KR100233393B1 - 폴리아데닐산과 폴리우리딜산과의 복합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리(A)·폴리(U) 복합물 중의 하나의 상이한 기작에 따라서 HIV바이러스에 작용하는 다른 항-AIDS 약제에 임의로 결합된 폴리(A)·폴리(U) 복합물 0.1 내지 100% 및 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 관련된 감염증의 치료를 위한 치료학적 조성물을 제공한다.

Description

폴리아데닐산과 폴리우리딜산과의 복합물
제1도는 세포 및 상징액에서 합성된 바이러스 단백질의 전기영동 분석 결과를 나타낸 도면.
본 발명은 항-AIDS 약제에 임의로 결합된 폴리아데닐산과 폴리우리딜산과의 복합물을 함유한 제약학적 조성물에 관한 것이며, 또한 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료를 위한 이러한 복합물의 용도에 관한 것이다.
영국 특허 제2 211 847호에는 폴리뉴클레오티드의 단독중합체 및 공중합체 및 이들 복합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 비록 이러한 생성물이 신규한 것은 아닐지라도, 종래의 제조 방법으로는 그들을 제약학적 용도에 있어서 부적합하게 만드는 독성 불순물없이 경제적인 저렴한 가격으로 생산할 수가 없었다. 상기 영국 특허에 기재된 제조 방법으로서 종양의 치료에 대해 기재되어 있는 제약학적 용도를 위한 충분한 순도를 가진 생성물을 생산할 수 있다.
폴리(A)·폴리(U) 복합물은 항-바이러스제로서 부적합한 것으로 기재되어 있으며 (“원숭이와 사람에 대한 폴리뉴클레오티드의 영향”, CLINICAL ASPECTS OF INTERFERONS, (1988년) 제319-331 페이지); 결과적으로 바이러스와 레트로바이러스를 완전히 다른 종으로 고려할 때 폴리(A)·폴리(U)가 효과적인 항-레트로바이러스제라는 것은 분명하지 않다.
폴리(A)·폴리(U) 복합물은 또한 세포 배양물에서 바이러스의 유입을 차단하는 각종 HIV의 잠재적인 억제제라는 것을 발견하였다. 본 발명은 주요 활성 성분이 폴리(A)·폴리(U)인 AIDS치료에 유용한 치료학적 제제를 제공한다. 폴리(A)·폴리(U)는 상기 영국 특허 제 2 211 847호에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
또한, 폴리(A)·폴리(U)는 3‘-아지도-3’데옥시티미딘(AZT), 디데옥시이노신(DDI) 또는 디데옥시시티딘(DDC)과 같은 다른 항-AIDS 약제와 함께 투여될 경우 효과적이며, 다른 항-AIDS 약제의 효과를 증강시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 또한 다른 항-AIDS 약제 충분량과 결합된 폴리(A)·폴리(U) 및 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 폴리(A)·폴리(U)를 단독으로 또는 임의의 항-AIDS 약제와 결합하여 AIDS 질환자에게 투여하는 것으로 이루어진 AIDS 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 폴리(A)·폴리(U) 복합물 중의 하나의 상이한 기작에 따라서 HIV 바이러스에 작용하는 다른 항-AIDS 약제에 임의로 결합된 폴리(A)·폴리(U)복합물 0.1 내지 100% 및 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 관련된 감염증의 치료를 위한 치료학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 폴리(A)·폴리(U)복합물 중의 하나의 상이한 기작에 따라서 HIV 바이러스에 작용하는 다른 항-AIDS 약제에 결합된 폴리(A)·폴리(U)의 복합물 0.1 내지 99% 및 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시태양에 따라서, HIV바이러스에 작용하는 항-AIDS 약제는 AZT, DDI 및 DDC로부터 선택된다.
AIDS 치료에 있어서의 폴리(A)·폴리(U)의 이점은 이하에 기재된 다양한 실험에 의해 명백해질 것이다.
[세포병리학]
인체 면역결핍 바이러스 HIV-1 Bru(LAI)로 감염된 CEM 세포(CD4 수용체가 풍부한 T세포)의 두 군을 감염시킨 지 24시간 후에 폴리(A)·폴리(U)로 처리하였다. HIV감염된 CEM 세포의 2개의 유사한 군을 처리하지 않고 대조군으로서 사용하였다. 세포 배양물을 현미경으로 규칙적으로 검사하여 HIV로 인한 세포 변성 효과의 개시(세포의 융합 및 합포체의 형성)을 관찰하였다.
