KR100218862B1 - 천식 치료제 - Google Patents

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Abstract

유효 성분으로서 폐 표면 활성물질을 함유하는 천식 치료제, 폐 표면 활성 물질은 히스타민에 의해 유발되는 알레르기성 기관지협착을 억제하기 때문에 천식 치료제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
천식 치료제
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 유효성분으로서 폐 표면활성물질 (이후 간단히 PSF 라 축약)을 함유하는 천식 치료제에 관한 것이다.
[배경기술]
기관기 천식은 매우 복잡한 증후군으로 여러 가지 원인과 함께 그의 주된 임상 중상은 일정하지 않은 것으로 일반적으로 알려졌다.
반면, PSF는 높은 사망율을 갖는 호흡 장애 증후군을 위한 치료제로서 특히 평가되고 있다. PSF의 주요 기능은 공기-액체 계면의 표면 장력(즉, 단위 면적당 표면 자유에너지)를 저하시키므로서 폐포 단위의 기계적 안정성을 제공하는 것이다. PSF는 폐포 뿐만 아니라 기도에도 존재하며 기관지를 안정화하기 때문에 폐기량과 함께 변하는 반경에 대하여 기관을 보호한다. 또한, PSF는 호흡 운동의 감소, 폐부종이 발생하지 않도록 폐를 보호하는 체액 여출(濾出)의 조절 등을 포함하는 폐기능에 중요한 기능을 한다. 실제로, 폐포 표면 장력의 중가에 의해 인공적으로 유발된 부종에서, 외인성 PSF를 투여하면 조산의 어린양의 페포에서 단백질 투과성을 감소시킨다. 천식 발작의 경우, 점액 분비는 증가되고 점막 섬모의 클리어런스(clearance)가 손상된다. 점액 분비 및 단백질성 체액의 여출 증가는 소(小)기도 및 폐포안에서 표면활성물질의 활성을 억제시킬 수 있다. 표면 장력 및 여출의 증가는 폐포에 가장 가까운 기도 안에서 호기(exhalation) 중에 여출되는 체액에 의한 폐색의 원인이 된다. 천식 발작에서 표면 활성이 말초 기도와 관계가 있다면 PSF의 투여는 천식 발작에서 어떤 치료효과를 갖는 것으로 고려되었다. 그러나, 실제로는, 천식 치료제로서의 PSF의 효능은 아직 알려지지 않았다.
본 발명자는 천식 치료제로서 유용한 약제를 예의연구한 결과 기관지 천식 모델로서의 항원-유발 기관지수축이 있는 기니 피그 및 실제의 환자에게도 PSF가 뚜렷한 치료 효과를 갖는다는 것을 알아내었으며, 이로써 본 발명이 완성되기에 이르렀다.
[발명의 개시]
본 발명은 유효 성분으로서 PSF를 함유하는 천식 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 천식 치료제의 PSF로서는, 주요 성분으로 포스파티딜콜린 또는 콜린 포스포글리세리드를 포함하는 인지질 전체를 40 w/w% 이상 함유하는 각종 공지의 물질을 사용할 수 있다. 즉, 본 발명에서 사용된 PSF는 (i) 포유동물의 폐 조직에 존재하는 인지질, 중성 지질, 총 콜레스테롤, 탄수화물 및 단백질을 최종 건조 생성물의 총 중량에 대하여 각기 75.0~95.5w/w%, 1.8~14.0w/w%, 3.0w/w% 이하, 0.1~1.5w/w%, 및 5.0w/w% 이하를 함유하는 표면 활성 물질 (일본 특허 공고 제61-9925호), (ii) 디팔미토일포스파티딜 콜린 및 지방산 알콜로 주로 구성된 폐 표면 활성 약제 조성물 (일본국 특허 공개 제57-99524); (iii)포유동물의 폐 조직에 존재하는 인지질, 중성 지질, 총 콜레스테롤, 유리지방산, 탄수화물 및 단백질을 전체 건조 중량에 대하여 각기 68.6~90.7w/w%, 0.3~13.0w/w%, 0.0~8.0w/w%, 1.0~27.7w/w%, 0.1~2.0w/w% 및 0.0~3.5w/w%를 함유하는 표면 활성물질 (이후 표면 활성물질 TA (Surfactant TA) 라 명함) (일본국 특허 공고 제61-9924호); (iv) 인지질 포스파티딜 콜린 및 불포화 지방산 또는 그의 에스테르를 주로 함유하고, 포스파티딜 콜린의 비율이 전체의 55~80w/w% 인 합성 표면 활성 물질(일본국 특허 공개 제58-135813호); (v) 전체의 80w/w% 이상의 인지질을 함유하며 실질적으로 단백질을 함유하지 않는 폐 표면 활성 물질 (일본국 특허 공개 제58-164513호); (vi) 포유동물의 폐로부터 추출된 인지질, 중성 지질, 콜레스테롤 