甲胺基乙醯基，N -甲基-N- [(2-，3-或 4-)吡啶基甲基]-胺基乙醯基，如N -甲基- N- (2 -或3-)吡啶基甲胺基乙醯基，N-(咪唑-4-基甲基）-N-甲胺基乙醯基， N -甲基-N -第三丁氧羰胺基乙醯基，N-苯甲氧羰基-N-低烷胺基乙醯基，N-嗎啉羰胺基乙醯基，3 -胺基丙醯基，2-胺基丁醯基，3-胺基丁醯基，4-胺基丁醯基，4-(N，N-二曱胺基）丁醯基，3 -胺基戊醯基，4 -胺基戊醯基，5-胺基戊醯基，3 -胺基已醯基，4 -胺基己醯基，或5 -胺基己醯基，纈胺醯基，_N-苯基乙醯基-纈胺醯基，N-乙醯基纈胺醯基，N-(3-苯基丙醯基）-纈胺醯基，N-(2-，3-或4-吡啶基羰基）-纈胺醯基，N-甲氧羰基-纈胺醯基，N-異丁氧羰基-纈胺醯基，N-第三丁氧羰基-纈胺醯基，N-苯甲氧羰基-纈胺醯基，N-(嗎啉羰基）-纈胺醯基，原纈胺醯基，白胺醯基， N-乙醯基-白胺醯基，N-(2-，3-或4-吡啶羰基）-白胺醯基，N-(苯甲氧羰基）-白胺醯基，異白胺醯基，N-乙醯基-異白胺醯基，N -丙醯基-異白胺醯基，N-(苯甲氧基-羰基）_ 異白胺醯基，N-(第三丁氧羰基）-異白胺醯基，甲硫胺;醯基，離胺醯基，麩胺醯基，r-(N-苯甲氧羰基）-麩胺醯基，天冬醯胺醯基，及/5-(N-苯甲氧羰基）天冬醯胺醯基，胺基 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· '訂寐. 452492 A7 B7 五、發明説明（26) 酸殘基較佳爲（L)-或（D)-或（D，L)_形（除在無不對稱碳原子之情況，例如在Gly之情況）。在這些化合物中，若具有一個自由氫原子之幾基或胺基位於形成雙鍵之碳原子，例如在經取代之低烯基或低炔基之情況，可有互變體形式（由酮（烯醇互變或亞胺/晞胺互變產生）。這些及相似互變體爲熟習技藝人士所知者亦包括於本案之範園内。較佳爲不會發生互變之化合物，（例如無_ 0H-或-NH鍵結於形成雙鍵之原子者)。上述C)中所述化合物之鹽尤其是酸笳成鹽，鹼鹽，或（若有數個鹽形成基存在）混合鹽或内鹽，若適合，尤其是醫藥可接受之無毒性鹽。上述C )中所述之化合物較完全述於例如歐洲專利公開案 594 540-ΑΛ (1994年4月27日公開），及加拿大專利案2 108 934-Al(1994年4月24曰公開）。 d) Ghosh, A.K., et al., J. Med. Chem. ’ 36 (16)，2300 (1993) ；Tucker, T.J., et al., J. Med. Chem·，35^(14) » 7525 (1992); Vacca，J.P., et al·, Proc. Nat'l Acad. Sci.USA, 91(9)，4096 (1994)，中之化合物，尤其是化合物L-735,524，其具有下列結構_ ----------^ Ύ 裝— (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .1. -訂 β 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4 24 92 at Β7 . 五、發明説明（27 ) e) Cho, S.Y., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4^(5), 715 (1994)，及 Shepard, T.A” Bioorg.. Med. Chem. Lett., 4(11), 1391 (1994)中之化合物，例如LY-289612及衍生物如

i, x = ch2 II, x = ch2s f) 歐洲專利公開案526 009 A1 (1993年2月3日公開）中之化合物； g) 化合物，如式（L-689,502)者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