실험절차는 다음과 같다. 5×106CEM 세포를 역전사 효소 활성이 1.0×106cmp 인 HIV를 함유한 상징액 1ml로 인큐베이션시켰다. 1시간 후에, 세포를 0원심분리시키고 세포질 잔류물(0.5×106세포)를 10% 태아 혈청 및 폴리브렌 2㎍/ml를 함유한 RMPI 배지에 현탁시켰다. 24시간 후에, 폴리(A)·폴리(U)를 200㎍/ml의 농도로 첨가하였다. 세포 배양물을 폴리(A)·폴리(U)를 더 이상 첨가시키지 않은 상태로 유지시켰다.
결과는 다음과 같다.
[표 1]
부호“+”는 세포 변성 효과의 개시를 나타내며, 사용된 부호의 수는 대략의 양이다. 이러한 결과는 세포 변성 효과가 처리에 의해 확실히 감소됨을 나타낸다.
상기한 바와 같이 배양물을 제조하고, 7일과 8일 밤 사이에 세포질 물질 및 상징액 모두에서 합성된 바이러스 단백질의 SDS 상에서의 전기영동 분석을 위해35S-메티오닌으로 배양물을 인큐베이션시켰다. 첨부된 도면에 이 결과를 나타내었다. 도면에서“-”는 미처리된 대조군으로부터 얻은 샘플을 나타내고“+”는 폴리(A)·폴리(U)로 처리된 배양물로부터 얻은 샘플을 나타낸다. 스팟 우측에 나타낸 동정원은 다음과 같다:
gp 120 엔벨럽 단백질
p68 역전사 효소
p55 코어 단백질의 전구체
p40 부분적으로 분해된 코어 단백질의 전구체
p32 엔도뉴클레아제
p25 주요 코어 단백질
결과는 폴리(A)·폴리(U)로 처리된 세포 및 배양물의 상징액에서 바이러스 단백질의 존재가 거의 전체적으로 감소되었음을 나타낸다.
상징액에서의 p24/p25 항원의 양은 감염된 지 8일 후에 엘리사법(ELISA test)에 의해 측정하였다.
[표 2]
이것은 폴리(A)·폴리(U)에 의해 처리된 배양물에서 HIV 생성이 96.5% 억제 되었음을 나타낸다.
배양된 세포에서의 HIV 생성 억제에 대한 폴리(A)·폴리(U)의 작용은 다음의 실험에 의해 확인되었다.
1. 폴리(A)·폴리(U)의 투여량 변화의 효과
CEM 세포를 HIV로 감염시켰다. 24시간 후에, 폴리(A)·폴리(U)를 다양한 농도로 첨가하였다. 감염시킨지 5일 후에 p24/p25 항원 존재량을 정량화함으로써 배양물 상징액에서의 바이러스 생성을 측정하였다. 감염은 시켰지만 폴리(A)·폴리(U)를 첨가하지 않은 대조군의 세포는 파괴되었다.
얻어진 결과는 다음과 같다:
[표 3]
2. 반복 처리의 효과
감염된 지 24시간 및 96시간 후에 폴리(A)·폴리(U)를 200㎛/ml의 농도로 첨가하는 것을 제외하고는, 실험 절차는 실험 1에 기재된 바와 유사하였다. 미처리된 대조군도 또한 실험하였으며, 상기한 바와 같이 대조군의 세포는 감염된 지 5일 째에 파괴되었다.
미처리된 대조군에서의 p24/p25의 농도(㎍/ml)는 감염시킨 지 4,5,6 및 7일 후에 측정하고, 처리된 세포에서의 p24/p25 농도는 감염시킨 지 1 및 4일 후에 측정하였다.
얻어진 결과는 다음과 같다:
[표 4]
3. 바이러스 감염 초기 단계에서의 폴리(A)·폴리(U)의 효과
HIV 감염된 세포를 HIV로 감염시키기 전, 감염시키는 중 및 감염시킨 후의 다른 시간대에서 폴리(A)·폴리(U) 200㎍/ml로 처리하였다. 감염시킨 지 6일 후에, 합포체를 계수하였다. 7일 째에, 배양 배지 중에서의 p25농도를 분석하였다.
