KR0179986B1 - 광학적 활성의 피리도벤즈옥사진 유도체 - Google Patents

Abstract

상기식에서, R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1내지 6의 할로겐화된 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시 알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹이고;

R³은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 아실그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로겐-치환되거나 또는 비치환된 알킬옥시카보닐 그룹, 페닐메틸옥시카보닐 그룹, 또는 페닐 잔기가 할로겐 원자, 니트로 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 치환되는 페닐메틸옥시카보닐 그룹이며; R⁴는 β-배열의 메틸 또는 플루오로메틸 그룹이고; R⁵는 수소원자, 아미노그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 또는 할로겐 원자이며; X는 불소원자 또는 염소원자인 상기 일반식(Ⅰ)의 광학적 활성의 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이의 염에 대해 기술되어 있다. 이들 화합물은 광범위한 살균 스펙트럼 및 강력한 살균 활성을 나타내며 개선된 친유성을 갖는다.

Description

[발명의 명칭]

광학 활성 피리도벤즈옥사진 유도체

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 사람과 동물용 약제 및 어류(fishery)용 약제로서 유용한 항미생물 화합물에 관한 것이다.

피리돈카복실산 유형의 합성 항미생물제와 관련하여, 이의 퀴놀린 주쇄의 7-위치(또는 피리도벤즈옥사진 주쇄의 10-위치)의 치환제는 항미생물 활성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 각종 그룹들이 7-위치의 치환제로서 제안되어 있다. 특히, 7-위치에서 3-아미노피롤리디닐 그룹을 갖는 피리돈카복실산 유도체가 그람-양성균 및 그람-음성균 모두에 대해 강력한 항미생물(antimicrobial) 활성 및 광범위한 항미생물 스펙트럼을 나타내는 것으로 공지되어 있다.

3-아미노피롤리디닐 그룹 및 피리도벤즈옥사진 주쇄로 이루어진 피리돈카복실산 유도체는 친유성(lipophilic property)이 낮은 것으로 믿어지며, 이의 약제역학(pharmacokinetic) 특성은 양호하지 못한데, 이것은 아마도 장관에서의 흡수가 나쁘기 때문이다.

본 발명의 목적은 친유성이 개선되는 동시에 그람-양성균을 포함하여 광범위한 세균에 대해 탁월한 항미생물 활성을 나타내는 3-아미노피롤리디닐-치환된 피리도벤즈옥사진 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 광범위하게 연구한 결과, 본 발명의 전술한 목적이 아미노 그룹이 결합되어 있는 탄소원자에 인접한 탄소 원자가 알킬 그룹으로 이(2)-치환된 3-아미노피롤리디닐 치환제, 즉, 다음 일반식의 광학 활성 4-아미노-3, 3-디알킬-치환된 피롤리디닐 그룹을 갖는 광학적 활성의 피리도 벤즈옥사진 유도체에 의해 성취됨을 밝혀냈다.

상기식에서, R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화된 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹이다.

본 발명에 따른 화합물에는 이의 부제 탄소원자로 인해 입체 이성체로서 존재하는 각각의 부분입체이성체도 당연히 포함된다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 광학 활성 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이의 염을 제공한다.

상기식에서, R¹및 R²는 위에서 정의한 바와 같고; R³은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 2 내지 7의 아실그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로겐-치환되거나 치환되지 않은 알킬옥시카보닐 그룹, 페닐메틸옥시카보닐 그룹, 또는 페닐 잔기가 할로겐 원자, 니트로 그룹 또는 메톡시그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸옥시카보닐 그룹이며; R⁴는 β-배열의 메틸 또는 플루오로메틸 그룹이고; R⁵는 수소 원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 또는 할로겐 원자이며; X는 불소원자 또는 염소원자이다.

일반식(Ⅰ)에 있어서, R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 각각 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 (예 : 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹); 탄소수 1 내지 6의 할로겐화된 알킬 그룹(예 : 플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 및 클로로에틸 그룹); 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹(예 : 하이드록시메틸 그룹, 하이드록시에틸 그룹 및 하이드록시프로필 그룹); 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 (예 : 메톡시메틸 그룹, 에톡시메틸 그룹 및 프로폭시메틸 그룹)이다. 더욱 바람직하게는 R¹및 R²는 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹 및 할로겐화된 알킬그룹이다. 가장 바람직하게는 R¹및 R²는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 플루오로메틸 그룹 및 하이드록시메틸 그룹이다.

