KR0178796B1 - 외용산제 - Google Patents

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스즈끼 다다시
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Abstract

본 발명은 사이클릭 AMP 유도체와 흡수성 분말 물질을 함유하고, 피부질환에 유용하며, 약제의 방출이 제어될 수 있는 외용산제에 관한 것이다.

Description

외용산제
본 발명은 사이클릭 AMP 유도체를 함유한 외용산제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이클릭 AMP를 유효성분으로 함유하고, 여기에 흡수성 분말 물질을 첨가함으로서, 습윤형 피부질환이나 점막에서의 흡수성과 건조성이 양호하며 사이클릭 AMP 유도체의 안정성을 높일 수 있고, 사이클릭 AMP 유도체의 방출이 제어될 수 있는 외용산제에 관한 것이다.
종래 각종 피부궤양의 치료제로서 항생물질, 항균제, 효소 등을 함유한 연고제, 피부청결액 또는 흡수성 고분자 등의 분말, 창상피복제 등이 사용되고 있다. 특히 피부궤양과 같이 삼출액(渗出液)이 많은 습윤면에는 흡수성 및 건조성이 있는 연고제가 널리 사용되고 있다.
한편, 사이클릭 AMP 유도체가 각종 피부궤양의 치료제로서 유용하다는 것은 널리 알려져 있다(참조 : 미국 특허번호 제4873227호 또는 유럽특허공보 제0249873 A2호). 이러한 사이클릭 AMP 유도체가 각종 피부궤양의 치료제로서 사용되어질 때 피부에서의 흡수성과 건조성이 있는 기제가 가장 효과적이라고 생각된다.
그러나, 이러한 흡수성과 건조성이 있는 기제는 기제중에 수분을 함유하고 있기 때문에, 사이클릭 AMP 유도체가 쉽게 가수분해될 수 있으므로 약물로서의 안정성에 문제가 있고, 장기간 저장이 곤란하다. 더욱이 습윤형 피부질환에 적용될 때, 기제로부터 약물의 방출이 빠르고, 약물의 방출을 제어할 수 없다는 또 다른 문제가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상술한 문제점을 고려하여 피부궤양 등의 습윤형 피부질환에 유용하고, 안정성이 양호하며 방출의 제어가 가능한 사이클릭 AMP 유도체를 함유하는 외용산제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 사이클릭 AMP 유도체와 흡수성 분말 물질을 함유한 외용산제를 제공한다.
바람직한 외용산제의 흡수성 분말 물질로는 폴리에틸렌글리콜류로부터 선택된 것이다.
외용산제는 사이클릭 AMP 유도체, 흡수성 물질과 임의의 첨가제를 혼합하거나, 상기 성분들의 혼합물과 저융점 물질을 과립용 저융점 물질의 융점보다 높은 온도까지 유동가열함으로써 수득된다.
이하 하기 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 상기 문제점들을 고려하여 습윤형 피부질환에 유용한 외용산제를 개발하기 위한 연구를 해 온 결과, 외용산제를 얻기 위해 사이클릭 AMP(아데노신 일인산) 유도체와 함께 흡수성 분말 물질을 사용함으로써 사이클릭 AMP 유도체가 안정하게 유지될 수 있고 환부 및(또는) 환경에 존재하는 수분에 의해 적당하게 방출될 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 유효성분인 사이클릭 AMP 유도체와 흡수성 분말 물질을 함유한 외용산제를 제공한다.
본 발명의 유효성분으로 유용한 사이클릭 AMP(c-AMP) 유도체는 예를 들면, N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-메르캅토-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-메르캅토-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-메르캅토-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-저급 알킬티오-N6-모노아실아데노신-3,5'-사이클릭 인산, 8-저급 알킬티오-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-저급 알킬티오-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오-8-메르캅토-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-아미노-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-아미노-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-아미노-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-히드록시-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-히드록시-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-히드록시-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-클로로-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-클로로-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-클로로-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-브로모-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-브로모-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-브로모-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오아데노신-3',5'-사이클릭 인산, N6-저급알킬-8-벤질티오아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-메르캅토아데노신-3',5'-사이클릭 인산 등이고, 바람직하게는 나트륨 N6,2'-O-디부티릴아데노신-3',5'-사이클릭 인산(이하 DBcAMP), 나트륨 N6-부티릴아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 나트륨 아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오-N6-부티릴아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 그리고 8-벤질티오아데노신-3',5'-사이클릭 인산 등이다. 이들 화합물은 단독으로, 또는 두 가지 이상을 혼합해서 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 흡수성 분말 물질(이하, 단순히 흡수성 물질)은 삼출액을 흡수할 수 있고 환부를 건조시킬 수 있다. 흡수성 물질들의 예로는, 슈크로오즈, 스타치, 펙틴, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 메틸셀루로오즈, 히드록시프로필셀루로오즈, 카르복시메틸셀루로오즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 폴리아릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 특히 폴리에틸렌글리콜1000, 폴리에틸렌글리콜1500, 폴리에틸렌글리콜2000, 폴리에틸렌글리콜3000, 폴리에틸렌글리콜4000, 폴리에틸렌글리콜5000, 폴리에틸렌글리콜6000, 폴리에틸렌글리콜7000, 그리고 폴리에틸렌글리콜8000 등과 같이 평균 분자량이 1000~8000인 폴리에틸렌글리콜이다.
