KR100186824B1 - 알부민 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

알부민 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알부민 제제 중에서 알부민이 응집된 것으로 여겨지는 응집체 및 트랜스페린 등의 협잡 단백질이 잔존하는 문제를 해결하기 위하여 이루어진 것이며, 상기 응집체의 함량이 겔 여과분석법에 의해 측정된 바 검출 한계 이하인 알부민 제제, 및 맨시니(Macini) 법에 의해 측정된 바 트랜스페린의 함량이 검출 한계 이하인 알부민 제제를 제공함과 동시에 이의 제조방법으로서 혈청 알부민을 함유하는 수용액을 음이온 교환기로 처리한 후, 양이온 교환기로 처리하고 이어서 용액을 열 처리하는 방법을 제공하는 것이다.

Description

[발명의 명칭]
알부민 제제 및 이의 제조방법
[도면의 간단한 설명]
제1도 내지 제3도는 각각 단일 면역확산에 의해 측정된 α1-산성 당단백질, 하프토글로빈 및 트랜스페린 각각에 대한 표준곡선을 나타내는 그래프이다.
[발명의 상세한 설명]
[기술 분야]
본 발명은 알부민 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 응집체 및 오염 단백질(contaminating protein)의 함량이 감소된 혈청 알부민 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[배경 기술]
혈청중에서 매우 고농도로 발견되는 단백질인 혈청 알부민은 혈액의 삼투압을 유지시키고 이에 결합된 영양 물질 또는 대사산물을 운반하는 기능을 한다. 위에서 언급한 혈청 알부민을 함유하는 제제는, 예를 들면, 알부민의 상실 및 알부민 합성 기능 장해에 의해 야기되는 저알부민혈증 및 출혈성 쇼크의 치료에 사용된다. 통상적으로, 수용액 형태의 알부민 제제는 제제를 오염시킬 수 있는 바이러스를 불활성시키기 위해 열처리된다. 위에서 언급한 방법에 의해 제조된 시판중인 알부민 제제의 겔 여과분석의 결과는 응집체가 제제 중에 존재함을 나타낸다. 응집체(통상 중합체라 지칭되므로 이후 중합체라 함)는 위에서 언급한 열처리 전에는 거의 관찰되지 않는다. 따라서, 열처리시 가능하게는 열에 불안정한 오염 단백질의 작용하에서 알부민이 응집되는 것으로 추론할 수 있다. 시판중인 알부민 제제가 널리 안전하게 사용되어 왔으므로, 이들 중합체는 사람에게 무해한 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 중합체는 열변성 생성물이므로, 알부민 용액 중의 중합체의 함량을 최소화시키는 것이 바람직하다.
또한, 알부민은 트랜스페린과 같은 오염 단백질을 함유하며, 이의 물리화학적 특성은 알부민의 물리화학적 특성과 비교적 유사하다. 이들 오염 단백질은 분별과 같은 통상적인 방법에 의해 알부민으로부터 효율적으로 분리되기가 어려우므로, 이들 단백질에 의한 알부민 제제의 오염 문제가 존재한다.
[발명의 기술]
본 발명은 위에서 기술한 문제를 해결하기 위한 것이다. 집중적인 연구 결과, 본 발명자들은 고도로 정제하는 경우 트랜스페린을 포함하는 오염 단백질의 함량을 감소시키고 열 처리 후의 중합체 형성을 감소시킬 수 있다는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 중합체 및 오염 단백질의 함량이 감소된 알부민 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
위에서 기술한 문제를 해결하기 위해 고려되어진 본 발명의 알부민 제제는 겔 여과분석법에 의해 측정된 중합체의 함량이 검출 한계 미만이고 맨시니법(Mancini's method)에 의해 측정된 트랜스페린의 함량이 검출 한계 미만임을 특징으로 한다. 본 발명의 알부민 제제의 제조방법은 혈청 알부민을 함유하는 수용액을 우선 음이온 교환기로 처리하고, 양이온 교환기로 처리한 다음, 이어서 열처리함을 포함한다. 이러한 제조방법에서 알부민 함유 용액의 처리시 사용되는 음이온 교환기 및 양이온 교환기로서는 강염기성 음이온 교환기 및 강산성 양이온 교환기가 바람직하다.
