KR0178098B1 - 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(III)의 신남산 유도체 또는 그의 무수물(V)를 구조식(IV)의 4-하이드록시펜에틸아민과 반응시키고 생성물을 묽은 염산 용액 및 중탄산나트륨 용액으로 정제함을 특징으로 하여 일반식(I)의 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체를 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 수소원자를 나타내며, 이들중의 2개 이상이 서로 동일할 수도 있다.
Description
본 발명은 혈소판응집 억제제로서 유용한 다음 일반식(I)로 표시되는 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 수소원자를 나타내며, 이들중의 2개 이상이 서로 동일할 수도 있다.
본 발명에 따라 제조되는 일반식(I)의 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민유도체는 백합과에 속하는 식물인 해백(생약명: bulbus allii, 식물명: Allium macroste mon Bge. 또는 Allium chinensis G. Don)의 에틸아세테이트 추출물로부터 수득되는 물질로서 우수한 혈소판응집 억제 작용을 가지고 있는 것으로 알려져 있다 [참조: T. Okuyama, S. Shibata, M. Hoson, T. Kawada, H. Osada and T. Noguchi, Effect of Oriental Plant Drugs on Platelet Aggregation; III1. Effect of Chinese Drug Xiebai on Human Platelet Aggregation, Planta Medica, pp171-174, 1986]. 이 문헌에 기술된 바에 따르면 해백으로부터 수득되는 성분인 일반식(I)의 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체들은 강력한 PAF(Platelet Aggregation Factor) 억제작용을 나타내어 혈소판의 응집을 억제함으로써 혈전중의 예방에 유용한 것으로 밝혀져 있다.
상기 문헌에서는 또한 일반식(I)의 화합물을 해백으로부터 추출하는 방법과 유기합성 방법에 의해 제조하는 방법을 제시하고 있는데, 일반식(I) 화합물의 유기합성방법에 따르면 신남산 유도체와 4-하이드록시펜에틸아민을 DCC(디사이클로 헥실카보디이미드)의 존재하에서 아미드 축합반응시키고, 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 의해 정제함으로써 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있는 것으로 기술되어 있다. 그러나 이 방법에 따르면 실리카겔 칼럼크로마토그라피에 의한 정제과정을 거치기 때문에 이 정제과정에서 과다한 생산경비 및 시간과 노력이 필요하여 실제로 산업현장에서는 사용할 수 없다는 불편함이 있었다.
이에 본 발명자들은 일반식(I)의 화합물을 간단한 방법에 의해 경제적으로 제조할 수 있는 방법을 집중적으로 연구하였으며, 그 결과 화합물(III) 과 (IV)의 반응에 의해 생성되는 일반식(I)의 화합물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피 처리하는 대신에 묽은 염산 용액과 중탄산나트륨 용액만으로 처리함으로써 간단하게 경제적으로 일반식 (I)의 목적 화합물을 제조할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 다음 일반식(I)의 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민) 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 수소원자를 나타내며, 이들중의 2개 이상이 서로 동일할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 일반식(I) 화합물은 일반식(III)의 신남산 유도체를 활성화시약인 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재하에서 구조식(IV)의 4-하이드록시펜에틸아민과 반응시키고 생성된 화합물을 묽은 염산 용액 및 중탄사나트륨 용액으로 정제함으로써 수득된다. 이러한 본 발명의 제조방법은 다음과 같은 반응도식 1로서 나타낼 수 있다.
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 수소원자를 나타내며, 이들중의 2개 이상이 서로 동일할 수도 있다.
이러한 본 발명의 신규한 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면, 공지의 화합물인 일반식(III)의 신남산 유도체와 구조식(IV)의 4-하이드록시펜에틸아민을 활성화시약인 DCC의 존재하에 테트라하이드로푸란중에서 상온에서 3시간 이상 동안 아미드 축합반응을 수행한 다음에, 생성물을 묽은 염산 용액과 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 정제하고, 메탄올 및 클로로포름과 같은 용매로부터 재결정화시킴으로써 목적하는 일반식(I) 의 화합물을 경제적으로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면 일반식(I) 의 화합물은 하기 반응도식 II에서 보는 바와 같이 일반식(III)의 신남산 유도체를 우선 일반식(V)의 신남산 무수물로 전환시킨 후에, 테트라하이드로푸란(THF) 용매중에서 구조식(IV)의 4-하이드록시펜에틸아민과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 수소원자를 나타내며, 이들중의 2개 이상이 서로 동일할 수도 있다.