可發現於美國專利4,661，473中； -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 5 4 2492 A7 B7 五、發明説明（28 ) h)化合物，如式（L-694,746)者

可發現於美國專利5，192,668中； i)化合物，如下式者

K3C HaC

經濟部中央標準局員工消費合作社印製可發現於國際專利公開案WO 94/14436，1994年7月7日公開；及 j)下列化合物，公開於第2 4屆National Medicinal Chemistry Symposium, gait Lake City, Utah，1994年 6 月 21-25日： -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 452492 A7 B7 五、發明説明（29 )

ch3 〇

HO

义 Η 〇HrO Var"NvV A^N、n,Boc u σΞ 门 A-85883 Ph

m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. λ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(亦參見歐洲專利公開案EPA 560 268-A1，1983年9月15曰公開） 32- 本紙張尺度適用中國菌家標準（CNS ) Α4規揭( 210X297公釐） 452492 Α7 Β7 五、發明説明（加） Ν' r\

ch3

IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

3 VI 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印装

νπ 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 452492 A7 B7 五、發明説明（3Γ)

(請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標率爲員工消費合作社印裝尤佳爲蛋白酶抑制劑N_第三丁基十氫_2[2(R)_羥基_4_ 苯基-3(S.)-[[N-(2-4啉羰基）_L_天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-(4aS，8aS)-異喳啉-3(s)_羧醯胺及其醫藥可接受鹽，發現於美國專利5,196,43 8。在本文中，醫藥可接受載劍包含至少一種中鏈脂肪酸之甘油一酸酯及其混合物。此外，醫藥可接受載劑亦可含有中鏈脂肪酸之甘油二及三酸酯及其混合物。甘油一、二及二酸酯可部份乙氧化。中鏈脂肪酸甘油酯更佳係選自c 8 _ C10中鏈脂肪酸之甘油一酸酯及聚乙二中鏈脂肪酸甘油酯。中鏈脂肪酸之意爲脂肪酸具有8至10個碳原子。中鏈脂肪酸爲之實例爲辛酸（8個碳原子）及癸酸（1()個碳原子）。甘油酯具有下式： -34- ---------------ΊΜΙ------IT—------- I- I K— 1^1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 452492 A7 B7 五、發明説明_( 32 )

CH2-0-R

I CH2-0-R' (1)