및 탄수화물을 건조 후 각기 70~95w/w%, 1~10w/w%, 3.0w/w% 이하, 및 0.3w/w% 이하를 함유하며, 실질적으로 단백질을 함유하지 않은 폐 표면 활성 물질 (일본국 특허 공개 제58-183620호); (vii) 주성분으로서 인지질 포스파티딜콜린 및 카르디올리핀을 함유하며, 전체의 55~80w/w% 인 포스파티딜 콜린의 비를 갖는 합성 폐 표면 활성 물질 (일본국 특허 공고 제1-29171호); (viii) 40~45w/w%의 디팔미토일포스파티딜 콜린, 5~10w/w%의 디팔미토일포스파딜글리세린 및 50w/w％의 당을 함유하는 폐 표면 활성물질(일본국 특허 공고 제1-13690호); (ix) 인지질로서 포스파티딜 콜린, 카르디올리핀 및/또는 포스파티딜 글리세롤 80∼95w/w％, 중성지질 5~20w/w% 및 지방산 0~10w/w%을 함유하는 합성 폐 표면 활성물질 (이후, 표면 활성물질 CL (Surfactant CL)이라 명함)[일본국 특허 공개 제59-95219호, 일본 계면의학 학회지 (Journal of Japan Surfce Medicine Society), 제14권, 제1호 : 제59페이지, 1983년]; (x) 콜린 포스포글리세리드, 산 인지질, 지방산 및 포유동물의 폐-유래 리포단백질을 각기 50.6~85.0w/w%, 4.5~37.6w/w%, 4.6~24.6w/w% 및 0.1~10.0w/w%를 함유하는 표면활성물질 (이후, 합성 표면활성물질 X1 (Synthetic Surfactant X1)이라 명함)(일본국 특허 공개 제59-164724호); (xi) 두개의 포화 직쇄 지방산 잔기를 갖는 55~80w/w%의 포스파티딜 콜린, 두개의 포화 직쇄 지방산 잔기를 갖는 10~35w/w%의 포스파티딜 글리세롤 및 5~20w/w%의 중성 지질을 함유하는 합성 폐 표면 활성 물질 (일본국 특허 공개 제59-181216호); (xii)40~70%의 인지질, 1.5%이하의 단백질, 10~40%의 콜레스테롤 및 5~30%의 중성 지질을 함유하는 작용 물질의 혼합물 (일본국 특허 공개 제60-237023호); (xiii)콜린 포스포글리세리드, 산 인지질 및 지방산을 각기 전체 중량의 53.9~87.8w/w%, 4.8~38.2w/w% 및 7.0~26.2w/w%를 주로 함유하는 합성 표면활성물질 (이후, 합성 표면활성물질 X2 (Synthetic Surfactant X2)라 명함); (xiv) 돼지 폐포 세척액으로부터 추출된 지질에 염화 칼슘을 첨가시킨 물질 (이후, 표면활성물질 CK(Surfactant CK)라 명함)[일본 계면의학 학회지, 제12권, 제1호 : 제1페이지, 1981년 및 제14권, 제2호 : 제212페이지, 1983년]; (xv) 디팔미토일 포스파티딜 콜린, 디스테아로일 포스파딜 콜린 및 콩 레시틴의 세성분의 혼합물을 함유하는 합성 폐 표면활성 물질 (일본국 특허 공고 제64-9292호); (xvi)극성 지질 분획물 및 단백질 분획물로 이루어진 동물-유래의 폐동맥 표면활성물질로서, 98.5w/w% 이상의 극성 지질로 구성되어 있고, 주로 95% 이상의 인지질 혼합물로 구성된 폐동맥 표면활성물질 (일본국 특허 공개 제64-63526호); (xvii) 문헌 「일본국 공표(Kohyo) 제62-501122호, 일본국 공표 제62-501792호, 일본국 공표 제63-503222호, 일본국 공표 제1-501282호, 일본국 특허 공개 제2-424호, 일본국 특허 공개 제2-6405호, 일본국 특허 공개 제2-53798호, 일본국 특허 공개 제2-279628호, 일본국 공표 제2-502917호, 일본국 특허 공개 제3-44332호 및 일본국 특허 공개 제3-90033호」에 기재된 폐 표면 활성 물질 단백질로 제조되는 상기 문헌에 기재된 폐 표면 활성 물질 단백질 또는 부가적으로 유전자 재조합 기술에 의해 생산되는 폐 표면 활성 물질 단백질을 함유하는 합성 폐 표면 활성 물질; 및 (xviii)소의 폐로부터 얻어지며 인지질, 콜레스테롤, 소수성 표면 활성 단백질, 유리 지방산, 트리글리세리드 및 칼슘을 함유하는 알베오팩트 [Alveofact (상품명), Eur. J. Pediatr. (1990년)149 : 제280~283페이지; 및 LIPIDS, 제18권, 제8호(1983년) 제522~529페이지]; 인파설프 [Infasurf (상품명)]; 쿠로설프[Curosuf (상품명)]; 및 사람의 양수로부터 얻어지는 휴먼설프 [Humansurf (상품명)]; 등의 천연 PSF 또는 그로부터 제조되는 생성물; (xix) 표면활성물질 CK, 디팔미토일 포스파티딜 콜린, 헥사데칸올, 틸록사폴 (Tyloxapol, 옥시란과 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀이 있는 포름알데히드 중합체) 및 염화나트륨을 함유하는 엑소설프[Exosurf (상품명)]등의 합성 PSF; 7부의 디팔미토일 포스파티딜 콜린 및 3부의 포스파티딜 글리세롤을 함유하는 알렉[ALEC (상품명)]; 건조 표면활성물질 (Dry Surfactant); 및 리포조말포름(Liposomalfom)일 수 있다.
그 밖에, PSF의 분산 농도로서 0.1~100.0mg/ml, 바람직하게는 1~50mg/ml, 및 더 바람직하게는 2~40mg/ml가 적당하다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 기니 피그에대한 바디 혈량계로서 사용되는 장치의 도식적 그림이고 ;
제2도는 Cdyn및RL의 계산을 설명하는 그래프이며 ;
제3도는 세 그룹의 실험 동물에서 항원 투여후 기도 개구시의 압력(Pao)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는 표면활성물질 TA에관한 그래프이고 ;
제4도는 폐의 동적 컴플라이언스(Cdyn)에 대한 기준서능로부터의 백분율 변화를 나타내는 표면화성물질TA에 관한 그래프이며;
제5도는 폐저항(RL)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는 표면화성물질TA에 관한 그래프이며;
제6도는 히스타민에 의해 유발ㅎ되는 기관지 수축에대하여 표면활성물질 TA를 90초간 흡입한 효과를 나타내는 그래프이며;
제7도는 제 그룹의 실험 동물에서 항원 투여 후 기도 개구시의 압력(Pao)에 대한 백분율 변화를 나타내는, 알렉(ALEC)에 관한 그래프이고;
제8도는 폐의 동적 컴플라이언스(Cdyn)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 알렉에 관한 그래프이며;
제9도는 폐저항(RL)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 알렉에 관한 그래프이고;
제10도는 세 그룹의 실험 동물에 항원 투여 후 기도 개구시의 압력(Pao)에 관한 백분율 변화를 나타내는, 엑소설프(Exosurf)에 관한 그래프이며;
제11도는 폐의 동적 컴플라이언스(Cdyn)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 엑소설프에 관한 그래프이고;
제12도는 폐저항(RL)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 엑소설프에 관한 그래프이며;
제13도는 세 그룹의 실험 동물에서 항원 투여 후 기도 개구시의 압력(Pao)에 대한 백분율 변화를 나타내는, 알베오팩트 (Alveofact)에 관한 그래프이고;
제14도는 폐의 동적 컴플라이언스(Cdyn)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 알베오팩트에 관한 그래프이며;
제15도는 폐 저항(RL)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 알베오팩트에 관한 그래프이고;
제16도는 세 그룹의 실험 동물에서 항원 투여 후 기도 개구시의 압력(Pao)에 대한 백분율 변화를 나타내는 , 표면활성물질 CK에 관한 그래프이며;
제17도는 폐의 동적 컴플라이언스(Cdyn)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 표면활성물질 CK에 관한 그래프이고;
제18도는 폐 저항(RL)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 표면활성줄질 CK에 관한 그래프이며;
제19도는 세 그룹의 실험 동물에서 항원 투여 후 기도 개구시의 압력(Pao)에 대한 백분율 변화를 나타내는, 휴먼설프(Humansurlf)에 관한 그래프이고;
제20도는 폐의 동적 컴플라이언스(Cdyn)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 휴먼설프에 관한 그래프이며;
제21도는 폐 저항(RL)에 대한 기준선으로부터의 백분율 변화를 나타내는, 휴먼설프에 관한 그래프이다.