R³은 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(예 : 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 및 부틸 그룹), 아실 그룹(예 : 아세틸 그룹, 벤조일 그룹 및 클로로 아세틸 그룹), 3급-부톡시카보닐옥시 그룹, 2, 2, 2-트리클로로 에톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹, 및 페닐메틸옥시 카보닐 그룹(예 : p-니트로벤질옥시카보닐 그룹)이다. 보다 바람직하게는, R³은 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 프로필 그룹이며 그중에서 수소원자가 가장 바람직하다.

R⁴는 메틸 그룹 또는 플루오로메틸 그룹이며 바람직하게는 메틸 그룹이다. R⁴가 결합된 탄소원자는 부제 탄소원자이다. 이 부제 탄소원자가 β-배열로 존재하는 경우 보다 강력한 항미생물 활성을 발휘할 것으로 여겨진다. 이러한 경우에 있어서는, 절대 배열은 (S)-배열 (여기에서, R⁴는 메틸 그룹이다) 및 (R)-배열 (여기에서, R⁴는 플루오로메틸그룹이다.)

R⁵는 수소원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹 또는 할로겐 원자이며 바람직하게는 수소원자이다.

X는 불소원자 또는 염소원자이며, 바람직하게는 불소원자이다.

본 발명의 화합물은 피리도벤즈옥사진 주쇄의 10-위치에서 4-아미노-3, 3-디알킬-치환된 피롤리디닐 그룹을 가짐을 특징으로 한다. 4-아미노-3, 3-디알킬피롤리디닐 그룹의 특정 예로는 각각 광학 활성 4-아미노-3, 3-디메틸피롤리디닐 그룹, 4-아미노-3-에틸-3-메틸피롤리디닐 그룹, 4-아미노-3, 3-비스(플루오로메틸)피롤리디닐 그룹, 및 4-아미노-3,3-비스(하이드록시메틸)피롤리디닐 그룹을 들 수 있으며, 이들 중에서 4-아미노-3, 3-디메틸피롤리디닐 그룹이 특히 바람직하다.

이들 4-아미노-3, 3-디알킬피롤리디닐 그룹은 아미노그룹이 결합된 부제 탄소원자에 기인한 입체이성체를 생성시킨다. 아미노 그룹이 결합된 탄소에서의 입체 배열은 발휘되는 항미생물 활성의 관점에서 보아 (S)-배열이 바람직하다. 반면, 피리돈벤즈옥사진 주쇄에 있어서, R⁴가 결합된 탄소원자는 부제 탄소원자이다. 이 부제 탄소원자에서의 치환제 R⁴는 β-배열일때 보다 높은 항미생물 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 화합물은 각각 부제 탄소 원자를 2개 이상 함유한다. 즉, 각각의 화합물에 대해 부분입체 이성체를 포함하여 입체이성체가 4개 이상 존재한다. 합성 항미생물제로서 사용하기에는, 대부분 이들 입체이성체의 이성체 혼합물 보다는 한 입체이성체만을 포함하는 화합물이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 염기의 존재하에 용매중에서, 9, 10-디플루오로-2, 3-디하이드로-3(S)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 또는 이의 디플루오로보레이트(즉, 6위치에서 COOH 대신에 -C(=O)O-BF₂잔기를 갖는 화합물)를 4-아미노-3,3-디알킬피롤리딘과 반응시켜 합성할 수 있다.

디플루오로보레이트는 미합중국 특허 제 5,053, 407 호에 기술된 바와 같이 상응하는 유리 카복실산 및 적합한 보란 트리플루오라이드 화합물( 예 : 보란 트리플루오라이드 에테르 착체)로부터 쉽게 제조할 수 있다.