I CH2-O-R" 式中R，R'及R"爲Η或-C(0)-(CH2)m-CH3，其中m爲整數4至 10，R，R’及R"中至少一個爲-C(0)-(CH2)m-CH3。在R，R，及R"中僅一個爲-C(0)-(CH2)m-CH3之情況，式（1) 表甘油一酸酯。在R，R1及R"之任二爲-C(0)-(CH2)m-CH3 之情況，式（1)表甘油二酸酯。在R，R·及R"均爲-C(O)-(CH2)m-CH3之情況，式（1)表甘油三酸酯。較佳甘油酯爲飽和（^至<：1()(例如辛及癸）脂肪酸之甘油一酸酯及甘油二酸酯之混合物可得自商品名CAPMUL MCM 或CAPMUL MCM90，各含有至少7 0 %甘油一酸酉旨，戊，以 American Oil Chemists' Society (AOCS)測試方法 C.d 11-57 測定。CAPMUL MCM90 —般含有約8 3至约9 5 %甘油一酸酯。CAPMUL MCM具有最大酸値2.5。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本案中所用之酸値係以A0CS測試方法Cd3a-63測定，酸値意爲中和1.0克物質中自由酸所需之氫氧化鉀之毫克數。參見USP XXII Chemical Tests/Fats and Fixed Oils (401) 0 CAPMUL MCM可得自 Capital City Products Co., Columbus， Ohio,或 Abertech，.Inc, (Karlshamn)，Karshamn，Sweden。此物質較佳具有酸値少於或等於约〇. 5。較佳甘油酯爲 CAPMUL MCM具有酸値少於或等於約0.26，更佳少於或等 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規揭( 210X297公釐） 4524 92 A7 B7 五、發明説明（33) 於0 · 1，最佳少於或等於0 04。另一相似物質可得自商品名 IMWITTOR 988 (Hiils，Germany)(甘油·單·二 _ 辛酸醋），含有最少4 5 %甘油一酸酯，以氣相層析測定。IMWITTOR 98 8具有約彳0 %甘油一酸醋，約4 0 %甘油二酸醋及約6 %甘油三酸酯之典型組成（所有百分率以氣相層析測定）。 IMWITTOR 988具有最大酸値約2(毫克KOH7克）。部份乙氧化甘油酯較佳爲液體，其爲甘油一、二及三酸酯之混合物，其中自由羥基以乙二醇或環氧乙烷乙氧化。更特別地，部份乙氧化之甘油酯爲聚乙二醇300 C8-C10中鏈脂肪酸甘油酯組成，聚乙二醇具有平均分子量約300至約5 0 0 (相當於約6至約8莫耳環氧乙燒）。其可得自商品名 SOFTIGEN 767 ’ 可得自 Hiils AG或 Hiils America, Piscataway，New Jersey。SOFTIGEN 767爲天然飽和偶數植物脂肪酸，鍵長C 8至C i 〇，具下列結構之部份甘油酯之摻和物： r-ch2-ch[(o-ch2-ch2)poh]-ch2-r r-ch2 -CH[(0-CH2 -CH2 )p OH]-CH2 -(〇-ch2 -ch2 )p oh 式中11爲€8.1()脂肪酸之醯基， p爲3或4。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注$項再填窝本頁) SOFTIGEN 767亦以 CTFA (Cosmetics，Toiletry and