[기관지 실험 모델에 대한 효과]
천식 모델의 준비
고역가 항-난백알부민(anti-ovalbumin)항혈청의 제조
산티브스(Santives)등의 번형법으로 기니 피그 동종세포친화성 항혈청을 제조한다. (Santives T, Roska AK, Henly G, Moore VL, Fink JN, Abramoff P : 기니 피그의 면역학적 유발 폐질환 (Immunologically inducedlung disease in guinea pig); J Allergy Clin Immunol 1976년; 제57권 : 제582~594페이지). 용량 500㎍의 난백알부민(OA)을 프로인트 완전 보조액(complete Freund's adjuvant)에서 유화시키고, 이것을 각각의 기니 피그의 5개의 서로 다른 부위, 즉 좌우 겨드랑이 부위, 좌우 서혜부위 및 목 부위에 피부내 투여한다. 2주후에 동일한 방법으로 추가투여를 한다. 추가투여 2주뒤에 혈청을 수집하고, 혼합하여 사용 시까지 냉동 보관한다.
실험 천식의 유발
1ml/kg의 전술한 복강내 투여된 항혈청으로 기니 피그를 수동 감작시킨다. 수동 감작 12시간내지 24시간 뒤에 펜토바르비탈 소듐75mg/kg을 복강내 주사하여 기니 피그를 마취시킨다. 이들을 반듯이 누운 자세로 만들고, 폴리에틸렌 튜브 (외경 : 2.5mm, 내경 : 2.1mm)로 기관에 캐뉼라삽입하고, 약물 투여를 위해 한 쪽 목정맥에 캐뉼라삽입한다. 환기량을 10ml/kg으로 조절한 작은 동물용 환기장치 (Model 1680, Harvard Apparatus, South Natick, MA)를 60 호흡/분의 속도로 작동시켜 동물을 인공 환기시킨다. 이 장치의 기계적 데드스페이스(dead space)는 0.5ml이다. 상기 모든 과정이 완수되었을 때, 히스타민의 작용을 완전히 막기 위해 60mg/kg의 디펜히드라민 히드로클로리드가 동물의 복강 내에 투여된 상태이며, 호흡장치의 출구 부분을 막아서 환기 부피가 2배로 과팽창된 상태이다. 10분후, 인공 환기를 중단하지 않으면서, 생리 식염수에 용해시킨 (1mg/ml) 분무형 난백알부민 (항원)으로 동물을 감작시킨다. 작은 동물의 실험용으로 개발된, 초음파 분무기가 장착된 장치로 난백알부민 에어로졸을 30초간 발사한다.
폐 표면 활성 물질
표면활성물질 TA (Surfacten, Tokyo Tanabe Company, Ltd, Tokyo : 바이알에서 동결 건조한 폐동맥 표면활성물질 지질 120mg)를 따뜻한 (37℃) 생리 식염수에 현탁시켜 지질 농도가 10mg/ml 및 20mg/ml이 되도록 한다.
사용한 다른 약물은 하기와 같다 : 난백알부민 (Sigma, St. Louis, MO), 프로인트 완전 보조액 (Difco Laboratories, Detroit, MI), 디펜히드라민 HCl (Sigma, St. Louis, MO), 펜토바르비탈소듐 용액(Abbott Laboratories, North Chicago, IL) 히스타민 디히드로클로리드 (Wako pure chemical industries, Osaka, Japan).
측정
제1도에서 보는 바와 같이, 시차 압력 변환기 (Model TP-603T, Nihon Koden, Tokyo Japan)를 사용하여 기도 개구 (airway opening)시의 압력(Pao), 기관의 외측 압력을 측정한다. 또한, 식도에 삽입되고 저압 변환기 (Model MPU-0.1A, Nihon Koden)에 연결된 물로 충전된 폴리에틸렌 카테터 (외경 : 1.4mm, 내경 : 1.0mm)로 식도압 (Peso)을 측정한다. 그런 뒤, 기니 피그를 작은 밀폐 플라스틱 상자에 놓고, 상자의 작은 창에 위치한 저압 변환기 (Model TP-602T, Nihon Koden) 및 Lilly형 호흡량 기록기 (pneumatograph, Model TV 241T, Nihon Koden)로 공기의 유속(V)을 측정한다. 이 유속을 전자적으로 합하여 환기량(V)을 측정한다. 이들 변수 V,V, Pao 및 Peso를 다중 채널 기록기(Model P-0770c, Nihon Koden)상에서 연속적으로 기록한다. Amdur Mo 및 Mead J의 Mechanics of respiration in unanesthetized guina pigs; 미국 생리학 학회지 (Am J Physiol) 1958년; 제192권; 제346~368페이지에 기재된 방법에 따라, 제2도에 나타낸 식으로 폐의 동적 컴플라이언스(dynamic compliance) [Cdyn) 및 폐 저항 (RL)을 계산한다.
