KR0150641B1 - 피부 레이슈마니아증 국소 치료용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

피부 레이슈마니아증 국소 치료용 조성물 및 이의 제조방법

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Abstract

내용없음

Description

피부 레이슈마니아증 국소 치료용 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 피부 레이슈마니아증(Leishmaniasis)의 국소 치료용 조성물에 관한 것이다.
레이슈마니아속의 편모원충에 감염되어 발병되는 질환인 레이슈마니아증은 세게 많은 지역에서 유행되는 풍토병이다. 질환의 임상형태는 관련된 레이슈마니아 종에 따라 다르며, 내장, 점막피부 또는 피부일 수 있다. 피부 레이슈마니아증은 피부 병변에서 발병되어 병적 상태 및 사망을 야기시키거나 심각한 흠 및 흉터를 발생시킬 수 있다.
현재, 피부 레이슈마니아증의 완전히 만족스러운 치료방법은 없으며, 한때, 레이슈마니아증을 전신 치료하는 것으로 공지된 약제(예 : 5가 안티몬제)는 다양한 활성을 가지며 독성을 유발할 수 있는 장기간의 비경구 투여를 필요로 하는 단점을 갖고 있다.
더욱 최근에, 아미노글리코사이드 항생제인 파로모마이신(0-2, 6-디아미노-2, 6-디데옥시-β-L-이도피라노실-(1→3)-0-β-D-리보푸라노실-(1→5)-0-[2-아미노-2-데옥시-α-D-글루코피라노실-(1→4)]-2-데옥시스트렙타민)이 시험중 및 자연적으로 발생되는 피부 레이슈마니아증의 전신 치료에서 유익한 효과를 나타내어 비경구로 투여되어 왔다. 그러나, 이 분야에서의 연구는 지금까지 주로 시험적이었다. 영국 특허원 제2117237호에는 자체에 국소 항감염 활성을 지닌 제2 화합물과 함께 파로모마이신을 함유하는, 피부 레이슈마니아증의 국소 치료용 상승작용적 조성물이 기술되어 있다. 제2 성분으로 사용된 화합물은 4급 암모늄 화합물(특히 메틸벤즈에토늄 클로라이드) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)이다. 영국 특허원 제2117237호에 따르면, 파로모마이신과 제2 항감염제를 개별적으로 레이슈마니아증 병변에 국소 투여하는 경우에는 효과가 없으나, BALB/C 마우스의 국소 치료와 이어서 환자에 대한 임상연구에서 두 화합물의 혼합물은 효과적이었다.
현재, 놀랍게도 파로모마이신 및 4급 암모늄 화합물의 혼합 제제에 대한 독집적인 임상연구에서, 파로모마이신 및 4급 암모늄 화합물의 혼합 조성물을 피부 레이슈마니아증 병변에 사용하는 것과 관련하여, 국소 독성이 너무 심하여 계속 치료할 수 없는 것으로 밝혀졌다. 한 특정 시험에서, 12% 메틸벤즈 에토늄 클로라이드를 함유한 파로모마이신 연고를 BALB/C 마우스의 병변에 적용한 경우, 적용한지 30분 이내에 마우스에 상당한 통증이 유발되었으며, 앞다리를 사용하여 이의 뒷다리를 차는 과다 활동을 나타내는 것이 관찰되었다.
본 발명자들은 4급 암모늄 화합물 또는 DMSO의 부재하에 적접한 담체에 파로모마이신을 함유하는 조성물을 적용한 경우, 국소 독성의 유발없이 BALB/C 마우스의 레이슈마니아증 병면에 대해 효과적인 결과를 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
파로모마이신은 거대분자이며 피부를 쉽게 침투하지 못한다. 실제로, 보통산 부가염 또는 에스테르, 전형적으로는 파로모마이신 설포네이트의 형태로 사용된다. 일반적으로, 활성 성분이 피부에 흡수되는 것을 돕기 위해 적용될 수 잇는 많은 방법이 있다. 이 중 한 방법으로 활성 성분의 용액을 유화시켜 크림 또는 연고를 제조하며, 이를 위해서는 전형적으로 유화제가 사용된다.
울 지방(wool fat)(라놀린)이 주로 사용되는 유화제로서, 파로모마이신과 함께 사용하기 위해 처음으로 선택되었다. 다양한 양의 두 성분을 사용하여 불활성 담체에 파로모마이신 및 울 지방으로 이루어진 조성물을 제형화하고, 레이슈마니아시스 메이져(Leishmaniasis major)에 의해 유발된 마우스에서의 병변에 대해 시험하였다. 시험결과는 유망한 듯하나, 나중에 조성물을 임상시험에서 사용한 결과, 효과가 별로 없는 것으로 밝혀졌다. 이것은 마우스와 사람간의 피부구조의 차이에 기인한 듯하다.