상기 반응도식 2의 방법에 따르면 일반식(III)의 신남산 유도체를 우선 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 벤젠 등과 같은 유기용매, 특히 바람직하게는 에틸아세테이트중에서 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기, 특히 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 트리포스겐으로 처리하여 일반식(V)로 표시되는 신남산 무수물을 제조한 후에, 구조식(IV)의 4-하이드록시펜에틸아민을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 여기에 동일한 용매에 용해시킨 일반식(V)로 표시되는 신남산 무수물을 서서히 가하면서 상온에서 3시간 이상 동안 반응시키고, 생성물을 반응도식 1 의 반응에서와 동일한 방식으로 묽은 염산 용액 및 중탄산나트륨 용액으로 정제하고 클로로포름, 메탄올 등의 용매로 재결정화시킴으로써 목적하는 일반식(I)의 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체를 제조할 수있다.
본 발명에 따르는 일반식(I) 화합물의 제조방법은 상기에서 언급한 바와 같은 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체의 공지의 제조방법[참조: Planta Medica, 1986, 171-174]과 비교하여 볼 때 공지의 화합물인(III) 및 (IV)를 사용하여 테트라하이드로푸란 용매하에서 DCC를 이용하여 합성하는 방법에 있어서는 동일하나, 이의 정제처리과정에 있어서 공지방법에서는 실리카겔 칼럼크로마토그라피라는 방법을 사용하는 반면에 본 발명의 방법에서는 단지 묽은 염산 용액과 중탄산나트륨 용액만으로 처리하여 순수한 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체를 얻는다는 점에서 상이하고, 특히 반응도식 2의 방법에서는 신남산 유도체로부터 무수물(V)을 합성하여 화합물(IV)와의 아미드 축합반응을 수행함으로써 화합물(III) 과 (IV)의 반응에서 부산물로서 생성되는 디사이클로헥실우레아(DCU)가 생성되지 않으므로 선행기술에서와는 달리 칼럼크로마토그라피를 수행하지 않고도 용이하게 재결정을 수행할 수 있다는 잇점이 제공된다.
이러한 기술적 차이는 본 분야에서 상당히 진보된 것으로, 이에 의한 장점으로는 선행기술의 방법과 비교하여 볼 때, 실리카겔 칼럼을 사용하지 않고 생성물을 묽은 염산용액과 중탄산나트륨 용액만으로 처리하여 순수한 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)을 얻음으로써 목적화합물의 수율면에서는 거의 유사하지만(선행기술의 방법 21-38%, 본 발명의 방법 18.4-49%), 칼럼크로마토그라피를 하지 않는데 따른 단가절감이라는 경제적인 이득이 발생하고 부수적인 시간과 노력이 절감된다는 것이다.
보다 구체적으로 설명하면, 실리카겔 칼럼크로마토그라피를 할 경우 예를 들면 실리카겔 100-200 메쉬(Aldrich catalog hand book)와 같은 고가의 물질과 함께 화합물의 Rf 값에 따라 적절하 양의 전개용매가 필요하다. 또한 칼럼에 충진한 후에도 목적화합물이 실리카겔로부터 분리되어 나올 때 까지 계속해서 확인이 필요하고 분리되어 나온 화합물을 다시 모으기 위한 시간과 노력이 배가된다는 것과 사용하고난 용매와 실리카겔의 재생에 따른 경비의 소요도 고려해야 하며 공장에 도입시 새로운 설치비용이 든다. 그러나 이러한 실리카겔 칼럼크로마토그라피 절차를 거치지 않고 생성물을 본 발명에서와 같이 묽은 염산과 중탄산나트륨만으로 처리하게 된다면, 크로마토그라피와 같은 복잡한 과정을 거치지 않고 단지 최종화합물과 불순물의 혼합물을 시중에서 쉽게 구입할 수 있고 아주 값이 저렴한 물질만을 사용하여 세척해줌으로서 최종화합물만을 단시간내에 얻을 수 있다는 잇점이 제공된다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 구체적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다 :
3,4-디하이드록시신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)
2-하이드록시신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)
4-하이드록시신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)
4-하이드록시-3-메톡시신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)
이와 같이, 본 발명에 따라 제조된 상기 일반식(I)의 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체는 PAF 억제와 이에 따른 우수한 혈소판응집 억제작용을 나타낸다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3,4-디하이드록시신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)
증류한 무수 테트라하이드로푸란 350㎖ 에 3,4-디하이드록시신남산 500㎎(2.78 밀리몰)을 가하여 용해시키고 4-하이드록시펜에틸아민 500㎎(3.64 밀리몰)을 첨가한 후에, 테트라하이드로푸란 20㎖ 에 DCC 1g(4.85 밀리몰)을 용해시켜 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에서 제거하여 농축시키고 잔류물에 울 500㎖를 가하고 에틸아세테이트(200㎖ x2)로 추출하였다. 추출물을 5% 묽은 염산용액(100㎖x2)과 5% 중탄산나트륨 용액(100㎖x2) 및 포화 염수(100㎖x2)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 망초(MgSO4)로 건조시키고 용매를 감압하에서 농축시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올과 클로로포름의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제화합물 220㎎(수율 27%, 융점: 217내지 219℃)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6, δ ppm) : 2.78(t, 2H), 3.52(t, 2H), 6.28(d, 1H), 6.30(d, 2H), 6.78-6.95(m, 3H), 7.05(d, 2H), 7.45(d, 2H)
