KR100231639B1 - Cgmp-포스포디스테라제 억제 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

Cgmp-포스포디스테라제 억제 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)으로 표현되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염이다(식중, R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이고: R2는 페닐- C1∼6알킬기이며: R3은 인돌일기, 인돌리닐기, 1H-인다졸일기, 2(1H)-퀴놀리노닐기, 3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기 및 1,4-벤즈옥사지닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기이고: A는 C1∼6알킬렌기이며: n은 0 또는 1이다). 본 발명의 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 염은 다양한 동맥경화성 질병 치료에 유용한 약제이다.

Description

[발명의 명칭]
C-GMP-포스포디스테라제 억제 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체
[기술분야]
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
[배경기술]
혈관의 평활근 세포를 증식시키는 것은 혈관 내막의 비대를 포함하며, 장기적 관점에서, 심근경색, 뇌경색 등과 같은 동맥경화 질병을 야기한다. 또한, 단기적인 관점에서, 경피 반내강 관상 혈관 성형술(PTCA), 스텐트(stent) 및/또는 아테렉토미(sterectomy)의 치료후에 혈관의 재폐색을 포함한다. 현 상황을 고려하여, 지금까지 사용된 통상적인 약품들의 치료 효과는 그것들이 예를 들어, 고지혈, 고혈압 등과 같은 잠정적인 비대 요인을 촉진시켜 유도된 질병을 치료하는데 간접적인 효과의 제제로서 분류되기 때문에, 제한적인 범위내로서 인식된다. 따라서, 필수적으로 효과적인 약의 발전이 매우 기대되어 왔다.
일반적으로, 평활근 세포의 증식이 시클릭 구아노신 3', 5' -모노포스페이트 (cGMP)의 영향과 관련이 있다는 것은 공지이다. 이러한 관계에서, 관상 혈관 확장제로서 공지된 니트로기-함유 화합물의 제약학적 제조는 구아닐산 시클라제의 효소적 활성도를 활성화시키고, cGMP의 생성을 강화시키며, 또한 세포의 증식을 억제시킨다. 그러나, 니트로기-함유 화합물의 제약학적 제조는 니트로기-함유 화합물의 제약학적 제조의 효과가 매우 짧은 시간에 대해서만 유지되며, 반복적으로 투여될 때, 상기 제약학적 제조에 대해 내성이 일어날 수 있으므로, 장기 투여가 요구되는 동맥경화 질병의 치료에는 거의 사용되지 않는다. 반면에, 최근 수년간, cGMP를 분해하기 위해 효소[예를 들어, cGMP-PDE(cGMP-포스포디에스테라제)]의 효소 활성을 억제하여 cGMP의 농도를 증가시킬 수 있는 몇몇 제약학적 제조물이 보고되고 있다. 그러나, 제약학적 제조에 의해 수행된 평활근의 증식을 억제하기 위한 활성은 제안되지 않았다. 최근에 학술회의 문헌[IBC's Interantional Conference on RESTENSIS, 1994, U.S.A]에서 보고되었던 구아닌 비활성물은 cGMP-PDE의 효소 억제 및 평활근의 증식을 억제하는 효과를 갖는 화합물에 대해서만 공지이다.
상기 약물 요법의 현 상태를 고려하고, cGMP는 혈관의 평활근의 증식과 관련한다는 것을 고려하여, 본 발명자들은 그 세포에 직접적으로 작용하는 혈관의 평활근 세포의 증식을 억제하기 위한 활성을 갖는 제약학적 제조와 관련하여 심도있는 연구를 수행하였고, 동맥경화 질병을 치료하기 위한 필수 약제로서 사용될 수 있다.
그 결과로서, 본 발여자들은 혈관의 평활근 세포의 증식을 억제하기 위한 활성을 갖는 목적 화합물이 cGMP PDE의 효소적 활성을 억제하기위한 특성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체 사이에서 존재한다는 사실을 알았고, 이에 본 발명이 완성되었다.
본 발명에서 상기 전술과 유사한 화학 구조식을 갖는 화합물을 개시하는 관련된 기술 참고는 제JP-A-2-306916호, 미국 특허 제4,886,803호, 미국 특허 제4,551,421호, 제JP-A-62-246546호, 제JP-A-4-346974호, 제JP-A-61-167952호, 미국 특허 제4,994,477호, 미국 특허 제5,098,924호, 제EP-A1-0560407호, 제EP-A1-0407217호, 제JP-A-64-65551호, 제JP-A-1-96645호, 및 제JP-A-7-133224호이지만, 상기 참고는 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 개시하거나 또는 제안하지 않으며, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체가 가지는 cGMP PDE의 효율적 활성을 억제하는 부분에 대해서는 전혀 언급하지 않고 있다.
또한, 참고 제JP-A-5-222000호, 제WO-A-93-07124호, 및 제WO-A-94-22855호는 cGMP PDE의 효소적 활성을 억제하는 구조적으로 유사한 화합물을 개시하지만, 상기 참고는 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 개시하거나 또는 제안하지 않는다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 어떤 문헌에서도 보고되지 않은 신규한 화합물이고, 하기와 같은 화학식(1)에 의해 표현된다 :
[화학식 1]
Figure kpo00001
[식중, R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이고 : R2는 페닐-저급 알킬기이고 : R3는 인돌일기, 인돌리닐기, 1H-인다졸일기, 2(1H)-퀴놀리노닐기, 3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기 및 3,4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기로부터 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭기이며, 상기 헤테로시클릭기는 하기 : 화학식-B-R4(식중, B는 저급 알킬렌기이고 : R4는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 가지고 있는 단일 고리 또는 이성분 고리의 5-내지 11-원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기(상기 헤테로시클릭기는 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1내지 3개의 치환체그러나가질 수 있다). 또는 화학식-NR5R6(R5및 R6은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1내지 3개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 피롤일카르보닐기 또는 치환체로서 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 저급 알킬기이고 : 또한 R5및 R6은 서로 각각, 함께 인접한 질소 원자가 거기에 결합되고, 또한 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 또는 부재로 결합하여 5- 내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기를 생성할 수 있고 : 상기 헤테로시클릭기는 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)를 나타낸다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시카르보닐기 : 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐-치환 저급 알킬기 : 및 저급 알콜시카르보닐-치환 저급 알킬기로 구성된 군에서 선택된 1내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며 : A는 저급 알킬렌기이고 : 및 n은 0 또는 1이다].
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 cGMP PDE의 효소적 작용을 억제하는 데에 약한 활성을 가지는 반면, cGMP PDE에 대해 효소적 작용을 선택적으로 억제하는 데에 강한 활성을 보유한다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 평활근 세포의 증식을 억제하는데에 활성을 가지며, 특히 간엽 세포의 증식을 억제하는데 강한 활성을 가진다. 평활근의 증식을 억제하는 활성은 쥐 A10 세포(생체내에)의 증식 억제 활성을 측정하여 결정하고 확인하였다. 쥐 A10 세포는 쥐 엠브리오 흉부 대동맥, 그의 생물학적 특성이 문헌 [Expt1. Cell Ress. Vol. 98, (1976), page 349-365, (B. W. Kimes and B. L. Brandt)]에 기재되어 있다. 섬유 아세포 및 사구체 맥관막 세포의 증식을 억제하는 활성을 동일한 문헌에서 기재된 것과 유사한 절차에 의해, 쥐 A10 세포 대신에 인간 섬유 아세포 또는 쥐 사구체 맥관막 세포의 증식을 억제하는 활성을 측정하여 결정하고, 억제에 강한 활성을 확인하였다. T-세포의 증식을 억제하는 활성을 문헌 ["Current Protocol in Immunology" Chapter 3, page 12 [compiled by Coligan, et al..(1991), (published by Willy Interscience)]]에 개시된 것으로서 실험을 수행하여 결정하고, 확인하였다. 상기 언급된 바로서, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 또한 T-세포의 증식 억제에 대한 활성이 기재된 면역억제 활성을 가진다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 콜라겐(collagen)의 합성 및 분비를 억제하는 활성을 가진다. 따라서 활성은 인간 섬유 아세포를 배양하고 문헌 [Clin. Invest., Vol, 83, (1989), pages 1160-1167 (K. Mackay, et al.)]에 개시된 바와 동일한 방법. 및 문헌(Calcif. Tissue Int., Vol. 35, (1983), pages 542-548 (M. Kumegawa, et al.)]에 개시된 바와 동일한 분석 방법을 적용하여 확인하였다.
또한, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 항염증 활성을 가진다. 외용 약제로서 사용하는 경우에, 벤즈이미다졸 유도체의 항염증 활성을 문헌[Agents Actions, Vol. 26, (1989), page 319 (Carlson, et a)] [시험 동물 및 투여 방법은 부분적으로 교정되었다]에 기재된 바와 같은 실험 절차에 의해 확인되었다. 상기 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 항염증 활성을 본 명세서에서 나중에 기술되는 바대로 TPA-유도 염증을 억제하느 활성의 (6)결정에서 상세하게 기술되어 확인되었다.
혈관의 평활근의 증식은 동맥경화의 주요 원인이다. 문헌[Nature Vol. 362, (1993), pages 801-809 (Russell Ross)]. 또한, 섬유 아세포의 증식 및 콜라겐의 합성 및 분비는 동맥경화의 원인이다. 문헌[Am. J. Pathol., Vol. 125, (1986), pages 191-207 (A. M. Gown, et al.)]. 당뇨병의 경우에, 평활근 세포는 비정상적인 증식을 하는 경향을 나타낸다. 문헌[Eu. J. Clin. Invest. Vol. 23, (1993), pages 84-90 (M. Kawano. et al.)]. 콜라겐의 합성 및 분비와 마찬가지로 섬유 아세포의 증식은 폐섬유증을 유발한다. 문헌 [Am. Rev. Respir. Dis. Vol 138, (1988), pages 703-708 (G. Raghu, et al.) : CHIRYOU-GAKU (치료학), Vol. 28, (1994), pages 62-66, (Toshihiko Sakai, et al.)]. cGMP PDE의 효소적 활성의 억제는 알레르기, 천식, 건선 및 혈전 형성을 예방하고 치료하는 효과와 마찬가지로 혈소판의 응집을 억제한다. 문헌[Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12. (1991), pages 19-27 (C. D. Nicholson, et al.)]. cGMP양의 증가는 혈압을 떨어뜨린다. 문헌[Circ. Res., Vol. 74, (1994), pages 416-421 (A. Koller, et.al.) and DOHMYAKU KOUKA NO BUNSHI IGAKU (동맥경화의 분자약제) (Tohru Kita 편찬, 1994, YOHDO-SHA 사 출판, pages 27-28 및 147-164)].
상기 설명한 대로, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체에 의해 수행된 약리학적 활성에 따라, 다양한 질병, 예를덜어, cGMP에 관련된 질병, 평활근 세포 및 섬유 아세포의 증식에 의해 유발된 질병 및 콜라겐의 합성 및 분비와 관련된 질병의 예방 및 치료에 적용할 수 있고, 또한 면역 및 염증과 관련한 피부 질병의 예방 및 치료에 적용할 수 있다. 상기 질병에 대해, PTCA, 협심성(anginoplasy) 및 우회 수술의 치료후 발생되는 혈관의 재폐색, 동맥경화 질병 [예를 들어, 협심증, 심근경색, 뇌경색, 뇌혈관 치매(TIA), 말초순환 역기능, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 동맥경화, 동맥의 섬유비대등], 동맥 경화 이외의 세포 증식 질병 (예를 들어, 신부전증, 천식, 기관지염, 증식성 피부염, 켈로이드증, 과형성 반흔, 녹내장 등), 폐섬유증, 콜라겐 질병, 건선, 알레르기성 질병 (특히, 아토피성 피부염 및 만성 염증 피부염), 다른 피부염, 고혈압, 고혈압으로부터 유발된 장기병, 심장 부전, 과분문 등의 예를 들 수 있다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체를 적합한 약학적 조제물의 형태로 만들어, 경구 및 비경구로 투여할 수 있으며, 피부 질병에 적용하는 경우에, 외용으로 만들어진 약학적 조제물을 발병 부위에 직접 도포하여 적용할 수 있다. 외용 약학적 조제물의 형태로 적용된 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 효능을 문헌[J. Dermtol. Sci., VOL. 8, (1994), page 54 (Kitagaki, et al.) and Agents Actions, Vol. 26, (1989), page 319 (Carlson, et al.)]에 기술된 바와 같은 실험을 수행하여 확인하였다. [동물 시험 및 투여 방법은 부분적으로 교정되었다]. TPA-유도 수종을 억제하는 활성과 관련한 상세한 설명이 본 명세서에 나중에 언급될, 약리학적 시험(6)에서 기술될 것이다. 문헌 [Models in Dermatology, Vol. 1, pages 50-58 [(H. I. Naibach, N. J. Lowe에 의해 편찬), (Krager, base1 사 출판) 1985]은 후자 문헌 [Agents Actions by Carlson, et al.)]에서 기재된 바와 같은 실험이 건선의 모델이라는 것을 기술하고 있다.
쥐 경동맥 파라트립시스 모델을 사용하여 수행된 실험결과 문헌[Am. J. Pathol., Vol. 141, (1992), pages 685-690 (U. Zeymer, et al.)]로부터 나타난 바와 같이, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 시험관 시험뿐 아니라 생체내 시험에서도 효능이 있다.
경구 투여의 경우에, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 농축 혈관의 기간 및 그의 작용 시간은 매우 장시간 유지될 수 있으므로, 약리학적 효과를 나타내도록 혈관 농도를 농축시키고, 일일 경구 투여수를 작게한다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 cGMP PDE를 억제하는 효과를 나타내는 복용량 및 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과를 나타내는 복용량에서 급성 혈관 운동 억제 효과, 수축성 잠재 효과 및 심장 박동 증가 효과에 매우 미약한 활성을 가지는 것으로 특징지워진다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 단기간 동안 투여하거나 장기간 동안 계속적으로 투여하더라도, 매우 강한 독성을 나타내지 않는다.
화학식(1)에 의해 표현된 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체에 대해, 다양한 유형의 유도체가 하기와 같이 포함된다 :
① 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00002
은 0이고, R3은 인돌일기이다(인돌일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
② 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식 (1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00003
은 0이고, R3은 인돌리닐기이다(일돌리닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
③ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00004
은 0이고, R3은 1H-인다졸일기이다(1H-인다졸일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다))
④ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00005
은 0이고, R3은 2(1H)-퀴놀리노닐기이다. (2(1H)-퀴놀리노닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑤ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00006
은 0이고, R3은 3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기이다(3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑥ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00007
은 0이고, R3은 3, 4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기이다(3, 4-디히드로-1.4(2H)-벤즈옥사지닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑦ 화학식 (1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐운자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 : n은 0이고, R3은 인돌일기이다(인돌일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑧ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염 (식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00008
은 0이고, R3은 인돌리닐기이다.(일돌리닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑨ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며
Figure kpo00009
은 0이고, R3은 1H-인다졸일기이다(1H-인다졸일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑩ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00010
은 0이고, R3은 2(1H)-퀴놀리노닐기이다.(2(1H)-퀴놀리노닐기의 치환제는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑪ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00011
은 0이고, R3은 3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기이다 (3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리로닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑫ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00012
은 0이고, R3은 3, 4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기이다(3, 4-디히드로-1, 4 (2H)-벤즈옥사지닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다.
⑬ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 : n은 1이고, R3은 인돌일기이다(일돌일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑭ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00013
은 1이고, R3은 인돌리닐기이다(인돌리닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
⑮ 화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00014
은 1이고, R3은 1H-인다졸일기이다(1H-인다졸일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00015
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00016
은 1이고, R3은 2(1H)-퀴놀리노닐기이다(2(1H)-퀴놀리노닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00017
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00018
은 1이고, R3은 3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기이다(3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00019
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 수소원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00020
은 1이고, R3은 3, 4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기이다(3, 4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00021
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00022
은 1이고, R3은 인돌일기이다(인돌일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00023
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐운자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00024
은 1이고, R3은 인돌리닐기이다(인돌리닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00025
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00026
은 1이고, R3은 1H-인다졸일기이다(1H-인다졸일기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00027
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00028
은 1이고, R3은 2(1H)-퀴놀리노닐기이다(2(1H)-퀴놀리노닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00029
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00030
은 1이고, R3은 3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기이다(3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
Figure kpo00031
화학식(1)에 의해 표현된 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염(식중, R1은 할로겐원자이고 : R2는 상기 언급한 바대로 화학식(1)에서 정의된 바와 동일하며 :
Figure kpo00032
은 1이고, R3은 3, 4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기이다(3, 4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기의 치환체는 상기 언급된 바대로 화학식(1)에 정의된 바와 동일하다)).
화학식(1)에서 나타난 바와 같이 R1, R2, R3, A, B, R4, R5, 및 R6에서 기술된 바와 같은 다양한 치환체의 구체적 예는 하기와 같다.
할로겐원자에 대해, 상기 플루오린원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 구현할 수 있다.
페닐 - 저급 알킬기에 대해, 알킬 일부가 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄인 페닐-알킬기 및 상기 1내지 2개의 페닐기를 갖는 알킬기, 예를 들어, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 1, 1-디메틸-2-페닐에틸, 2-메틸-3-테닐프로필, 디페닐메틸 및 2, 2-디페닐에틸기를 구현할 수 있다.
저급 알킬렌기에 대해, 1내지 6개의 탄소원자르 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2, 2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기를 구현할 수 있다.
헤테로원자로서 1내지 4개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 갖는 단일고리 또는 이원고리의 5- 내지 11-원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기에 대해, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리딜, 호모피페라지닐, 1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐, 1, 4-디히드로퀴놀리닐, 벤조티아졸일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤일, 카보스티릴, 3, 4-디히드로카보스티릴, 1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리디닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1, 2-디히드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 1, 2, 3, 4-테트라졸일, 1, 2, 4-트리아졸일, 크로마닐, 이소인돌이닐, 이소크로마닐, 피라졸일, 이미다졸일, 피라졸리닐, 이미다조[1, 2-a]-피리딜, 벤조푸릴, 2, 3-디히드로벤조[b]푸릴, 벤조티에닐, 1-아자시클로헵틸, 4H-크로메틸, 1H-인다졸일, 2-이미다졸리닐, 2-피롤리닐, 푸릴, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라닐, 피라졸리디닐, 2-피라졸리닐, 퀴누클리디닐, 1, 4-벤즈옥사지닐, 3, 4-디히드로-2H-1, 4-벤조티아지닐, 1, 4-벤조티아지닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴녹살리닐, 1, 3-디티아-2, 4-디히드로나프탈레닐, 테트라히드로-1, 3-옥사지닐, 테트라히드로옥사졸일 및 1, 4-디티아나프탈레닐기를 구현할 수 있다.