활성 성분의 피부흡수를 촉진하기 위해 에멀젼을 형성시키는 방법은 경피성 침투 증진제와 함께 활성 성분을 제형화시키는 방법이다. 그러므로, 이러한 증진제가 파로모마이신과 함께 사용되며, 이 증진제는 4급 암모늄 화합물의 독성을 나타내지 않아야 하는 것이 필수조건이다. 우레아는 많은 입수가능한 선택물 중의 하나로 불활성 담체중에 파로모마이신과 함께 혼합 사용하는 경우, 놀랍게도 높은 임상효능을 지닌 조성물을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이것은 울 지방에서 얻은 열등한 결과에 비추어보면 예기치 못한 것이다.
따라서, 본 발명은 필수적으로 무독성 담체, 우레아 및 단독 치료제 또는 예방제인 파로모마이신, 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르로 이루어진, 피부 레이슈마니아증 치료를 위해 국소 투여에 적절한 조성물을 제공한다.
특히, 본 조성물은 국소적인 항감염 활성을 지닌 4급 암모늄 화합물(예 : 메틸벤즈에토늄 클로라이드)을 함유하지 않는다.
또한, 본 발명은 필수적으로 무독성 담체, 우레아 및 단독 치료제 또는 예방제인 파로모마이신, 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르로 이루어진, 피부 레이슈마니아증의 국소 치료방법에서 사용하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 필수적으로 무독성 담체, 우레아 및 단독 치료제 또는 예방제인 파로모마이신 또는 이의 무독성 산 부가염으로 이루어진, 피부 레이슈마니아증의 국소 치료용 조성물 제조에 있어서의, 파로모마이신 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다.
따라서, 영국 특허원 제2117237호에 기재된 종래의 파로모마이신 제제와 관련된 국소 독성이 없는, 매우 효과적인 피부 레이슈마니아증 치료방법을 제공할 수 있다. 그러므로, 이는 국소 레이슈마니아증 치료분야에 있어서 중요한 발전이다.
경질 파라핀 또는 백색의 연질 파라핀과 같은 탄화수소 기재가 불활성 담체로서 특히 적절하나, 다른 담체 또는 담체들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 유화 기제, 무독성 용매 및 수용성 기제가 포함된다. 특히, 피부 레이슈마니아증이 유행하는 지역에서는 주위온도가 빈번히, 예를 들면, 40。C 이상으로 높기 때문에, 피부에 잘 점착되는 담체의 선택을 고려할 필요가 있다. 전형적으로 담체(들)는 조성물의 균형을 유지시키고, 조성물 중 담체(들)의 총 중량비는 95 내지 50%, 예를 들면, 94 내지 50% 또는 85 내지 60%이다. 특히, 80 내지 75%의 비가 적절하다.
연고제 및 크림제 이외에, 본 발명의 조성물의 다른 적절한 약제학적 제형은 로숀 및 페인트이다. 또한, 약용 붕대를 본 발명의 조성물에 함침시키는 것도 적절하다.
조성물 중 파로모마이신, 또는 이의 염 또는 에스테르의 실질적인 범위는 1 내지 20 중량%, 예를 들면, 3 내지 20 중량% 또는 5 내지 20 중량%이다. 8 내지 16%, 예를 들면, 9 내지 15% 또는 10 내지 14%가 특히 적절하다. 상기에서와 같이, 파로모마이신의 무독성 염은 전형적으로 설페이트이다. 에스테르는 전형적으로 알킬 에스테르, 예를 들면, C1-C4알킬 에스테르이다.
연고제인 경우, 파로모마이신을 매우 미세한 분말로서 조성물에 혼입할 수 있다(British Pharmacopoeia). 입자 크기는 일반적으로 125μ 이하로서, 약제의 경피 침투도에 영향을 줄 수 있는 변수이다. 따라서, 파로모마이신을 연고에 혼입 하기 전에 미분화시켜 유효한 결과를 위해 필요한 파로모마이신의 양을 감소시켜야 한다.
일반적으로, 우레아는 입자 크기가 전형적으로 125μ 이하의 미세분말로서 조성물에 혼입된다. 이는 5 내지 35 중량%, 예를 들면, 8 내지 25 중량% 또는 10 내지 20 중량%의 양으로 적절히 사용된다. 10중량%의 양이 특히 적절하다.