Cdyn을 체중(kg)으로 나누고, 사용한 RL은 체중을 곱한 수이다. 말초 기도 및 1차 기관지에서의 변화를 비교하기 위해 기준선에 대한 Cdyn 및 RL의 역수 (1/RL)를 계산한다.
Pao를 연속적으로 측정하고, 항원 흡입 직전 (기준선), 피이크시, 항원 투여 18분 및 23분 뒤에 Cdyn 및 RL을 측정한다. 각각의 시간에서의 이들 값의 변화를 기준선 값의 백분율 변화, 즉 % Pao, % Cdyn, % 1/RL로 각각 표현한다. 18분에서의 값에 대한 23분에서의 값의 백분을 변화로서 회복율을 결정한다.
프로토콜 (Protocol)
하기 프로토콜에 따라 총 27마리의 기니 피그를 검사한다. 디펜히드라민 히드로클로리드 투여 후, 호흡기 기능 측정을 수행한다 (기준선).
이어서, 분무형 난맥알부민으로 동물을 감작시킨다. Pao가 최대치에 접근한 후 약 14분 뒤에 호흡기 기능의 2차 측정을 수행한다. 기관지 수축이 Pao의 감소율이 저하되는 국면에서 유지되는 18분후에, 호흡기 기능의 3차 측정을 수행한다(PSF 투여전). 20분 후에 표면활성물질 TA 10 mg/ml (PSF 10 mg/ml 처리군, n=9), 20 mg/ml (PSF 20mg/ml 처리군, n=9) 또는 생리 식염수 (대조군, n=9)를 90분간 흡입시킨다. 전술한 초음파 분무기로 흡입물을 흡입시킨다. 분무기로 제조된 생리 식염수, PSF 10mg/ml, PSF 20mg/ml의 입자의 공기역학적 직경의 중앙값은 각각 3.59±1.96㎛ (평균±표준편차), 3.64±1.87㎛, 3.63±1.98㎛이다. 난백알부민 감작 23분 뒤에 호흡기 기능의 4차 측정을 수행한다 (PSF 또는 생리 식염수 흡입 종료 1.5분 뒤).
히스타민-유발 기관지수축
다른 기니 피그 (n=10)를 전술한 바와 같이 마취 및 인공환기시킨 뒤, 히스타민의 투여량을 증가시키면서 환기를 중단하지 않으면서, 5분간격으로 정맥내 투여한다. 5마리 기니 피그에는 히스타민 유발 10분전에 표면활성물질 TA 20mg/ml을 90초간 흡입시킨다. 대조군으로서, 다른 5마리 기니 피그에는 생리 식염수를 동일한 방법으로 투여한다.
통계학적 분석
자료값은 평균±표준오차평균 (SEM)으로서 나타내었고, 통계학적 차이는 Mann-Whitney의 U시험법으로 P값 0.05이하를 유의한 것으로 취하여 결정하였다.
결과
천식성 모델에서의 PSF 흡입 효과
실험한 모든 동물의 Pao, Cdyn, RL의 기준선 값은 각각 10.5±0.27cmH2O, 1.33±0.07 ml/cmH2O·kg, 6.91±0.27 cmH2O·초·kg10-2/ml이었다. 각 그룹간의 이들 값에는 큰 차이가 없었다.
제3도에서 보는 바와 같이, Pao의 증가 %는 대조군(n=9)에서 흡입 13분후에 267±39%의 최대값에 도달하며, 이어서 18분에는 245±32%로 감소하고, 23분에는 222±25%로 감소한다. 10mg/ml의 PSF로 처리한 군에서는 Pao의 증가%가 15분에 269±23%의 최대값에 도달하고, 18분에 253±23%로 감소하며, 23분에 210±22%로 감소한다. 20mg/ml의 PSF로 처리한 군에서는, Pao의 증가%가 14분에 272±32%의 최대값에 도달하고, 이어서 18분에 252±29%로 감소하고, 23분에 196±31%로 감소한다. Pao의 회복율 (18분에서의 값에서 23분에서의 값으로의 변화율)을 대조군에서 5.9±2.4%이며, 10mg/ml의 PSF로 처리한 군에서는 20.7±2.2%(p0.01)이고, 20mg/ml의 PSF로 처리한 군에서는 23.4±4.7%(p0.01)이다.