[실시예 2]
2-하이드록시신나모일-(4-하이드록시펜에틸아민)
2-하이드록시신남산 500㎎(3 밀리몰)과 4-하이드록시펜에틸아민 500㎎(3.64 밀리몰) 및 DCC 1g(4.85 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 표제화합물 420㎎(수율 49%, 융점: 200내지 203℃)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6, δ ppm) : 2.79(t, 2H), 3.52(t, 2H), 6.95(d, 1H), 6.78(d, 2H), 6.82(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.4(m,1H), 7.83(d,1H)
[실시예 3]
4-하이드록시신나모일-(4-하이드록시펜에틸아민)
4-하이드록시신남산 500㎎(3 밀리몰)과 4-하이드록시펜에틸아민 500㎎(4 밀리몰) 및 DCC 1g(4.85 밀리몰)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 표제화합물 370㎎(수율 43%, 융점: 239내지 242℃)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6, δ ppm) : 2.74(t, 2H), 3.43(t, 2H), 6.40(d, 1H), 6.78(d, 2H), 6.80(dd, 1H), 7.02(d, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.49(d, 1H)
[실시예 4]
4-하이드록시-3-메톡시신남산 무수물
증류한 무수 에틸아세테이트 50㎖에 4-하이드록시-3-메톡시신남산 2g(10.0 3 밀리몰)을 용해시키고 0℃에서 트리에틸아민 1.4㎖(10.03 밀리몰)를 서서히 가하였다. 반응혼합물을 5내지 10분 동안 교반한 후에 이 용액에 트리포스겐 510㎎(1.72 밀리몰)을 한번에 가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 다음에 다시 상온에서 15분 동안 교반하고 생성된 고체를 여과하고 소량의 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 오일상의 표제화합물 2.53g을 수득하였다. 이 화합물은 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
[실시예 5]
4-하이드록시-3-메톡시신나모일-(4-하이드록시펜에틸아민)
증류한 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 4-하이드록시펜에틸아민 1.1g(8.0 밀리몰)을 가하고 용해할 때 까지 교반하였다. 생성된 용액에, 상기 실시예 4에서 제조된 4-하이드록시-3-메톡시신남산 무수물 1.53g(3.65 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 25㎖에 용해시켜 서서히 가하였다. 상온에서 3시간 이상 동안 교반하고 생성된 고체를 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물 200㎖를 가한 후에 에틸아세테이트(200㎖x2)로 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 용액(100㎖x2), 5% 염산 용액(100㎖x2), 포화 염수(100㎖x2)로 세척한 다음에 망초(MgSO4)로 건조시키고 용액을 감압하에서 농축시켜 제거한 후 클로로포름, 메탄올 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제화합물 210㎎(수율 18.4%, 융점: 139 내지 141℃)을 결정으로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6, δ ppm) : 2.68(t, 2H), 3.44(q, 2H), 3.80(s, 3H), 6.21(d, 1H), 6.57-6.79(m, 3H), 6.88-6.97(m, 4H), 7.39(d, 1H)
Claims (3)
- 일반식(III)의 신남산 유도체를 용매중에서 염기의 존재하에 트리포스겐으로 처리하여 일반식(V)의 신남산 무수물로 전환시킨 다음에, 이 신남산 무수물(V)을 구조식(IV)의 4-하이드록시펜에틸아민과 반응시키고 생성된 화합물을 묽은 염산 용액 및 중탄산나트륨 용액으로 정제함을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)로 표시되는 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민) 유도체를 제조하는 방법:상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 하이드록시, 메톡시 또는 수소원자를 나타내며, 이들중의 2개 이상이 서로 동일할 수도 있다.
- 제2항에 있어서, 용매로서 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 또는 벤젠을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 염기로서 트리에틸아민을 사용함을 특징으로 하는 방법.
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| KR1019950015081A KR0178098B1 (ko) | 1995-06-08 | 1995-06-08 | 신나모일-(4-하이드록시-펜에틸아민)유도체의 제조방법 |
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Publications (2)
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| KR970001308A KR970001308A (ko) | 1997-01-24 |
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- 1995-06-08 KR KR1019950015081A patent/KR0178098B1/ko not_active IP Right Cessation
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