Fragrance Association)命名PEG-6丰酸/癸酸甘油醋爲名。部份乙氧化甘油酯亦可獲自商品名LABRASOL(飽和多糖解 C8-C1()甘油酯；CTFA命名PEG-8辛酸/癸酸甘油酯），可得自 Gattefoss'e Corporation，Westwood, New Jersey 〇 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 452492 A7 B7 五、發明説明（34 ) 本發明亦包括IE合物，包括約100%飽和C8SCi〇脂肪酸之甘油單·二酸酯（例如CAPMUL MCM)及0 %聚乙二醇3 〇 0 -辛酸/癸酸甘油酯（例如SOFTIGEN 767)至約100%聚乙二醇 3 0 0 -辛酸/癸酸甘油酯（例如SOFTIGEN 767)至約0 %飽和 C8-C】〇脂肪酸之單二甘油酯（例如CAPMUL MCM)之調配物0 在各種單位劑型中，可包括例如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、錠、caplets、腸衣錠、腸衣硬明膠膠囊、腸衣軟明膠膠囊、小膠囊、糖衣錠、溶液、乳液、懸浮液、糖漿、噴液及栓劑，軟明膠膠囊、腸衣軟明膠膠囊、小膠囊及栓劑爲較佳之單位劑型，軟明膠膠囊及小膠囊爲尤佳之單位劑型。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注§項再填寫本頁) 單位劑型之蛋白酶抑制劑之量，除小膠囊外，爲約i 0毫克至約3000毫克，較佳約25毫克至約1800毫克，更佳約25 毫克至約600毫克，甚至更佳約50毫克至約400毫克，甚至更佳约1 2 0毫克至約3 0 0毫克，最佳約2 〇〇毫克。對於小膠囊’蛋白酶抑制劑之量爲約1至約2毫克（對應於填充量約 5至約丨〇毫克液體）。或者，小膠囊之大小可爲直徑约〇 . 5 毫米至約5毫米，較佳直徑約1至約2毫米<= 對於錠、包衣錠、糖衣錠及硬明膠膠囊之製造，蛋白酶抑制劑可以醫藥惰性之無機或有機賦形劑加工處理。乳糖、玉米澱粉及其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如錠、糖衣錠及硬明膠膠囊之賦形劑。軟明膠膠囊之適合賦形劑爲例如植物油、蠛.、脂肪、半 37- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 24 92 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（35 ) 固體及液體多元醇等。製造溶液及糖漿之適合賦形劑爲例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。注射溶液之適合賊形劑爲例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。栓劑之適合賦形劑爲例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，單劑醫藥組合物可含有防腐劑、增溶劑、增黏劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、甜化劑、著色劑、調味劑、滲透壓改變鹽、缓衝劑、包覆劑或抗氧化劑。抗氧化劑較佳爲dl-α生育酚’在本發明調配物中存在量爲約〇〇1至約 0.5重量％ ’較佳約0,1%。單劑醫藥組合物亦可含有其他治療有價値之物質。下列實例説明使用N-第三丁基-十氫_2[2(R)_羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2·喳啉羰基）_L -天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉_3(S)-羧醯胺（下文稱爲「化合物A」）及其醫藥可接受鹽作爲蛋白酶抑制劑之一實例所進行之操作。熟習技藝人士應明白自本發明及實例係關於本文中所述之蛋白酶抑制劑及其他一般蛋白酶抑制劑。實例1 下列所測試之各種調配物及本發明所包括之其他調配物係以下列方式製造。以下文所述之調配物A · 6 3爲一實例，如下製造：化合物A過篩以移除大物質。 -38 - ------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2IOX297公釐） -----；---；---r'rt.—) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鄭 -订- u 4 5 2 4 9 2 A7 B7 五、發明説明（36) 769.0毫克CAPMUL MCM及1 .0毫克dl-沈-生育酚，均爲液體，放入適合管中，加熱至55-60Ό，並連續攪拌。30.0 毫克聚乙烯基吡咯啶酮K30(PVPK30;平均分子量約 30,000)加入管中，攪拌至溶解爲止。200.0毫克過篩之化合物A緩慢加入液體中，小心洒入液體中，並劇烈攪拌及維持液體之溫度在55-60Ό。當化合物A全部溶解時，管由熱源移除，停止攪拌，使生成之液體達室溫（約20°C)。然後冷卻之液體裝入軟凝膠膠囊中。對於含有約1 2 0毫克至約3 0 0毫克蛋白酶抑制劑（較佳約 200毫克）之組合物，组合物可含有下列範園之物質（基於組合物之重量％): C8-C10脂肪酸甘油一酸酯 (例如 CAPMUL MCM ;或IMWITTOR 988).... 40-80% dl-α-生育酚.................................... 0.01-0.5% 聚乙烯基吡咯啶酮............................... 0-30% PEG 400....................................................... 0-30% 聚乙二醇（P〇lyoxyl)(40)蓖麻油..........................0-12% PEG 8000...................................................... 0-5% 經濟部中央標準局員工消費合作社印— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 多糖解之〇8-(：1{)脂肪酸甘油酸 (例如 LABRASOL ;或SOFTIGEN 767)......... 0-10% 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物.......................0-25% 對於含有約2 0 0毫克蛋白酶抑制劑之組合物，組合物較佳 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 452492 A7 B7 一五 _ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製發明説明丨37 ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 含有約40-80% C8-C10脂肪酸甘油一酸酯之約0.5% dl-α-生育酚、約0-28% PEG-400、約0-10%聚乙二醇（40)蓖麻油及約0-30%聚乙烯基吡咯啶酮。此外，較佳组合物爲含有約 20 0毫克蛋白酶抑制劑，及（a)約0.5% dl- β -生育紛及約 79.5%(：8-(：10脂肪酸甘油一酸酯；及(>)約0.5%(11-〇^-生育酚，約40-76.5% C8-C10脂肪酸甘油一酸酯，約0-27.5%聚乙二醇（40)蓖麻油，及約20-30%聚乙烯基吡咯啶酮。更佳組合物（毫克/膠囊）如下：