본 발명의 제제의 주요 성분이며 본 발명의 제조방법에 있어 출발물질인 알부민의 공급원은 특별히 제한되지 않는다. 이의 예는 사람, 소 및 래빗과 같은 포유동물로부터 기원한 알부민이다. 특히, 사람 알부민을 사용할 수 있다 알부민을 제조하는 출발물질의 예로서 콘(Cohn)의 냉 알콜성 분별에 의해 수득된 분획 V를 사용할 수 있다.
본 발명의 알부민 제제는 위에서 기술한 혈청 알부민 분획 V를 적절한 정제수에 용해시키고, 이렇게 수득된 알부민 함유 수용액을 음이온 교환기로 처리한 다음, 양이온 교환기로 처리하고, 열처리함으로써 수득할 수 있다.
위에서 기술한 방법에서, 알부민 함유 수용액의 알부민 함량은 통상적으로 약 0.1 내지 30%(W/V, 달리 명시하지 않는 한 이후 동일하게 적용됨) 및 바람직하게는 약 1 내지 10%로 조정할 수 있다.
본 발명에 따라, 알부민 수용액을 우선 음이온 교환기로 처리함으로써 정제한다. 이로써 등전점이 알부민의 등전점 보다 낮은 오염 단백질(예: 하프토글로빈 및 α1-산성 당단백질)이 제거된다. 유용한 음이온 교환기로서는, 음이온 교환 그룹(예: 디에틸아미노에틸 그룹)을 갖는 한, 어떠한 불활성 담체도 사용될 수 있다. 이의 특정예는 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 음이온 교환기, 예를 들면, DEAE-세파로스(DEAE-Sepharose) 및 Q 세파로스(Q Sepharose)(각각 Pharmacia에서 제조됨), DEAE-토요퍼얼(DEAE-Toyopearl) 및 QAE-토요퍼얼(QAE-Toyopear1) (각각 Tosoh Corporation에서 제조됨) 및 A200 세룰로파인(A200 Cellulofine)(Seikagaku Corporation에서 제조됨) 음이온 교환수지를 포함한다. 오염 단백질 제거의 효율성 측면에서, Q-세파로스 또는 QAE-토요퍼얼과 같은 강염기성 음이온 교환기를 사용하는 것이 바람직하다.
음이온 교환기를 사용한 상기 처리는 알부민 수용액을 음이온 교환기와 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 음이온 교환기의 양은 알부민 함유 수용액 중의 오염 단백질의 함량 및 음이온 교환기의 성능에 따라 알부민 1g당 0.1 내지 5㎖, 통상 3㎖로 적절하게 조정할 수 있다. 이러한 처리는 컬럼 방법 또는 배취 방법에 의해 수행할 수 있다. 오염 단백질의 제거 효율성의 측면에서, 컬럼 방법이 바람직하다.
이러한 처리를 컬럼 방법에 의해 수행하는 경우, 위에서 언급한 알부민 수용액의 pH 값을 3 내지 6, 바람직하게는 4.5 내지 5.5로 조정하고, 이의 염 농도를 염화나트륨에 관해 0.001 내지 0.2M, 바람직하세는 0.001 내지 0.05M로 조정한다. 생성된 수용액은 완충액[(예. 0.02M 나트륨 아세테이트 완충액(pH 5.1)]으로 평형화시킨 음이온 교환기 컬럼에 통과시키고, 상기 완충액으로 전개시켜 흡착되지 않은 분획을 회수한다. 알부민의 변성을 억제하기 위해, 이러한 방법을 바람직하게는 저온(통상 10℃ 이하)에서 수행한다.
이러한 처리를 배취 방법에 의해 수행하는 경우, 음이온 교환기를 위에서 명시한 상태로 조정한 알부민 수용액에 가하여 이들 물질들을 접촉시킨다. 10℃ 이하의 온도에서 30분 내지 2시간 동안 교반한 후, 수용액을 예를 들면, 원심분리에 의해 음이온 교환기로부터 분리하고, 상층액을 회수한다.