4-아미노-3, 3-디알킬-피롤리딘을 도입시키는 반응은 일반적으로 산 포착제(scavenger)의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 산 포착제로는 유기 염기 및 무기 염기를 들수 있으며, 일반적으로는 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

유기 염기에는 바람직하게는 3급 아민이 포함된다.

적합한 3급 아민의 특정예로는 트리알킬 아민(예 : 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 트리부틸아민); 아닐린(N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린); 및 헤테로사이클릭 화합물(예 : N-메틸모르폴린, 피리딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘)을 들 수 있다.

사용가능한 무기 염기에는 리듐, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염(예 : 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 탄산 수소 나트륨 및 탄산수소칼륨)을 들 수 있다.

반응물의 한 성분으로서 사용되는 4-아미노-3, 3-디알킬피롤리딘은 또한 산 포착제로서 작용하기 위해 반응에 필요한 당량의 2배이상의 양으로 사용할 수 있다.

본 반응에 사용할 수 있는 용매는 반응에 대해 불활성인한 특정하게 제한되지는 않으며 예를 들면 아세토니트릴; 아미드(예 : N,N-디메틸포롬아미드, N-메틸-2-피룰리돈 및 N,N-디메틸아세트아미드); 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌); 비양성자성 극성 용매(예 : 디메틸 설폭사이드 및 설포란); 저급알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아밀알콜, 이소아밀 알콜, 사이클로헥실 알콜 및 3-메톡시 부탄올); 및 에테르(예 : 디옥산, 디메틸 셀로솔브, 디에틸 셀로솔브 및 디글라임)이다. 수용성 용매를 수성 용매로서 사용할 수 있다.

이러한 경우에는 산 포착제로서 유기 염기를 사용할 것을 권한다.

반응 온도는 실온 내지 약 180℃이다. 반응은 약 10분 내지 약 48시간 내에 완료되며 일반적으로는 약 30분 내지 약 30시간이면 완료된다.

도입시킬 4-아미노-3, 3-디알킬피롤리딘이 이의 피롤리딘 환상에서 보호된 그룹을 함유하는 경우 보호 그룹은 반응후에 보호 그룹에 따라 선택된 통상의 방법으로 제거시킬 수 있다.

4-아미노-3, 3-디알킬피롤리딘, 예를 들면, 4-아미노-3, 3-디메틸피롤리딘은 후술되는 참조실시예에 따라 합성할 수 있으며, 또한 하기 반응도식에 따라 수득할 수 있다 :

6-위치의 카복실 그룹이 붕산염화된 디플루오로보레이트를 개시 화합물로 사용하는 경우, 생성된 생성물을 물 및 알콜과 같은 양성자성 물질로 처리함으로써 유리 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 생성물을 산 포착제의 존재 또는 부재하에서 트리에틸아민 존재하에 에탄올로 처리한다.

생성된 일반식(Ⅰ)의 피리돈 카복실산 유도체는 재결정화, 재침전, 활성탄에 의한 처리, 크로마토그래피, 또는 이와 유사한 방법을 단독으로 또는 혼합하여 사용함으로써 정제시킨다.

본 발명에 따르는 4-아미노-3, 3-디알킬피롤리디닐 그룹을 갖는 피리돈카복실산 유도체는 알킬 그룹이 없는 아미노 피룰리디닐 그룹을 갖는 상응하는 화합물 보다 개선된 친유성을 가지며 따라서, 경구 투여를 통해 충분히 흡수되리라 예측되며, 따라서 보다 우수한 항미생물 활성을 명백히 나타낸다.

본 발명에 따르는 피리돈카복실산 유도체는 유리 화합물, 이의 산 부가염 또는 이의 카복실 그룹의 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 산 부가염의 예로는 염산염, 황산염, 질산염, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드 및 인산염과 같은 무기산염; 아세테이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트 및 락테이트와 같은 유기산염을 들 수 있다.

카복실 그룹의 염의 예로는 무기염 및 유기염을 들수 있으며, 이의 예로는 알칼리 금속염(리튬염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은), 알칼리 토금속염(마그네슘염 및 칼슘염), 암모늄염, 트리에틸아민염, N-메틸글루카메이트 및 트리스(하이드록시에틸)아미노메탄염을 들 수 있다.

