KR100201195B1 - 알부민 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
제1도는 α1-산 당단백질(이하에서는 α1-AGP로 언급함)에 대한 1차 면역확산에 의해 얻은 표준 곡선이다.
제2도는 합토글로빈(haptoglobin)에 대한 1차 면역확산에 의해 얻은 표준 곡선이다.
제3도는 프리알부민에 대한 1차 면역확산에 의해 얻은 표준 곡선이다.
본 발명은 알부민 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 응집물 및 오염 단백질을 감소된 함량으로 함유하는 혈청 알부민 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
혈청 알부민은 다른 어떤 혈장 단백질보다 높은 함량으로 혈장중에 존재하며 삼투압을 유지시키거나 영양분, 대사물질 등을 자신과의 배합물로서 혈액 속에서 운반하는 작용을 한다.
혈청 알부민을 함유하는 제제는 알부민의 고갈 또는 알부민의 생합성의 감소로 야기되는 저알부민 혈증, 출혈성 쇼크 등의 치료에 사용된다. 알부민 제제에 혼입될 수 있는 바이러스를 불활성화시키기 위하여, 일반적으로 알부민 함유 수용액을 열처리한다. 이와 같이 열처리한 알부민 수용액으로부터 수득된 시판되고 있는 알부민 제제는 제조 과정 동안 형성되는 응집물(이하에서, 이러한 응집물은 통상적으로 중합체로서 언급한다)을 함유한다는 사실이 공지되어 있다. 상술한 바와 같은 열처리 이전에는 중합체가 상당량으로 존제하지 않는다는 사실로부터, 열 불안정성 단백질이 열처리에 의해 부분적으로 변성되어 중합체를 형성하는 것으로 추측된다. 시판되고 있는 알부민 제제가 안전하게 널리 사용된다는 사실을 고려해 볼때, 이들 중합체는 인체에 특히 유해한 것으로 간주되지 않는다. 그러나, 중합체가 열 변성 생성물이기 때문에 알부민 제제가 중합체를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
또한, 알부민 제제는 불순물로서, 면역 억제 활성을 갖는 α1-산 당단백질(이하에서는 α1-APG로 언급함)을 함유한다. α1-AGP는 물리화학적 특성면에서 알부민과 다소 유사하며, 따라서 분획화와 같은 통용되는 수단을 사용하여 알부민으로부터 α1-AGP를 효율적으로 분리하기가 어렵다. 따라서, 통상적인 알부민 제제는 면역 억제 활성을 갖는 잔류 α1-AGP을 함유할 우려가 있으며, 알부민 제제로부터 α1-AGP를 범위까지 제거하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 중합체 함량 및 α1-AGP 함량이 감소된 알부민 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 알부민 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
광대한 연구 결과, 중합체의 형성이 알부민 중에 존재하는 중합체 형성 인자(응집 형성 인자)에 기인하고중합체 형성 인자가 주로 합토글로빈(haptoglobin)을 함유하는 열 불안정성 오염 단백질이라는 사실이 발혀졌다. 또한, 알부민으로 부터 중합체 형성 인자를 제거함으로써 열처리를 한 경우에도 중합체 뿐만 아니라 α1-AGP의 함량이 감소된 알부민 제제가 수득될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
즉, 본 발명은 중합체 합량이 혈청 알부민 함량을 기준으로 하여 3중량％ 이 하이고 α1-AGP 함량이 혈청 알부민 함량을 기준으로 하여 검출 한계 미만인, 바람직하게는 알부민 제제를 기준으로 하여 4㎎/dl 미만인 알부민 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 혈청 알부민 수용액을 당해 용액 중에 존재하는 중합체 형성 인자 제거 단계를 먼저 수행한 후에 당해 수용액을 열처리함을 특징으로 하여, 알부민 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
중합체 형성 인자의 제거는 바람직하게는 음이온 교환체를 사용하는 이온 교환 분리 및 친화성 크로마토그래피(affinity chromatography)중 적어도 한가지 방법에 의해 달성된다.