필요할 경우, 음이온 교환기 처리에 의해 정제된 알부민 수용액의 pH 값 및 농도를 조정한다. 그 후, 이를 양이온 교환기로 처리함으로써 추가로 정제한다. 양이온 교환기 처리는 등전점이 알부민의 등전점보다 높은 트랜스페린과 같은 오염 단백질의 제거를 가능하게 한다. 양이온 교환기로서, 양이온 교환 그룹(예: 설포 그룹 또는 카복실 그룹)을 갖는 임의의 불용성 담체를 사용할 수 있다. 이의 특정예는 당해 기술 분야에서 통상 사용되는 양이온 교환기[예: SP-세파덱스(SP-Sephadex)(Pharmacia 제조원) 및 SP-토요퍼얼(SP-Toyopearl) 및 TSK겔 SP-5PW(TSKgelSP-5PW)(각각 Tosoh Corporation에서 제조)]이다. 오염 단백질의 제거 효율 측면에서, SP-세파덱스 또는 SP-토요퍼얼과 같은 강산성 양이온 교환기를 사용하는 것이 바람직하다.
양이온 교환기를 사용한 이러한 처리는 위에서 언급한 음이온 교환기 처리에 의해 정제된 알부민 수용액을 양이온 교환기와 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 양이온 교환기의 양은 알부민 함유 수용액 중의 오염 단백질의 함량 및 양이온 교환기의 성능에 따라 알부민 1g당 0.1 내지 5㎖, 통상 2㎖로 적절하게 조정할 수 있다. 이러한 처리는 컬럼 방법 또는 배취 방법에 의해 수행할 수 있다. 그러나, 오염 단백질의 제거 효율 측면에서 컬럼 방법이 바람직하다.
이러한 처리를 컬럼 방법에 의해 수행하는 경우, 위에서 언급한 알부민 수용액의 pH 값을 4.5 내지 6.5, 바람직하게는 5.5 내지 6.0으로 조정하고, 이의 염 농도를 염화나트륨에 관해 0.001 내지 0.2M, 바람직하게는 0.001 내지 0.05M로 조정한다. 그 후, 수용액을 완충액[예: 0.02M 나트륨 아세테이트 완충액(pH 5.5)]으로 평형화시킨 양이온 교환기 컬럼에 통과시키고, 완충액으로 전개시켜 흡착되지 않은 분획을 회수한다. 알부민의 변성을 억제하기 위해, 상기 방법을 저온(통상 10℃ 이하)에서 수행하는 것이 바람직하다.
이러한 처리를 배취 방법에 의해 수행하는 경우, 양이온 교환기를 위에서 명시한 상태로 조정한 알부민 수용액에 가하여 이들 물질들을 접촉시킨다. 10℃ 이하의 온도에서 30분 내지 2시간 동안 교반시킨 후, 수용액을 예를 들면, 원심분리에 의해 양이온 교환기로부터 분리하고, 상층액을 회수한다.
음이온 교환기 및 양이온 교환기를 사용하는 처리에 의해 정제된 알부민 수용액 중에 함유된 오염 단백질의 함량에 대해서, 하프토글로빈, 트랜스페린 및 α1-산성 당단백질의 양은 각각 검출 한계 미만이다.
오염 단백질의 함량이 음이온 교환기 및 양이온 교환기를 사용하는 위에서 기술한 처리에 의해 감소된 알부민 수용액의 농도를 적절한 수준으로 조절하고, 생성된 용액을 목적하는 형태의 제제로 제형화(예: 앰플내로 충전시킴)한 다음, 열처리한다. 이렇게 함으로서, 본 발명의 알부민 제제가 수득된다. 알부민 제제를 오염시킬 수 있는 바이러스를 불활성화시키기 위한 의도의 이러한 열처리는 알부민 농도가 5 내지 30%, 통상 5% 또는 20 내지 25%인 수용액 형태로 수행한다; 이러한 처리는 오염 바이러스를 불활성화시키기에 충분한 온도 및 이에 충분한 시간 동안 수행할 수 있다. 예를 들면, 50 내지 70℃, 바람직하게는 약 60℃에서 5 내지 20시간, 바람직하게는 약 10시간 동안 수행할 수 있다. 이러한 열 처리시, 알부민에 대한 하나 이상의 안정화제, 예를 들면, N-아세틸트립토판 나트륨 또는 나트륨 카프릴레이트를 필요할 경우, 가할 수 있다. 이들 알부민 안정화제는 제제중에 함유된 알부민 18당 20 내지 60㎎, 바람직하게는 40㎎의 비율로 사용할 수 있다.
이렇게 수득된 알부민 제제는 겔 여과분석법에 의해 측정된 중합체 함량이 검출 한계 미만이고 맨시니법에 의해 측정된 트랜스페린 함량이 검출 한계 미만인 것으로 나타났다.