본 발명에 유용한 저융점 분말 물질(이하, 단순히 저융점 물질이라 한다)의 융점은 30~100℃, 바람직하게는 40~80℃를 갖는 것을 들 수 있으며, 이들의 구체예로서는 밀납, 라놀린, 그리고 카르나우바 왁스 등의 왁스류; 파라핀, 세레신 그리고 마이크로크리스탈린 왁스 등의 탄화수소류; 미리스틴산, 라우린산, 팔미틴산, 스테아린산, 베헤닌산, 12-하드록시스테리아린산등의 지방산류; 미리스틸 미리스테이트등의 지방산 에스테르류; 폴리에틸렌글리콜6000, 폴리에틸렌글리콜4000등과 같은 각종 분자량의 폴리에틸렌글리콜류; 바틸 알코올등의 폴리히드릭 알코올류; 스테아릴 알코올, 세틸 알코올등의 고급 알코올류; D-글루코즈, D-소르비탈 등의 당 알코올류; 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 등의 계면활성제; 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 상당히 높은 융점을 갖는 물질을 사용하는 경우에는 이와 같은 물질 2종 또는 그 이상을 혼합, 분쇄하여 융점을 30~100℃의 범위로 낮추어 사용할 수 있다. 더욱이 본 발명의 외용산제는 통상의 외용제의 조제에 사용되는 첨가제로유용한 분말상의 첨가제를 임의로 함유할 수 있다. 첨가제의 예로는 산화 아연, 탈크, 카올린, 콜로이드성 실리카, 산화 티타늄 등의 분말상 무기화합물; 메틸 셀루로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈 등의 셀루로오즈 유도체; 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올 등의 합성 중합체; 그리고 나트륨 알기네이트, 젤라틴 등의 천연 중합체 등을 들 수 있다.
본 발명의 외용산제에 있어서 상기 성분들의 배합량이 특별히 제한되는 것은 아니다. 그러나, 바람직하게는 흡수성 물질 40-99.9중량%와 c-AMP 유도체 0.1-60중량%가 혼합되고, 외용산제에 첨가제가 첨가될 때, c-AMP 유도체 0.1-59.9중량%(이하 단순히 %)를 첨가하는 것이 바람직하다. 본 발명의 분말상 기제의 입자는 입자 크기가 850㎛ 이하인 것이 바람직하며, 환부의 삼출액을 제거하기 위해 가능한 한 큰 표면적을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 외용산제는 c-AMP 유도체, 흡수성 물질과 임의의 첨가제를 단순히 혼합하거나, c-AMP 유도체, 저융점 물질, 흡수성 물질의 혼합물을 과립용 저융점 물질의 융점보다 높은 온도까지 유동 가열함으로써 조제된다. 예를 들면, c-AMP 유도체, 분말 물질, 저융점 뮬질의 혼합물을 유동화하거나 회전시키거나 또는 진동시키면서 가열하여 분말 물질과 c-AMP 유도체가 용융된 저융점 물질에 부착되면서 과립을 형성한다. 이 용융 과립화 방법은 일본 특허공개 소 58-21433호에 개시된 설명에 따라서 수행될 수 있다. 더욱이 수득된 입자는 필요하다면 c-AMP 유도체의 방출을 제어하기 위하여 코팅될 수 있다.
본 발명에 의해서 수득된 외용산제는 피부궤양과 같은 피부질환의 환부에 약제를 도포하고, 부직포, 흡수성 면, 테이프 등으로 덮어 보호함으로써 바람직하게 사용되어진다.
본 발명의 외용산제는 종래의 외용제에 비교하여 우수한 흡수성과 건조성을 가진다. 더욱이, 본 발명의 외용산제는 연고제에 비교하여, c-AMP 유도체가 흡수성과 건조성이 있는 기제에 용해되고 분산될 때의 안정성이 높고, 기제로부터 c-AMP 유도체의 방출을 제어하는 것이 가능하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되지 않고 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 당 분야의 숙련자에 의해 다양한 변경과 수정이 행해질 수 있다.
[비교예]
100㎖ 비이커에 폴리에틸렌글리콜400 67g, 폴리에틸렌글리콜4000 28g을 넣고 맨틀 히터로 약 65℃에서 용해한다. 덱스트린 1g, 건조알루미늄 수산화 겔 1g을 혼합물에 첨가하고, T.K. 호모믹서 M 타입(Tokushukika Kogyo Co. 상표)을 사용해서 5분 동안 혼합물을 섞으면서 충분히 분산시킨다. 그 후, DBcAMP 3g을 혼합물에 첨가하고 호모믹서기를 사용해서 5분 동안 혼합물을 섞으면서 용해시킨다. 수득된 혼합물을 물로 냉각시켜 100g의 연고제를 조제했다.
[실시예 1]
타블렛 분쇄기로 분쇄하여 100메쉬 여과기를 통과시킨 분말 폴리에틸렌글리콜6000 92g과 상기와 동일한 방법으로 얻어 100메쉬 여과기로 여과한 분말 탈크 3g, 콜로이드성 실리카(Aerosil 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 2g, DBcAMP 3g을 믹서기로 혼합하여 100g의 외용산제를 조제했다.
[실시예 2]
100메쉬 여과기를 통과시킨 분말 폴리에틸렌글리콜6000 92g, 100메쉬 여과기로 여과한 에어로실200 5g, DBcAMP 3g을 혼합하여 외용산제 100g을 조제했다.
[실시예 3]
100메쉬 여과기로 여과한 분말 폴리에틸렌글리콜6000 92g, 100메쉬 여과기로 여과한 분말 탈크 3g, 에어로실200 2g, 덱스트린 1g, 건조 알루니뮨 수산화 겔 1g, DBcAMP 3g을 혼합해서 100g의 외용산제를 조제했다.
[실시예 4]
폴리에틸렌글리콜6000 대신에 폴리에틸렌글리콜4000을 사용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여 외용산제 100g을 조제했다.
[실시예 5]
폴리에틸렌글리콜6000 30g, 탤크 65g, 에어로실200 2g, DBcAMP 3g을 혼합해서 생성된 혼합물 60g을 당 코팅 팬에 넣었다. 팬을 수욕상에서 가열하고 회전시켜서 과립을 만들었다. 과립화가 끝난 후, 과립을 실온에서 회전시키며 냉각시켜서 과립 외용산제를 수득했다.
[시험예 1 : 안정성 시험]
비교예에서 수득된 연고제와 실시예 1-4에서 수득된 외용산제를 병에 담고, 40℃에서 보관했다. 한 달 후, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 DCcAMP를 측정했다. 표1은 그 결과를 나타낸다.
DBcAMP의 안정성 시험결과 (초기 값에 대한 %)
본 발명의 어떤 외용산제도 비교 연고제에 비교하여 양호한 안정성을 보인다는 것을 표1로부터 알 수 있다.
[시험예 2]
4 마리의 수컷 SD계 레트(체중 250-300g)가 한 그룹으로 사용되었다. 복부의 털을 제거하고, 펜토바르비탈 마취시키며 판상에 고정시켰다. 털이 제거된 부위의 피부 각질층을 접착테이프를 사용하여 벗겨 내기를 20회 시행함으로써 제거했다. 투여 부여에 시아노아크릴레이트 접착제를 사용하여 내경 3㎝의 아크릴릭 수지 세포를 접착시켰다. 각 제재 1g(DBcAMB 30㎎)을 세포에 투여한 후, 세포의 상부를 파라핀 필름으로 봉했다. 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8시간째에 경정맥에서 혈액을 채취하고, 원심분리에 의해 혈장을 분리하고 혈장중의 DBcAM'P의 양을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정했다. 그 결과는 표2에 나타냈다. 종래의 연고제와 비교해 볼 때, 본 발명의 DBcAMP가 외용산제로부터 서서히 피부를 통하여 체내로 흡수됨을 표2로부터 명백히 알 수 있다. 흡수성 분말 물질과 저융점 분말 물질의 종류에 따라서 다양한 외용산제가 조제될 수 있다. 이러한 기제를 사용하면 사이클릭 AMP 유도체가 서서히 또는 빨리 방출되도록 조절 할 수 있다.