본 발명에 따른 알부민 제제의 주성분이고 본 발명의 따른 공정에 사용되는 출발 물질이기도 한 알부민은 이의 기원에 있어서 특히 제한 되고, 예를 들어 사람, 소, 토끼 등과 같은 포유류로부터 수득된 알부민이 포함되며 사람 기원의 알부민이 바람직하다. 알부민 제조를 위한 출발 물질에는 콘냉알콜 분획화(Cohn's cold alcohol fractionation)로 수득된 분획 V가 포함된다.
본 발명의 알부민 제제는 알부민 함유 수용액을 용액 중에 존재하는 중합체 형성 인자 제거 단계를 수행하고 이어서 용액을 열처리함으로서 수득된다. 알부민 함유 수용액은 통상적으로 0.1 내지 30％(중량/용량, 이하에서, 달리 언급하지 않는한 동일함), 바람직하게는 약 1 내지 10％의 알부민 함량을 갖도록 조절된다.
일단 중합체 형성 인자(예를 들어, 합토글로빈) 및 α1-AGP가 알부민보다 더 낮은 등전점을 갖는다는 사실이 알려지면서, 알부민 함유 수용액으로부터 이들 단백질을 제거할 수 있는 각종 기술이 사용될 수 있게 되었다. 적합한 기술의 예에는 음이온 교환체를 사용하는 이온 교환 분리 및 친화성 크로마토그래피가 포함된다. 중합체 형성 인자의 주성분인 합토글로빈은 물리화학적 특성에 있어서 알부민과 비교적 유사하기 때문에 분획화로는 알부민으로 부터 좀처럼 분리되지 않는다.
음이온 교환체를 사용하는 경우, 어떠한 불용성 담체, 예를 들어 본 분야에서 통용되는 음이온 교환 그룹(예 : 디에틸아미노에틸(DEAE) 그룹, 4급화 아미노에틸 그룹(QAE))을 갖는 덱스트란[세파덱스(Sephadex
) 등], 아가로스[세파로즈(Sepharose
) 등], 셀룰로스[셀룰로핀(Cellulofine
) 등], 폴리아크릴아미드, 비닐중합체[토요펄(Toyopearl
) 등]가 사용될 수 있다. 시판되고 있는 음이온 교환체의 특정한 예는 DEAE-세파덱스
,QAE-세파덱스
, DEAE-세파로스
및 Q-세파로스
[파마시아(Pharmacia)사 제조] ; DEAE-토요펄
및 QAE-토요펄
[토소(Tosoh)사 제조] ; A200 셀룰로핀
[세이가가쿠 고교 캄파니 리미티드(Seikagaku Kogyo Co., Ltd.) 제조] ; 및 음이온 교환 수지이다. 중합체 형성 인자 제거 효율면에서 볼때, 강 음이온 교환체, 예를 들어, Q-세파로스
및 QAE-토요펄
이 바람직하다.
음이온 교환체를 사용하는 중합체 형성 인자의 제거는 알부민 함유 수용액을 음이온 교환체와 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 사용되는 음이온 교환체의 양은 알부민 수용액 중의 중합체 형성 인자 함량, 음이온 교환체의 교환능 등에 따라 적절히 선택하며, 통상적으로 알부민 1ｇ 당 2 내지 5ml의 범위, 특히 약 3ml이다. 접촉은 컬럼 시스템(이온 교환 크로마토그래피) 또는 뱃치 시스템으로 수행할 수 있으며, 제거 효율면에서 볼때 뱃치 시스템이 바람직하다.
컬럼 시스템을 사용하는 경우, 알부민 수용액을 약4.8 내지 약 9.0, 바람직하게는 4.9 내지 5.5, 더욱 바람직하게는 5.1의 pH 및 0.001 내지 0.2M, 바람직하게는 0.001 내지 0.05M의 염 농도를 갖도록 조절한다. 상기와 같이 조정된 알부민 수용액을 용출제, 예를 들어, 0.02M 나트륨 아세테이트(pH=5.1)로 평형화시킨 음이온 교환체로 패킹시킨 컬럼에 통과시킨다. 용출액에 20mM의 나트륨 N-아세틸 트립토판 및 20mM나트륨 카프릴레이트를 가하고, 이어서, 컬럼을 용출제로 전개시키고, 비흡착 분획을 수거한다. 알부민의 변성을 방지하기 위하여, 이들 공정을 저온, 통상적으로 10℃ 또는 그 이하, 0℃ 이하가 아닌 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
뱃치 시스템을 사용하는 경우, 음이온 교환체를 전술한 바와 동일한 방법으로 조절된 알부민 수용액에 가하고, 시스템을 10℃ 또는 그 이하의 온도에서 약 30분 내지 2시간 동안 혼합한다. 이어서, 음이온 교환체를 원심 분리와 같은 적절한 수단을 사용하여 분리하고, 상등액을 회수한다.