제4도는 본 실험의 % Cdyn의 변화를 나타낸다. 모든 기니 피그의 % Cdyn의 최소값은 10.3±0.3%이며 이는 항원 투여 후 14.3±0.5분에 관찰된다. 세 그룹간의 최소값 및 출현 시간에 의미있는 차이는 없다. 반면, Cdyn의 회복율은 대조군에서 14.6±1.9%이고, 10mg/ml의 PSF로 처리한 군에서는 43.5±10.3% (p0.02)이며, 20mg/ml의 PSF로 처리한 군에서는 52.0±9.5% (p0.01)이다. 따라서, Cdyn은 PSF 처리군에서 보다 빠르게 회복된다.
% 1/RL의 변화를 제5도에 나타내었다. 실험한 동물의 % 1/RL의 최소값은 13.7±0.9%이었다. 이들 그룹간의 최소값에는 의미있는 차이는 없다. 1/RL의 회복율은 대조군에서 34.5±15.7%이고, 10mg/ml의 PSF로 처리한 군에서 39.5±5.5% (NS)이며, 20mg/ml의 PSF로 처리한 군에서 102.4±15.7% (p0.01)이었다. 따라서, 1/RL의 변화와 관련하여, 대조군과 10mg/ml의 PSf로 처리한 그룹사이에 큰 차이는 없으나, 20mg/ml의 PSF로 처리한 그룹에서의 회복율은 다른 그룹에서보다 상당히 컸다.
히스타민-유발 기관지수축에 대한 PSF흡입의 영향
제6도는 히스타민-유발 기관지수축에 대한 PSF 20mg/ml를 90초간 흡입한 영향을 나타낸다. 본 실험에서는 PSF 흡입의 직접적인 기관지 확장 작용이 관찰되지 않는다.
고찰
본 실험에 사용하는 기니 피그는 기관지 천식에 관하여 매우 특징적인 실험적 모델 중의 하나이다. 본 기니 피그는 동종세포친화성(homocytotropic) 항혈청과 수동 감작시키고 다량의 디펜히드라민 히드로클로리드로 예비처리하여 외인성 히스타민에 의해 매개되는 기관지수축을 완전히 차단시킨 것이다. 히스타민의 영향을 차단함으로써, 용량(dose)-반응 및 재현이 가능하게 되고 상기 동물들에 에어로졸 항원으로 투여하는 경우 과민 반응이 일어난다. 본 발명자의 이전 실험에서 이와 같은 유형의 알레르기성 기관지수축은 FPL 55712, 즉 아나필라시의 느린 반응 물질 (SRS-A)의 선택적 저해제를 연속적으로 주입하거나, AS 35 즉 루코트리엔 수용체의 길항제를 흡입시키는 예비 처리로서 대부분 억제된다. 이와 같은 사실에서, 본 실험에 나타나는 난배알부민 흡입에 이은 기관지수축은 주로 SRS-A에 의해 매개되는 알레르기성의 하나일 것이다.
PSF의 에어로졸화의 문제점은 한정량의 액체만이 폐에 침적할 수 있다는 사실이다. Oyarzun MJ 및 Clements JA (토끼에 있어서 환기, 아드레날린성 매개물질 및 프로스타글란딘에 의한 폐 표면활성물질의 조절; Am Rev Respir Dis 1987년; 제117권 : 제879~91페이지)의 토끼의 폐 세척에 의해 회수되는 총 인지질 (2.5mg/폐 g 또는 10mg/ 체중 kg)의 데이타를 기준으로, 체중 400g의 정상 기니 피그의 폐에 존재하는 표면활성물질의 양이 약 4mg임을 추정하였다. 본 연구에서 흡입된 에어로졸화 표면활성물질 TA의 총량은 약 1~2mg이고, 폐 및 폐기관지의 침적량은 대략 46%이며, 따라서, 폐 및 폐기관지에 대한 표면활성물질 TA의 침적량은 폐에 정상적으로 존재하는 양의 약 1/8~1/4이라고 간주된다. 흡입기에 의한 흡입 에어로졸 입자의 침적은 관성 충돌, 브라운 확산 및 중력 침강의 메카니즘에 기인되며, 기관 및 폐포 침적 분획량은 그 입자의 크기로 추정할 수 있다. 폐색성 질병에 있어서, 충돌에 의한 침적의 분획량이 증가할 것이다. PSF 용액의 평균 입자크기가 약 3.6㎛이고, PSF, 생리 식염수 및 알부민 용액간에는 입자크기의 차가 없기 때문에, 이 용액의 침적 부위가 동일하고, 기관지수축 후에 주로 상부 기도에 침적되리라는 것을 추정할 수 있다.