表A 材料 A23_ A24 A25 蛋白酶抑制劑 200 200 200 生育酚 5 5 5 GAPMUL MCM 795 765 400 PEG 400 275 寛麻油 100 聚乙稀基P比洛唉酿| 30 20 總計 1000 1000 1000 選擇加熱溫度至少55 °C，以防止化合物A於甘油酯中之溶解時間長。實例2 本發明調配物A-59及A，63述於下表1。調配物a_63如上實例1所述製備。調配物A - 5 9以相似於實例1所述之方式製備。 -40 -本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 452492 at ____B7 五、發明説明（38 ) 表1 材料毫克/膠賫調配物A - 5 9 調配物A - 6 3 化合物A 200.0 200.0 CAPMUL MCM90 599.2 769.0 DL- α -生育酚 0.8 1.0 總計 800.0 1000.0 實例3 人類自願者研究係使用本發明調配物A · 6 3與非本發明調配物A-14(化合物A -曱磺酸鹽235.337毫克[相當於200.〇〇〇毫克化合物A]於載劑無水乳糖63 3〇〇毫克；微晶纖維素 (八丫^1卩11 102) 60.000毫克；澱粉乙醇酸鈉16.00〇毫克； Povidone(聚乙烯基吡咯啶酮）Κ30，8.000毫克；及硬脂酸鎂4.000毫克；（用於處理之純化水92 59〇毫克）放入硬明膠膠囊中）比較以評估生物可利用性。 12位男自願者使用於各研究中，在飯後各給予相當6〇〇毫克化合物A :即三個膠囊每個2〇〇毫克硬明膠膠囊調配物 A-1 4 ’及三個膠囊每個200毫克軟明膠膠囊調配物a-63。各膠囊（硬或軟）200毫克表含有相當於2〇〇毫克化合物a。在I 4天篩檢期後，各受試者接受一劑本發明調配物a _ 6 3 或非本發明調配物A-14，在標準餐（（1)早餐：一碗玉米片 -41 - 本紙張尺度中國國家標準（CNS)从雖（210x297公褒）—- —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