피리도벤즈옥사진-6-카복실산 유도체의 카복실 그룹의 유리 화합물, 산부가염 및 염들은 수화물로서 존재할 수 있다.

반면, 카복실 잔기가 에스테르인 피리도벤즈옥사진-6-카복실산 유도체가 합성 중간체 또는 프로드러그로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시 알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 및 페닐 에스테르가 합성 중간체로서 유용하다.

프러드러그로서 유용한 에스테르는 생체내에서 쉽게 절단되어 유리 카복실산을 생성하는 에스테르이다. 따라서, 예를 들면, 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐옥시 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르, 5-치환된-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일-메틸 에스테르 및 (3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르와 같은) 각종 옥소알킬 에스테르가 적합하다.

본 발명의 화합물은 강력한 항미생물 활성을 가지며, 따라서 사람과 동물용 약제, 어류용 약제, 농업용 화학물질 또는 식품 방부제로서 사용할 수 있다.

사람에게 사용하는 약제의 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 투여량은 성인의 경우 1일 500mg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg 이다. 동물용 약제로서 투여되는 양은 1일 체중 1kg 당 1 내지 200mg 이며 바람직하게는 5 내지 100mg이다. 1일 투여량은 목적하는 용도 (치료용 또는 예방용), 치료할 사람 또는 동물의 종류, 크기 또는 나이, 병원체의 종류, 발현된 치료를 요하는 중상 등과 같은 인자에 따라 조정해야 한다.

위에서 언급한 1일 투여량은 1일 1 내지 4회로 분할 투여할 수 있다. 병원체 또는 발현된 증상의 정도에 따라 위에서 언급한 양을 벗어날 필요가 있을 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 상당히 광범위한 스펙트럼의 각종 감염성 질병의 병원체에 대해 활성을 가지며 이러한 병원체에 의해 야기된 질병을 예방, 완화 및/또는 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물이 효과를 발휘하는 박테리아 또는 박테리아-유사체의 예로는 스타파일로콕커스(Staphylococcus)종, 스트렙토콕커스 파이로겐(Streptococcus pyrogene), 스트렙토콕커스 해몰라이틱커스(Streptococcus haemolyticus), 스트렙토콕커스 페칼리스(Streptococcus fecalis), 스트렙토 콕커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 펩토스트렙토 콕커스(Peptostreptococcus)종, 네이스세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae). 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터(Citrobacter)종, 쉬겔라(Shigella)종, 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터(Enterobactor)종, 세라티아(Serratia)종, 프로테어스(Proteus)종, 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 아시네토박터(Acinetobactor)종, 캄파일로박터(Campylobacter)종 및 클라마이도준 트라코마티스(Chlamydozoon trachomatis)를 들수 있다.

이러한 병원체에 의해 야기된, 본 발명의 화합물에 의해 예방, 완화 또는 치료될 수 있는 질병에는 모낭염, 절, 절창증, 옹, 단독, 봉와직염, 임파관염/임파선염, 표저, 피하 농양, 한선염, 집족성 좌창, 감염성 죽종, 항문주위의 농양, 유선염, 상해, 화상 또는 외상후의 표재성 2차 감염, 인후염, 급성 기관지초염, 편도염, 만성 기관지초염, 기관지확장증, 범발성 전신성기관지초염, 만성 호흡계 질환의 2차 감염, 폐염, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 부속기염, 자궁내 감염, 바르톨린선염, 안건염, 맥립종, 누낭염, 검선염, 각막악취성궤양, 중이염, 정맥동염, 치주증, 치관주위염, 하악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염 및 피부 감염을 들 수 있다.

또한 본 발명에 따른 화합물은 또한 에스케리키아(Escherichia)종, 살모넬라(Salmonella)종, 파스퇴렐라(Pasturella)종, 헤모필루스(Haemophilus)종, 보르데텔라(Bordetella)종, 스타파일로콕커스(Staphylococcus)종, 및 마이코플라스마(Mycoplasma)종의 속(genera)에 속하는 동물질병의 각종 병원체에 대해 유효하다.