[표 5]
[폴리(A)·폴리(U)를 AZT와 함께 사용한 경우의 연구]
세포를 다음과 같이 단일 처리하기 24시간 전에 HIV로 감염시켰다.
(a) 100㎍/ml 농도의 폴리(A)·폴리(U)만으로 처리.
(b) 100, 250, 1,000, 5,000 및 10,000ng/ml의 다양한 농도의 AZT 만으로 처리(5가지 샘플)
(c) 100, 250, 1,000, 5,000 및 10,000ng/ml의 다양한 농도의 AZT를 각각 100㎍/ml농도의 폴리(A)·폴리(U)와 함께 처리(5가지 샘플)
대조군(미처리됨)도 또한 실험하였다. 감염시킨 지 7, 12 및 14일 후에 상징액에서의 항원 p25의 농도를 측정하였다. ㎍/ml 단위로 표시된 결과는 다음과 같다.
[표 6]
이러한 결과는 AZT/폴리(A)·폴리(U)를 결합하여 사용한 경우가 단독으로 사용한 경우보다 좀더 효과적이라는 것을 나타낸다.
[결론]
상기 결과들은 폴리(A)·폴리(U)가 HIV에 대해 억제 효과를 갖고 있다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 다른 실험들에서 관찰되었다.
A : 감염된 세포에서의 바이러스 단백질의 대사적 합성
B : 감염된 세포의 배양 배지에서의 역전사 효소의 활성
C : 감염된 세포의 배양 배지에서의 HIV의 주요 코어 단백질 p25의 양
D : 세포 융합
[다른 형태의 HIV 단리체에 대한 폴리(A)·폴리(U)의 억제 작용]
상기 모든 실험에서, HIV-1 Bru 단리체(현재 HIV-1·LAI로 칭함)를 이용하였다.
폴리(A)·폴리(U)의 억제 작용이 사용된 HIV-1 종에 제한되지 않는다는 것을 증명하기 위해, ELI(31)로 칭하는 HIV-1의 다른 종 및 2개의 다른 HIV-2종 ROD 및 EHO를 시험하였다. 이러한 바이러스로 CEM 세포를 감염시키기 6시간 전에 첨가한 폴리(A)·폴리(U)는 바이러스 생성의 90% 이상을 억제하였다.
이러한 모든 실험에서, 투여량 200㎍/ml의 폴리(A)·폴리(U)는 85 내지 90%로 평가될 수 있는 억제 작용을 나타낸다. 사람에 있어서 1회당 주입량은 200 내지 4,000㎎이 적합하며, 300 내지 1,000㎎이 효율적이며, 400 내지 600㎎이 바람직하고, 500㎎이 더욱 바람직하다. 최대 효과는 감염 시간대와 가능한 한 가까운 시간내에 처리함으로써 얻어지지만, 감염 전 또는 후의 처리도 또한 효과적이다. 처리는 3 내지 5일 간격으로 반복될 수 있다.
잠재적 항-레트로바이러스 작용도 또한 증명되었다. 폴리(A)·폴리(U)는 바이러스가 세포에 침투되는 단계에서 작용하는 반면, AZT는 세포내 전사의 단계에서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 폴리(A)·폴리(U)를 다른 항-레트로바이러스제와 혼합하여 처리함으로써 단독으로 사용한 경우보다 훨씬 양호한 결과를 얻게 되었다.

Claims (2)

  1. 폴리(A)·폴리(U) 복합물 단독 또는 이 폴리(A)·폴리(U) 복합물과 상이한 기작에 따라 HIV 바이러스에 작용하며, AZT, DDI 및 DDC로부터 선택되는 다른 항-AIDS 약제와 배합된 폴리(A)·폴리(U) 복합물 0.1 내지 100%와 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진, 후천성 면역 결핍증(AIDS) 및 관련된 감염증의 치료를 위한 치료학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리(A)·폴리(U) 복합물과 상이한 기작에 따라 HIV 바이러스에 작용하며, AZT, DDI 및 DDC로부터 선택되는 다른 항 AIDS 약제와 배합된 폴리(A)·폴리(U) 복합물 0.1 내지 99%와, 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어진, 후천성 면역 결핍증 (AIDS) 및 관련된 감염증의 치료를 위한 치료학적 조성물.
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