JPH04502452A - リーシュマニア症の処置用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 号−シュマニ　の 本発明は、皮膚リーシュマニア症を局所的に処置するための組成物に関する。

リーシュマニア症、即ちリーシュマニア属の鞭毛虫類（ｆｌａｇｅｌｌａｔｅｄ ）原生動物による感染によって引き起こされる疾患は、世界の多くの地域におけ る風土病である。この疾患の臨床形態は、関係するリーシュマニアの種に依存し 、そして内臓の、粘膜皮膚のまたは皮膚の形態であり得る。皮膚リーシュマニア 症は、皮膚障害として現れそして病的状３１（ｍｏｒｂｉｄＬｔｙ＞及び死亡を 引き起こし、またかなりの形状損傷及び傷痕を生じる可能性がある。

皮膚リーシュマニア症の完全に満足な処置法は、現在のところ、まだ存在しない ；リーシュマニア症を全身的に処置するためにしばらくの間、知られてきた薬、 例えば五価のアンチモンは、不定な活性を有すること及び毒性を生じる可能性が ある長期間の非経口投与を必要とするという欠点を有する。　さらに最近におい ては、アミノグリコシド抗生物質のパロモマイシン、Ｏ−２，６−ジアミツー２ ゜６−シデオキシーβ−Ｌ−イドピラノシル−（１→３）−〇−β−Ｄ−リボフ ラノシルー（１→５）−０−［２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ ノシル−（１→４）］−］２−デオキシストレブタミが、実験的なまた自然発生 した皮膚リーシュマニア症の全身的処置において非経口的に投与され、有益な結 果を示した。しかしながら、この分野における仕事は、これまでのところ、主に 実験的なものであった。ＧＢ−Ａ−２１１７２３７は、それ自体、局所抗感染活 性を有する第二の化合物と一緒のパロモマイシンから成る皮膚リーシュマニア症 の局所処置のための相乗的な組成物を開示している。第二成分として使用される 化合物は、第四アンモニウム化合物、特にメチルベンゼトニウムクロリド、及び ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であった、ＧＢ−Ａ−２１１７２３７は、パ ロモマイシン及び第二の抗感染剤を別々に使用して、リーシュマニア症障害に局 所的に投与した時には無効であったが、一方、これらの二つの組み合わせは、Ｂ ＡＬＢ／Ｃマウスの局所の処置及びヒト患者における引き続く臨床研究の両方に おいて効果的であったと報告している。

パロモマイシン及び第四アンモニウム化杏物を組み合わせた調合物に関する独立 した実験的検討において、パロモマイシン及び第四アンモニウム化合物を組み合 わせた組成物を皮膚リーシュマニア症障害へ適用すると、処置を継続することが できないほどひどい局所毒性が伴うことがここに驚くべきことに見い出された。

一つの特定のテストにおいては、１２％のメチルベンゼトニウムクロリドを含む パロモマイシン軟膏をＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスにおける障害へ塗布すると 、塗布後３０分までの間、マウスにひどい苦痛をもたらし、そしてそれらは、そ れらの前足だけを使用し、それらの後脚で蹴る活動亢進状態になることが観察さ れた。

本発明者らは、第四アンモニウム化合物またはＤＭＳＯのいずれも存在しない、 適当な担体中のパロモマイシンをきむ組成物の塗布が、局所の毒性を全く引き起 こすことなく　Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスにおけるリーシュマニア症障害に 対して効果的な結果を与えることを見い出した。

パロモマイシンは大きな分子でありそして皮膚に容易には浸透しない、実際には 、それは、一般に、酸付加塩またはエステル、典型的にはパロモマイシン硫酸塩 の形で使用される。一般に、皮膚を通しての活性成分の吸収を助けるために採用 することができる多数の手法がある。一つめ方法は、活性成分の溶液を乳化して 、クリームまたは軟膏とすることであり、この目的のためには典型的には乳化剤 が使用される。