이러한 동물 질병의 예로는 대장균증, 풀로륨 (Pullorum)질병, 조류 파리티푸스균감염증, 가금 콜레라, 감염성 비염, 포도상구균감염증 및 마이코플라스마균감염증과 같은 가금류의 질병; 대장균증, 살모넬라균감염증, 파스퇴렐라균감염증, 헤모필루스균감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염 및 마이코플라스마균감염증과 같은 돼지의 질병; 대장균증, 살모넬라균감염증, 출혈성 패혈증, 마이코플라스마균 감염증, 소의 접촉감염성 흉막폐염 및 소의 유선염과 같은 소의 질병; 대장균성 패혈증, 살모넬라균감염증, 출혈성 패혈증, 자궁(축)농증 및 방광염과 같은 개의 질병; 출혈성 흉막염, 방광염, 만성 비염 및 헤모필루스균감염증과 같은 고양이의 질병; 및 세균성 엔트리틱(entritic) 및 마이코플라스마증과 같은 새끼 고양이의 질병을 들 수 있다.

활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 제제의 투여 형태는 투여 경로에 따라 적절하게 선택할 수 있으며 통상적인 제조 방법으로 제조할 수 있다. 경구 투여용 투여형태의 예로는 정제, 산제, 입제, 캡슐제, 액제, 시럽제, 엘릭서제 및 유성 또는 수성 현탁액을 들 수 있다.

주사가능한 제제는 안정화제, 방부제 및 가용화제와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 이들 부형제를 함유할 수 있는 주사가능한 용액은, 예를 들어, 앰풀 및 바이알 용기내로 도입시켜 예를 들면 동결건조법에 의해 고체화시켜 사용시에 용해되는 고체 제제를 제조할 수 있다. 용기는 단일 투여량 또는 다수 투여량을 함유할 수 있다.

국소 제제에는 액제, 현탁액, 유제, 연고제, 곌제, 크림제, 로션제 및 스프레이제가 포함된다.

고체 제제는 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡착제 및 윤활제와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다.

액체 제제에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이 액체 제제는 현탁제, 유화제 안정화제 및 방부제와 같은 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 동물에게도 경구 또는 비경구용 동물용 약제로서 투여할 수 있으며 이들 약제는 사료 또는 물과의 혼합물 형태로 투여할 수 있다. 동물용 약제 또는 첨가제용 제제는 선행기술분야의 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있으며 이러한 제제에는 산제, 미세 과립제, 입제, 가용화된 산제, 시럽제, 액제 및 주사제가 포함된다.

다음 실시예는 제형의 실시예이며, 이는 단지 예시를 위한 것이며 결코 제한하려는 것은 아니다.

[제형 실시예 1]

캡슐제

실시예 1의 화합물 100.0mg

옥수수 전분 23.0mg

칼슘 카복시메틸 셀룰로오즈 22.5mg

셀룰로오즈 3.0mg

스테아르산 마그네슘 1.5mg

총 : 150.0mg(캡슐제 1개당)

[제형 실시예2]

액제

실시예 1의 화합물 1 내지 10g

아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g

에틸 p-하이드록시벤조에이트 0.1g

정제수 88.9 내지 98.4g

총 : 100g

[제형 실시예 3]

사료와의 혼합용 산제

실시예 1의 화합물 1 내지 10g

옥수수전분 98.5 내지 89.5g

경질 무수 규산 0.5g

총 : 100g

본 명세서로 본 발명의 바람직한 양태를 설명하고 기술하나, 이로 제한되는 것은 아니라는 것이 이해될 수 있을 것이다.

다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하나, 이의 범위를 제한하려는 것은 결코 아니다.

항미생물 활성을 일본 화학 요법학회(Japan Society of Chemotheraphy)가 명시한 방법[참조: Chemotherapy 29(1), 76(1981)]가 분석한다. 항미생물 활성의 표에 이어, 다양한 스피로 환-함유 사이클릭 아민 유도체, 퀴놀론 환의 합성을 위한 중간체 화합물, 및 다양한 스피로 화합물의 합성을 위한 반응도식이 기재되어 있다.