본 발명의 조성물은 파로모마이신, 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르와 우레아 및 담체를 혼합하여 제조한다. 약제학적 제제를 제조하는데 표준방법이 적절히 이용된다. 예를 들면, 조성물이 연고제의 형태로 제공되는 경우, 이는 파로모마이신, 또는 이의 무독성 염 또는 에스테르의 미세분말을 우레아와 함께 실온에서 연고 기제에 분산시켜 적절히 제조한다. 조성물이 크림의 형태로 제공되는 경우, 이는 우레아와 파로모마이신, 또는 이는 무독성 염 또는 에스테르를 물에 용해시킨 후, 생성된 용액을 50℃ 내지 70℃의 온도에서 크림 기제와 혼합하여 제조한다.
본 발명내에서 사람 또는 동물의 신체를 치료하는 적절한 방법은 레이슈마니아 속의 원충으로 감염된 피부에 필수적으로 무독성 담체, 우레아, 및 (단독 치료제 또는 예방제인) 파로모마이신, 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르로 이루어진 치료적 유효량의 조성물을 국소 경로를 통해 적용시키는 것이다.
조성물은 일반적으로 1일 수회, 적절하게는 1일 2회 각 병변에 적용시킨다. 전형적으로, 조성물은 내경이 5mm인 노즐을 갖춘 튜브를 통해 적용한다. 각 튜브로부터 나온 연고 1cm에 함유된 파로모마이신 및 우레아의 양은 하기와 같이 측정한다.
폴리스티렌 계량 보트(boat)에 번호를 매기고 1cm 길이로 표시한다. 각 보트의 중량을 달고, 백색 연질 파라핀 기제중 15% 파로모마이신 설페이트 및 10% 우레아를 함유한 연고를 상기에서와 같이 내경 5mm의 노즐을 통해 짜낸다. 연고를 압출하기 전에 노즐을 사각으로 만들어 1cm 표시점에서 칼로 절단한다. 보트를 다시 계량하여 연고의 질량을 계산한다.
15개의 측정에서 얻은 결과는 하기 표와 같다.
연고의 평균 질량(mg)은 191.8±3.5mg 임.
이를 기초로 할 때, 직경 1cm 병변(예 : 마우스에서)에 적용된 파로모마이신의 양은 약 29mg이고, 투여용량에 함유된 우레아의 양은 약 19mg이다. 사람에 있어서 병변의 직경이 대개는 크며, 예를 들면 직경 3cm일 수 있다. 연고는 편리하게는 크로스(cross) 기술에 따라 적용하는데, 이것에 의해 두 길이의 연고는 병변을 통해 서로 직각으로 짜내어져서 도포된다. 이 방법에 의해 6×1cm 용량의 연고를 직경이 3cm인 병변에 효과적으로 적용시켜, 1회 치료시마다 파로모마이신 약 173cm 및 우레아 약 115mg을 적용시킨다.
또한, 조성물은 다른 적절한 방법에 따라 적용될 수 있고, 보통 적용시 병변 1cm당 파로모마이신 2mg 내지 60mg, 예를 들면, 10mg 내지 30mg의 용량으로 적용된다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
[조성물 제조]
파로모마이신 설폐이트 분말 및 우레아를 실온에서 백색 연질 파라핀(WSP)에 분산시켜 하기의 두 조성물을 연고로 제조한다. 파로모마이신 설페이트의 입자 크기는 125μ 이고, 우레아의 입자 크기는 125μ 미만이다. 모든 비율은 중량%이다.
A : 파로모마이신 설페이트 15%
우레아 10%
WSP 균형
B : 파로모마이신 설페이트 10%
우레아 10%
WSP 균형
[비교실시예 1]
파로모마이신의 입자 크기가 125μ인 하기 조성물을 제조한다.
C : 파로모마이신 설페이트 15%
울 지방 35%
WSP 25%
물 25%
D : 파로모마이신 설페이트 10%
WSP 균형
E : 파로모마이신 설페이트 10%
울 지방 42.8%
물 16.7%
WSP 30.6%
F : 파로모마이신 설페이트 5%
울 지방 50.5%
물 8.5%
WSP 36%
G : 파로모마이신 설페이트 15%
WSP 균형
H : 파로모마이신 설페이트 25%
메틸벤즈에토늄 클로라이드 12%
WSP 균형
I : 울 지방 50%
WSP 25%
물 25%
매우 미세한 입자의 파로모마이신 설페이트 분말을 실온에서 WSP에 분산시켜 제조한 조성물 A, D 및 H는 연고제 이다.
파로모마이신 설페이트를 물에 용해시키고 이 용액을 WSP 및 울 지방과 60℃에서 혼합하여 제조한, 조성물 C, E 및 F는 크림제이다. 크림을 냉각시까지 교반한다.
크림제인 조성물 I은 울 지방과 WPS를 60℃에서 함께 혼합한 후 냉각시까지 교반하여 제조한다.
조성물 H는 영국 특허원 제2117237호에 기재된 제제이다.
[실시예 2]
[마우스에서의 생체 실험]
실시예 I 및 비교실시에 1에 따라 제조한 조성물을 하기에서와 같이 사용한다.