본 발명의 알부민 제제는 통상의 제제에 선택되는 방법 및 용량과 동일한 방법 및 용량으로 사용할 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
제1도 내지 제3도는 각각 단일 면역확산에 의해 측정된 α1-산성 당단백질 하프토글로빈 및 트랜스페린 각각에 대한 표준곡선을 나타내는 그래프이다.
[본 발명을 수행하기 위한 최선의 방식]
본 발명을 다음의 비제한적인 실시예를 사용하여 추가로 예시할 것이다.
[실시예 1]
(1) 알부민 수용액의 제조
콘의 냉 알콜성 분별에 의해 수득된 분획 V의 페이스트(500g)를 냉 무균 증류수 2.0ℓ에 용해시키고, pH 값을 아세프산을 사용하여 4.6으로 조정한 다음, 약 1시간 동안 교반시킨다. 다음 용액을 약 -2℃에서 여과(필터: 0.45㎛)하고, 냉 무균 증류수 2.0ℓ를 추가로 가한다. 이의 pH 값을 1N 수산화나트륨을 사용하여 5.1로 조정함으로써 알부민 수용액을 수득한다.
(2) 음이온 교환기를 사용한 처리
컬럼(직경 5㎝ × 길이 18㎝)을 QAE-토요퍼얼(580㎖)로 패킹시키고, 0.5M 염화나트륨으로 완전히 세척한다. 이를 0.02M 나트륨 아세테이트(pH 5.1)를 사용하여 평형화시켜 음이온 교환기 컬럼을 형성시킨다. 처리(1)에서 수득된 알부민 수용액을 컬럼에 부하하고, 이 컬럼을 냉 0.02M 나트륨 아세테이트(pH 5.1, 2ℓ)로 세척한다. 통과한 액을 세척액과 합하여 이의 pH 값을 0.8M 탄산나트륨을 사용하여 5.5로 조정한다.
(3) 양이온 교환기를 사용한 처리
컬럼을 SP-토요퍼얼(400㎖)로 패킹시키고, 0.5M 염화나트륨으로 완전히 세척한다. 이를 0.02M 나트륨 아세테이트(pH 5.5)를 사용하여 평형화시켜 양이온 교환기 컬럼을 형성시킨다. 처리(2)에서 수득된 알부민 수용액을 컬럼에 통과시키고, 0.02M 나트륨 아세테이트(pH 5.5, 1.2ℓ)로 세척한다. 통과한 액을 세척액과 합한다. 혼합물을 투석시키고, 펠리콘을 사용하여 농축시켜 149의 흡광도 A280을 달성한다(알부민 농도: 28%).
(4) 열처리
상기 처리(3)에서 수득된 알부민 수용액에 안정화제의 수용액(용액 100㎖ 중 N-아세틸트립토판 5.55g 및 나트륨 카프릴레이트 3.89g 함유)을 알부민 수용액 10㎖당 1.2㎖의 비율로 가한다. 혼합물의 pH 값을 1N 수산화나트륨을 사용하여 6.89로 조정하고, 무균 여과시킨다. 알부민 농도를 25%로 조정하고, 분취량의 용액을 피펫을 사용하여 바이알 내로 취한다. 60℃에서 10시간 동안 열 처리한 후, 알부민 제제를 수득한다.
이렇게 수득된 본 발명의 알부민 제제를 겔 여과 분석법에 의해 중합체 함량에 대해 검사해보면 중합체는 전혀 검출되지 않는다. SP-토요퍼얼 처리 단계를 생략하는 것을 제외하고는 위에서 기술한 방법과 사실상 동일한 방법으로 제조된 다른 알부민 제제(이후, 대조 제제라 함)는 알부민 함량을 기준으로 하여 2.49중량%의 중합체 함량을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 알부민 제제중의 중합체 함량은 극히 낮다. 겔 여과 분석은 하기 조건하에서 수행한다.
(1) 샘플: 본 발명의 제제 및 대조 제제를 다음에 명시하는 완충액으로 50배 희석하고, 여과(필터: 0.45㎛)한다. 각각의 용액 20㎕를 붓는다.
(2) 컬럼: TSK겔G3000SW로 패킹된 컬럼(직경 7.8㎜ × 길이 30㎝, Tosoh Corporation 제조원)을 사용한다.