[참조 실시예 1]

N-[1-(R)-페닐에틸]-3-옥소부탄아미드

무수메틸렌 클로라이드 15ml 중의 디케톤 21g의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드 85ml 중의 (R)-D-(+)-페닐에틸아민 31g의 용액에 얼음으로 냉각시키면서 교반하면서 적가한다. 적가하는 동안 반응 혼합물의 최대 온도는 15℃에 달한다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 53.7g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.48 (3H, d, j=5.4Hz), 2.24(3H, s), 3.40(2H, S), 5.14(1H, q, J=5.4Hz), 7.35(5H, s).

[참조 실시예 2]

2.2-디메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-3-옥소부탄아미드

무수 N,N-디메틸포름아미드 250ml중의 N-[1-(R)-페닐에틸]-3-옥소부탄아미드 48.5g의 용액에 메틸 요오다이드 84g을 가하고, 얼음으로 냉각시키면서 탄산 칼륨 65.3g을 이에 가한 후, 실온에서 1주일 동안 교반한다. 반응의 개시로부터 72시간 후에, 메틸 요오다이드 10g 및 탄산 칼륨 35g을 가한다. 반응이 개시된 지 144시간 후에, 메틸 요오다이드 10g을 추가로 가한다. 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 여액의 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사에 물 100ml를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 400ml로 추출한다.

추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물의 조 결정 50g을 수득한다. 조 결정을 이소프로필 알콜로 세척하여 정제된 생성물 33g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.50 (3H, d, J=5.4Hz), 2.17 (3H, s), 5.08 (1H, q, J=5.4Hz), 6.18 (1H, brs), 7.32 (5H, s).

[참조 실시예 3]

2-메틸-2-[1-메틸-1-[N-(R)-1-페닐에틸]카바모일]에틸-1,3-디옥솔란

벤젠 220ml에 2,2-디메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-3-옥소부탄아미드 11.65g을 용해시키고, 이 용액에 에틸렌 글리클 18g 및 p-톨루엔설폰산 1g을 가한다. 생성된 물을 딘-스탁(Dean-Stark) 기구를 사용하여 제거하면서, 혼합물을 환류하에서 3일 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 50ml에 붓고, 진탕시킨다.

유기층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 15.2g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.50 (3H, d, J=5.4Hz), 3.95(4H, s), 5.12 (1H, q, J=5.4Hz), 7.12 (1H, brs.), 7.32 (5H, s).

[참조 실시예 4]

2-브로모메틸-2-[1-메틸-1-[N-(R)-1-페닐에틸]카바모일]에틸-1,3-디옥솔란

무수 1,4-디옥솔란 400ml에 2-메틸-2-[1-메틸-1-[N-(R)-1-페닐에틸]카바모일]에틸-1,3-디옥솔란 37.68g을 용해시키고, 여기에 브롬 22g을 실온에서 적가한 후, 4시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 제거하고, 잔사에 클로로포름 500ml를 가한다. 클로로포름층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 5% 나트륨 티오설페이트 수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 45.2g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.24 (3H, d, J=3.6Hz), 1.42(3H, s), 1.54 (3H, s), 3.58 (2H, ABq, J=10.8Hz), 3.90-4.50 (4H,m), 5.05 (1H, q, J=3.6Hz), 7.00 (1H, brs), 7.30 (5H, s).

[참조 실시예 5]

9,9-디메틸-8-옥소-7-[1-(R)-페닐에틸]-7-아자-1,4-디옥사스피로[4,4]노난

무수 N,N-디메틸포름아미드 150ml에 2-브로모메틸-2-[1-메틸-1-[N-(R)-1-페닐에틸]카바모일]에틸-1,3-디옥솔란 45.25g을 용해시키고, 여기에 60% 수소화나트륨 6.5g을 빙냉하에서 가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 300ml에 붓고, 벤젠 600ml로 추출한다.

추출물을 물 및 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 용출제로서 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(용적비, 3:1)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 350g으로 충전됨)에 의해 정제한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고, 이로부터 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 18.23g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.18 (3H, d, J=4.0Hz), 1.50 및 1.58(각가 3H, s), 3.04 (2H, ABq, J=10Hz), 3.75-4.10 (4H,m), 5.60 (1H, q, J=4Hz), 7.32 (5H, s).