羊毛脂（ラノリン）は、一般に使用される乳化剤の例であり、そしてパロモマイ シンとの使用のために最初に選択された。不活性担体中のパロモマイシン及び羊 毛脂から成る組成物を、これらの二つの成分の種々の量で調合し、そしてマウス における１−シュマニアシス　ＬＺ二二（Ｌ　ｅｉ　ｓ　ｈｒｒｔａｎ　ｉ　ａ 　ｓ　ｉ　ｓ　匹旦」メＬＬ）によって引き起こされたｌｌｌ害に対してテスト した。達成された結果は見込みがあるように見えたが、これらの組成物を後で臨 床試験において使用した時には、それらはほとんど効果を持たないことが見い出 された。これは、マウスとヒトとの間の皮膚構造における差に起因するようであ る。

皮膚を通しての活性成分の吸収を促進する手段としてエマルションを生成させる 代わりの方法は、活性成分を経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）浸透促進剤と調合 することである。それ故、このような薬剤をパロモマイシンと共に使用すること を探求したが、この薬剤が第四アンモニウム化合物の毒性を示してはならないこ とが要件であった。尿素は多くの利用可能な選択枝の一つであるが、不活性担体 中でパロモマイシンと組み合わせた時に、それは驚くほど高い臨床効能を有する 組成物を与えることが見い出された。

これは、羊毛脂に関して得られた悪い結果を考慮すると、全く予期できなかった 。

従って、本発明は、非毒性担体、尿素及び、ただ一つの治療または予防剤として のパロモマイシンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステルから本質的に成る 、皮膚り−シュマニア症の処置において局所的な適用（塗布、ａｐｐｌ　ｉ　ｃ ａｔ　ｉ　ｏｎ）に適した組成物を提供する。

さらに詳細には、本組成物は、局所的な抗感染活性を有ムクロリドを含まない。

さらに、本発明は、皮膚リーシュマニア症を局所的に処置する方法において使用 するための、非毒性担体、尿素及び、ただ一つの治療または予防剤としてのパロ モマイシンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステルから本質的に成る組成物 を提供する。

加えて、本発明は、非毒性担体、尿素及び、ただ一つの治療または予防剤として のパロモマイシンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステルから本質的に成る 、皮膚り一シュマニア症の局所的に処置するための組成物の製造における、パロ モマイシンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステルの使用を提供する。

従って、今や、非常に効果的であって、先行技術のＧＢ−Ａ−２１１７２３７の パロモマイシン調合物に伴う局所毒性を含まない、皮膚リーシュマニア症を処置 する手段を提供することが可能である。それ故、それは、局所のり−シュマニア 症処置の分野における重要な展開である。

炭化水素ベース例えば堅いパラフィンまたは柔らかい白色パラフィンは、不活性 担体として特に適当であるが、その他の担体または担体の組み合わせを使用して もよい、乳化ベース、非毒性溶媒及び水溶性ベースを例、示しうる。特に、皮膚 リーシュマニア症が風土病である地域においては、周囲の温度がしばしば高く、 例えば４０℃またはそれ以上であり、このことは、皮膚に良く接着する担体の選 択において考慮す、る必要がある。典型的には、−または複数の担体は、組成物 の残りを構成し、そして組成物中の−または複数の担体の全重量割合は、９９％ 〜５０％、例えば９４％〜５０％、または８５％〜６０％である。８０％または ７５％の割合が特に適当である。

軟膏及びクリームに加えて、本発明の組成物のためのその他の適当な医薬製剤（ ｐｒｅｓｅｎｔａｔ　ｉ　ｏｎｓ）は、ローション及び塗布剤を含む、加えて、 薬剤処理された包帯に本発明の組成物を含浸させることも適当である。　本組成 物中のパロモマイシンまたは塩またはエステルの含量の実用的な範囲は、１〜２ ０重量％、例えば３〜２０％、または５〜２０％である。８〜１６％、例えば９ 〜１５％、または１０〜１４％が特に適当である。上で述べたように、パロモマ イシンの非毒性塩は、典型的には、硫酸塩である。