친화성 크로마토그래피를 사용하는 경우, 사용된 담체는 중합체 형성 인자, 예를 들어, 합토글로빈에 대한 특이적 친화성을 보이는 물질을 고정시키는 불용성 담체(이하에서, 친화성 담체로 언급한다)이다. 적합한 불용성 담체는 예를 들어, 셀룰로스, 아가로스 및 덱스트린이다. 중합체 형성 인자, 예를 들어 합토글로빈에 대한 특이적 친화성을 갖는 물질은 오염 단백질의 종류에 따라 선택된다. 예를 들어, 합토글로빈의 경우 안티-합토글로빈 항체 또는 헤모글로빈이 사용되고, α1-AGP의 경우 안티-α1-AGP 항체가 사용된다. 이들 항체, 예를 들어, 안티-합토글로빈 항체 및 안티-α1-AGP 항체는 공지된 항체 생성 기술로 제조될 수 있다. 특이적 친화성을 갖는 물질과 불용성 담체간의 결합은 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 시아노겐 브로마이드로 활성화시킨 아가로스, 예를 들어, 세파로스를 팽윤시키고, 특이적 친화성을 갖는 물질을 염기성 완충액 중에서 불용성 담체와 커플링시키며 이어서 완충액으로 완전히 세척하여 친화성 담체를 수득한다.
친화성 크로마토그래피는 친화성 담체를 ,예를 들어, 합토글로빈과 같은 중합체 형성 인자를 함유하는 알부민 함유 수용액과 접촉시킴으로써 수행한다. 예를 들어, 알부민 함유 수용액을 각각 오염 단백질에 대해 특이적 친화성을 갖는 대다수의 물질이 고정될 친화성 담체와 접촉시킬 수 있거나, 먼저 합토글로빈에 대해 특이적 친화성을 갖는 물질이 고정될 친화성 담체와 접촉시킨 다음, α1-AGP에 대해 특이적 친화성을 갖는 물질이 고정될 친화성 담체, 필요한 경우, 다른 오염 단백질에 대해 특이적 친화성을 갖는 다른 친화성 담체와 접촉시킬 수 있다.
사용될 친화성 담체의 양은 알부민 함유 수용액 중의 합토글로빈과 같은 중합체 형성 인자의 함량 및 친화성 담체의 흡착 용량에 따라 결정되지만, 알부민 g당, 2내지 5ml, 대개 약 4ml의 범위이다. 중합체 형성 인자의 제거 효율성의 측면에서, 친화성 크로마토그래피를 컬럼으로 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 알부민 함유 수용액의 pH를 약 4.0 내지 9.0, 바람직하게는 5.0 내지 8.0, 더욱 바람직하게는 6.8로 조절하고 알부민을 용해시키는데 사용된 용매와 평형을 이루는 상술된 친화성 담체가 충전된 컬럼을 통과시킨다. 필요한 경우, 컬럼을 알부민을 용해시키기 위한 용매로 세척하여 비흡착 분획을 회수한다. 알부민의 변성을 억제하기 위해, 저온(대개 10℃ 또는 그 이하)에서 이들 방법을 수행하는 것이 바람직하다.
따라서, 오염 단백질을 제거하여 이의 중합체 형성 인자 함량이 감소된 알부민 함유 수용액을 수득할 수 있다.