[참조 실시예 6]

3,3,-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘-2,4-디온

아세톤 250ml에 9,9-디메틸-8-옥소-7-[1-(R)-페닐에틸]-7-아자-1,4-디옥사스피로-[4,4]노난 18.23g을 용해시키고, 이 용액에 염산 70ml 및 p-톨루엔설폰산 20g을 가한다. 혼합물을 환류하에서 20시간 동안 가열한다. 반응의 개시로부터 7시간 후에, p-톨루엔설폰산 20g을 이 반응 혼합물에 가한다. 반응후에 혼합물로부터 아세톤을 감압하에서 제거하고, 잔사를 클로로포름 400ml로 추출한다.

클로로포름층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 용출제로서 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (용적비, 4:1)을 사용하여 실리카겔 (350g) 컬럼 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고, 이로부터 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 11.85g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.20 및 1.26 (각각 3H, s), 1.60 (3H, d, J=7.2Hz), 3.60 (2H, ABq, J=16Hz), 5.80 (1H, q, J=7.2Hz), 7.32 (5H, s).

[참조 실시예 7]

3,3,-디메틸-4-하이드록시이미노-1-[1-(R)-페닐에틸]-피를리딘-2-온

에탄올 100ml에 3,3-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘-2,4-디온 11.85g을 용해시킨다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 8g 및 트리에틸아민 45ml를 가하고, 1시간 동안 환류한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사에 클로로포름 300ml를 가한다. 클로로포름 용액을 10% 시트르산 수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 11.5g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.30 및 1.34 (각각 3H, s), 1.58 (3H, d, J=7.2Hz), 3.90 (2H, ABq, J=16.2Hz), 5.65 (1H, q, J=7.2Hz), 7.36 (5H, s).

[참조 실시예 8]

4-아미노-3,3-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘-2-온

메탄올 300ml에, 3,3-디메틸-4-하이드록시이미노-1-[1-(R)-페닐에틸]-피를리딘-2-온 11.5g을 용해시키고, 메탄올로 세척한 라니 니켈 약 20ml을 이 용액에 가한다. 환원을 가지형 플라스크에서 실온에서 16시간 동안 수행한다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액의 용매를 감압하에서 제거한다.

잔사를 용출제로서 클로로포름과 메탄올의 혼합물(용적비, 30:1)을 사용하여 실리카겔(400g) 컬럼 크로마토그래피하여, 분획 1 (극성이 낮은 물질) 3.75g 및 분획 1과 분획 2 (극성이 높은 물질)의 혼합물 10.2g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (극성이 낮은 화합물): 0.95 및 1.18 (각각 3H, s), 1.52 (3H, d, J=7.2Hz), 2.40-2.55 (1H, m), 3.00-3.50 (2H, m), 5.52 (1H, q, J=7.2Hz), 7.30 (5H, s).

[참조 실시예 9]

4-아미노-3,3-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘

무수 테트라하이드로푸란 150ml에 참조 실시예 8(극성이 낮은 4-아미노-3,3-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘-2-온)에서 수득한 분획 13.7g을 용해시키고, 여기에 수소화 알루미늄리튬 2g을 얼음으로 냉각시키면서 이에 천천히 가한 후, 환류하에서 13시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물에 물 2ml, 15% 수산화나트륨 수용액 2ml 및 물 6ml를 순서대로 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다.

불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 용매를 여액으로부터 감압하에 제거하여, 표제 화합물 3.69g을 수득한다. 이렇게 하여 회수한 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음의 반응에 사용한다.

[참조 실시예 10]

4-3급-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘

무수 테트라하이드로푸란 40ml에 참조 실시예 9에서 수득한 4-아미노-3,3-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘 3.69g을 용해시키고, 여기에 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-페닐 아세토니트릴(BOC-ON) 4.92g을 빙냉하에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동아 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사에 에틸 아세테이트 100ml를 가한다. 혼합물을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 3회 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 용출제로서 1% 및 5% 메탄올-함유 클로로포름을 사용하여 실리카겔 (200g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 4.32g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s) 및 1.16 (3H, s), 1.40 (3H, d, J=7.2Hz), 1.52(9H, s), 2.00-3.62 (5H, m), 3.85-4.10 (1H, m), 4.90 (1H, brs), 7.38 (5H, s).