저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3개의 치환체를 갖는 헤테로시클릭기에 대해, 1내 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콜시기, 할로겐원자 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3개의 치환체를 갖는 헤테로시클릭기, 예를 들어, 1-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소-1-아자시클로헵틸, 2-옥소피롤리디닐, 1, 3-디옥소-이소인돌리닐, 2, 4-디옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 1-메틸이미다졸일, 1-프로필이미다졸일, 4-메틸이미다졸일, 5, 6-디메틸벤즈이미다졸일, 1, 4-디메틸피롤일, 2-이소프로필이미다졸일, 4-메틸피페라지닐, 4-페닐피페리디닐, 4-페닐티아졸일, 2옥소티아졸일-5-에틸티아존일, 5-프로필티아졸일, 5-부틸티아졸일, 4-펜틸티아졸일, 2-헥실티아졸일, 3, 5-디메틸이소옥사졸일, 4, 5-디메틸티아졸일, 5-메톡시-4-메틸티아졸일, 1-에틸이미다졸일, 4-프로필이미다졸일, 5-부틸이미다졸일, 1-펜틸이미다졸일, 1-매톡시이미다졸일, 2-에톡시이미다졸일, 5-프로폭시이미다졸일, 1-메틸-4-클로로이미다졸일, 4, 5-디클로로이미다졸일, 3-메틸-1, 2, 4-트리아졸일, 5-에틸-1, 2, 4-트리아졸일, 3-메틸-1, 2, 4-트리아졸일, 2-옥소-1-메틸이미다졸일, 2-옥소이미다졸일, 2-에틸피롤일, 3-프로필피롤일, 5-부틸피롤일, 4-펜틸피롤일, 2-헥실피롤일, 2, 4, 5-트리메틸피롤일, 2-브로모피롤일, 2, 5-디브로모피롤일, 2-메틸-5-메톡시피롤일, 2, 5-디브로모피롤일, 2-메틸-5-메톡시피롤일, 2-옥소피롤일, 1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸일, 1-이소프로필-1, 2, 3, 4-테트라졸일, 1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라졸일, 1-프로필-1, 2, 3, 4-테트라졸일, 1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라졸일, 1-펜틸-1, 2, 3, 4-테트라졸일, 1-헥실-1, 2, 3, 4-테트라졸일, 5-메톡시인돌일, 2-메톡시피리딜, 3-에톡시피리딜, 4-프로필피리딜, 2-부틸피리딜, 3-펜틸피리딜, 4-헥실피리딜, 2-메톡시피리딜, 3-페닐피리딜, 4-페닐피리딜, 2, 4-디메틸피리딜, 2, 4, 6-트리메틸피리딜, 2-메틸-4-클로로피리딜, 2, 4-디플루오로피리딜, 2, 4, 6-트리클로로피리딜, 2-옥소피리딜, 4-옥소피리딜, 4-메틸-2-옥소피리딜, 2-클로로-4-옥소필리딜, 4-메틸-2-옥소피리딜, 2-클로로-4-옥소피리딜, 3-메틸이미다조-[1, 2-a]피리딜, 4-에틸이미다조[1, 2-a]피리딜, 3-메톡시이미다조[1, 2-a]피리딜, 5-클로로이미다조[1, 2-a]피리딜, 3-메틸-1H-인다졸일, 3-인도-1H-인다졸일, 1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하드로이소퀴놀리닐, 5-에틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-6-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-7-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 3, 4-디메틸피프라지닐, 3-에틸피롤리디닐, 2-프로필피롤리디닐, 1-메틸-피롤리디닐, 3, 4, 5-트리메틸피페리디닐, 4-부틸-피페리디닐, 3-펜틸모르폴리노, 4-헥실피페라지닐, 3-메틸티오모르폴리노, 3-클로로피롤리디닐, 2-옥소-3-메틸피페리디닐, 2-옥소-3-메틸피롤리디닐, 2-옥소-4-플루오로피페리디닐, 4-메틸-1-아자시클로헵틸, 5-메톡시-1-아자시클로헵틸, 6-메틸-2-옥소-1-아자시클로헵틸, 1-메틸-2-옥소이미다졸리디닐, 1-이소부틸-2-옥소이미다졸리디닐, 1-메틸-2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소테트라히드로-1, 3-옥사지닐, 3-브로모-2-옥소-1-아자시클로헵틸, 2-옥소-테트라히드로옥사졸일, 3-클로로피리딜, 4-메틸피페라지닐, 4-이소부틸피페라지닐, 4-메틸호모피페라지닐, 3-클로로피페라지닐, 4-메톡시피페라지닐 및 4-에틸호모피페라지닐기를 구현할 수 있다.
저급 알콕시기에 대해, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기를 구현할 수 있다.
저급 알킬기에 대해, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기를 구현할 수 있다.
시킬로알킬기에 대해, 3내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로 알킬기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 구현할 수 있다.
치환체로서 1내지 3개의 저급 알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기에 대해, 치환체로서 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 1내지 3개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 예를 들어, 이소옥사졸일카르보닐, 3, 5-디메틸이소옥사졸일카르보닐, 3-메틸이소옥사졸일카르보닐, 4-에틸이소옥사졸일카르보닐, 5-프로필이소옥사졸일카르보닐, 3-부틸이소옥사졸일카르보닐, 4-펜틸이소옥사졸일카르보닐, 5-헥실이소옥사졸일카르보닐 및 3, 4, 5-트리메틸이소옥사졸일카르보닐기를 구현할 수 있다.
치환체로서 저급 알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 저급 알킬기에 대해, 치환체로서 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 1내지 2개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 가질 수 있는, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 아미노-치환 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실, 1, 1-디메틸-2-아미노에틸, 2-메틸-3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-프로필아미노에틸, 3-이소프로필아미노프로필, 4-부틸아미노부틸, 5-펜틸아미노펜틸, 6-헥실아미노헥실, 디메틸아미노메틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, (N-에틸-N-프로필아미노)메틸 및 2-(N-메틸-N-헥실아미노)에틸기를 구현할 수 있다.
R5및 R6이 함께 결합되고 거기에 인접하여 질소원자가 결합되어 있으며, 다른 질소원자 또는 산소원자가 더 있거나 없는 상태로 생성된 5-내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기에 대해, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리노기를 구현할 수 있다.
히드록실기 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3개의 치환체를 갖는 상기 헤테로시클릭기에 대해, 예를 들어, 4-페닐-4히드록시피페리디닐, 4-페닐피페라지닐, 3-페닐피페라지닐, 3-히드록시피롤기디닐, 4-히드록시피페라지닐, 3-페닐모르폴리노, 2, 4-디페닐피페라지닐, 3-페닐모르폴리노, 2, 4-디페닐피페라지닐, 3-페닐피롤기디닐, 2, 3, 4-트리페닐피페라지닐, 3-히드록시모르폴리노, 2-페닐-2-히드록시모르폴리노 및 3-페닐-3-히드록시피페라지닐기를 구현할 수 있다.
저급 알케닐기에 대해, 2내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 예를 들어, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐 및 2-헥세닐기를 구현할 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기에 대해, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기를 구현할 수 있다.
페닐고리상에 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- 저급 알킬기에 대해, 페닐고리상에 치환체로서 1내지 3개의 시아노기를 가질 수 있는, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 페녹시기-치환 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 1-페녹시에틸, 4-페녹시부틸, 5-페녹시펜틸, 6-페녹시헥실, 1, 1-디메틸-2-페녹시에틸, 2-메틸-3-페녹시프로필, (2-시아노페녹시)메틸, 2-(2-시아노페녹시)에틸, 3-페녹시프로필, 4-(3-시아노페녹시)부틸, 5-(2-시아노페녹시)펜틸, 6-(3-시아노페녹시)헥실, (4-시아노페녹시)메틸, 3-(2-시아노페녹시)프로필, 3-(3-시아노페녹시)프로필, 1-(3-시아노페녹시)에틸, 2-(3, 4-디시아노페녹시)프로필 및 2-(3, 4, 5-트리시아노페녹시)에틸기를 구현할 수 있다.
할로겐원자-치환 저급 알킬기에 대해, 치환체로서 1내지 3개의 할로겐원자를 갖는, 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 요오드메틸, 디플루오로메틸, 디브로모메틸, 2-클로로에틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2, 2, 2-트리클루로에틸, 3-브로모프로필, 3-클로로프로필, 2, 3-디클로로프로필, 4, 4, 4-트리클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 3-클로로-2-메틸프로필, 5-브로모헥실 및 5, 6-디클로로헥실기를 구현할 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기-치환 저급 알킬기에 대해, 알킬기가 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 알콕시카르보닐 부분은 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐알킬기, 예를 들어, 메톡시카르보닐메틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 에톡시카르보닐메틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸, 5-이소프로폭시카르보닐펜틸, 6-프로폭시카르보닐헥실, 1, 1-디메틸-2-부톡시카르보닐에틸, 2-메틸-3-t-부톡시카르보닐프로필, 2-펜틸옥시카르보닐에틸 및 헥실옥시카르보닐메틸기를 구현할 수 있다.
[바람직한 태양의 상세한 설명]
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 다양한 방법, 예컨대, 하기와 같이 반응식 1내지 반응식 4의 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00033
[식중, R1, R2, R3, A 및 n은 전술한 바와 같다].
반응식 1에 나타낸 방법은 통상의 아미드 결합 형성 반응에 의한 화학식 (2)의 벤즈이미다졸 화합물(카르복실산)과 화학식(3)의 아민의 반응이다. 산아미드 결합 형성 반응은 종래기술에 공지된 아미드 결합 형성의 반응조건으로 용이하게 실행될 수 있다. 예컨대, (a) 혼합-산 무수물 방법 : 즉, 카르복실산(2)와 알킬할로카르복실레이트를 반응시켜 혼합-산 무수물을 형성시키고, 이어서 이를 아민(3)과 반응시키는방법 : (b) 활성 에스테르 방법 : 즉, 카르복실산(2)를 활성화 에스테르 형태, 예컨대, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 1-히드록시벤즈트리아졸 에스테르 등으로 변환시킨 후, 활성화 에스테르와 아민(3)을 반응시키는 방법 : (c) 카르보디이미드 방법 : 즉, 카르복실산(2)와 아민(3)을 활성화제, 예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸등의 존재하 반응시키는 방법 : (d) 기타 방법 : 예컨대, 카르복실산(2)와 탈수제, 예컨대, 아세트산 무수물을 변환시켜 카르복실산 무수물을 형성시킨 후, 상기 산무수물과 아민(3)을 반응시키는 방법 : 카르복실산(2)의 에스테르 및 저급 알코올과 아민(3)을 상승된 온도에서 반응시키는 방법 : 카르복실산(2)의 산 할로게나이드, 예컨대, 카르복실산 할라이드와 아민(3)을 반응시키는 방법 등을 예로 들 수 있다.
전술한 혼합-산 무수물 방법에서 사용하는 혼합 산 무수물은 통상의 스코튼-바우만(Schotton-Baumann) 반응에서 사용하는 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있고, 상기 혼합-산 무수물은 반응계로부터 단리없이 사용하며, 아민(3)과 반응하여 본 발명의 화학식(1)의 벤즈이미다졸 화합물을 생성시킨다. 전술한 스코튼-바우만 방법은 염기성 화합물의 존재하 실행한다. 반응에서 사용하는 염기성 화합물, 스코튼-바우만 반응에서 사용하는 통상의 염기성 화합물의 예로, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), N-메틸모르폴린, 1, 5-디아자비시클로[4.3.0]논엔-5 (DBN), 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데센-7 (DBU) , 1, 4-다아자비시클로[2. 2. 2]옥탄 (DABCO) 등의 유기 염기 및 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃에서 행하고, 반응시간은 약 5분 내지 2시간, 바람직하게는 약5분 내지 2시간이다. 이렇게 수득된 혼합 산 무수물과 아민(3)의 반응은 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 10내지 50℃에서 행하고, 반응시간은 약 5분내지 10시간, 바람직하게는 약 5분 내지 5시간이다. 통상적으로, 혼합-산 무수물 방법은 용매중에서 행한다. 반응용 용매에 대해서는, 혼합-산 무수물 방법을 위한 통상 사용되는 임의의 용매를 사용할 수 있고, 특히 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 : 벤젠, p-콜로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르 : 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등의 에스테르 : N, N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양자성 극성 용매 : 및 이의 혼합 용매를 예로 들 수 있다. 혼합-산 무수물 방법에서 사용하는 알킬할로탄산 에스테르에 대해서는, 메틸 클로로포름에이트, 메틸 브로모포름에이트, 에틸 클로로포름에이트, 에틸 브로모포름에이트, 이소부틸 클로로포름에이트 등을 예로 들 수 있다. 상기 방법에서 사용하는 카르복실산(2), 알킬할로카르복실산 에스테르 및 아민(3)의 양의 비는 각각 동몰량일 수 있고, 아민(3)의 1몰량에 대해 알킬할로카르복실산 에스테르 및 카르복실산(2)의 몰량은 각각 1내지 1.5배의 범위내에서 사용할 수 있다.
방법 (d)중에서, 카르복실산 할라이드와 아민(3)을 반응시키는 방법을 사용하는 경우, 상기 반응은 염기성 화합물의 존재하, 적당한 용매중에서 행할 수 있다. 사용하는 염기성 화합물에 대해서는, 광범위하게 선택된 공지의 화합물을 사용할 수 있으며, 예컨대 스코튼-바우만 방법에서 사용하는 염기성 화합물외에 수산나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화 칼륨 등을 예로 들 수 있다.
반응에서 사용하는 용매에 대해서는, 예컨대 전술한 혼합 산 무수물 방법에서 사용하는 용매외에, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸 셀로솔브 등의 알코올 : 피리딘, 아세톤, 물과 같은 알코올을 예로 들 수 있다. 아민(3)의 양비 및 카르복실산 할라이드의 양에 대한 비는 구체적으로 한정되지 않고, 광범위하게 적절히 선택할 수 있으며, 통상적으로 전자에 대해 약 동몰량 이상, 바람직하게는 약 동몰 내지 5배몰량의 후자를 사용할 수 있다. 통상적으로, 상기 반응은 약 -20내지 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 150℃에서 행하고, 통상적으로, 반응은 약 5분 내지 30시간내에 종결된다.
더욱이, 전술한 반응식 1에 나타낸 아미드 결합 형성 반응은 또한 카르복실산(2)와 아민(3)을 축합제로 페닐포스핀-2, 2'-디티오피리딘, 디페닐포스피닐 클로라이드, 페닐-N-페닐포스포르아미드 클로리데이트, 디에틸클로로포스페이트, 디에틸 시아노포스테이트, 디페닐인산 아지드 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드와 같은 인 화합물의 존재하 반응시켜 행할 수 있다.
상기 반응은 용매 및 전술한 카르복실산 할라이드와 아민(3)의 반응에서 사용하는 염기성 화합물의 존재하, 통상적으로 약-20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃에서 행하고, 반응은 통상적으로 5분 내지 30시간내에 종결된다. 축합제 및 카르복실산(2)의 양은 각각 아민(3)의 양에 대해, 약 동몰량, 바람직하게는 약 동몰 내지 두배의 동몰양일 수 있다.
반응식 1에 나타낸 반응은 또한 카르복실산(2) 및 저급 알코올과 아민(3)을 염기성 화합물의 존재 또는 부재하, 용매없이 또는 용매중에서 반응시켜 행할 수 있다. 통상적으로, 반응은 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 120℃에서 행하고, 통상적으로 30분 내지 5시간내에 종결된다. 아민(3)은 동몰량의 카르복실산(2)의 에스테르 및 저급 알코올에 대해 0.5배 몰량 이상, 바람직하게는 0.5내지 3배몰량의 양으로 사용한다. 이 반응에서 사용하는 용매에 대해서는 또한 카르복실산 할라이드와 아민(3)의 전술한 반응에서 사용하는 임의의 용매를 사용할 수 있다. 이 반응에서 사용하는 염기성 화합물에 대해서는 카르복실산 할라이드와 아민(3)을 반응시키기 위해 전술한 방법에서 사용하는 염기성 화합물외에, 예컨대 소듐 메틸레이트, 소듐 에틸레이트, 칼륨 메틸레이트, 칼륨 에틸레이트 등의 알칼리 금속 알코올레이트를 예로 들 수 있다.
또한 반응식 1에 나타낸 반응은, 불활성 용매 중에서, 축합제로 리튬 알루미늄 히드라이드, 트리메틸 알루미늄 등의 알루미늄 화합물과 아민(3)을 반응시키고, 이어서 생성된 반응 생성물을 카르복실산(2)의 에스테르 및 저급 알코올과 반응시켜 행할 수 있다. 이 반응에서 사용하는 용매의 예로는 디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 테트라히드로푸란 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 시클로 헥산, 헵탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소 : 및 이러한 용매의 혼합물을 들 수 있다. 아민(3)은 카르복실산(2)의 에스테르 및 저급 알코올의 동몰량 이상, 바람직하게는 동몰 내지 5배몰량으로 사용할 수 있다. 축합제는 카르복실산(2)의 에스테르 및 저급 알코올의 동몰량 이상, 바람직하게는 동몰 내지 1.5 배몰량으로 사용할 수 있다. 축합제와 아민(3)의 반응은 통상적으로 약 -80내지 100℃에서 행하고, 반응은 통상적으로 약 30분 내지 20시간내에 종결된다. 카르복실산(2)와 저급 알코올의 후속 에스테르 반응은 통상 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 150℃에서 행하고 반응은 통상적으로 1내지 10시간내에 종결된다.