중합체 형성 인자의 함량이 감소된 알부민 함유 수용액을 적절한 농도가 되게 조절하고, 예를 들어, 바이알 내에 충전시키는 것과 같이 특정의 바람직한 투여형태로 제형화하며 바이러스의 불활성화를 위해 열처리한다. 열처리는 약 5 내지 30%(w/v), 대개 약 5%(w/v) 또는 약 20 내지 25%(w/v)의 알부민 농도를 갖는 수용액에 대해 적용된다. 열처리는 바이러스를 불활성화시키는데 충분하도록 선택된 온도 및 시간 조건하에, 예를 들어 50 내지 70℃, 바람직하게는 약60℃에서, 5 내지 20시간, 바람직하게는 약 10시간 동안 수행된다. 필요한 경우, 알부민에 대한 안정 화재, 예를 들어, 나트륨 N 아세틸트립토판 및 나트륨 카프릴레이트를 단독으로 또는 이들의 혼합물로서 열처리될 알부민 함유 수용액에 가할 수 있다. 알부민 안정 화제는 알부민 g당 약 20 내지 60㎎, 바람직하게는 약 40㎎의 양으로 가한다.
이렇게 수득된 알부민 제제는 알부민을 기준으로 하여, 3중량% 이하의 중합체 및 검출 한계 미만의 α1-AGP를 함유한다.
본 발명에 따른 알부민 제제는 통상의 알부민 제제와 동일한 투여량으로 동일한 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 알부민 제제는 열처리로 불활성화된 오염 바이러스 및 현저하게 감소된 함량의 중합체 및 α1-AGP를 가지므로, 안전성, 안전성 등에서 탁월하다.
알부민 제제에 혼입될 수 있는 바이러스가 열처리에 의해 본 발명의 방법에 따라 불활성화될 수 있고, 열처리시 중합체를 형성하는 열 불안전성 오염 단백질(중합체 형성 인자), 예를 들어 합토글로빈이 열처리 전에 제거되기 때문에, 생성된 알부민 제제의 중합체 및 오염 단백질의 함량이 감소된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 좀 더 상세히 설명되지만 본 발명의 이에 의해 제한되는 것으로 간주되어서는 않된다.
[실시예 1]
콘 냉 알코올 분획화에 의해 수득된 혈장 분획 V를 아세톤으로 탈알코올화시켜 아세톤 건조 분말을 수득한 후 물에 용해시켜, 알부민 농도가 10%인 수용액을 제조한다. 10%(v/v) 아세트산으로 pH를 5.1 까지 조절한 후, 용액을 4℃에서 0.02M 나트륨 아세테이트(pH 5.1)로 평형화시킨 DEAE-세파덱스
컬럼에 통과시킨다. 용출액에 20mM의 나트륨 N-아세틸 트립토판 및 20mM 나트륨 카프릴레이트를 가하고, 이 용액을 바이알에 붓고 60℃에서 10시간 동안 열처리하여 알부민 제제를 수득한다.
생성된 알부민 제제 중의 중합체 함량은 겔 크로마토그래피를 4회 수행해서 측정하여 3.0% 이하(알부민 함량을 기준으로 한 상대적 %, 하기부터는 중합체 함량에 대한 상대적 %)임이 밝혀졌다.
비교를 위해, DEAE-세파덱스 처리를 수행하지 않는 것을 제외하고는 살술한 것과 동일한 방법으로 알부민 제제를 제조한다. 생성된 제제의 중합체 함량은 6.3%(4회 수행한 겔 크로마토그래피 결과의 평균치)임이 밝혀졌다.
이후에, DEAE-세파덱스
에 흡착된 물질을 실온에서 5M 염화 마그네슘 용액으로 용출시키고 용출물은 겔 크로마토그래피 및 셀룰로즈 아세테이트 전기영동에 의해 분석한다. 흡착된 물질은 주로 합토글로빈을 함유하는 단백질임이 밝혀졌다.
[실시예 2]
시아노겐 브로마이드 활성화세파로스
4B(5.8g)를 1mM 염산으로 15분동안 팽윤시키고 물로 세척한 후 염기성 완충액[0.1M 탄산수소나트륨 및 0.5M 염화나트륨 함유(pH=8.3)]으로 세척한다. 동일 염기성 완충액 40ml에 사람의 헤모글로빈 100mg을 용해시키고 상기 수득된 팽윤 겔 20ml를 이에 가하고 2시간 동안 교반시킨다. 그 다음 1M 글리신 (pH=8.0) 15ml를 가하고 4℃에서 12시간 동안 교반시킨 후 여과한다. 모아진 겔을 상기 사용된 것과 동일한 염기성 완충액으로 완전히 세척하고 인산 완충 염화나트륨 수용액으로 평형화시켜 사람의 헤모글로빈을 고정시킨 세파로스를 제조한다.