452492 Α7 Β7 五、發明説明ί： 39) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂及1 Ο 0毫升全乳；二片焙根；二個煎蛋；二片奶油吐司； 100毫升橙汁；及150毫升無咖啡咽咖啡或茶，或（2)午餐 :2 00毫升湯；四片麵包之三明治；巧克力餅乾；橘予或蘋果；及150毫升無咖啡咽咖啡或茶）後5分鐘内。在給藥前及在给藥後0.5，1，1.5,2,2.5,3,3,5,4,4.5 ，5 ’ 6，7 ’ 8，10，12，16，20及24小時後立即取得血樣。在最少6天沖失（washout)期後，各自願者在標準餐後接受第二劑各相當調配物’在上述時間取血樣。在另一最少6天沖失期後’各自願者在標準餐後接受第二劑各相當調配物，在上述時間取血樣。生物液體中化合物之血漿樣品以固相樣品製劑及高性能液相層析以紫外光偵測器在238 nm (HPLC/UV)分析如下述 0 使用 Advanced Antomated Sample Processor (AASP)筒由血漿樣品萃取化合物A。定量限制爲i.o毫升血漿0.5 ng/m卜精確率及正確率分別爲0 5%及99 1〇/〇。靜脈血樣（10毫升）加入玻璃Beet on Dickinson Vacutainers 或聚丙烯Sarstadt monovettes，内含肝素鋰作爲抗凝劑，放於冰上。血樣在收集之1小時内於i500g離心，血漿移入5毫升聚苯乙烯螺帽管中，在_2(TC冷凍貯存。在移入分析實驗室之前’ HIV陽性病人之血漿樣品在水浴中於56°c(士 1。〇加熱處理去活化，以破壞任何存在之HIV。然後樣品於_2〇 C再冷凍。在分析實驗室分析之前，樣品進行相同熱處理。 300微升份〇.5莫耳濃度單氯醋酸加入各！毫升份血漿（標 -42- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS) A4規格（21〇χ297公麓） (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁) 裝. 麵訂 •iw_ A7 B7 452492 五、發明説明（4〇 ) 準或未知）中，樣品满旋，然後於微離心機（MSE)中離心3 分鐘。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用 AASP prep station (Varian，Walton on Thames， England)，（：8键結相之AASP 匣（Jones層析，Hengoed, Wales) 以2x1毫升甲醇及2x 1毫升0.001M醋酸銨(pH 3)緩衝液先準備（primed)。然後血讓樣品裝填入匣上，以2x1毫升0.01M 醋酸銨及1毫升0.01 Μ醋酸銨（pH 3)缓衝液：甲醇（60 : 40)洗。匣移入AASP系統，樣品溶離入HPLC系統（Kratos Spectroflow 400 pump, ABI, Warrington, England ； AASP小注射器，Varian，Walton on Thames, England ; LKB 2141 可變波長偵測器，Pharmacia/LKB, Milton Keynes，England) 0 AASP匣以數份甲醇：水：冰醋酸（48.8 : 48.8 : 2.4)沖洗，用於1 0循環前注射及1 0循環後注射。閥調節（reset)時間爲1. 分鐘典型循環時間及1 5分鐘運轉（run)時間。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製溶離劑爲甲醇：0.011V[醋酸銨：冰醋酸（90 : 9.75 : 0.25)，流率2毫升（分鐘，產生反壓約800 psi。苯基Nova-Pak Guarf-Pak (Waters, Harrow, England)使用於笨基 Nova-Pak 筒（4微米）（Waters, Harrow，England)，裝設於一 Waters RCM 8 x 10壓縮單元（Waters，Harrow，England)。UV偵測器設定於238 nm。這些條件造成化合物A之停留（retention)時間约10分鐘。停留時間依分析管柱（由於殘餘矽烷醇基之數目）、移動相中醋酸銨之濃度及甲醇之量而定。化合物A與内生（endogenous)成份之適當分離係以停留時間4分鐘達成，由改變製備移動相所用醋酸銨之濃度而完成。醋酸銨之濃 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 452492 at B7 五、發明説明丨41 ) 度於各分析管中形成，在約0.006及約0.019M之間。化合物A之♦高度以電腦求積器（integrator)(Maxima 820 層析數據獲得系統，Waters, Harrow，England)自動計算。使用峰高度或峰高度比對化合物A之濃度建立線性校正曲線，使.用 RODAS程式（Roche Products Ltd” Welwyn Garden City，England)計算病人樣品濃度。校正曲線係使用反複再量之線性最小平方回歸（regression)建立。