エステルは、典型的には、アルキルエステル、例えば０１〜Ｃ，アルキルエステ ルである。

パロモマイシンは、例えばそれが軟膏であるときには、非常に細かい粉末として 組成物中に配合しろる（英国薬局法）。粒径は、一般に、１２５μｍまたはそれ 未満であり、そして薬剤の経皮浸透の程度に影響を及ぼす可能性があるパラメー ターである。従って、軟膏への配合に先立ってパロモマイシンを微細化すること は、効果的な結果を得るために必要とされるパロモマイシンの量を減少させるこ とになる。

尿素は、一般に、微粉末として組成物中に配合され、典型的には１２５μｍまた はそれ未満の粒径を有する。それは、５〜３０％、例えば８〜２５％または１０ 〜２０重量％の量で適切に使用される。１０重量％の量が特に適当である。

本発明の組成物は、パロモマイシンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステル を尿素及び担体と混合することによって製造される。医薬製剤を製造する際には 、標準的な方法が適宜使用される０例えば、本組成物を軟膏の形で提供するとき には、これは、パロモマイシンまたはその非毒性塩若しくはエステルの微粉末を 尿素と共に室温で軟膏ベース中に分散させることによって適切に製造される０本 組成物がクリームの形態を取るときには、これは、尿素及びパロモマイシンまた はその非毒性塩若しくはエステルを水中に溶解させ、そして生成する溶液をクリ ームベースと５０℃〜７０℃の温度で混合することによって適切に製造される。

本発明におけるヒトまたは動物の体を処置する適当な方法は、非毒性担体、尿素 及び、ただ一つの治療剤または予防剤としてのパロモマイシンまたはその非毒性 酸付加塩若しくはエステルから本質的に成る組成物の治療上効果的な量をリーシ ュマニア属の原生動物に感染した皮膚に、局所の軽路によって適用（塗布）する ことから成る。

本組成物は、一般に、各々の障害に対して１日あたり数回、適切には１日あたり 二回塗布する。典型的には、本組成物は、５ｍｍの内径を有するノズルを備えた チューブから塗布する。このようなチューブから押出された軟膏の１ｃｍの長さ 中に含まれるパロモマイシン及び尿素の量は、以下のようにして測定した。

ポリスチレン秤量ボートに番号を付け、そして１ｃｍの長さをボールペンによっ て印した。各々のボートの風袋を秤量し、そして柔らかい白色パラフィンベース 中に１５％のパロモマイシン硫酸塩及び１０％の尿素を含む軟膏を、上で述べた ような５　ｔｎ　ｍ内径を有するノズルを通して絞り出した。押出の前に、軟膏 をノズルの上で四角にしく５ｑｕａｒｅ　ｏｆｆ）、そしてメスによって１ｃｍ の印の所で切断した。ボートを再秤量して、軟膏の質量を得た。１５の測定に間 して得られた結果を以下に表として示す：ボート番号　軟膏の質量（ｍｇ） これを基にすると、（例えばマウス上の）径が１ｃｍの障害に塗布されるパロモ マイシンの量は約２９ｍｇであり、そして投与量中に含まれる尿素の量は約１９ ｍｇである。

しかしながら、ヒトにおける障害は、通常は、もっと大きな径を有し、そして、 例えば、さしわたし３ｃｍである可能性がある。そこで、軟膏を、有利には、“ °交差”法によって塗布する。この場合、二つの長さの軟膏ｌを、お互いに直角 に障害を横切って絞り出し、次に広げる。これは、３ｃｍ径の障害に軟膏を１ｃ ｍの投与量の６倍塗布し、１回の処置あたり約１７３ｍｇのパロモマイシン及び 約１１５　ｍ　ｇの尿素を与えることを実際に意味する。