별도로, 실시예 1에서 사용된 분획 V의 아세톤 건조 분말을 물에 용해시켜 10% 알부민 수용액을 제조하고, 이 용액을 탄산나트륨 및 수산화나트륨으로 pH 6.8 까지 조절한다. 용액(200ml)을 4℃에서 상기 제조된 세파로스 겔 20ml로 충전시킨 컬럼에 통과시키고 용출물을 20ml 분획으로 모은다. 분획 번호 2 내지 8 각각에 함유된 합토글로빈을 1차 면역확산에 의해 측정한다[참조; Mancini 시험, Mancini et al., Immunochemistry, vol . 2, No. 3, pp. 295-254(1985)]. 또한, 각 분획 샘플(5ml)을 센트리커트(Centricut)-50을 이용하여 2ml까지 농축시키고, m1당 나트륨 N-아세틸 트립토판 36mg 및 나트륨 카프릴레이트 24mg을 함유하는 안정화제 용액 280μl를 농축물에 가하고 60℃에서 10시간 동안 가열시켜 알부민 제제를 수득한다. 제제중 중합체 함량을 겔 크로마토그래피로 측정한다. 용출물의 합토글로빈(Hp) 농도 및 이로부터 수득한 알부민 제제의 중합체 함량은 하기 표 1과같다.
표1의 결과에서 볼 수 있듯이, 용출물 중 합토글로빈의 농도가 낮으면 낮을수록 생성된 제제의 중합테 함량이 낮아진다. 실시예 1 및 2를 고려해 보면, 알부민보다 등전점이 낮은 오염 단백질(주로 합토글로빈 함유)을 제거함으로써 중합체 함량을 감소시킬 수 있음이 증명된다.
[실시예 3]
콘 냉 알코올 분획화에 의해 수득된 분획 V (300g ; 알부민 함량: 110.2g)를 무균 냉 증류수 1.2ℓ에 용해시키고, 약 1시간 동안 교반시킨다. 10v/v% 아세트산 수용액으로 pH를 4.6으로 조절한 후, 용액을 약 -2℃에서 여과시킨다(기공 크기 : 0.45㎛). 여액에 추가로 무균 냉 증류기 1.2ℓ를 가하고 용액을 0.8M 탄산수소나트륨으로 pH 5.1까지 조절하여 알부민 수용액을 제조한다.
별도로, QAE-토요펄
350ml를 컬럼에 충전시키고, 0.5M 염화나트륨 500ml로 완전히 세척하고 0.02M 나트륨 아세테이트(pH=5.1)로 평형화시켜 음이온 교환체 컬럼을 준비한다. 상기 제조된 알부민 수용액을 컬럼에 통과시키고 컬럼을 1.2ℓ의 0.02M 나트륨 아세테이트로 세척한다. 용출물 및 세척물을 합하고, 1N 수산화나트륨으로 pH를 6.2으로 조절한 후 펠리콘 카셋(Pellicon cassette) 시스템으로 농축시켜 총량 330ml(알부민 농도 : 28%)(하기부터는 조정된 알부민 용액이라고 한다)를 수득한다.
조정된 알부민 용액에 100ml 당 5.55g의 나트륨 N-아세틸 트립토판 및 3.89g의 나트륨 카프릴레이트를 함유하는 안정화제 용액 39.6ml를 가하고 용액의 pH를 0.1N 수산화나트륨으로 6.85까지 조절한 후 여과 멸균시킨다. 알부민 농도를 25%로 조정한 후, 전술한 양의 용액을 바이알에 붓고 60℃에서 10시간 동안 열처리하여 알부민 제제를 수득한다.
생성된 제제 중의 중합체 함량은 겔 크로마토그래피에 의해 1.99%임이 밝혀졌다.