最大濃度（Cmax) 時間、獲得最大血漿濃度之時間Tmax及血漿濃度下面積一時間圖形（AUC)由各調配物之血漿濃度-時間圖形測定。亦計算統計.分析，例如平均（mean)，變化（variability)係數％，及中間値（median)。本發明調配物A-63與非本發明調配物A-14比較之有關藥 .物動力參數示於表2。 ----------裝-- ^ - C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 訂- 表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印装調配物統計値參數（單位） c ^ m a X Tmax tlag AUG* (ng/mL) (Μ (h) fne.h/mL) 調配物A - 6 3 平均 334.6 701.4 %cv 70.9 80.9 中間値 273.6 1.5 0 530.1 調配物A-14 平均 61.85 194.9 %cv 62.3 59.3 中間値 57.17 4.5 0.5 189.9 *AUC對最後可測量之血漿濃度計算。本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 2 4 92 A7 B7 五經濟部中央標準局貝工消費合作社印製發明説明（42 ) 表2之數據顯示本發明調配物八_6 3之cmax較非本發明調配物A-14者大5倍以上。本發明調配物α·63之AUC較非本發明調配物Α-14者大3,5倍以上。這些評估之結果令人驚異。化合物Α -甲磺酸鹽（用於非本發明調配物中）之溶解度大於化合物Α(在室溫於水中，2.55對〇〇3毫克/毫升；在室溫於pH 1.1 (HC1)中，0.06對0·05毫克/毫升；在pH 5·4磷酸鹽緩衝液中，2·32對<〇,〇1)。化合物a之曱磺酸鹽用於調配物 A-14中，因其於水介質中之溶解度大於化合物人者。若化合物A使用於非本發明調配物a -1 4中，則生物可利用性低於表2中所示’因爲水溶性低。然而，在含有甘油酯爲載劑之本發明調配物A-63中’化合物A自由驗之溶.解度大於化合物A之甲磺酸鹽。實例4 本發明所包括之其他調配物如下： _— 表3 成份# 材料（毫克/膠囊）調配物A - 2 8 調配物A - 2 9 1 化合物A 200.00 200.00 2 CAPMUL MCM 750.00 550.00 3 PEG 400 0 0 4 PEG 8000 49.65 0 5 PEG (40)蓖麻油 0 0 6 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 0 249.65 7 生育酚 0.35 0.35 總裝填重量（毫克） 1000.0 1000.0 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規棒（210X297公釐） I.--------f/裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 452492 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（43) 表3之調配物可以下列方式製造：成份2、3、4、5及6於適合管中混合並攪拌，混合物加熱至約5 0 °C。化合物A (成份1)加入混合物中，混合至獲得透明溶液爲止。然後混合物冷卻至室溫。然後加入dl-π-生育酚（成份7)，混合至溶解爲止》裝填入16號長方形軟明膠膠囊中。實例5 本發明所包括之其他調配物之其他實例如下：表4 成份毫克/膠囊化合物A 200 200 200 300 CAPMUL MCM 795 400 400 695 PEG(40)蓖麻油 0 120 0 0 PEG 400 0 275 295 0 PEG (8)辛酸/癸酸甘油酯 0 0 100 0 生育酚 5 5 5 5 總計 1,000 1,000 1,000 1,000 表4之調配物可以下列方式製造： CAPMUL MCM，及（若使用）PEG(40)蓖麻油，PEG 400， PEG(8)辛酸/癸酸甘油酯，及dl-α-生育酚於適合管中混合並授;拌，混合物加熱至約5 0 °C。化合物A加入混合物中，混合至獲得透明溶液爲止。然後混合物冷卻至室溫。填充入適合大小之硬及軟明膠膠囊中。硬明膠膠囊可密封以防 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ——---------- -I:.二 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂利 462492 發明説明（44) 止任何填充物漏出。本文中所述文獻及專利案併入供參考，至案特別及各請讀人供參考之_好。獻或專本發明之許多具时施龍明於本Vt，這些具體實施例顯然可改變以提供利用本發明組合物及方法之其他具體實施例。因此，應明瞭本發明範圍包括上述説明書及下述申叫專利範圍中所定義之所有替代具體實施例及變異；本發明不限於本文中以實例所示之特定具體實施例。 ---------- I 装-- 「 i (請先闖讀背面之注意事項#填寫本頁) 打經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