[참조 실시예 11]

4-3급-부톡시카보닐아미노-3, 3-디메틸피롤리딘

에탄올 90ml에 4-3급-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-1-[1-(R)-페닐에틸]-피롤리딘 4.32g을 용해시키고, 여기에 10% 탄소-상-팔라듐 4g을 가하여, 텅스텐 램프로 조사시켜 가열하면서 4atm의 수소압하에서 환원시킨다. 약 7시간 후에, 촉매를 여과제거하고, 여액의 용매를 감압하에서 제거한다.

잔사에 에틸 아세테이트 200ml를 가한 후, 10% 시트르산 수용액으로 2회 세척한다. 시트르산 수용액층에 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성 (pH 약 10)으로 되게한 후, 클로로포름 200ml로 추출한다. 추출물을 무수 황산 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물 2.5g을 수득한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ : 0.98 및 1.08(각각 3H, s), 1.48 (9H, s), 2.30-4.00 (6H, m), 4.50 (1H, brs).

[실시예]

10-(4-아미노-3,3-디메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카복실산

무수 디메틸 설폭사이드 3ml에 9,10-디플루오르-2,3-디하이드로-3-(S)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 디플루오로보론 킬레이트 493.5mg을 현탁시킨다. 이 현탁액에 참조실시예 11에서 수득한 4-3급-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-피롤리딘 800mg 및 트리에틸아민 0.5ml를 실온에서 가한 후, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉시키면서 물을 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 모으고, 물로 세척한다. 결정을 90% 메탄올 30ml에 용해 시키고, 트리에틸아민 4ml를 이에 가한 후, 약 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압하에서 제거한다. 이 잔사에 농 염산 5ml를 가한 후, 실온에서 약 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 세척하고, 수성층을 50% 및 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조정한 후, 클로로포름 100ml로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨을 통해 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물의 조 결정 약 500mg을 수득한다. 조 생성물을 소량의 수성 암모니아를 함유하는 에탄올 중에서 재결정화시키고, 이와 동시에 활성탄으로 처리하여 결정 337mg을 수득한다.

융점 : 263 내지 268℃ (분해)

C₁₉H₂₂H₃O₄F에 대하 원소분석 :

계산치 (%) : C 60.79; H 5.91; N 11.19,

실측치 (%) : C 60.59; H 5.84; N 10.99.

[시험 실시예]

실시예 1의 화합물 및, 비교를 위해, 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사진-6-카복실산의, 아래에 기재된 다양한 시험 유기체에 대한 항균 활성을 일본 화학요법 학회가 명시한 방법[참조: Chemotherapy 29 (1), 76 (1981)]에 따라 측정하고, 수득한 최소 억제 농도(㎍/ml)를 하기 표 1에 나타낸다:

본 발명을 이의 특정 실시예를 참조로 하여 상세히 기술하였으나, 본 분야의 숙련인이 이의 취지 및 범위를 이탈함 없이 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있다는 것은 명백하다.

Claims (3)

1. 하기 일반식(I)의 광학_활성_피리도벤즈옥사진 유도체 및 이의 염:

   상기식에서, R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹이고; R³은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 아실 그룹, 탄소수 2 내지 7의 할로겐-치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬옥시카보닐 그룹, 페닐메틸옥시카보닐 그룹 또는 페닐 잔기가 할로겐 원자, 니트로 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 치환된 페닐메틸옥시카보닐 그룹이며; R⁴는β-배열의 메틸 또는 플루오로메틸 그룹이고; R⁵는 수소원자, 아미노그룹, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹 또는 할로겐 원자이며; X는 불소원자 또는 염소원자이다.
2. 제1항에 있어서, R¹및 R²가 각각 메틸 그룹인 광학_활성_피리도벤즈옥사진 유도체 또는 이의 염.
3. 제1항에 있어서, 10-(4-아미노-3,3-디메틸-1-피롤리디닐)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산인 일반식(I)의 광학 활성 피리도벤즈옥사진 유도체.