본 실험에서, 에어로졸화된 외인성 PSF 즉 표면활성물질 TA의 투여는, 외인성 SRS-A 매개 기관지수축을 동반하는 비정상적인 동적 컴플라이언스 (Cdyn) 및 폐 저항 (RL)을 어느 정도 회복시킨다. 낮은 투여량으로도 PSF는 Cdyn의 회복에는 유효하지만, 높은 투여량으로는 Cdyn 및 RL의 회복에 유효하다. Cdyn 및 RL은 각각 상부 기도 및 하부 기도에 반응하는 매개변수로서 인식되고 있으므로, 그 결과는 흡입된 PSF가 상부 기도보다 말초 기도에 더욱 유효함을 시사한다. 반면, 흡입용 PSF로서 예비처리하는 것은 PSF가 직접적인 기관지 확장효과 및 비특이성 기관지수축성을 나타내지 않음을 보여주는 주사 히스타민-유발 기관지수축협착에 영향을 미치지 않는다.
반면, 폐포에 가장 가까운 기도에서 표면 장력이 더 높은 경우에도 호기 개시시에 폐포의 액체가 기도로 이동한다고 간주할 수 있다. 이 액체가 공기의 통로를 좁혀서 더 많은 액체가 기도로 이동케하여 폐포의 파열이 발생한다. PSF의 투여는 이와 같은 파열을 방지한다.
상기의 결과에서, 외인성 PSF (표면활성물질 TA)의 투여가 알레르기성 기관지수축에 유효하다는 사실을 말할 수 있다.
표면활성물질 TA는 주로 소수성 아포단백질로 구성된 1%의 단백질을 함유한다. 이 단백질은 구조, 표면 활성 및 표면 피막 형성의 관점에서 중요하며, 따라서 단백질을 함유하는 PSF가 요망된다. 그러나, 엑소설프와 같은 아포단백질이 결핍된 합성 PSF도 약하지만 활성을 가지고 있다.
표면활성물질 TA와 동일한 방법으로 얻어진 알렉, 엑소설프, 알베오펙트, 표면활성물질 CK 및 휴먼설프에 대한 시험 결과는 제7도-제21도에 나타난다.
[천식 환자에 대한 작용]
호흡 기능 시험을 강제 폐활량(FVC), 1초동안의 강제 배기 용적(FEV1.0), 최고 중간 호기 유량(MMF),N2, 총 폐 용량 (TLC), 잔류 용량 (RV), PaO2(동맥의 혈액 산소압) 및 PaCO2(동맥 혈관 이산화탄소압)의 견지에서 수행한다 (Rinshokensa Gijutsu Zensho, 제9권, Physiological function tests : 제367~393페이지, Igaku Shoin). 측정계로는, 건식 폐활량제 (FUDAC-60, Fukuda Co., 도오꾜오, 일본국) 및 혈액 가스계 278(Ciba Corning Diagnostics Co. Medfield, 미합중국)을 사용한다.
FVC, FEV1.0 및 MMF는 환자를 최대로 흡기시키고 가능한 신속하게 호기하도록 만들어서 얻은 최대 호기 유량 곡선으로부터 계산한다.N2를 표현하는 폐포의 평탄기(plateau)의 기울기는 단일-호흡 질소유실(washout) 시험에 의한 질소농도-용적 곡선으로부터 얻는다. TLC는 헬륨 회석 폐쇄 회로 평형 방법에 의해서 얻는다. RV/TLC값은 잔류 용적율을 의미한다. 본 연구는 90분이내에 완결되고 시험은 PSF의 투여 전 및 투여 20분 후에 수행한다.
천식 발작에 걸린 11명의 알레르기성 천식 환자를 PSF군(n=6) 및 대조군(n=5)으로 분류한다. 제트 분무기 (95-B형 분무계, Hitachi Ltd., 도오꾜오, 일본국)로 PSF군은 100% O2, 표면활성물질 TA 10mg의 1ml 생리 식염수 현탁액을 흡입시킨다. 이 분무기는 3.5kgf/cm2의 압축공기로부터 51 1/분의 제트 흐름에 의해서 작동된다. 측정 결과는 하기 표 1 및 2에 나타낸다.