4 5 2 4 9^51_83财利申請案中文申請專利範園修正本(87年11 A8 BS月搦申請專利範圍 j.修正補充. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1· 一種用於預防及治療由逆轉方广起乏__毒感染之單劑醫藥組合物，包含： (a) 治療有效量之病毒來源之天門冬胺酸蛋白酶抑制劑；及 (b) —種醫藥可接受载劑，具有一種c8_Cl〇中鏈塒肪酸之甘油一酸酯，其中甘油—酸酯之存在量足以溶解蛋白酶抑制劑；其中甘油一酸酯（b )對（a)之比例爲至少丨，5重量比。 2.根據申清專利範圍第1項之’组合物，其中甘油一酸酯（乜）對（a)之比例爲3 . 〇。 3·根據申請專利範圉第1項之組合物小於或等於0.04。 4. 根據申請專利範圍第1項之组合物说嘻淀酮。 5. 择據申請專利範園第i項之組合物，其中（心爲^^第三丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4 -苯基-3(S)-[[N-(2-喳啉羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]_(4aS，8aS)-異啥啉_ 3 (S) -幾酷胺。 6. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其另含组合物重量之0.01至0_5% dl- α -生育酚。其中（b)之酸値爲其中另含聚乙烯基 (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）公

申請曰期 85. 6. 13. 案號 85107083 類别 (以上各欄由本局填註）修正補尤

A4 C4 (87年11月修正頁） J專利説明書4.52492 發明新型名稱發明創作/ 中文用於預防及治療逆轉錄病毒引起的病毒感染之單劑醫藥組合物mmr UOSAuii i-llAKMAUiiU llCAL COMPOSITION 英文 FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS CAUSED BY RETROVIRUSES 姓名 1. 卡洛李.安尼·拜里 2. 約瑟芬·克利斯丁 .佛迪南多. 3. 納維尼特.夏國住、居所姓名 (名稱裝均美國 2.英國 1. ^國紐澤西州華倫市海蒙特街31號國威爾夏省史溫頓市佛瑞斯布魯克區城堡街50號。美國知:澤西州克里福頓市比佛利山谷路2〇3號 3. 訂 )瑞士商赫孚孟拉羅股份公司經濟部中央標準局員工消費合作社印製線國籍瑞士三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名瑞士貝士勞市格蘭山查街124號林包t勞士纳本紙張尺度麯 )A4規格（210x297公幻 4 5 2 ~马5?07083號專利申請案中文説明書修正頁(87年丨丨月）丨.1.::-; 四、中文發明摘要（發明之名稱：用於預

的病毒感染之單劑醫藥組合物本發明揭示可增加蛋白酶抑制劑之生物可利用性之銀舍物。該組合物包括一種含中鏈脂肪酸之甘油一酸醋之醫樂可接受载劑β , , 、e A UNIT DOSAGE PHARMACEUTICAL 英文發明摘要（發明之名稱:c〇MP〇SITI〇n FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS CAUSED BY RETROVIRUSES Compositions which increase the bioavailability of proteinase iuliibilors are disclosed. Tlie compositions include a pharnia- ceutically acceptable carrier comprising monoglycerides of medium chaint'fatty acids. ---------Λ..,——装-- ·〆_1. π请先閲讀背面之法意事項存壤寫本買各攔) 訂線經濟部中央標隼局員工消費合作社印策本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公瘦） 4 5 2 4 9^51_83财利申請案中文申請專利範園修正本(87年11 A8 BS月搦申請專利範圍 j.修正補充. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1· 一種用於預防及治療由逆轉方广起乏__毒感染之單劑醫藥組合物，包含： (a) 治療有效量之病毒來源之天門冬胺酸蛋白酶抑制劑；及 (b) —種醫藥可接受载劑，具有一種c8_Cl〇中鏈塒肪酸之甘油一酸酯，其中甘油—酸酯之存在量足以溶解蛋白酶抑制劑；其中甘油一酸酯（b )對（a)之比例爲至少丨，5重量比。 2.根據申清專利範圍第1項之’组合物，其中甘油一酸酯（乜）對（a)之比例爲3 . 〇。 3·根據申請專利範圉第1項之組合物小於或等於0.04。 4. 根據申請專利範圍第1項之组合物说嘻淀酮。 5. 择據申請專利範園第i項之組合物，其中（心爲^^第三丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4 -苯基-3(S)-[[N-(2-喳啉羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]_(4aS，8aS)-異啥啉_ 3 (S) -幾酷胺。 6. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其另含组合物重量之0.01至0_5% dl- α -生育酚。其中（b)之酸値爲其中另含聚乙烯基 (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）