직경이 10mm인 피부 병변에 대하여 내경이 5mm인 노즐을 갖춘 튜브로부터 조성물을 10mm 짜서 적용시킨다. 적용된 조성물의 평균 질량은 203±4.6mg이며 : 사용된 파로모마이신의 비가 5내지 15%이기 때문에, 파로모마이신의 평균 국소 투여량은 1회 적용단 약 10mg 내지 30mg이다.
실험 시스템은 레이슈마니아시스 메이져 JISHA 118 클론 6의 사우디 아라비아 균주 1×107개의 전편모충을 둔부에 접종한 BALB/C 마우스이다. 병변이 발병한 후, 1일 2회씩 10일간 국소치료한다. 4개월간 병변의 직경을 매주 측정하여 치료효과를 모니터링한다. 실험 개시시 병변은 거의 궤양이었으나 일부 동물에서는 밀폐 소결절이 존재했다.
결과는 표1 및 2에 나타나 있다. 4급 암모늄 화합물을 함유하는 조성물 H 이외에, 치료, 10일간 병변 크기의 변화는 거의 없었다. 그러나, 우레아를 함유한 조성물 A는 상대적으로 성공적이었다. 치료 10일후, 병변의 융기된 가장자리는 없어지고 육아 조직에 의해 궤양이 채워지고 상피가 부위를 덮었다. 병변 부위에서 모발이 서서히 자라났다. 효과는 느리고, 최대 효과는 치료 완료후 3 내지 4주에 처음으로 관찰되었다.
4급 암모늄 화합물인 메틸벤즈에토늄 클로라이드를 함유한 조성물로 치료한 마우스는 적용후 약 30분간 심한 통증을 나타냈다. 이들은 앞다리를 사용하여 등을 구부린 채로 뒷다리를 차는 과다활동을 나타냈다. 치료 7일째, 궤양은 크고 괴사성을 나타내고 색깔이 검으며 주위 피부는 털이 빠지고 홍반을 나타내며 죽어서 가피를 형성했다. 그러나, 조성물 적용이 끝난후, 병변은 서서히 치유되기 시작했다. 흉터 부위는 다른 치료에 있어서 보다 더욱 크고 염증이 더욱 심하였다.
[실시예 3]
[임상시험 ]
엘. 메이져, 엘. 인판튬(L. infantum) 또는 엘. 트로피카(L. tropica)에 의한 피부 병변으로 고생하는 환자를 실시예 1의 조성물 A 및 비교실시예 1의 조성물 C 및 H로 국소치료한다. 내경이 5mm인 튜브로부터 각 병변에 대해 서로 직각을 이루는 2개의 길이의 연고를 일정한 구께의 층으로 병변에 도포한다.
표3에 나타난 결과에 의하면, 파로모마이신과 함께 보조제로서 메틸벤즈에토늄 클로라이드를 사용함으로써 우레아를 사용하여 얻은 결과에 접근하는 치료결과는 얻지만, 이와 관련된 심한 국소 독성으로 인해 이 조성물을 약제학적으로 사용할 수 없다. 그러므로, 우레아가 가장 효과적인 경피 증진제인 것으로 보인다.
각주
* : 기생충 치유, 그러나 국소 허혈증 다리로 인해 병변의 치유 실패
** : 반복 적용시 환자에 대한 독성이 없음

Claims (8)

  1. 필수적으로 무독성 담채, 우레아, 및 단독 치료제 또는 예방제인 파로모마이신 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르로 이루어짐을 특징으로 하는, 피부 레이슈마니아증 치료를 위해 국소 투여에 적접한 조성물
  2. 제1항에 있어서, 무독성 산 부가염이 파로모마이신 설페이트인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 담체가 백색 연질 파라핀인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 파로모마이신 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르 8 내지 16중량%를 함유하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 우레아 5 내지 30중량%를 함유하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 파로모마이신, 이의 염 또는 에스테르가 미분 형태로 혼입된 조성물.
  7. 파로모마이신 또는 이의 무독성 산 부가염 또는 에스테르를 우레아 및 담체와 혼합시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 파로모마이신 또는 이의 염 또는 에스테르의 미세본말과 우레아의 미세분말을 연고 기제에 분산 시키거나, 파로모마이신 또는 이의 염 또는 에스테르와 우레아를 물에 용해시킨 후 생성된 용액을 크림 기제와 혼합함을 특징으로 하는 방법.
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