[반응식 2]
Figure kpo00034
[식중, R1, R2, A 및 n은 전술한 바와 같고 :
R3a는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2치환체를 갖을 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
식 -B-R4의기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시-카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기 : 추가로 R3a는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -NH-의 기를 갖는, R3에서 정의된 헤테로시클릭기이다. :
R3b는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환체를 갖을 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시틀릭기이다 :
식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콜시카르보닐 치환-저급 알킬기 : 추가로 R3b는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R7)-의 기를 갖는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다(R7은 식 -B-R4의 기(식중, B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시-카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 또는 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기이다) : X는 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포니옥시기 또는 아랄킬술포닐옥시기이다]
저급 알칸술포닐옥시기의 예로는, 구체적으로 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, 부탄술포닐옥시, t-부탄술포닐옥시, 펜탄술포닐옥시 및 헥산술포니옥시기 등을 들 수 있다. 아릴술포닐옥시기의 예로는, 구체적으로 페린술포닐옥시, 4-메틸페닐-술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술로닐옥시 및 α-나프틸술포닐옥시기 등의 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.
아랄킬술포닐옥시기의 예로는, 구체적으로 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시 및 α-나프틸메틸술포닐옥시기 등의 치환 또는 비치환 아랄킬술포닐옥시기를 들 수 있다.
화합물(1a)와 화합물(4)의 반응은, 통상적으로 염기 물질의 존재 또는 부재하, 적당한 불활성 용매중에서 행한다. 불활성 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜디메틸 에테르 등의 에테르 : 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등의 저급 알코올 : 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 : 및 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
염기 물질의 예로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄소화물 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물 : 수소화나트륨, 칼륨금속, 나트륨 금속, 나트륨 아미드 : 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등의 금속 알코올레이트 : 피리딘, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 1, 5-디아자비시클로[4. 3. 0]논엔-5 (DBN). 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데센-7(DBU), 1, 4-다아자비시클로[2. 2. 2]옥탄(DABCO)등의 유기염기를 들 수 있다. 화합물(1a) 및 화합물(4)의 양의 비는 구체적으로 한정되지 않고, 광범위하게 선택할 수 있으며, 통상적으로 전자에 대해, 약 동몰양 이상, 바람직하게는 약 동몰 내지 10배 몰량의 후자를 사용할 수 있다. 반응은 통상 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 0 내지 170℃에서 행하고, 통상적으로 반응시간은 약 30분 내지 75시간내에 종결된다. 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등의 알칼리 금속 할로게나이드 : 또는 구리 금속 분말을 반응계에 가할 수 있다.
[반응식 3]
Figure kpo00035
[식중, R1, R2, A 및 n은 전술한 바와 같고 : R3c는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택된 1또는 2치환체를 갖을 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콜시-카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기 :
R3c는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R9)- 기(R9는 할로겐 치환-저급 알킬기이다)를 갖는, R3에서 정의된 헤테로시클릭기이다 :
R3d는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환체를 갖을 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기 : 추가로 R3d는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R10)-의 기를 갖는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다(R10은 식 -B-R4의 기(식중, B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 또는 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기이다].
R8은 식 -R4a의 기이다(R4a는 상기 헤테로시클릭기에서 하나 이상의 식 -N〈의 기, 또는 식 -NR5R6의 기를 갖는, R4에서 정의된 헤테로시클릭기이다이다 (R5및 R6은 전술된 바와 같다) : 또는 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시기이다)].
화합물(1c) 와 화합물(5)의 반응을 전술한 반응식 2에서의 화합물(1a)와 화합물(4)의 반응 조건과 동일한 반응 조건하에서 실행한다.
[반응식 4]
Figure kpo00036
[식중, R1, R2, A 및 n은 전술한 바와 같고 : R3e는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2치환체를 갖을 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로 시클릭기이다 :
식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시-카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기 :
추가로 R3e는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R15)- 기(R15는 프탈이미드 치환-저급 알킬기이다)를 갖는, R3에서 정의된 헤테로시클릭기이다 :
R3f는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환제를 갖을 수 있는 R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기 : 추가로 R3f는 헤테로시클릭기에서 식 -N(R16)-의 기를 갖는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다. (R16은 아미노기-치환 저급 알킬기이다) :
R3g는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 치환체를 갖을 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시-카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기 : 추가로 R3g는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(B-NR5aR11)- 기를 갖는, R3에 정의된 헤테로시클릭기이다 (B는 전술한 바와 같고 : R5a는 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로 1 내지 3 저급 알킬기를 갖을 수 있는 이속사졸릴카르보닐기 : 치환체로 저급 알킬기를 갖을 수 있는 아미노기 치환-저급 알킬기 또는 피롤릴카르보닐기 : R11는 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 치환체로 저급 알킬기를 갖을 수 있는 아미노기 치환-저급 알킬기이다) : R3h는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환체를 갖을 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 저급 알케닐기 : 저급 알콕시카르보닐기 : 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 갖을 수 있는 페녹시-저급 알킬기 : 할로겐 치환-저급 알킬기 : 및 저급 알콕시카르보닐 치환-저급 알킬기 :
추가로 R3h는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(B-NR5aR14)- 기를 갖는, R3에 정의된 기이다(B 및 R5a는 전술한 바와 같고 : R14는 피리딜카르보닐기, 치환체로 1내지 3저급 알킬기를 갖을 수 있는 이속사졸릴카르보닐기 또는 피롤릴카르보닐기이다) : R12및 R13은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이다.]
화합물 (1e)로부터 화합물 (1f)을 도입하기 위한 반응은 적당한 용매중에서 화합물(1e)와 히드라진을 반응시키거나 화합물(1e)을 가수분해시켜 행할 수 있다. 화합물(1e)와 히드라진의 반응에서 사용하는 용매에 대해서는, 물이외에, 전술한 반응식 2에서 화합물(1a)와 화합물(4)의 반응에서 사용할 수 있는 것과 동일한 용매를 사용할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 약 실온 내지 120℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃에서 행하고, 반응은 통상적으로 0.5 내지 15시간내에 종결된다. 히드라진의 양은 화합물(1e)에 대해, 약 동몰량 이상이고, 바람직하게는 동몰 내지 5배 몰량을 사용을 수 있다.
화합물(1e)의 전술한 가수분해 반응은 산 또는 염기성 화합물의 존재하, 적당한 용매중에서 또는 용매없이 실행할 수 있다. 사용하는 용매에 대해서는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤 : 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 : 아세트산, 포름산 등의 지방산 : 이런 용매의 혼합물을 예로 들 수 있다. 사용하는 산의 예로는, 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 무기산 : 포름산, 아세트산, 방향족 술폰산(예, p-톨루엔술폰산)등의 유기산을 들 수 있다. 사용하는 염기성 화합물의 예로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등의 금속 수산화물 등을 들 수 있다. 통상적으로, 상기 반응은 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 150℃에서 적절하게 행하고, 통상적으로 반응은 약 10분 내지 25시간내에 종결된다.
화합물(1f)와 화합물(8)의 반응은 전술한 반응식 1에서 화합물(2)와 화합물(3)의 반응에서 사용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 행한다.
화합물(1f)와 화합물(6)의 반응은, 통상적으로 염기성 물질의 존재 또는 부재하, 적당한 불활성 용매중에서 행한다. 반응에서 사용하는 불활성 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 : 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등의 저급 알코올 : 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세톤니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드 : 또는 이런 용매의 혼합물을 들 수 있다. 반응에서 사용하는 염기성 물질의 예로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄소화물 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물 : 수소화나트륨, 칼륨 금속, 나트륨 금속, 나트륨 아미드 : 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등의 금속 알코올레이트 : 피리딘, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 1, 5-디아자비시클로[4. 3. 0]논엔-5 (DBN), 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데센-7 (DBU), 1, 4-다아자비시클로[2. 2. 2.]옥탄 (DABCO)등을 들 수 있다. 화합물(1f) 대 화합물(6)의 양의 비는 구체적으로 한정되지 않고, 광범위하게 선택할 수 있으며, 전자에 대해, 약 동몰량이상, 바람직하게는 동몰 내지 10배 몰량의 후자를 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 약 0 내지 170℃에서 행하고, 반응은 약 30분 내지 75 시간내에 종결된다. 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등의 알칼리 금속 할로게나이드, 구리 분말을 반응계에 가할 수 있다.
화합물 (1f)와 화합물(7)의 반응은 통상적으로 환원제의 존재하, 용매없이 또는 적당한 불활성 용매중에서 행한다. 반응에서 사용하는 불활성 용매의 예로는, 물 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올: 에세토니트릴 : 포름산, 아세트산, 디옥산, 디에틸 에테르, 디글림, 테트라히드로푸란 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 : 또는 이런 용매의 혼합물을 들 수 있다. 환원제의 예로는, 포름산, 포름산 암모늄, 포름산나트륨과 같은 지방산의 알칼리 금속 염 : 소듐 보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드의 히드라이드 환원제 : 팔라듐-블랙, 팔라듐-카본, 백금 산화물, 백금 블랙, 라니 니켈 등의 촉매 수소화 환원제를 들 수 있다.
환언제로 포름산을 이용하는 경우, 반응 온도는 통상 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 150℃가 적당할 수 있으며, 반응은 약1내지 10시간내에 종결된다. 포름산은 화합물(1f)에 대해 상당히 과량으로 사용할 수 있다.
히드라이드 환원제를 사용하는 경우, 반응 온도는 통상 약 -30 내지 100℃이고, 바람직하게는 약 0 내지 70℃가 적당할 수 있으며, 반응은 약 30분 내지 12시간내에 종결된다. 환원제는 통상 화합물(1f)에 대해, 약 동몰 내지 20배 몰량, 바람직하게 약 1내지 6배 몰량으로 사용할 수 있다. 특히, 환원제로 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하는 경우, 바람직하게는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디글림 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소를 사용할 수 있다.
더욱이, 촉매 수소화 환언제를 사용하는 경우, 반응은 약 정상압 내지 20 대기압, 바람직하게는 약 정상압 내지 10 대기압하 수소가스 분위기에서 행하고, 한편 포름산, 포름산암모늄, 시클로헥센, 히드라진 히드레이트 등의 수소 공여제의 존재에서 환원을 이용하는 경우, 환원 반응은 약 -30 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 60℃에서 행할 수 있고, 통상적으로 반응은 1내지 12시간내에 종결된다. 촉매 수소화 환원제는 화합물(1f)에 대해, 통상적으로 0.1내지 40중량%, 바람직하게는 1내지 20중량%의 양으로 사용할 수 있다.
화합물(7)은 화합물(1f)에 대해, 통상적으로 동몰량이상, 바람직하게는 동몰 내지 상당한 과량으로 사용할 수 있다.
화합물(1f)와 화합물(9)의 반응은 염기성 물질의 존재 또는 부재하, 용매없이 또는 적당한 용매중에서 행한다. 적당한 용매에 대해서는, 예컨대, 전술한 방향족 탄화수소 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 저급 알코올 : 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등 : 클로로포름, 메틸렌 플로라이드 등의 할로겐화 탄화수소 : 아세톤, 피리딘 등을 사용할 수 있다. 염기성 화합물의 예로는, 트리에틸아민, 피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 유기염기를 들 수 있다. 또한 전술한 반응은 황산과 같은 무기산의 존재하, 아세트산과 같은 용매중에서 행할 수 있다. 화합물(9)의 양의 비는 출발물질에 대해 동몰 내지 상당한 과량으로 사용할수 있고, 반응은 통상 약 0내지 200℃, 바람직하게는 0내지 150℃에서 행하고, 반응은 0.5내지 20시간내에 종결된다.
출발물질로 사용하는 화합물(2) 및 화합물(3)은 하기와 같이 반응식 5내지 반응식 9에 나타낸 바와 같은 방법으로 용이하게 제조된다.
[반응식 5]
Figure kpo00037
[식중, R1및 R2은 전술한 바와 동일하고 : R17은 저급 알콕시기이며: R18은 저급 알콕시기이고 : R19는 저급 알킬기이며 : X1, X2및 X3은 각각 수소원자이다].
화합물(9a)와 화합물(10)의 반응은 산의 존재하 적당한 용매중에서 행할 수 있다. 반응에서 사용하는 용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등의 케톤 : 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 : 아세트산, 포름산 등의 지방산 : 이런 용매의 혼합물을 들 수 있다. 반응에서 사용하는 산의 예로는, 염산, 황산,브롬화수소산 등의 무기산 : 포름산, 아세트산, 방향족 술폰산(예, p-톨루엔술폰산)등의 유기산을 들 수 있다. 화합물(10)은 화합물(9a)에 대해, 동몰량이상, 바람직하게는 동몰 내지 2갭 몰량으로 사용할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 약 실온 내지 200℃, 좀더 바람직하게는 약 실온 내지 150℃에서 행하고, 반응은 통상적으로 약 0.5 내지 5시간내에 종결된다.
화합물(11)과 화합물(12)의 반응은 전술한 반응식 2에서 화합물(1a)와 화합물(4)의 반응에서 사용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 행한다. 이 경우에서, 화합물(12)는 용매로서 상당히 과량으로 사용할 수 있다.
화합물(13)을 화합물(2a)에 도입하기 위한 반응, 화합물(2a)를 화합물(2)에 도입하기 위한 반응은 전술한 반응식 4에 나타낸 반응들중에서 화합물(1e)를 화합물(1f)에 도입시키기 위한 가수분해에서 사용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 행한다. 화합물(9a)와 화합물(10a)의 반응은 화합물(9a)와 화합물(10)의 전술한 반응에서 사용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 행하거나, 산화제의 존재, 산의 존재 또는 부재하, 적당한 용매중에서 행한다. 여기에서 사용하는 용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 : 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 : 아세트산, 포름산 등의 지방산 : n-헥산 : 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 : 이런 용매의 혼합물을 들 수 있다. 여기에서 사용하는 산화제의 예로는, 요오드, 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물 : 팔라듐-카본과 같은 탈수소화 촉매를 들 수 있다.
화합물(10a)는 화합물(9a)에 대해, 통상적으로 동몰량이상, 바람직하게는 동몰 내지 3배몰량으로 사용할 수 있다. 산화제는 통상적으로 0.1배 몰량이상, 바람직하게는 0.1내지 2배 몰량으로 사용할 수 있다. 반응은 약 10분 내지 5시간내에 종결된다. 반응 온도 및 사용하는 산은 화합물(9a)와 화합물(10)의 전술한 반응에서 사용하는 반응 조건과 동일하다. 상기 반응에서 산화제를 가하는 경우, 고순도의 목적 화합물 화합물(2a)를 고수율로 수득할 수 있다.
[반응식 6]
Figure kpo00038
[식중, R3a, R3b, A, n, R7및 X는 전술한 바와 같고 : R20은 아미노기 또는 아미노기로 전환될 수 있는 기이다].
아미노기로 전환될 수 있는 R20의 기, 환원, 가수분해 등의 통상적 방법으로 아미노기로 전환될 수 있는 기의 예로는, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 프탈이미드기를 들 수 있다.
화합물(3a)와 화합물(4)의 반응은 전술한 반응식 2에서 화합물 화합물(1a)와 화합물(4)의 반응에서 사용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 행한다.
[반응식 7]
Figure kpo00039
[식중, R3c, R3d, A, n, R20및 R8은 전술한 바와 같다].
화합물(3c)와 화합물(5)의 반응은 전술한 반응식 3에서 화합물 화합물(1c)와 화합물(5)의 반응에서 사용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 행한다.
[반응식 8]
Figure kpo00040
[식중, R3e, A, n, R20, R3f, R3g, R3h, R11, R12, R13, R14및 X는 전술한 바와 같다].
화합물(3e)를 화합물(3f)에 도입시키기 위한 반응은 전술한 반응식 4에서 화합물(1e)와 화합물(1f)의 반응에서 이용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 행한다.
화합물(3f)와 화합물(6) 또는 화합물(7)의 반응은 전술한 반응식 4에서 화합물(1f)와 화합물(6) 또는 화합물(7)의 반응에서 이용하는 것과 동일한 반응조건하에서 행한다.
화합물(3f)와 화합물(8) 또는 화합물(9)의 반응은 전술한 반응식 4에서 화합물(1f)와 화합물(8) 또는 화합물(9)의 반응에서 이용하는 것과 동일한 반응조건하에서 행한다.
R20이 니트로기인 화합물(3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나는 R20이 아미노기인 대응하는 화합물 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나에 환원반응으로 도입시킬 수 있다. 상기 환원 반응은 예컨대 (i) 수소화 촉매를 이용하여 적당한 용매중에서 전자 화합물 중의 각각의 하나를 환원시키거나 (ii) 금속 또는 금속염과 산 : 또는 금속 또는 금속염과 알칼리 금속 수산화물, 술피드, 암모늄염의 혼합물과 같은 화학 환원제 : 또는 수소화 알루미늄 리튬과 같은 히드라이드 환원제를 이용하여 적당한 용매중에서 전자 화합물 중의 각각의 하나를 환원시켜 행한다.
수소화 촉매를 사용한 (i)의 전술한 방법을 행하는 경우, 용매의 예로는, 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 : 헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소 : 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르 : 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등의 에스테르 : N, N-디메틸포름아미드 등의 비양자성 극성 용매 : 및 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다. 촉매 수소화에 사용하는 촉매의 예로는, 팔라듐, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 백금산화물, 구리 크로마이트, 라니 니켈 등을 들 수 있다. 촉매는 통상적으로 출발물질에 대해 0.02 내지 등량으로 사용할 수 있다. 반응은 통상적으로 수소가스의 1내지 10 대기압하, 약 -20내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃에서 행하고, 반응은 통상적으로 0.5 내지 10시간내에 종결된다. 추가로, 염산과 같은 산을 반응계에 가할 수 있다.