비교를 위해, QAE-토요펄 컬럼 처리를 수행하지 않는 것을 제외하고는 상술한 것과 동일한 방법으로 알부민 제제를 수득한다. 열처리 후 중합체 함량은 6.49%였으며, 이는 본 발명에 따른 알부민 제제의 중합체 함량이 비교용 알부민 제제보다 뚜렷하게 낮다는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명의 조정된 알부민 용액 및 알부민 제제중 오염 단백질의 함량은 1차 면역확산 방법(Mancini 시험)에 의해 항체로서 안티-α1-AGP, 안티-합토글로빈 또는 안티-프리알부민을 사용하여 제조한 1차 면역확산용 겔을 이용하여 측정한다. 결과는 하기 표 2에 나타낸다. 사용된 안티-α1-AGP 혈청, 안티-합토글로빈 혈청 및 안티-프리알부민 혈청은 면역시킨 래빗으로부터 통상적인 방법으로 제조한다. 안티-혈청과 이에 상응하는 오염 단백질 사이의 반응에 의해 형성된 침전 환영역의 표준 곡선은 제1 내지 3도와 같다.
표2에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 따른 조정된 알부민 용액 및 알부민 제제는 오염 단백질의 함량이 매우 감소된 것이다. 제1도 내지 제3도로부터 명백히 알 수 있듯이, 합토글로빈, α1-AGP 및 프리알부민의 검출 가능한 한계는 각각 6.5㎎/dl, 4㎎/dl 및 4㎎/dl이다.
본 발명은 이의 특정 양태를 언급하여 상세히 설명했지만, 당해 기술분야의 숙련자들에게는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형 및 수정이 가능하다는 것은 명백할 것이다.
Claims (10)
- 합토글로빈 또는 α1-AGP와의 상호작용에 의해 형성된 혈청 알부민의 응집물인 중합체를 혈청 알부민 함량을 기준으로 하여 3중량% 이하로 가지며, α1-AGP를 혈청 알부민 함량을 기준으로 하여 4㎎/dl 이하로 갖는 알부민 제제.
- 혈청 알부민 수용액을, 용액 속에 존재하는 합토글로빈 또는 α1-AGP를 제거하는 단계에 적용시킨 다음, 이어서 이 용액을 50 내지 70℃에서 5 내지 20시간 동안 열처리하여 바이러스를 불활성화시킴을 특징으로 하여, 알부민 제제를 제조하는 방법.
- 제2항에 있어서, 합토글로빈 또는 α1-AGP를 제거하는 단계가, 음이온 교환 그룹을 갖는 불용성 담체인 음이온 교환체를 사용하는 이온 교환 분리 및 친화성 크로마토그래피(affinity chromatography) 중의 한가지 이상의 방법으로 수행되는 방법.
- 제2항에 있어서, 특이적 친화성 물질로서, 합토글로빈의 경우 안티합토글로빈 항체 또는 헤모글로빈을 사용하고, α1-AGP의 경우 안티-α1-AGP 항체를 사용하는 친화성 크로마토그래피가 사용되는 방법.
- 제2항에 있어서, 합토글로빈과 α1-AGP 둘 다가 제거되는 방법.
- 제3항에 있어서, 음이온 교환체가, 디에틸아미노에틸(DEAE) 그룹, 4급 아미노 에틸(QAE) 그룹 및 4급 암모늄(Q) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온 교환 그룹을 갖는, 덱스트란, 아가로즈, 셀룰로즈, 폴리아크릴아미드 및 비닐중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 불용성 담체인 방법.
- 제3항에 있어서, 음이온 교환체 처리가 pH 4.9 내지 5.5의 조건하에 수행되는 방법.
- 혈청 알부민 수용액을, pH 4.9 내지 5.5의 조건하에 음이온 교환 그룹을 갖는 불용성 담체인 음이온 교환체를 사용하는 이온 교환 분리를 위한 단계에 적용시킨 다음, 이 용액을 50 내지 70℃에서 5 내지 20시간동안 열처리하여 바이러스를 불활성화시킴을 특징으로 하여, 알부민 제제를 제조하는 방법.
- 제12항에 있어서, 음이온 교환체가, 디에틸아미노에틸(DEAE) 그룹, 4급 아미노 에틸(QAE) 그룹 및 4급 암모늄(Q) 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 음이온 교환 그룹을 갖는, 덱스트란, 아가로즈, 셀룰로즈, 폴리아크릴아미드 및 비닐중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 불용성 담체인 방법.
- 제1항에 있어서, 합토글로빈을 혈청 알부민 함량을 기준으로 하여 6.5㎎/dl 이하로 가지며, 프리알부민을 혈청 알부민 함량을 기준으로 하여 4㎎/dl 이하로 갖는 알부민 제제.
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