호흡 기능 검사 및 혈액 가스 검사에 있어서, PSF의 투여 효과는 하기식에 따른 백분율로 표현되고 그 결과는 표 3에 나타낸다.
대조군에서, FVC, FEV1.0, MMF 및 PaO는 △N가 의미있을 정도로 증가하여도 거의 변화하지 않는다. PSF-투여군에서, FVC, FEV 1.0, MMF, PaO및 △N가 모든 환자에서 현저히 개선된다.
또한, 대조군에서 TLC 및 RV의 평균이 의미있을 정도로 변화하지 않으나, PSF군에서는 흡입 후에 현저하게 감소한다. RV/TLC는 또한, PSF군에서도 감소된다.
이는 PSF가 기관지를 안정화시킴으로써 기관지 수축에 대하여 기관지 확장 작용을 나타내어 말초 폐포에 최대의 환기를 유발하고 공기 트래핑(trapping)을 방지하여, 천식 증상을 억제함을 의미한다.
혈액 기스 분석 시험은 양쪽 그룹 사이의 PaCO가 의미있는 차이가 없음을 나타낸다. 또한, PSF군에서는 처리 후에 PaO가 의미있을 정도로 증가하지만, 대조군에서는 변화가 없다. 이는 PSF가 폐포에 산소의 혼입을 개선한다는 사실을 시사한다.
PSF군의 모든 환자에서는, 천식 발작 및 증상이 경감된다. 반면, 대조군의 5명의 환자에서는 천식 및 그 증후가 변화되지 않거나 악화된다.
이상과 같이, 유효 성분으로서 PSF를 함유하는 약제가 유용한 천식 치료제임을결론내릴 수 있다.
[급성 독성 시험]
5주령의 수컷 ICR마우스 및 5주령 수컷 위스터 랫트에 표면활성물질 TA를 경구 및 복강내 경로로 투여하여 LD치를 얻는다. 마우스에서, LD은 경구에 의해서는 3g/kg이상이고 복강내 경로에 의해서는 2g/kg이상이다. 유사하게 랫트에서, LD은 경구로 4g/kg이상이고 복강내 경로로는 2.5g/kg이상이다.
[아급성 독성 시험]
성숙한 위스터 랫트에, 표면활성물질 TA를 1개월 동안 500mg/kg의 양으로 복강내 투여한다. 1개월 후의 랫트의 체중 및 폐장 또는 기타 주요 장기에 대하여 육안에 의한 관찰 및 조직학적 관찰에는 어떠한 변화도 발견되지 않았다. 또한, 이질 단백질에 의해서 유발되는 생물학적 이상도 발견되지 않는다.
[용법 및 용량]
본 발명에 의하여 제공되는 천식 치료제는 성인에 1회 투여량으로서 1~50mg의 PSF를 함유한다. 용법은 상기 용량을 물 또는 생리식염수 등과 같은 전해질 용액에 현탁시켜 0.1~100mg/ml의 농도로 만들어, 천식의 개시 전후에 기도내에 주사 또는 분무한다. 투여의 빈도로서는 1~10회가 적당하다. 환자의 증상 또는 복합 처리에 따라 상기의 용량, 용법 및 회수를 적절히 변화시켜도 무방하다.
필요하다면, 본 발명의 천식 치료제는 안정화제, 방부제, 등장제, 완충액 또는 현탁액, 또는 살균제 등을 포함하는 약제학적 첨가제를 포함해도 무방하다. 투여의 형태로서는, 필요에 따라 현탁하여 사용하는 액체 또는 분말이 적합하다. 상기 약제는 바이알 및 앰풀 등과 같은 밀폐용기 내에 채워 포장되며, 무균제제(無菌製劑)로서 보관된다.

Claims (2)

  1. 포유동물의 폐조직에 존재하는 인지질, 중성지질, 총 콜레스테롤, 유리 지방산, 탄수화물 및 단백질을 전체 건조 중량에 대하여 각기 68.6~90.7w/w%, 0.3~13.0w/w%, 0.0~8.0w/w%, 1.0~27.7w/w%, 1.0~2.0w/w%, 및 0.0~3.5w/w%를 함유하는 표면활성물질 TA 및 돼지 폐포 세척액으로부터 추출된 지질에 염화 칼슘을 첨가시킨 표면활성물질 CK로부터 선택된 PSF를 유효 성분으로 함유하는 천식 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 인지질의 주요 성분이 포스파티딜 콜린 또는 콜린 포스포글리세리드인 천식 치료제.
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