전술한 바와 같은 (ii)의 방법을 행하는 경우, 철, 아연, 주석 또는 염화주석(II)와 염산 또는 황산과 같은 무기산의 혼합물 : 철, 황산제일철, 아연 또는 주석과 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 아황산암모늄과 같은 아황산염, 암모니아수, 염화암모늄과 같은 암모늄염의 혼합물 : 또는 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 히드라이드 환원제를 환원제로 사용할 수 있다. 반응에서 사용하는 불활성 용매의 예로는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등을 들 수 있다. 환원제로 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하는 경우, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디글림 등의 에테르를 바람직하게는 용매로 사용할 수 있다. 전술한 환원 반응의 조건은 사용하는 환원제에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예컨대, 환원제로서 염화주석(II)와 염산의 혼합물을 사용하는 경우, 반응은 유리하게는 약 0 내지 80℃, 약 0.5내지 10시간 동안 행할 수 있다. 환원제는 출발물질에 대해 동몰량 이상, 통상적으로 동몰 내지 5배 몰량으로 사용한다.
R20이 니트릴기인 화합물(3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나는 R20이 아미노기인 대응하는 화합물 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나에 환원반응으로 도입시킬 수 있다. 이 환원 반응을 위해서, 히드라이드 환원제를 바람직하게는 사용한다. 히드라이드 환원제의 예로는, 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 디보란 등을 들 수 있다. 환원제는 출발 화합물에 대해 동몰량 이상, 바람직하게는 동몰 내지 15배 몰량으로 사용한다. 상기 환원 반응은 적당한 용매, 예컨대, 몰, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올 : 테트라 히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디글림 등의 에테르 : 및 이들 용매의 혼합물 중에서 행할 수 있고, 통상적으로, 약 -60 내지 150℃, 바람직하게는 약 -30내지 100℃에서 행하고, 약 10분 내지 15시간 동안 행한다. 환원제로 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 디보란을 사용하는 경우, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디글림 등의 무수 용매를 용매로 사용할 수 있다. 추가로, 환원제로 소듐 보로히드라이드를 사용하는 경우, 반응은 유리하게는 염화코발트와 같은 금속 할라이드를 반응계에 가함으로써 진행된다.
R20이 프탈이미도기인 화합물 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나는 R20이 아미노기인 대응하는화합물 (3a), (3b), (3c), (3d) (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나에 전술한 반응식 4에서 화합물(1e)를 화합물(1f)에 도입시키시 위한 반응에서 이용하는 것과 동일한 반응 조건하에서 처리하여 도입시킬 수 있다.
R20이 아지도기인 화합물 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나는 R20이 아미노기인 대응하는 화합물 (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g) 및 (3h) 중의 각각의 하나에 히드라이드 환원제를 이용한 니트릴기의 촉매 수소화 또는 환원 반응을 이용하여 니트로기의 전술한 환원반응에서 이용하는것과 동일한 조건하 처리하여 도입시킬 수 있다.
[반응식 9]
Figure kpo00041
[식중, R1, R2및 X는 전술한 바와 같고 : R21은 수소원자 또는 저급 알킬기이다].
화합물(14)와 화합물(15)의 반응은 전술한 반응식 2에 나타낸 화합물(1a)와 화합물(4)의 반응에서 이용하는 것과 동일한 반응 조건하 행한다.
R3이 치환 또는 비치환 2(1H)-퀴놀리노닐기인. 화학식(1)로 나타낸 화합물은 환원반응될 때 R3이 치환 또는 비치환 3, 4-디히드로-2(H)-퀴놀리노릴기인 대응하는 화합물로 도입될 수 있다.
R3이 치환 또는 비치환 3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기인, 화학식(1)로 나타낸 화합물은 탈수소화반응될 때 R3이 치환 또는 비치환 2(1H)-퀴놀리노릴기인 대응하는 화합물로 도입될 수 있다.
전술한 환원 반응을 행하는 경우, 통상의 촉매 수소화 조건을 이용할 수 있다. 반응에서 사용하는 촉매의 예로는, 팔라듐, 팔라듐-카본, 백금, 라니-리켈 등의 금속 촉매를 들 수 있고, 이러한 촉매는 통상 촉매량으로 사용한다. 추가로, 반응에서 사용하는 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 아코올 : 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르 : 헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소 : 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 : 아세트산과 같은 지방산을 들 수 있다. 상기 환원 반응은 정상압 또는 고압조건하에서 행할 수 있고, 통상적으로 약 정상압 내지 20㎏/㎠, 바람직하게는 정상압 내지 10㎏/㎠하에서 행할 수 있다. 반응은 통상적으로 약 0내지 150℃, 바람직하게는 약 실온 내지 100℃에서 행할 수 있다.
전술한 탈수소 반응은, 산화제를 이용하여, 적당한 용매중에서 행한다. 산화제의 예로는, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노벤조퀴논, 클로라닐(2, 3, 5, 6-테트라클로로벤조퀴논)등의 벤조퀴논 : N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브롬등의 할로겐화제 : 이산회셀레늄, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 팔라듐 산화물, 라니-니켈 등의 탈수소화 촉매를 들 수 있다. 할로겐화제의 양은 구체적으로 한정되지 않고, 적절히 광범위하게 선택할 수 있으며, 통상 출발 화합물에 대해 약 1내지 5배, 바람직하게는 1내지 2배 몰양을 사용할 수 있다. 탈수소화촉매는 통상의 촉매량으로 사용할 수 있다. 용매의 예로는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메톡시에탄올, 디메톡시에탄올 등의 에테르 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등의 방향족 탄화수소 : 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 : 부탄올, 아밀알코올, 헥산올 등의 알코올 : 아세트산과 같은 양자성 극성 용매 : 디메틸포름아미드, 디메틀 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양자성 극성 용매를 들 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 약 실온 내지 300℃,바람직하게는 약 실온 내지 200℃에서 행하고, 통상적으로 약 1내지 40시간내에 종결된다.
화학식(1)로 나타낸 화합물중에서, 산성기를 갖는 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염기성 화합물과 염을 형성시킬 수 있다. 이런 염기성 화합물의 예로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘등의 금속 수산화물 : 탄산나트륨, 탄산수소나트륨등의 알칼리 금속의 탄소화물 또는 이탄소화물 :소듐 메틸레이트, 칼륨 에틸레이트등의 알칼리 금속 알코올레이트를 들 수 있다. 더우기 , 화학식(1)로 나타낸 화합물들 중에서, 염기성기를 갖는 화합물은 통상 약제학적으로 허용가능한 산과 염을 형성시킬수 있다. 이러한 산의 예로는, 황산, 질산, 염산, 브롬화수소산 등의 무기산 : 아세트산, p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산 등의 유기산을 들 수 있다. 또한 이러한 염들은, 유리 형태의 화학식(1)로 나타낸 화합물과 동일하게, 본 발명에서 유효성분의 화합물로 사용할 수 있다. 더욱이, 화학식(1)로 나타낸 화합물에는 필수적으로 이들의 입체이성질체 및 광학이성질체가 포함되며, 또한 이러한 이성질체는 유효성분의 화합물로 사용할 수 있다.
각각의 상기 반응식 1 내지 4 로 제조한 목적 화합물은 통상의 분리 방법으로 반응계로부터 단리시킬 수 있으며, 추가로 정제할 수 있다. 분리 및 정제 방법에 있어서는, 예컨대, 증류, 재결정, 컬럼크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 분취박막 크로마토그래피, 용매 추출 등을 이용할 수 있다.
[산업상이용가능성]
화학식(1)로 나타낸 벤즈이미다졸 유도체는 통상의 제약학적 제제의 형태로 양제용으로 사용된다. 상이 제약학적 제제는 충진제, 벌킹 충진제, 바인더, 습윤제, 붕해제, 표면활성제, 윤활제등의 희석제 : 또는 부형제를 통상 이용하여 제형화된다. 제약학적 제제는 치료목적에 따라 다양한 투여 형태로 선택할 수 있다. 전형적 투여 형태의 예로는, 정제, 환제, 분제, 액제, 현탁제, 유탁제, 과립제, 캡슐, 좌제, 주사제 (액체, 현택액 등) 등을 들 수 있다. 투여 단위 형태를 정제화 시키기 위해서는, 이 분야에서 공지된 다양한 담체를 광범위하게 이용할 수 있다. 담체의 예로는, 락토오스, 설탕, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 실릭산 등의 부형제 : 물, 에탄올, 프로판올, 단순시럽, 글루코오스 용액, 전분용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 바인더 : 건조 전분, 소듐 알지네이트, 아가-아가 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴술페이트, 스테아르산의 모노글리세라이드, 전분, 락토오스 등의 붕해제 : 설탕, 스테아린, 카카오 버터, 수소화오일 등의 붕해제 : 사차암모늄염, 소듐 라우릴술페이트 등의 흡수 촉진제 : 글리세린, 전분 등의 습윤제 : 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 실릭산 등의 흡착제 : 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제를 들 수 있다. 정제 제제는 추가로 통상의 정제 도포제로 도포된 정제 형태로 제형화 시킬 수 있으며, 예로써, 당의정, 젤라틴막 도포정제, 엔테르 도포제로 도포된 정제, 막 도포제로 도포된 정제, 또는 이층 정제 및 다층 정제를 들 수 있다. 투여 단위를 환제로 제형화 시키기 위해서는 이 분야에서 공지된 다양한 담체를 이용할 수 있다. 담체의 예로는, 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오버터, 수소화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제 : 분말화 아카시아, 분말화 트라가칸트, 젤라틴, 에탄올 등의 바인더 : 라미나란, 아가-아가 분말 등의 붕해제를 들 수 있다. 투어 단위를 좌약으로 제형화시키기 위해서는, 이 분야에서 공지된 다양한 담체를 광범위하게 이용할 수 있다. 담체의 예로는, 폴리우레탄 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 제라틴, 세미-합성 글리세라이드 등을 들 수 있다. 투여단위 형태를 캡슐로 제형화시키기 위해서는, 유효 성분으로 벤즈이미다졸 유도체를 전술한 다양한 담체와 혼합하고, 이렇게 수득된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 캡슐에 넣는다. 투여 단위를 주사제로 제형화시키기 위해서는, 액제, 유탁제 및 현탁제를 살균시키며, 추가로 이러한 제제는 바람직하게는 혈액에 대해 등장성이고, 또한 이 분야에서 통상 사용되는 모든 희석제, 예컨대, 물, 에틸 알코올, 매크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 사용할 수 있다. 이외에, 등장성 주사액을 제조하기 위해서는 적당량의 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 주사제에 첨가할 수 있고, 추가로, 통상의 용해성 첨가제, 완충제, 국부 마취제 등을 첨가할 수 있다. 더욱이, 필요하다면, 감미제등을 제약학적 제제에 첨가할 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제중에 함유된 유효성분으로서의 벤즈이미다졸 유도체의 양은 특별히 한정되지 않고 적절히 광범위하게 선택할 수 있으며, 통상적으로 약 1내지 70중량%, 바람직하게는 5내지 50중량 %의 활성성분이 제약학적 제제에 함유될 수 있다.
본 발명의 제약학적 제제의 투여방법은 한정되지 않고, 제제의 다양한 형태, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 증세의 정도 등에 따라 투여할 수 있다.
예컨대, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유탁제, 과립제 및 캡슐은 경구투여한다. 반면, 주사제는 단독으로 또는 글루코오스 또는 아미노산용액과 같은 통상의 수혈성분과 혼합하여 정맥내 투여하고, 필요에 따라, 근내, 피내, 피내 또는 복강내로 단독 투여한다. 좌제는 직장에 투여한다.
본 발명의 제약학적 제제의 용량은 사용방법, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 증세의 정도에 따라 적절히 선택하고, 통상적으로 유효 화합물의 양은 1일당 0.6 내지 50㎎/체중의 ㎏일 수 있다. 투여단위 형태내에 함유된 유효 화합물의 범위는 바람직하게는 약 10 내지 1000㎎ 일 수 있다.
본 발명의 외부용 제약학적 제제에 배합되는 유효성분의 화합물양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택할 수 있으며, 통상적으로 이의 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량%를 배합할 수 있다.
본 발명의 외부용 제약학적 제제용 염기성 부형제에 대해서는, 이 분야에서 공지된 유성 염기 및 수용성 염기를 광범위하게 선택할 수 있으나, 단 이것들은 임의의 약리학적 활성을 보이지 않는다. 유성 염기의 예로는, 특히 땅콩유, 고무유, 대두유, 옥수수유, 레이프시드유, 면실유, 캐스터유, 카멜리아유, 코코넛유, 올리브유, 카카오 버터, 라놀린, 비프 탈로우, 스쿠알렌 및 울지방 등의 유지 : 이러한 유지의 수소화 재형 제품과 같은 화학적 변성품 : 바셀린, 파라핀, 실리콘유의 광유 : 이소프로필 미리스테이트, n-부틸 미리스테이트, 이소프로필 리놀레이트, 세틸 리시놀레이트, 스테아릴 리시놀레이트, 디에틸 세박에이트, 디이소프로필 아디프에이트의 고급지방산 에스테르 : 블레치트 비스왁스, 스퍼마세티, 저팬왁스 등의 왁스 : 스테아르산, 올레산, 팔미트산 등의 고급 지방산 : 탄소수 12 내지 18의 천연 포화 지방산의 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드 등을 들 수 있다. 이런 지방들 중에서, 다양한 식물유 및 모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드의 혼합물이 특히 바람직하다. 더욱이, 수용성 염기 부형제의 예로는, 특히 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 글리세로젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시비닐 중합제, 폴리비닐 알코올 등을 들 수 있다. 본 발명에서, 이런 염기 부형제는 단독으로 또는 둘 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 외부용 제약학적 제제의 사용시, 여기에 , 물, 표면활성제, 겔화제, 보존제, 산화방지제, 완충제, pH 조절제, 습윤제, 방부제, 착색제, 방향제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 필료에 따라 적절히 첨가할 수 있다.
본 발명의 외부용 제약학적 제제의 형태는 특별히 한정되지 않고, 연고, 크림, 로숀, 에멀션 및 겔의 형태로 바람직하게는 사용되고, 제제의 이러한 형태의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[실시예]
더욱 명백히 설명하기 위해, 본 발명을 하기와 같이 약학적 제조물, 참고예 , 실시예 및 약리학적 시험을 인용하여 설명할 것이다.
[약학적 조제물-1의 예]
1-벤질-6-클로로-2-{1-[3-(1-피라졸)프로필]인돌-5-
일아미노카르보닐}벤즈이미다졸 150g
아비셀
(미세결정 셀룰로오스용 상표, 아사히 공업주식회사 제조) 40g
옥수수 전분 30g
스테아레이트산 마그네슘 2g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 10g
폴리에틸렌 글리콜 6000 3g
캐스터 오일 40g
에탄올 40g
본 발명의 1-벤질-6-클로로-2(1-(3-(1-피라졸일)-프로필)인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸, 아비셀, 옥수수 전분 및 스테아레이트산 마그네슘을 서로 혼합하고 분쇄하여,상기 수득된 혼합물을 통상의 설탕 코팅용 파운더(R 10 ㎜)를 사용하여 당의정 형태로 제조하였다. 상기 수득된 당의정을 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴옥시에틸렌 글리콜 6000, 캐스터 오일 및 에탄올로 이루어진 필름 코팅제로써 코팅하여 필름 코팅 당의정을 제조하엿다.
[약학적 조제물-2의 예]
1-벤질-6-클로로-2-{1-이소프로필테트라졸-5-일)메틸-3,4
-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6일-아미노카르보닐]벤즈이미다졸 150g
시트르 산 1.0g
락토오즈 33.5g
디칼슘 포스페이트 70.0g
플루론산 F-68 30.0g
소듐 라우릴술페이트 15.0g
폴리비닐피롤리돈 15.0g
포리에틸렌 글리콜 (카보왁스 1500) 4.5g
폴리에틸렌 글리콜 (카보왁스 6000) 4.50g
옥수수 전분 30.0g
건조 소듐 스테아레이트 3.0g
건조 마그네슘 스테아레이트 3.0g
에탄올 나머지 100 중량
1-벤질-6클로로-2-(1-이소프로필테트라졸-5-일)메틸-3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6일-아미노카르보닐)벤즈이미다졸, 시트르산, 락토오즈, 디칼슘 포스페이트, 풀루론산 F-68 및 소듐 라우릴술페이트를 서로 혼합하였다.
상기 수득된 혼합물을 체 번호 60으로 걸러서, 수득된 혼합물을 폴리비닐피롤리돈, 카보왁스 1500 및 6000을 함유하는 알콜 수용액의 조건하에서 과립화한다. 과립화된 생성물을 에탄올을 첨가하여, 흔히 있는 것처럼 덩어리와 같은 페이스트로 만들었다. 다음에, 거기에 옥수수 전분을 첨가하고 균일한 과립이 만들어 질 때까지 상기 혼합물의 혼합 조작을 계속하였다. 과립을 체 번호 10으로 거른다음, 걸러진 과립을 트래이(tray)에 두고 12 내지 14 시간 동안 오븐내에 100℃에서 건조하였다. 과립을 체 번호 16으로 거른다음, 건조 소듐 라우릴술페이트 및 건조 마그메슘 스테아릴술페이트를 건조 과립에 첨가하였다. 건조 과립의 전 혼합물을 잘 혼합하고 당의정 기계를 사용하여, 코팅 당의정의 핵심 부분에 사용될 원하는 형태의 당의정으로 압축하였다.
상기 언급된 당의정의 핵심부를 광택처리하고, 습기를 흡수하는 것으로부터 방지하기위해 그의 표면을 탈크 분말로써 코팅하였다. 처리된 핵심부의 표면을 1차 코팅층으로써 코팅하고, 경구 투여용 코팅 당의정을 제조하기 위해 표면에 충분한 수의 층을 갖는 핵심부를 광택 코팅하였다. 코팅된 핵심부의 당의정을 완전한 구형으로 만들고, 처리된 표면을 부드럽게 하기위해, 코팅 당의정을 1차 코팅층으로써 더 코팅하고 코팅층을 매끄럽게 하였다. 코딩 당의정을 표면이 원하는 색으로 될 때까지 색 코팅하였다. 코딩 당의정을 건조시킨 후, 그의 표면을 균일한 광택으로 윤이나게 하였다.