Claims (1)

  1. N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-메르캅토-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-메르캅토-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-메르캅토-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-저급 알킬티오-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-저급 알킬티오-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-저급 알킬티오-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오-8-메르캅토-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-아미노-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-아미노-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-아미노-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-히드록시-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-히드록시-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-히드록시-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-클로로-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-클로로-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-클로로-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-브로모-N6-모노아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-브로모-2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-브로모-N6,2'-O-디아실아데노신-3',5'-사이클릭 인산, 8-벤질티오아데노신-3',5'-사이클릭 인산, N6-저급알킬-8-벤질티오아데노신-3',5'-사이클릭 인산 및 8-메르캅토아데노신-3',5'-사이클릭 인산으로 이루어진 군에서 선택된 사이클릭 AMP 유도체와, 슈크로오즈, 스타치, 펙틴, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 메틸셀루로오즈, 히드록시프로필셀루로오즈, 카르복시메틸셀루로오즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 폴리아릴레이트 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 흡수성 분말 물질을 함유하고, 상기 사이클릭 AMP 유도체와 왁스류, 탄화수소류, 지방산류, 지방산 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜류, 폴리히드릭 알코올류, 고릅 알코올류, 당 알코올류 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 저융점 분말 물질 및 상기 흡수성 분말 물질을 혼합하여 혼합물을 얻고, 이를 상기 저융점 물질의 융점보다 높은 온도에서 유동 가열함으로서 얻어지는 외용산제.
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