(3) 완충액: 0.1M KH2PO4/0.3M NaCl(pH 6.9)
(4) 유동속도: 1㎖/분
(5) 검출 파장: λ = 280㎚
(6) 장치 : 워터스 HPLC 시스템
위에서 수득된 본 발명의 제제 및 대조 제제중의 α1-산성 당단백질(α1-AG), 하프토글로빈(Hp) 및 트랜스페린(Tf)의 함량을 측정한다. 표 1에 결과를 나타내었다. 오염 단백질 함량은 단일 면역확산법(맨시니법)[참조: Mancini G. et at., Immunochemistry, Vol. 2, No. 3, 235-254 (1965)]에 의해 측정한다. 시험에서 사용되는 항 α1-산성 당단백질 혈청, 항하프토글로빈 혈청 및 항트랜스페린 혈청을 통상의 방법에 의해 면역 동물로서 래빗을 사용하여 각각 제조한다. 제1도 내지 제3도는 이들 항혈청으로부터 제조된 단일 면역확산 겔을 사용하여 형성시킨 오염 단백질에 각각 상응하는 침강 면적의 표준 곡선을 나타낸 것이다.
표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 알부민 제제중 α1-Ag, Hp 및 Tf의 함량은 각각 검출 한계 미만인데, 이는 탈부민 제제가 오염 단백질을 거의 함유하지 않는다는 것을 나타낸다. 제1도 내지 제3도가 명백히 나타내고 있는 바와 같이, α1-AG의 검출 한계는 4㎎/dl이고, HP의 검출한계는 6.5㎎/dl이며, Tf의 검출 한계는 2㎎/dl 이다.
표 1에서, DL은 검출 한계 미만을 의미한다.
[실시예 2]
음이온 교환기 처리 단계(2)에서 0.8M 탄산나트륨늘 사용하여 pH 값을 5.25로 조정하고, 양이온 교환기 처리 단계(3)에서 pH 값을 5.25로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 알부민 제제를 제조한다.
이렇게 수득된 알부민 제제중의 중합체의 함량 및 오염 단백질의 함량을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 측정한다. 그 결과로서, 중합체 함량은 검출 한계 미만이며, Hp, α-AG 및 Tf 함량은 검출 한계 미만이다.
[산업적 적용성]
본 발명의 알부민 제제는, 바이러스가 열 처리에 의해 불활성화되고, 중합체 함량이 낮으며 트랜스페린과 같은 오염 단백질의 함량이 극히 낮으므로, 안전성 및 안정성이 탁월하다.
본 발명의 알부민 제제의 제조방법은 알부민 수용액을 음이온 교환기 및 양이온 교환기로 처리하고, 이 수용액을 열처리함으로써 여러 가지의 등전점을 갖는 오염 단백질을 알부민 수용액으로부터 제거함을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해, 오염 단백질에 의해 야기되는 중합은 억제될 수 있으며, 중합체 및 오염 단백질의 함량이 감소되고 제제를 오염시킬 수 있는 바이러스가 불활성화된 알부민 제제가 수득된다.

Claims (3)

  1. 알부민 중합체가 하기 조건의 겔 여과 분석에 의해 검출되지 않는 알부민 제제: (1) 샘플: 알부민 농도가 25%로 조절되어 있으며, 하기 3)의 완충액으로 50배 희석시켜 제조한 용액 20㎕; (2) 컬럼: TSK겔G3000SW[TSKgelG3000SW; Tosoh Corporation사 제조]; (3) 완충액: 0.1M KH2PO4/0.3M NaCl(pH 6.9); (4) 유동속도: 1㎖/분; (5) 검출 파장: λ = 280㎚; 및 (6) 장치 : 워터스 HPLC 시스템(Waters HPLC system).
  2. 하기 조건의 맨시니법(Macini's method)에 의해 측정된 트랜스페린의 함량이 2㎎/dl 미만인 알부민 제제: (1) 장치 : 혈장 단백질 측정용 면역확산판; (2) 시약 : 통상의 방법에 따라 α1-산성 당단백질, 하프토글로빈 및 트랜스페린을 포함하는 각종 오염 단백질을 사용하여 토끼를 면역화시킴으로써 제조된 항혈청; (3) 조건 : 실온에서 48시간 반응시킴.
  3. 혈청 알부민을 함유하는 수용액을 음이온 교환기로 처리하고, 양이온 교환기로 처리한 다음, 이 용액을 열처리함을 포함하는, 알부민 제제의 제조방법.
KR1019910700176A 1989-06-15 1990-06-15 알부민 제제 및 이의 제조방법 KR100186824B1 (ko)

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