[약학적 조제물-3의 예]
1-벤질-6-클로로-2-{1-[3-(이미다졸-1-일)프로필]인돌-5-
일아미노카르보닐}-벤즈이미다졸 150g
폴릴에틸렌 글리콜(M.W. 4000) 0.3g
소듐 클로라이드 0.9g
폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트 0.4g
소듐 메타비술파이트 0.1g
메틸파라벤 0.18g
프로필파라벤 0.12g
주입용 증류수 10.0㎖
상기 언급된 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소듐 메타술파이트 및 소듐 클로라이드를 교반하에서, 80℃에, 상기 언급된 증류수의 절반의 부피에서 용해하였다. 상기 수득된 용액을 40℃까지 냉각시키고, 다음에 본 발명의 유효 성분인, 1 - 벤질 - 6 - 클로로 - 2 - {1 - [3 - (이미다졸 - 1 -일)프로필]인돌-5-일아미노카르보닐}-벤즈이미다졸, 다음에 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노올레이트를 상기 순서대로 상기 언급된 용액에 용해시켰다. 상기 수득된 용액에 잔류하는 주입용 증류수를 첨가하여 주입 성분의 최종 부피를 예정된 부피로 조정한다음, 적합한 여과지를 사용하여 살균여과에 의해 살균시켜 주입 제조물을 제조하였다.
[참고예 1]
20g의 2-벤질아미노-4-클로로아닐린을 함유하는 100㎖의 아세트산 용액에 0내지 15℃에서 15㎖의 0-메틸-트리클로로아세토이미데이트를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 혼합물을 교반하였다. 다음에 물을 반응혼합물에 첨가하고, 분리된 결정을 여과시켜 수집하여 담갈색 분말 형태인 29.6 g의 1벤질 - 6 - 클로로 - 2 - 트리클로로메틸 - 벤즈이미다졸을 수득하였다.
1H - NMR ( 250 MHz, DMSO - d6)δ ppm :
5.94 ( 2H , s), 7.04 ( 2H, d, J = 6.5Hz ) , 7.25 - 7.5 ( 5H, m ), 7.88 ( 1H, d, j = 9.0Hz).
[참고예 2]
5g의 1 - 벤질 - 6 - 트리클로로메틸벤즈이미자다졸 및 7.7 g의 탄산 칼슘을 함유하는 50㎖의 메탄올 현탁액을 가열하고 24시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하고, 상기 수득된 잔류물을 클로로포름에서 용해한 다음, 여과에 의해 수불용성 물질을 제거한 후, 갈색 오일 물질의 형태인 , 4.7g의 1 - 벤질 - 6 - 클로로 - 2 - 트리메폭시메틸벤즈이미다졸을 수득하였다. 상기 오일 물질을 50㎖의 아세톤에 용해시키고, 1g의 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켜, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 수득된 잔류물을 클로로포롬내에서 용해시키고, 용액을 물, 탄산수소 나트륨으로써 포화된 수용액으로써 세척하고난 다음, 무수 황산 마그네슘으로써 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 - 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화하여 밝은 갈색 분말 생성물 형태인 2.84g의 메틸 1 - 벤질 - 6 - 클로로벤즈이미다졸 - 2 - 카르복실레이트를 수득하였다.
용융점 : 184 - 186 ℃
[참고예 3]
4.4g의 5 - 니티로 - 1 - ( 3 - 프탈이미도프로필 ) - 인돌에 200㎖의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 또한 7 시간 동안 4kg/cm의 압축력하에서 0.15g의 1 - % 팔라듐 - 카본을 첨가하고 65℃에서 수소화시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거하였다. 상기 수득된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출물 : 3% 매탄올/디클로로메탄) 로써 처리하여 갈색 침상 결정 형태인 3.4g의 5- 아미노 - 1 - ( 3 - 프탈이미도프로필)인돌을 수득하였다.
1H-NMR (250 MHz , CDCI3) δppm :
2.16 - 2.28(2H, m), 3.73(3H, t, J=7Hz), 4.12(2H, t, J=7Hz), 6.28(1H, d, J=3Hz), 6.64-6.69(1H, m), 6.9(1H, d, J=2Hz), 7.11-7.14(2H, m), 7.7-7.73(2H, m), 7.28-7.86(2H, m).
적합한 출발물질을 사용하고, 참고예 3에서 사용된 것과 유사한 방법으로, 참고예 15 - 22, 26 - 33, 47 및 49의 화합물을 수득하였다.
[참고예 4]
2.3g의 리튬 알루미늄 히드라이드에 교반하에서 100㎖의 테트라히드로푸란을 첨가하고 6g의 5-시아노-1-[3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필]인돌을 거기에 점진적으로 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류하고, 반응이 종결된 것을 확인한 후, 0℃까지 냉각시키고, 2.3㎖의 물, 2.3㎖의 10%칼륨 히드록시드 수용액 및 7㎖의 물을 거기에 점진적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로써 희석시키고, 셀라이트로써 여과하고, 용매를 증류에 의해 제거하여, 황색 오일 생성물 형태로 5.3g의 5-아미노메틸-1-[3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필]인돌을 수득하였다.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ ppm :
1.22(6H, d, J=7Hz), 2.3-2.4(2H, m), 2.7-2.8(2H, m), 3.81(2H, t, J=7.5Hz), 3.95(2H, s), 4.16(2H, t, J=7Hz), 6.51(1H, d, J=3Hz), 6.77(1H, d, J=1.5Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.19(2H, s), 7.57(1H, s).
적합한 출발물질을 사용하고 참고예 4에서 사용된 것과 유사한 방법으로, 하기와 같이 표 1 에 나타난 참고예 5의 화합물을 수득하였다.
[표 1]
Figure kpo00042
[참고예 6]
1.5g의 5-니트로인돌을 70㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 다음에 370㎎의 소듐 히드라이드 (오일내)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 질소가스 스트림내에서 교반하였다. 0℃까지 냉각시키고, 1.63g의 5-클로로메틸-1-이소프로필-1, 2, 3, 4-테트라졸을 첨가하고, 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 분리된 결정을 여과로써 수집하여 물로써 세척하였다. 결정을 디클로로메탄내에 용해시키고, 용액을 무수 황산 마그네슘으로써 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류로써 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출물 : 디클로로메탄→3%메탄올/디클로로메탄)을 수행하여, 황색 분말의 형태로서 2.3g의 1-(1-이소프로필-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일메틸)-5-니트로인돌을 수득하였다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm :
1.35(6H, d, J=6.5Hz), 4.37-4.47(1H, m), 5.70(2H, s), 6.79-6.81(1H, m), 7.27-7.30(1H, m), 7.48(1H, d, J=9Hz), 8.12-8.17(1H, m), 8.59(1H, d, J=2Hz).
적합한 출발물질을 사용하고 참고예 6에서 사용된 것과 유사한 방법으로, 하기와 같이 표2 내지 8에 나타난 참고예 7 내지 49의 화합물을 수득하였다.
[표 2]
Figure kpo00043
[표 3]
Figure kpo00044
[표 4]
Figure kpo00045
[표 5]
Figure kpo00046
[표 6]
Figure kpo00047
[표 7]
Figure kpo00048
[표 8]
Figure kpo00049
상술한 참고예로 수득된 화합물의 NMR 스펙트럼 자료를 하기에 나타낸다.
[참고예 5의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.60 (2H,brs), 4.07 (2H,d,J=1Hz), 7.10-7.26 (3H,m), 7.36-7.39 (1H,m), 7.65-7.68 (1H,m), 8.12 (1H,brs).
[참고예 7의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.2-2.4(2H,m), 4.20(2H,t,J=7.5Hz), 4.29 (2H,t,J=7.5Hz), 6.44(1H,d,J=3 Hz), 6.77(1H,d,J=3Hz), 7.0-7.2(2H,m), 7.35-7.45(2H,m), 7.5-7.75(3H,m), 7.97-8.02(1H,m), 8.58(1H,d,J=2Hz).
[참고예 8의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.4-2.5(2H,m), 3.86(3H,s), 4.07-4.13(4H,m), 6.47(1H,t,J=2.5Hz), 6.69(1H,d,J=3.5Hz), 6.83-6.88(1H,m), 7.01(1H,d,J=3Hz), 7.07-7.18(4H,m), 8.06(1H,dd,J=2.5Hz,9Hz), 8.59(1H,d,J=2.5Hz).
[참고예 9의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.2-2.3(2H,m), 3.97(2H,t,J=6Hz), 4.46(2H,t,J=7Hz), 6.77(1H,d,J=3Hz), 7.23-7.27(1H,m), 7.37-7.51(3H,m), 7.67-7.72(2H,m), 7.98(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 8.57(1H,d,J=2Hz).
[참고예 10의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.25-2.35(2H,m), 4.07(2H,t,J=6Hz), 4.48(2H,t,J=7Hz), 6.78(1H,d,J=3Hz), 7.07-7.19(2H,m), 7.61-7.78(4H,m), 8.0(1H,dd,J=2Hz,9Hz), 8.58(1H,d,J=2Hz).
[참고예 11의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.57(6H,d,J=6.5Hz), 2.2-2.3(2H,m), 2.89(2H,t,J=7Hz), 3.08(2H,t,J=9 Hz), 3.44(2H,t,J=7Hz), 3.67(2H,t,J=9Hz), 4.4-4.6(1H,m), 6.24(1H,d,J=9Hz), 7.85-7.9(1H,m), 7.99-8.03(1H,m).
[참고예 12의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
1.9-2.0(2H,m), 3.01(2H,t,J=8.5Hz), 3.37(2H,t,J=9Hz), 3.66(4H,m), 6.51(1H,d,J=9Hz), 7.78-7.96(6H,m).
[참고예 13의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.0-2.1(2H,m), 3.02(2H,t,J=8.5Hz), 3.25(2H,t,J=7.5Hz), 3.62(2H,t,J=8.5Hz), 3.74(3H,s), 4.21(2H,t,J=7Hz), 6.30-6.35(2H,m), 6.73-6.78(1H,m), 7.05(1H,d,J=2.5Hz), 7.32(1H,d,J=3Hz), 7.38(1H,d,J=9Hz), 7.80(1H,s), 7.90-7.95(1H,m).
[참고예 14의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.0-2.1(2H,m), 3.02(2H,t,J=8.5Hz), 3.27(2H,t,J=7.5Hz), 3.62(2H,t,J=9Hz), 4.26(2H,t,J=7Hz), 6.34(1H,d,J=9Hz), 6.44-6.45(1H,m), 6.98-7.15(2H,m), 7.38(1H,d,J=3Hz), 7.48-7.56(2H,m), 7.80(1H,d,J=2.5Hz), 7.93(1H,dd,J=2.5Hz,9Hz).
[참고예 15의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.35-2.45(2H,m), 4.00-4.11(4H,m), 6.33-6.34(1H,m), 6.52(1H,d,J=3Hz), 6.64-6.68(1H,m), 6.94-7.22(7H,m), 7.64(1H,d,J=7.5Hz).
[참고예 16의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.35-2.45(2H,m), 3.85(3H,m), 3.99-4.07(4H,m), 6.33(1H,d,J=3Hz), 6.43(1H,d,J=3Hz), 6.64-6.68(1H,m), 6.68-6.88(1H,m), 6.94-6.97(2H,m), 7.10-7.13(2H,m).
[참고예 17의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.25-2.35(2H,m), 3.4-3.6(2H,br), 3.85(2H,t,J=6Hz), 4.30(2H,t,J=6.5Hz), 6.28-6.30(1H,m), 6.62-6.66(1H,m), 6.92-6.97(2H,m), 7.0-7.15(3H,m), 7.23-7.26(1H,m), 7.33-7.39(1H,m).
[참고예 18의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.3-2.4(2H,m), 3.3-3.7(2H,br), 3.89(2H,t,J=8Hz), 4.38(2H,t,J=8Hz), 6.26(1H,d,J=3Hz), 6.6-6.7(1H,m), 6.75-6.81(1H,m), 6.91(1H,s), 7.0-7.1(2H,m), 7.17-7.20(1H,m), 7.4-7.5(1H,m), 7.58(1H,d,J=8Hz).
[참고예 19의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.55(6H,d,J=6.5Hz), 2.1-2.25(2H,m), 2.8-3.4(8H,m), 4.51-4.62(1H,m), 6.2-6.6(3H,m).
[참고예 20의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.92-2.04(2H,m), 2.6-3.5(8H,brm), 3.38(2H,t,J=7Hz), 6.3-6.6(3H,m), 7.67-7.86(4H,m).
[참고예 21의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.0-2.2(2H,m), 2.8-3.0(4H,m), 3.19(2H,t,J=8Hz), 3.86(3H,s), 4.25(2H,t,J=6.5Hz), 6.2-6.3(1H,m), 6.4-6.5(2H,m), 6.57(1H,s), 6.84-6.88(1H,m), 7.08-7.11(2H,m), 7.26(1H,t,J=5Hz).
[참고예 22의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.1-2.2(2H,m), 2.8-3.0(4H,m), 3.20(2H,t,J=8Hz), 4.29(2H,t,J=7Hz), 6.2-6.3(1H,m), 6.4-6.6(3H,m) 7.1-7.3(3H,m), 7.38(1H,d,J=8Hz), 7.64(1H,d,J=7.5Hz).
[참고예 23의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.22(6H,d,J=7Hz), 2.3-2.4(2H,m), 2.7-2.8(2H,m), 3.81(2H,t,J=7.5Hz), 3.95 (2H, s), 4.16(2H,t,J=7Hz), 6.15(1H,d,J=3Hz), 6.77(1H,d,J=1.5Hz), 6.98-7.04(2H,m), 7.19(2H,s), 7.57(1H,s).
[참고예 24의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.23-2.33(2H,m) 3.45(2H,t,J=6Hz), 4.38(2H,t,J=6.5Hz), 6.60 (1H,t, J=3.5Hz), 7.2(1H,s), 7.44(2H,d,J=1Hz), 7.98(1H,t,J=1Hz).
[참고예 25의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.6-2.7(2H,m), 2.8-2.9(2H,m), 3.55(2H,brs), 4.4-4.6(2H,m), 5.1-5.3(2H,m), 5.8-6.0(1H,m), 6.5-6.6(2H,m), 6.8-6.9(1H,m).
[참고예 26의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.36-2.46(2H,m), 3.3-3.7(2H,br), 4.0-4.1(4H,m), 6.2-6.4(2H,m), 6.6-6.7(1H,m), 6.93(1H,d,J=2Hz), 7.0-7.1(2H,m), 7.30(1H,d,J=2Hz), 7.56(1H,d,J=1.5Hz).
[참고예 27의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.4-2.6(2H,m), 3.1-3.8(2H,br), 4.1-4.3(4H,m), 6.33(1H,d,J=3Hz), 6.68(1H,dd,J=8.5Hz,2Hz), 6.9-7.1(3H,m), 7.97(2H,d,J=12Hz).
[참고예 28의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.0-2.1(2H,m), 2.85-2.9(4H,m), 3.19(2H,t,J=9Hz), 4.11(2H,t,J=7Hz), 6.25(1H,d,J=8Hz), 6.45-6.5(1H,m), 6.5-6.6(1H,m), 6.93(1H,s), 7.08(1H,s), 7.49(1H,s).
[참고예 29의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.7-2.0(4H,m), 2.2-2.4(2H,m), 2.5-2.7(4H,m), 2.9-3.0(4H,m), 3.01(2H,t,J=7Hz), 3.24(2H,t,J=8Hz), 6.37(1H,d,J=8Hz), 6.4-6.5(1H,m), 6.56(1H,s), 7.3-7.4(3H,m), 7.52(2H,d,J=7Hz).
[참고예 30의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.43(6H,d,J=6.5Hz), 2.4-2.5(2H,m), 2.59(2H,t,J=8Hz), 4.1-4.2(1H,m), 4.29(2H,t,J=6.5Hz), 6.3(1H,d,J=2.5Hz), 6.62-6.66(1H,m), 6.92-7.03(3H,m).
[참고예 31의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.25(6H,d,J=6.5Hz), 4.2-4.3(1H,m), 5.57(2H,s), 6.4(1H,d,J=3Hz), 6.64-6.69(1H,m), 6.9(1H,d,J=2Hz), 6.99(1H,d,J=3Hz), 7.1(1H,d,J=8.5Hz).
[참고예 32의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.16-2.28(2H,m), 3.37(2H,t,J=7Hz), 4.12(2H,t,J=7Hz), 6.28(1H,d,J=3Hz), 6.64-6.69(1H,m), 6.9(1H,d,J=2Hz), 7.11-7.14(2H,m), 7.7-7.73(2H,m), 7.82-7.86(2H,m).
[참고예 33의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.35-2.5(8H,m), 4.0-4.1(4H,m), 6.35(1H,d,J=2.5Hz), 6.67-6.70(1H,m), 6.96-7.06(4H,m), 7.57(1H,s), 7.70(1H,s).
[참고예 34의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.5-1.7(1H,br), 1.76-1.87(4H,m), 2.1-2.2(2H,m), 2.43-2.5(4H,m), 2.7-2.8(2H,m), 3.08(2H,t,J=8.5Hz), 3.33(2H,t,J=7Hz), 3.68(2H,t,J=8.5Hz), 6.32(1H,d,J=9Hz), 7.2-7.4(3H,m), 7.52(2H,d,J=7Hz), 7.88(1H,s), 8.02-8.06(1H,m).
[참고예 35의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.1-2.18(2H,m), 3.09(2H,t,J=8.5Hz), 3.20(2H,t,J=7Hz), 3.59(2H,t,J=8.5Hz), 4.07(2H,t,J=7Hz), 6.17(1H,d,J=9Hz), 6.92(1H,t,J=1.5Hz), 7.12(1H,s), 7.48(1H,s), 7.91(1H,s), 8.02-8.06(1H,m).
[참고예 36 이 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.1-2.2(2H,m), 3.61(2H,t,J=7Hz), 4.36(2H,t,J=7Hz), 6.75(1H,d,J=2.5Hz), 7.71-7.76(2H,m), 7.8-7.9(4H,m), 7.99-8.04(1H,m), 8.55(1H,d,J=2Hz).
[참고예 37의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.18-2.29(2H,m), 3.57(2H,t,J=6.5Hz), 4.40(2H,t,J=7Hz), 6.78(1H,d,J=3Hz), 7.62-7.73(2H,m), 8.02-8.06(1H,m), 8.57(1H,d,J=2Hz).
[참고예 38의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.40-2.51(2H,m), 4.11(2H,t,J=6.5Hz), 4.19(2H,t,J=7Hz), 6.31(1H,t,J=2Hz), 6.69-6.71(1H,m), 7.24-7.34(3H,m), 7.59(1H,d,J=1.5Hz), 8.08-8.13(1H,m), 8.59(1H,d,J=2Hz).
[참고예 39의 화합물]
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.2-2.4(2H,m), 4.19(2H,t,J=7Hz), 4.32(2H,t,J=7Hz), 6.77(1H,d,J=3Hz), 7.65-7.68(2H,m), 7.99-8.06(2H,m), 8.50(1H,s), 8.58(1H,d,J=2Hz).
[참고예 40의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.0-2.1(2H,m), 3.09(2H,t,J=8Hz), 3.4-3.5(2H,m), 3.6-3.7(4H,m), 6.33-6.38(1H,m), 7.89(1H,s), 8.03-8.08(1H,m).
[참고예 41의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.5(6H,d,J=6.5Hz), 2.4-2.6(2H,m), 2.68(2H,t,J=6.5Hz), 4.3-4.4(1H,m), 4.47(2H,t,J=6.5Hz), 6.71(1H,d,J=3Hz), 7.2-7.3(2H,m), 8.0-8.1(1H,m), 8.59(1H,d,J=2Hz).
[참고예 42의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.35(6H,d,J=6.5Hz), 4.37-4.47(1H,m), 5.70(2H,s), 6.79-6.81(1H,m), 7.27-7.30(1H,m), 7.48(1H,d,J=9Hz), 8.12-8.17(1H,m), 8.59(1H,d,J=2Hz).
[참고예 43의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.33(3H,s), 2.37(3H,s), 2.45-2.56(2H,m), 4.09-4.20(4H,m), 6.74(1H,d,J=3Hz), 6.94(1H,s), 7.72(1H,s), 8.05-8.09(1H,m), 8.06(1H,d,J=2Hz).
[참고예 44의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.22(6H,d,J=7Hz), 2.3-2.4(2H,m), 2.6-2.8(1H,m), 3.84(2H,t,J=7Hz), 4.19(2H,t,J=7Hz), 6.63(1H,d,J=3Hz), 6.78(1H,d,J=1.5Hz), 7.01(1H,d,J=1.5Hz), 7.16(1H,d,J=7.5Hz), 7.2-7.3(1H,m), 7.4-7.5(1H,m), 8.0(1H,s).
[참고예 45의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.1-2.2(2H,m), 3.5-3.7(6H,m), 4.2-4.3(2H,m), 6.63(1H,d,J=9Hz), 7.67(1H,d,J=2.5Hz), 7.78-7.87(1H,m).
[참고예 46의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.1-2.2(2H,m), 3.3-3.4(4H,m), 4.06(2H,t,J=6.5Hz), 4.23(2H,t,J=4.5Hz), 6.42(1H,d,J=9Hz), 6.95(1H,s), 7.13(1H,s), 7.50(1H,s), 7.67(1H,d,J=2.5Hz), 7.78(1H,d,J=2.5Hz,9Hz).
[참고예 47의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.0-2.1(2H,m), 3.1-3.2(4H,m), 4.04(2H,t,J=7Hz), 4.22(2H,t,J=4.5Hz), 6.2-6.3(2H,m), 6.35-6.45(1H,m), 6.93(1H,s), 7.09(1H,s), 7.49(1H,s).
[참고예 48의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.0-2.1(2H,m), 3.4-3.5(4H,m), 3.78(2H,t,J=7Hz), 4.25(2H,t,J=4.5Hz), 6.56(1H,d,J=9Hz), 7.64(1H,d,J=2.5Hz), 7.73-7.88(5H,m).
[참고예 49의 화합물]
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.95-2.04(2H,m), 3.17-3.23(4H,m), 3.77(2H,t,J=7Hz), 4.22(2H,t,J=4.5Hz), 6.2-6.24(2H,m), 6.5-6.55(1H,m), 7.7-7.74(2H,m), 7.83-8.02(2H,m).
[참고예 50]
926㎎의 5-메톡시인돌에 30㎖의 디메틸포름아미드 및 230㎎의 수소화 나트륨 (오일 중)을 가하고, 이 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 질소 기체 흐름하에 교반한다. 이어서, 1.5g의 1-(3-클로로프로필)-5-니트로인돌을 반응 혼합물에 가하고 밤새 실온에서 교반한다.
반응 혼합물은 5.5 시간 동안 60℃에서 더 교반하고, 이어서 물을 가하고, 분리된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척한다. 세척된 결정은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄)를 수행하여, 1.8g의 1-[3-(5-메톡시인돌-1-일) 프로필]-5-니트로인돌을 황색 분말 생성물의 형태로 수득한다.
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.4-2.5(2H,m), 3.86(3H,s), 4.07-4.13(4H,m), 6.47(1H,t,J=2.5Hz), 6.69(1H,d,J=3.5Hz), 6.83-6.88(1H,m), 7.01(1H,d,J=3Hz), 7.07-7.18(4H,m), 8.06(1H,dd,J=2.5Hz,J=9Hz), 8.59(1H,d,J=2.5Hz).
적당한 출발 물질을 사용하고, 참고예 50 에서 사용된 것과 유사한 방법으로 상술한 참고예 7, 9, 10, 12-18, 20-23, 26-29, 32-36, 38, 39, 43, 및 46-49의 화합물을 수득한다.
[참고예 51]
26g의 2-벤질아미노-4-클로로아닐린을 함유하는 500㎖의 에탄올 용액에 에틸 글리옥실레이트의 중합체 형태(45-50％ 톨루엔 용액) 45.7g을 가하고, 28.4g의 요오드를 더 가한후 반응 혼합물은 실온에서 20 분간 교반한다. 이어서 27.8g의 티오황산 나트륨 수용액을 가하고, 분리된 결정은 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 세철한후 건조한다. 26.1g의 에틸 1-벤질-6-클로로벤즈이미다졸-2-카르복실레이트를 담 갈색 분말 생성물의 형태로 수득한다.
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.45(3H,t,J=7Hz), 4.49(2H,q,J=7Hz), 5.85(2H,s), 7.1-7.5(7H,m), 7.85(1H,d,J=8.5Hz).
적당한 출발 물질을 사용하고, 참고예 51 에서 사용된 것과 유사한 방법으로 상술한 참고예 2의 화합물을 수득한다.
[실시예 1A]
2.2g의 메틸 1-벤질-6-클로로벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 및 5.3g의 1-[3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필]-5-아미노메틸인돌의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하고, 출발 물질이 사라짐을 확인한후, 반응 혼합물을 클로로포름에 용해시키고, 이어서 물 및 염화 나트륨으로 포화된 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 용매는 감압 증류로 제거한다. 수득한 잔류물은 실리카 겔칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 3% 메탄올/디클로로메탄)을 수행하고, 이어서 푸마르산을 가하고 디이소프로필 에테르-에탄올로 재결정하여 4g의 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-(2-이소프로필이미다졸-1-일)프로필] 인돌-5-일메틸아미노카르보닐) 벤즈이미다졸·푸마레이트를 담 황색 분말 생성물의 형태로 수득한다.
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
1.10(6H,d,J=7Hz), 2.1-2.3(2H,m), 2.8-2.95(1H,m), 3.88(2H,t,J=7.5Hz), 4.20(2H,t,J=7Hz), 4.55(2H,d,J=6.5Hz), 5.98(2H,s), 6.43(1H,d,J=3Hz), 6.62 (2H, s), 6.66(1H,d,J=1.5Hz), 7.10(1H,d,J=1.5Hz), 7.15-7.38(10H,m), 7.53(1H,s), 7.77(1H,d,J=8.5Hz), 7.84(1H,d,J=1.5Hz), 9.57(1H,t,J=4Hz).
[실시예 1B]
130㎎의 수소화 알루미늄 리튬을 70㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 이어서 2.2g의 6-아미노-3, 4-디히드로-2 (1H)-퀴놀리논을 적가하고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 2시간 동안 환류 상태에서 더 교반하고, 이어서 1g의 메틸 1-벤질-6-클로로벤즈이미다졸-2-카르복실레이트를 가하고, 반응은 3시간 동안 환류하에 계속 진행시킨다. 반응이 완결된 후, 이어서 물 및 10% 수산화 칼륨 수용액을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 증류하고 셀라이트로 여과하고, 여액은 클로로포름으로 세척한후, 용매는 감압 증류로 제거한다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물에 에탄올을 가하고 가열한후, 불용 물질은 여과로 수집하고 디메틸포름아미드로 재결정화하여 0.11g의 1-벤질-6-클로로-2-(3, 4-디히드로-2 (1H)-퀴놀리논-6-일아미노카르보닐) 벤즈이미다졸을 황색 분말 생성물의 형태로 수득한다.
융점 : 290℃ 이상
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.44(2H,t,J=7Hz), 2.87(1H,t,J=7Hz), 5.99(2H,s), 6.83(1H,d,J=9Hz), 7.21-7.40(6H,m), 7.57-7.6(1H,m), 7.72(1H,s), 7.86-7.88(2H,m), 10.08(1H,s).
[실시예 1C]
2.2g의 5-아미노-1-[3-(1-이스프로필-5-테트라졸릴)프로필] 인돌에 40㎖의 톨루엔을 가하고, 이어서 혼합물은 메탄올-빙욕에서 냉각하여 질소 기체 대기하 교반한다. 이 반응 혼합물에 2M 트리메틸 알루미늄의 n-헥산 용액 4㎖ 를 주사기로 부터 적가하고, 이어서 반응 혼합물은 20분간 교반하고, 실온에서 1시간 동안 더 교반한다. 2.18g의 메틸 1-벤질-6-클로로벤즈이미다졸-2-카르복실레이트를 반응 혼합물에 가하고 환류 상태에서 5 내지 6시간 동안 교반한다. 그후, 10% 염산을 가하고, 분리된 결정은 여과로 수집한다. 물-클로로포름을 결정에 가하고, 이 용액은 10% 수산화 칼륨 수용액으로 알칼리화하고, 이어서 셀라이트로 여과한후, 클로로포름 층은 물, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매는 감압하에 제거한다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물은 실리카 겔칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 3% 메탄올/디클로로메탄) 를 수행하고, 에틸아세테이트-n-헥산으로 재결하여 2.27g의 1-벤질-6-클로로-2- (1-[3-(1-이소프로필테트라졸-5-일)프로필] 인돌-5-일아미노카르보닐) 벤즈이미다졸을 황색 침상 결정의 형태로 수득한다.
융점 : 190-191℃
적당한 출발 물질을 사용하고, 실시예 1A 내지 1C 에서 사용된 것과 유사한 방법으로 하기 표 9 내지 33에서 나타낸 바와 같은 실시예 2 내지 50의 화합물을 수득한다.
[표 9]
Figure kpo00050
[실시예 2]
Figure kpo00051
결정 형태 : 갈색 과립
재결정화
용매 : 에틸 아세테이트
융점 : 205-207℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 3]
Figure kpo00052
결정 형태 : 담 황색 침상
재결정화
용매 : 메탄올
융점 : 187-188℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[표 10]
[실시예 4]
Figure kpo00053
결정 형태 : 담황색 침상
재결정화
용매 : 에탄올
융점 : 129∼130℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 5]
Figure kpo00054
결정 형태 : 무색 침상
재결정화
용매 : 에틸 아세테이트-에탄올
융점 : 154-155℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[표 11]
[실시예 6]
Figure kpo00055
결정 형태 : 담황색 침상
재결정화
용매 : 클로로포름-에틸 아세테이트
융점 : 165-166℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 7]
Figure kpo00056
결정 형태 : 무색 침상
재결정화
용매 : 메탄올-에틸 아세테이트
융점 : 196-197℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[표 12]
[실시예 8]
Figure kpo00057
결정 형태 : 갈색 과립
재결정화
용매 : 에틸 아세테이트-n -헥산
융점 : 191-192℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 9]
Figure kpo00058
결정 형태 : 담 갈색 분말
재결정화
용매 : 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르
융점 : 194-195℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[표 13]
[실시예 10]
Figure kpo00059
결정 형태 : 황색 과립
재결정화
용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
융점 : 106-108℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 11]
Figure kpo00060
결정 형태 : 황색 침상
재결정화
용매 : 클로로포름
융점 : 206-207℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[표 14]
[실시예 12]
Figure kpo00061
결정 형태 : 황색 침상
재결정화
용매 : 디메틸포름아미드-물
융점 : 217-218℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 13]
Figure kpo00062
결정 형태 : 담 황색 침상
재결정화
용매 : 디클로로메탄-n-헥산
융점 : 146-147℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[표 15]
[실시예 14]
Figure kpo00063
결정 형태 : 무색 침상
재결정화
용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
융점 : 178-179℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 15]
Figure kpo00064
결정 형태 : 황색 침상
재결정화
용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
융점 : 190-191℃
화합물의 형태 : 유리 형태
[실시예 16]
Figure kpo00065
결정형 : 담황색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
융점 : 229-231℃ (분해)
화합물 형태 : 유리 형
[실시예 17]
Figure kpo00066
결정형 : 담황색 분말
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
융점 : 197-198℃
화합물 형태 : 유리 형
[실시예 18]
Figure kpo00067
결정형 : 담황색 분말
재결정화 용매 : 에탄올-디이소프로필 에테르
화합물 형태 :
Figure kpo00068
[실시예 19]
Figure kpo00069
결정형 : 황색 분말
재결정화 용매 : 메탄올-디이소프로필 에테르
융점 : 189-190℃
화합물 형태 :
Figure kpo00070
[실시예 20]
Figure kpo00071
결정형 : 황색 침상
재결정화 용매 : 클로로포름
융점 : 186-187℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 21]
Figure kpo00072
결정형 : 담갈색 분말
재결정화 용매 : 에탄올-에틸 아세테이트
융점 : 277℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 22]
Figure kpo00073
결정형 : 황색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-에탄올
융점 : 155-156℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 23]
Figure kpo00074
결정형 : 백색 분말
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
융점 : 160-161℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 24]
Figure kpo00075
결정형 : 황색 분말
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-디클로로메탄
융점 : 169-170℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 25]
구조
Figure kpo00076
결정형 : 담황색 분말
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n -헥산
융점 : 166-167℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 26]
구조
Figure kpo00077
결정형 : 담갈색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n -헥산
융점 : 156℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 27]
구조
Figure kpo00078
결정형 :밝은 황색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n -헥산
융점 : 157℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 28]
구조
Figure kpo00079
결정형 : 황색 과립
재결정화 용매 : 디메틸포름아미드-물
융점 : 213-221℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 29]
구조
Figure kpo00080
결정형 : 밝은 황색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
융점 : 136-137℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 30]
구조
Figure kpo00081
결정형 : 무색 과립
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
융점 : 187-188℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 31]
구조
Figure kpo00082
결정형 : 백색 무정형
화합물 형태 : 히드로클로라이드
[실시예 32]
구조
Figure kpo00083
결정형 : 무색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
융점 : 173-174℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 33]
구조
Figure kpo00084
결정형 : 황색 분말
재결정화 용매 : 에탄올-n-헥산
융점 : 153-155℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 34]
구조
Figure kpo00085
결정형 : 황색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
융점 : 139-140℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 35]
구조
Figure kpo00086
화합물 형태 : 유리형
[실시예 36]
구조
Figure kpo00087
결정형 : 황색 침상
화합물 형태 : 유리형
[실시예 37]
구조
Figure kpo00088
화합물 형태 : 유리형
[실시예 38]
구조
Figure kpo00089
결정형 : 갈색 고형
화합물 형태 : 유리형
[실시예 39]
구조
Figure kpo00090
결정형 : 담황색 오일
화합물 형태 : 유리형
[실시예 40]
구조
Figure kpo00091
결정형 : 황색 분말
화합물 형태 : 유리형
[실시예 41]
구조
Figure kpo00092
결정형 : 황색 분말
재결정화 용매 : 디메틸포름아미드
융점 : 290℃ 초과
화합물 형태 : 유리형
[실시예 42]
구조
Figure kpo00093
결정형: 황색 분말
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
융점 : 183-184℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 43]
구조
Figure kpo00094
결정형 : 담황색 분말
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트
융점 : 195℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 44]
구조
Figure kpo00095
결정형 : 황색 분말
재결정화 용매 : 에탄올
융점 : 200-202℃
화합물 형태 :
Figure kpo00096
[실시예 45]
구조
Figure kpo00097
결정형 : 무색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-에탄올
융점 : 227-228℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 46]
구조
Figure kpo00098
결정형 : 담갈색 분말
재결정화 용매 : 클로로포름-이소프로필 알콜
융점 : 290℃ 초과
화합물 형태 : 유리형
[실시예 47]
구조
Figure kpo00099
결정형 : 밝은 황색 침상
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르
융점 : 146-148℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 48]
구조
Figure kpo00100
결정형 : 황색 분말
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
융점 : 175-176℃
화합물 형태 : 유리형
[실시예 49]
구조
Figure kpo00101
화합물 형태 : 유리형
[실시예 50]
구조
Figure kpo00102
결정형 : 황색 무정형
화합물 형태 : 유리형
상기 실시예에서 수득된 화합물의 NMR 스펙트럼의 데이터가 하기되어 있다.
[실시예 18의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
1.10(6H,d,J=7Hz), 2.1-2.3(2H,M), 2.8-2.95(1H,M), 3.88(2H,t,J=7.5Hz), 4.20(2H,t,J=7Hz), 4.55(2H,d,J=6.5Hz), 5.98(2H,s), 6.43(1H,d,J=3Hz), 6.62(2H,s), 6.66(1H,d,J=1.5Hz), 7.10(1H,d,J=1.5Hz), 7.15-7.38(10H,M), 7.53(1H,s), 7.77(1H,d,J=8.5Hz), 7.84(1H,d,J=1.5Hz), 9.75(1H,d,J=4Hz).
[실시예 28의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
1.7-1.9(2H,M), 2.89(2H,t,J=8Hz), 3.07(2H,t,J=7.5Hz), 3.2-3.4(4H,M), 5.99(2H,s), 6.0-6.1(1H,M), 6.47(1H,d,J=8.5Hz), 6.7-6.8(1H,M), 6.8-6.9(1H,M), 7.2-7.5(7H,M), 7.57(1H,s), 7.8-7.9(2H,M), 8.0-8.1(1H,M).
[실시예 31의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.25-2.4(2H,M), 2.9-3.1(2H,M), 3.5-3.65(2H,M), 4.1-4.3(4H,M), 5.97(2H,s), 7.02(1H,t,J=7.5Hz), 7.11-7.43(9H,M), 7.60-7.64(2H,M), 7.71-7.75 (2H,M), 7.81(1H,d,J=1.5Hz), 9.09(1H,s), 9.25(1H,t,J=8Hz).
[실시예 35의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.2-2.35(2H,M), 3.4-3.5(2H,M), 4.3-4.4(2H,M), 6.05(2H,s), 6.5-6.6(1H,M), 7.1-7.2(1H,M), 7.2-7.5(9H,M), 7.7-7.8(1H,M), 8.1-8.2(1H,M), 9.62(1H,s).
[실시예 36의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.26(2H,M), 3.75(2H,t,J=7Hz), 4.2(2H,t,J=7Hz), 6.06(2H,s), 6.48(1H,d,J=3Hz), 7.24-7.5(10H,M), 7.7-7.86(5H,M), 8.07(1H,s), 9.60(1H,s).
[실시예 37의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.26(3H,t,J=7Hz), 4.15-4.3(2H,m), 4.84(2H,s), 6.06(2H,s), 6.56(1H,d,J=3Hz), 7.12(1H,d,J=3Hz), 7.23-7.47(7H,M), 7.75(1H,d,J=8.5Hz), 8.12(1H,s), 9.62(1H,s).
[실시예 38의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.95-2.1(2H,M), 2.92(2H,t,J=8.5Hz), 3.13(2H,t,J=7Hz), 3.36(2H,t,J=8Hz), 3.83(2H,t,J=7.5Hz), 6.02(2H,s), 6.44(1H,d,J=8.5Hz), 7.25-7.33(7H,M), 7.39(1H,d,J=1.5Hz), 7.52(1H,s), 7.69-7.73(3H,m), 7.82-7.85(2H,M), 9.40(1H,s).
[실시예 39의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
2.2-2.3(2H,m), 3.10(2H,t,J=7Hz), 3.44(2H,t,J=6 Hz), 3.75-3.85(2H,M), 4.30(2H,t,J=6Hz), 5.97(2H,s), 7.03(1H,s), 7.12-7.37(10H,M), 7.61-7.66(2H,M), 7.8-7.9(1H,M).
[실시예 40의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.31(2H,brs), 1.70-1.81(2H,m), 2.83(2H,t,J=7Hz), 2.97(2H,t,J=8Hz), 3.12(2H,t,J=7.5Hz), 3.36(2H,t,J=8Hz), 6.02(2H,s), 6.45(1H,d,J=8.5Hz), 7.23-7.32(7H,M), 7.38(1H,d,J=2Hz), 7.53(1H,s), 7.71(1H,d,J=9Hz), 9.43(1H,s).
[실시예 41의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
2.44(2H,t,J=7Hz), 2.87(2H,t,J=7Hz), 5.99(2H,s), 6.83(1H,d,J=9Hz), 7.21-7.40(6H,m), 7.57-7.6(1H,m), 7.72(1H,s), 7.86-7.88(2H,m), 10.08(1H,s).
[실시예 46의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
6.01(2H,s), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.22-7.41(7H,M), 7.84-7.93(4H,M), 8.25(1H,s).
[실시예 49의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
1.9-2.1(2H,m), 2.5-2.6(2H,m), 2.8-3.0(2H,m), 3.6-3.8(2H,m), 3.9-4.1(2H,m), 5.99(2H,s), 7.1-7.5(7H,m), 7.6-7.8(4H,m).
[실시예 50의 화합물] :
1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ ppm :
1.9-2.1(2H,m), 3.28-3.34(4H,m), 3.77(2H,t,J=7Hz), 4.26(2H,t,J=4Hz), 6.01(2H,s), 6.63(1H,d,J=9Hz), 7.11-7.40(9H,m), 7.70-7.74(3H,m), 7.81-7.87(2H,M), 9.34(1H,s).
[실시예 51]
0.66g의 1 벤질-6-클로로-2-(인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸에 50㎖의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 이에 더 170㎎의 오일성 수소화나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 기체 대기 하에 60℃에서 1 시간 동안 교반한다. 0℃에서의 냉각 하에 0.14㎖의 알릴 브로마이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 하룻밤동안 실온에서 교반한 후, 물을 거기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 그 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다.
그 세척된 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 감압 하에 증류 제거한다. 이에 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 : 10% n-헥산/디클로로메탄) 하고, 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여, 0.35g의 1-벤질-6-클로로-2-(1-알릴인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸을 무색 침상 결정 형태로 수득한다.
융점 : 154-155℃
적합한 출발 물질의 사용 및 실시예 51에서 사용한 것과 유사한 방법으로써, 상기 실시예 3, 4, 6-8, 10-20, 22-29, 31, 33-40, 42-45 및 47-50의 화합물을 수득한다.
[실시예 52]
3.8g의 1-벤질-6-클로로-2-[1-(3-클로로프로필)인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸에 100㎎의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 이에 더 1.4g의 1H-1, 2, 3, 4-테트라졸, 2.2g의 탄산칼륨 및 7.2g의 요오드화나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하며, 100℃에서 2일 동안 교반한다. 물을 그 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 그 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 그 세척된 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매는 감압 하에 증류 제거한다. 이에 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 : 에틸 아세테이트 /n-헥산=1/1) 하고, 이성질체 분리 후에 1.1g의 1-벤질-6-클로로-2-(1-(3-(1, 2, 3, 4-테트라졸-1-일)프로필)인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸 (A) 을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 침상 결정 형태로 수득하고, 0.9g의 1-벤질-6-클로로-2-1-[3-(1, 2, 3, 4-테트라졸-2-일)프로필]인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸 (B) 를 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 침상 결정으로 수득한다.
(A)의 융점 : 178-179℃
(B)의 융점 : 146-147℃
적합한 출발 물질의 사용 및 실시예 52에서 사용한 것과 유사한 방법으로써, 상기 실시예 3, 4, 6-8, 10-12, 17-20, 23-29, 31-33, 34, 36, 38, 40, 43, 44, 47, 48 및 50의 화합물을 수득한다.
[실시예 53]
5g의 1-벤질-6-클로로-2-[1-(3-프탈이미도프로필)인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸에 100㎖의 에탄올을 첨가한 후, 이에 더 0.5㎖의 수산화히드라진을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤동안 환류한다. 그 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 백색 결정을 여과 제거한다. 물을 여과물에 첨가하고, 10% 수산화나트륨으로써 알칼리성으로 만든다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 그 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 감압 하에 건조시킨다. 그용매는 감압 하에 증류 제거한다. 이에 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트n-헥산으로부터 결정화하여, 3.2g의 1-벤질-6-클로로-2-[1-(3-아미노프로필)인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸을 황색 과립 결정 형태로 수득한다.
융점 : 106-108℃
적합한 출발 물질의 사용 및 실시예 53에서 사용한 것과 유사한 방법으로써, 상기 실시예 40의 화합물을 수득한다.
[실시예 54]
0.29g의 니코틴산에 50㎖의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 이에 더 1.2g의 1-벤질-6-클로로-2-[1-(3-아미노프로필)인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸 및 0.7㎖의 트리에틸아민을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 냉각하면서 교반한다. 이어서, 0.49g의 디에틸시아노포스포네이트를 20㎖의 디메틸포름아미드에 용해시켜 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 종결 후에 물을 첨가한 후, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 그 세척된 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 그 용매를 감압 하에 증류 제거한다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 2% 메탄올/디클로로메탄) 하고, 클로로포름으로부터 재결정화하여, 1g의 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-피리딘-3-일카르보닐아미노)프로필]인돌-5일아미노카르보닐)벤즈이미다졸을 황색 침상 결정 형태로 수득한다.
융점 : 206-207℃
적합한 출발 물질의 사용 및 실시예 54 에서 사용한 것과 유사한 방법으로써, 상기 실시예 9, 12, 29, 33, 34 및 47의 화합물을 수득한다.
[실시예 55]
0.35g의 1-벤질-6-클로로-2-(3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논-6-일아미노프로필)-벤즈이미다졸에 30㎖의 디옥산 및 280㎎의 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노벤조퀴논을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류한다. 박층 크로마토그래피로써 반응 과정을 확인하면서, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노벤조퀴논을 소량 더 첨가하고, 1일 동안 환류시킨다. 분리되는 결정을 여과 수집하고, 클로로포름-이소프로필 알콜로부터 재결정하여, 1-벤질-6-클로로-2-[2(1H)-퀴놀리논-6-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸을 담갈색 분말 생성물침상 결정 형태로 수득한다.
융점 : 290℃ 초과
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6) δ ppm :
6.01(2H,s), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.22-7.41(7H,m), 7.84-7.93(4H,m), 8.25(1H,s).
[실시예 56]
27.9g의 에틸 1-벤질-6-클로로벤즈이미다졸-2-카르복실레이트, 17.8g의 1-[3-(이미다졸-1-일)프로필]-5-아미노인돌, 8g의 소듐 메틸레이트 및 600㎖의 톨루엔의 혼합물을 100℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분리되는 결정을 여과 수집하며, 톨루엔으로 세척한다. 이에 수득된 결정을 500㎖의 클로로포름로에 용해시킨 후, 100㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과한다. 클로로포름 층을 분리하여 취하여 물로 세척한 후에 클로로포름 부분 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증류 제거하여 갈색 오일 생성물을 수득한다. 이 오일 생성물을 메탄올에 용해시키고, 이에 더 n-헥산을 첨가하며, 분리되는 결정을 여과 수집하고 메탄올로부터 재결정하여 건조시킨다. 이에 31.8g의 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-(이미다졸-1-일)프로필]인돌-5-일아미노카르보닐) 벤즈이미다졸을 수득한다.
담황색 침상 결정
융점 : 187-188℃
적합한 출발 물질의 사용 및 실시예 56에서 사용한 것과 유사한 방법으로써, 상기 실시예 2 및 4-50의 화합물을 수득한다.
[약제학적 시험]
(1)cGMP PDE 억제에 대한 활성 측정
인간 혈소판으로부터 PDE (포스포디에스터라제)의 분리 및 부분 정제, 및 cGMP PDE 억제에 대한 활성 측정을 Hidaka, ef al. [Biochimica et Biophysica Acta, Vol . 429, (1976), pp. 485-497]의 방법에 의해 수행한다.
건장한 성인으로부터 얻은 혈소판을 세척하고, TRIS-완충액에 현탁시킨 후, 상기 현탁액을 원심분리하고, 상층액을 DEAE-셀룰로스 처리하고, 소듐 아세테이트의 농도 구매법에 의해 FI 내지 FIII 분획으로 분획한다. 이에 수득한 FI 분획을 cGMP PDE의 샘플로서 사용한다.
cGMP PDE 억제에 대한 활성을 0.4μM의 [3H]-CGMP를 사용하여 측정한다.
결과가 하기 표 34 에 나와 있다.
[표 34]
Figure kpo00103
(2) 쥐 A10 세포의 증식 억제에 대한 활성 측정
N.Morisaki [Atherosclerosis, Vol. 71. (1988), pp. 165-171]의 개정된 방법에 의해 시험을 수행한다.
쥐 A10 세포 (DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD. 로부터 구입)을 10,000 세포/웰의 농도로 24 웰 면역플레이트에 접종하고, 10% FBS (태아의 소 혈청)에서 2 일 동안 배양하며, 세포를 레스팅 단계에 도입하기 위하여 세포를 무혈청 매질에서 2일간 더 배양한다.
그 후에 1% FBS 를 세포의 증식을 촉진하기 위해 거기에 첨가하고, 동시에 시험 화합물 및 0.5μCi/웰의 [3H]-티미딘을 첨가한다.
DNA 합성량의 수치에 인덱스에 관하여, 세포에 의해 취해진 [3H]-티미딘의 양을 최종 배양 시작하기 24 시간 후에 측정한다.
결과가 하기 표 35 에 나와 있다.
[표 35]
Figure kpo00104
(3) 인간 섬유아세포 증식 억제에 대한 활성 측정
상기 쥐 A10 세포의 증식 억제에 대한 활성과 유사한 인간 섬유아세포 (DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD. 로부터 구입)을 [3H]-티미딘의 흡입양을 측정함으로써 결정한다. 실시예 3, 16, 31, 33, 45 및 47의 화합물을 시험에 사용하고, IC50의 측정량이 각기 0.04μM, 0.049μM, 0.18μM, 0.042μMμM, 0.041μM 및 0.021μM 이다.
(4) T 세포 증식 억제에 대한 활성 측정
"Current Protocol in Immunology" [Coligan 등 저 (1991) ] 제 3장, 12 쪽 (Willy Interscience, Inc.) 에 공개된 방법에 의해 시험을 수행한다. Balb/c 계통 남성 쥐를 희생시킨 후, 비종을 세포핵 제거하고, RPMI-1640 배양 매질 내의 비종 세포 현탁액을 제조한다. 상기 현탁액을 나일론 섬유 메쉬를 통해 여과하고, 원심분리 (1,200 rpm, 5 분 간) 하며, 5㎖의 0.15M의 암모늄 클로라이드, 10mM의 탄산수소칼륨 및 0.1mM의 EDTA 이염 (pH 7.2) 상에 세포가 현탁될 수 있도록 한 비종에 대해 5㎖의 0.15M의 암모늄 클로라이드, 10mM의 탄산수소칼륨 및 0.1mM의 EDTA 이염 (pH 7.2) 상에 첨가하고, 그 현탁액을 37℃에서 5 분간 인큐베이트한다. 적당량의 RPMI-1640 배양 매질을 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 원심분리 (1,200 rpm, 5 분 간) 하며, 분리된 세포를 세척하고, 2 회 세척 작업을 더 반복한 후에 세포를 10% FBS (PRMI-10) 함유의 RPMI-1640 배양 매질에 현탁시킨다. 헤마시토미터를 사용하여 세포를 센 후에 106/㎖ 밀도의 세포를 함유하는 현탁액을 RPMI-10 배양 매질로써 희석하여 제조한다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시켜 2×10-2M의 용액을 제조한 후, 10배 희석 서열의 6단계를 제조한다. 이 10배 희석 서열의 하나를 10㎕/웰 (시험 화합물의 최종 농도 : 10-9M)의 양으로 96웰 조직 배양판 상에 놓고, 미리 제조된 세포 현탁액을 190㎕/웰의 양으로 첨가한다. 40㎍/㎖의 콘카나발린 A를 10㎕/웰의 양으로 첨가하고, 37℃에서 2 일 동안 5% 이산화탄소 기체 상에서 인큐베이트한다.
20μCi/ml의 [메틸-3H] 티미딘을 10㎕/웰의 양으로 첨가하고, 하룻밤 더 인큐베이트한 후에 셀 하비스터를 사용함으로써 셀을 하비스터의 여과기 상에 회수한다. 여과기를 셀 하비스터로부터 단리하고, 바이알에 놓은 후 5㎖의 신틸레이션 칵테일 (ACS-II)를 첨가하고, 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 측정한다. 시험 화합물로서 실시예 3의 화합물을 사용함으로써 IC50값이 2μM 이다.
(5)만성 접촉성 피부염 억제에 대한 활성 결정
Kitagaki 등에 의해 보고된 아토픽 피부염과 유사한 만성 접촉성 피부염 [J. Dermatol. Sci., Vlo. 8 (1994), p.54] 억제에 대한 활성이 하기 방법을 사용함으로써 논의되었다. Balb/c 계통 수컷 쥐의 오른쪽 귓볼을 1% 트리니트로클로로벤젠 (TNCB) 의 20㎕의 아세톤 용액으로 코팅함으로써 항원 감지한다. 항원 감자하고 7일 후에 동일한 오른쪽 귓볼을 1% TNCB 아세톤 20㎕ 로 코팅함으로써 항원 감지한다. 항원 감응 처리를 매 이틀마다 반복하여 만성 접촉성 피부염을 유도한다. 이 시험에서 접촉성 피부염의 만성 상태로 들어감으로써 오른쪽 귓볼의 두께가 증가한다. 시험 화합물을 아세톤-메탄올 (4 :1 v/v) 에 용해시키고, 2 주 동안에 항원 감응 후 24달로부터 하루에 한 번 오른쪽 귓볼을 코팅함으로써 20㎕의 이 용액을 투여한다. 대조군으로는, 유일한 용매를 유사하게 투여한다. 투여 기간 동안 시험 화합물의 항원 감응을 투여하기 30 분 전에 수행한다. 투여하고후 14일 후에 귓볼의 두께를 다이얼 두께 게이지로써 측정한다.
결과가 하기 표 36 에 나와 있다.
[표 36]
Figure kpo00105
* 대조군 간의 상당한 차이 : p ＜ 0.01 Dunnett 시험
시험 동물 수 : 8
(6) TPA 유도 염증 억제에 대한 활성 결정
Carlosn 등 [Agents Actions, Vol. 26, (1989), p. 319]의 개정된 방법으로 시험을 수행한다. 따라서 ICR 계통 암컷 쥐의 귓볼에 12-0-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트 (TPA)의 20㎕의 아세톤 용액을 200㎕/㎖의 농도로 코팅하여 염증을 유발한다. TPA 코팅하고 4시간 후의 귓볼의 두께를 측정하고, 최종 값의 차이를 귓볼 염증으로 정의하였다. 시험 화합물을 아세톤-메탄올 (4 :1 v/v) 에 용해시켜 1%의 농도로 만든다. 20㎕의 시험 화합물 용액을 TPA 코팅하기 30분 전에 귓볼에 코팅한다. 시험 화합물로서 실시예 3의 화합물을 사용함으로써 염증을 66%의 비율로 억제한다.
(7) 쥐 메산쥼 세포 증식 억제에 대한 활성 결정
F. Jaffer 등 [Am. J. Pathol., Vol. 135 (1989) p. 261-269 ]의 방법에 따라 메산쥼 세포를 수집한다. 마취된 조건 하에서 쥐의 신장을 무균적으로 세포핵 제거하고, 골수 레니스 ( renis)를 단리한 후, 피질 레니스를 스테인레스 스틸로 만들어진 체 (120 메쉬) 에 가압한다. 체를 통과하는 피질 레니스의 분획을 또다른 200 메쉬의 체에 놓고 PBS (포스페이트-완충 염액) 으로 세척하며, 체에 남는 분획을 사구체로서 확인한다. 이 분획을 RPMI 1640 매질 [15%의 태아 송아지 혈청 (FCS) 및 5㎍/㎖의 인슐린 함유)에서 4 주간 배양한다.
이 분획을 두 번 더 이차 배양하고, 남아 있는 세포를 이 실험의 사용을 위한 메산쥼 헤포로서 간주한다.
쥐 메산쥼 세포의 증식 억제에 대한 활성 결정을 M. B.ganz 등 [Am. J. Physiol., Uol. 259 (1990), p. F269-F278]의 방법에 따라 수행한다.
따라서 2×104/㎖의 메산쥼 세포를 배양 플레이트 (48 웰, 각 웰은 0.5㎖의 용량을 가짐) 상에 접종하고, RPMI 매질 (15%의 FCS 함유)로 3일간 배양한다.
이어서 RPMI 매질을 FCS의 농도가 0.5%로 감소된 또다른 RPMI 매질로 바꾸고, 3일간 더 배양한다.
이어서 RPMI 매질을 동일한 농도의 FCS를 함유한 또다른 RPMI 매질로 바꾸고, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (디메틸 술폭시드의 최종 농도가 0.1% 미만임) 및 5 ng/㎖ (최종 농도)의 혈소판-유도 성장 요소 BB (PDGF-BB) 에 용해시킨다. 24 시간 후에 1μCi/웰의 [2H]-티미딘을 첨가하고, 부가적으로 24 시간 동안 인큐베이트한다. 배양 매질의 상등액을 취하고, 세포에 흡입된 [3H]-티미딘의 양을 신틸레이션 계수기를 사용하여 측정한다. 시험을 위한 실시예 3의 화합물을 사용하여 측정된 IC50 값은 0.79μM 이다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식으로 표현된 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염 :
    Figure kpo00106
    [식중, R1은 수소원자 또는 할로겐 원자이고: R2는 페닐-C1∼6알킬기이고: R3는 인돌일기, 인돌리닐기, 1H-인다졸일기, 2(1H)-퀴놀리노닐기, 3, 4-디히드로-2(1H)-퀴놀리노닐기 및 3, 4-디히드로-1,4(2H)-벤즈옥사지닐기로부터 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클리기이며,
    상기 헤테로시클릭기는 화학식 -B-R4(식중, B는 C1∼6알킬렌기이고: R4는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지고 있는 단일 고리 또는 2 성분 고리의 5- 내지 11-원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 할로겐원자, C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 또는 화학식 -NR5R6(R5및 R6은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, C1∼6알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1 내지 3 개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 피롤일카르보닐기 또는 치환체로서 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 C1∼6알킬기이고: 또한 R5및 R6은 서로 각각, 함께 인접한 질소원자가 거기에 결합되고, 또한 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 또는 부재로 결합하여 5- 내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기를 생성할 수 있고: 상기 헤테로시클릭기는 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)를 나타낸다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐-치환 C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐-치환 C1∼6알킬기로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질수 있으며: A는 C1∼6알킬렌기이고: 및 n은 0 또는 1 이다].
  2. 제1항에 있어서, R3가 인돌일기이며, 상기 인돌일기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염 :
    화학식 -B-R4(식중, B는 C1∼6알킬렌기이고: R4는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고 있는 단일 고리 또는 2 성분 고리의 5- 내지 11-원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 할로겐원자, C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 또는 화학식 -NR5R6(R5및 R6은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, C1∼6알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1 내지 3개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 피롤일카르보닐기 또는 치환체로서 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 C1∼6알킬기이고: 또한 R5및 R6은 서로 각각, 함께 인접한 질소원자가 거기에 결합되고, 또한 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 또는 부재로 결합하여 5- 내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기를 생성할 수 있고: 상기 헤테로시클릭기는 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)를 나타낸다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐-치환 C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐-치환 C1∼6알킬기.
  3. 제1항에 있어서, R3가 인돌리닐기이며, 상기 인돌리닐기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염 :
    화학식 -B-R4(식중, B는 C1∼6알킬렌기이고: R4는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지고 있거나 단일 고리 또는 2 성분 고리의 5- 내지 11-원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 할로겐원자, C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 또는 화학식 -NR5R6(R5및 R6은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, C1∼6알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1 내지 3개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 피롤일카르보닐기 또는 치환체로서 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 C1∼6알킬기이고: 또한 R5및 R6은 서로 각각, 함께 인접한 질소원자가 거기에 결합되고, 또한 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 또는 부재로 결합하여 5- 내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기를 생성할 수 있고: 상기 헤테로시클릭기는 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다)를 나타낸다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐-치환 C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐-치환 C1∼6알킬기.
  4. 제1항에 있어서, R3가 1H-인다졸일기이며, 상기 1H-인다졸일기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염 :
    화학식 -B-R4(식중, B는 C1∼6알킬렌기이고: R4는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고 있는 단일 고리 또는 이성분 고리의 5- 내지 11-원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 할로겐원자, C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 또는 화학식 -NR5R6(R5및 R6은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, C1∼6알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1 내지 3개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 피롤일카르보닐기 또는 치환체로서 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 C1∼6알킬기이고: 또한 R5및 R6은 서로 각각, 함께 인접한 질소원자가 거기에 결합되고, 또한 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 또는 부재로 결합하여 5- 내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기를 생성할 수 있고: 상기 헤테로시클릭기는 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)를 나타낸다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐-치환 C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐-치환 C1∼6알킬기.
  5. 제1항에 있어서, R32(1H)-퀴놀리노닐기이며, 상기 2(1H)-퀴놀리노닐기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염 :
    화학식 -B-R4(식중, B는 C1∼6알킬렌기이고: R4는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고 있는 단일 고리 또는 2성분 고리의 5- 내지 11- 원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 할로겐원자, C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 내기 3개의 치환체를 가질 수 있다), 또는 화학식 -NR5R6(R5및 R6은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, C1∼6알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1 내지 3개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 피롤일카르보닐기 또는 치환체로서 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 C1∼6알킬기이고: 또한 R5및 R6은 서로 각각, 함께 인접한 질소원자가 거기에 결합되고, 또한 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 또는 부재와 결합하여 5- 내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기를 생성할 수 있고: 상기 헤테로시클릭기는 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)를 나타낸다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐-치환 C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐-치환 C1∼6알킬기.
  6. 제1항에 있어서, R3가 3, 4-디히드로-1, 4(2H)-벤즈옥사지닐기이며, 상기 3, 4-디히드로-1,4(2H)-벤즈옥사지닐기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염 :
    화학식 -B-R4(식중, B는 C1∼6알킬렌기이고: R4는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고 있고 단일 고리 또는 2성분 고리의 5- 내지 11- 원자 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 (상기 헤테로시클릭기는 할로겐원자, C1∼6알킬기, C1∼6알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다), 또는 화학식 -NR5R6(R5및 R6은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, C1∼6알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1 내지 3개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노-치환 C1∼6알킬기이고: 또한 R5및 R6은 서로 각각, 함께 인접한 질소원자가 거기에 결합되고, 또한 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 또는 부재로 결합하여 5- 내지 6-원자 포화 헤테로시클릭기를 생성할 수 있고: 상기 헤테로시클릭기는 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)를 나타낸다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 치환체로서 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐-치환 C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐-치환 C1∼6알킬기.
  7. 제2항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00107
    은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  8. 제2항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00108
    은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  9. 제2항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및
    Figure kpo00109
    은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  10. 제2항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및
    Figure kpo00110
    은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  11. 제3항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00111
    은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈미이다졸 또는 그의 염.
  12. 제3항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00112
    은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  13. 제3항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및
    Figure kpo00113
    은 0 인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  14. 제3항에 있어서 R1은 할로겐원자이고: 및
    Figure kpo00114
    은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미자졸 또는 그의 염.
  15. 제4항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00115
    은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  16. 제4항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00116
    은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  17. 제4항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및
    Figure kpo00117
    은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  18. 제4항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및
    Figure kpo00118
    은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  19. 제5항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00119
    은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  20. 제5항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및
    Figure kpo00120
    은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  21. 제2항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및 n은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  22. 제5항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및 n은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  23. 제6항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및 n은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  24. 제6항에 있어서, R1은 수소원자이고: 및 n은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  25. 제6항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및 n은 0인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  26. 제6항에 있어서, R1은 할로겐원자이고: 및 n은 1인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 또는 그의 염.
  27. 제7항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R4기로 표현된 5- 내지 11-원자 포화 또는 불포화 단일 고리 또는 이원고리 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피레라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리딜, 호모피페라지닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐, 1,4-디히드로퀴놀리닐, 벤조티아졸일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤일, 카보스티릴, 3,4-디히드로카보스티릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 1,2,3,4-테트라졸일, 1,2,4-트리아졸일, 크로마닐, 이소인돌이닐, 이소크로마닐, 피라졸일, 이미다졸일, 피라졸리디닐, 이미다조[1,2-a]-피리딜, 벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조[b]푸릴, 벤조티에닐, 1-아자시클로헵틸, 4H-크로메닐, 1H-인다졸일, 2-이미다졸리닐, 2-피롤리닐, 푸릴, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라닐, 피라졸리디닐, 2-피라졸리닐, 퀴누클리디닐, 1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,4-벤조티아지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 1,3-디티아-2,4-디히드로나프탈레닐, 테트라히드로-1,3-옥사지닐, 테트라히드로옥사졸일 또는 1,4-디티아나프탈레닐기인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염.
  28. 제7항 내지 제26항 중의 어느 항에 있어서, R4기로 표현된 헤테로시클릭기는 이미다졸일기, 피라졸일기 또는 1,2,4-트리아졸일기인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염.
  29. 제7항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서 R4는 화학식 -NR5R6(식중, R5및 R6은 제1항에서 정의된 바와 동일하다)의 기인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 염.
  30. 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-(이미다졸-1-일)프로필]인돌5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸.
  31. 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)프로필]인돌5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸.
  32. 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-(피라졸-1-일)프로필]인돌-5-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸.
  33. 1-벤질-6-클로로-2-1-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]인돌-5-일아미노카르보닐벤즈이미다졸.
  34. 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일카르보닐아미노)프로필]인돌-5-일아미노카르보닐) 벤즈이미다졸.
  35. 1-벤질-6-클로로-2-(1-[3-(4-페닐-4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]인돌-5-일아미노카르보닐) 벤즈이미다졸.
  36. 1-벤질-6-클로로-2-(4-[3-(피리딘-2-일카르보닐아미노)프로필]-3,4-디히드로-1,4(2H)-벤즈옥사진-7-일아미노카르보닐)벤즈이미다졸.
  37. 활성 성분으로서, 제1항에 따른 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, cGMP PDE의 효소적 활성을 억제하는 약제학적 조성물.
  38. 활성 성분으로서, 제1항에 따른 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 평활근세포, 섬유아세포 및 T세포의 증식을 억제하는 약제학적 조성물.
  39. 활성 성분으로서, 제1항에 따른 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 콜라겐의 합성 및 분비를 억제하는 약제학적 조성물.
  40. 활성 성분으로서, 제1항에 따른 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 면역억제제.
  41. 활성 성분으로서, 제1항에 따른 벤즈이미다졸 유도체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항염증제.
  42. 하기 화학식 (2)의 벤즈이미다졸 화합물을 화학식 (3)의 아민과 반응시켜 화학식 (1)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법
    Figure kpo00121
    (식중, R1,, R2, R3, A 및 n은 제1항에서 정의된 바와 동일하다).
  43. 하기 화학식 (la)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜 화학식 (lb)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법
    Figure kpo00122
    [식중, R1, R2, A 및 n은 상기 정의된 바와 동일하고: R3a은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있는 R3에서 정의된 바와 동일한 헤테로시클릭기이다 :
    식 -B-R4의 기 (B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시-카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기;할로겐 치환-C1∼6알콕시카르보닐 치환-C1∼6알킬기; 추가로 R3a는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -NH-의 기를 갖는, R3에서 정의된 헤테로시클릭기이다 :
    R3b는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환체를 가질 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
    식 -B-R4의 기 (B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐 치환- C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐 치환- C1∼6알킬기: 추가로 R3b는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R7)-의 기를 갖는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 (R7은 식 B-R4의 기 (식중, B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시-카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시-C1∼6알킬기: 할로겐 치환- C1∼6알킬기: 또는 C1∼6알콕시카르보닐 치환- C1∼6알킬기이다): R7은 전술한 바와 같고: X는 할로겐 원자, C1∼6알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아랄킬술포닐옥시기이다].
  44. 하기 화학식 (lc)의 화합물을 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 화학식 (ld)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법
    Figure kpo00123
    [식중, R1, R2, A 및 n은 전술한 바와 같고 : R3c는 하기의 것들로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2치환체를 가질 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
    식 -B-R4의 기 (B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시-카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시-C1∼6알킬기: 할로겐 치환- C1∼6알키기치환-C1∼6알콕시카르보닐 치환-C1∼6알킬기: 추가로 R3c는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R9)- 기(R9는 할로겐 치환- C1∼6알킬기이다)를 갖는, R9에서 정의된 헤테로시클릭기이고 : R34는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환체를 가질 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다:
    식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시가르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시-C1∼6알킬기: 할로겐 치환-C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐 치환- C1∼6알킬기: 추가로 R34는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R10)-의 기를 갖는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다. (R10은 식 -B-R4의 기(식중 B 및 R4는 전술한 바와 같다) : 또는 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시-C1∼6알킬기이다) 이고 : R8은 식 -R4a의 기이다(R4a는 상기 헤테로시클릭기에서 하나이상의 식 -N〈의 기, 또는 식 -NR5R6의 기를 갖는, R4에서 정의된 헤테로시클릭기이다 (R5및 R6은 전술된 바와 같다): 또는 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시기이다.)〉
  45. 하기 화학식(1e)의 화합물을 불활성 용매 내에 히드라진에 도입하거나: 또는 화합물 (1e)을 가수분해하여 화학식(1f)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법
    Figure kpo00124
    [식중, R1, R2, A 및 n은 전술한 바와 같고: R3e는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2치환체를 가질수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로 시클릭기이다 : 식 -B-R4의 기 (B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시-카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시 -C1∼6알킬기: 할로겐 치환 -C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐 치환 -C1∼6알킬기: 추가로 R3e는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(R15)-기 (R15는 프탈이미드 치환- C1∼6알킬기이다)를 갖는, R3에서 정의된 헤테로시클릭기이다:R3f는 하기의 것들로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환체를 가질 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다:
    식 -B-R4의 기 (B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알콕시카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로 시아노기를 가질 수 있는 페녹시 -C1∼6알킬기: 할로겐 치환- C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐 치환- C1∼6알킬기: 추가로 R3f는 헤티로시클릭기에서 식 -N(R16)-의 기를 갖는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 (R16은 아미노기-치환 C1∼6알킬기이다)].
  46. 하기 화학식(1f)의 화합물을 화학식(6) 또는 화학식(7)의 화합물과 반응시켜 화학식(1g)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법
    Figure kpo00125
    [식중, R1, R2, A, n 및 R3f는 전술한 바와 같고: R3g는 하기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있는 R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
    식 -B-R4의 기 (B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알기: C1∼6알콕시카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로써 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐 치환- C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐 치환- C1∼6알킬기: 추가로 R3g는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(B-NR5aR11)- 기를 갖는, R3에 정의된 헤테로시클릭기이다 (B는 전술한 바와 같고: R5a는 수소원자, C1∼6알킬기, 시클로알킬기, 피리딜카르보닐기, 치환체로 1 내지 3개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 이속사졸릴카르보닐기;치환제로C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노기 치환- C1∼6알킬기 또는 피롤릴카르보닐기: R11는 C1∼6알킬기, 시클로알킬기 또는 치환체로 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 아미노기 치환- C1∼6알킬기이다): R11은 상기 전술된 바와 같고: R12및 R13은 각각 수소원자 또는 C1∼6알킬기이다].
  47. 하기 화학식(1f)의 화합물을 화학식(8) 또는 화학식(9)의 화합물과 반응시켜 화학식(1f)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법
    Figure kpo00126
    [식중, R1, R2, A, n 및 R3f는 전술한 바와 같고: 및 R3h는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있는, R3에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기이다 :
    식 -B-R4의 기(B 및 R4는 전술한 바와 같다): C2∼6알케닐기: C1∼6알기: C1∼6알콕시카르보닐기: 페닐 고리에서 치환체로써 시아노기를 가질 수 있는 페녹시- C1∼6알킬기: 할로겐 치환- C1∼6알킬기: 및 C1∼6알콕시카르보닐 치환- C1∼6알킬기: 추가로 R3h는 상기 헤테로시클릭기에서 식 -N(B-NR5aR14)- 기 (B 및 R5a는 상기 전술한 바와 같고: 및 R14는 피리딜카르보닐기, 치환체로서 1 내지 3개의 C1∼6알킬기를 가질 수 있는 이소옥사졸일카르보닐기, 또는 피롤일카르보닐기)].
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