本組成物はまた、任意のその他の適当な手段によって塗布することができ、そし て通常は、１回の塗布あたりＩＣｍの障害あたり２ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１０ ｍｇ〜３０ｍｇのパロモマイシン投与量となるように塗布される。

以下の実施例は、さらに本発明を説明する。

！１ＥＪＬＬＬ：　ｌ腹１１酊 柔らかい白色パラフィン（ｗｓｐ＞中に室温でパロモマイシン硫酸塩粉末及び尿 素を分散させることによって、以下の二つの組成物を軟膏として製造した。パロ モマイシン硫酸塩の粒径は１２５μｍでありそして尿素の粒径は１２５μｍ未満 であった。すべてのパーセントは重量による。

Ａ；　パロモマイシン硫酸塩　１５％ 尿素　１０％ ｗｓｐ　残り Ｂ：　パロモマイシン硫酸塩　１０％ 尿素　１０％ ＷＳＰ　残り ル１」［Ｌ １２５μｍの粒径のパロモマイシンを用いて、以下の組成物を調合した。

Ｃ：　パロモマイシン硫酸塩　１５％ 羊毛脂　３５％ ＷＳＰ　２５％ 水　２５％ Ｄ：　パロモマイシン［６塩　１０％ ＷＳＰ　残り Ｅ：　パロモマイシン硫酸塩　１０％ ＷＳＰ　３０．６％ Ｆ、　パロモマイシン［６塩　５％ 羊毛脂　５０．５％ 水　８．５％ ＷＳＰ　３６％ Ｇ：　パロモマイシン硫酸塩　１５％ ｗｓｐ　残り Ｈ：　パロモマイシン硫酸塩　２５％ メチルベンゼトニウムクロリド　１２％ＷＳＰ　残り ■：　羊毛脂　５０％ ＷＳＰ　２５％ 水　２５％ 組成物Ａ、Ｄ及びｌ（は、室温でＷＳＰ中にパロモマイシン硫酸塩粉末を非常に 細かい粒子として分散させることによって調製した軟膏であった。

組成％Ｃ，Ｅ及びＦは、パロモマイシン硫酸塩を水の中に溶解させそして６０℃ でこの溶液をＷＳＰ及び羊毛脂と混合することによって製造したクリームであっ た０次にこのクリームを冷えるまで撹拌した。

組成物Ｔのクリームは、６０℃で羊毛脂及びＷＳＰを一緒に混合しそして冷える まで撹拌することによって調製した。

組成物Ｈは、ＧＢ−Ａ−２１１７２３７中に開示された調合物である。

！Ｌ！ＬＬ２工：マ　スに番　一 実施例１及び比較例１に従って調合された組成物を以下のように使用した。

１０　ｒｎ　ｍ径の皮膚の障害のために、長さ１０ｍｍの組成物を、内径５ｍｍ のノズルを有するチューブがら絞り出した。塗布された組成物の平均質量は２０ ３±４．６ｍｇであった；使用されたパロモマイシンの割合は５％〜１５％であ ったので、それ故パロモマイシンの平均局所投与量は、１回の塗布あたり約１０ ｍｇ〜３０ｍｇであった。

実験系は、Ｌ、ｍａ’ｏｒ　ＪＩＳＨＡ　１１８　クローン（ｃｌｏｎｅ）　６ のサウジアラビア株の１　ｘ　ｌ　Ｏ’プロマスチゴートを臀部中に接種された Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスであった。障害が発生した後で、局所の処置を、 毎日２回、１０日間行った。処置の効果を、４力月までの間の障害の径の毎週の 測定によって監視した。これらの障害は、はとんど潰瘍てあったが、いくらかの 動物においては実験の開始時には閉じた結節が存在した。

表１及び表２に結果を示す、第四アンモニウム化合物を含む組成物、即ち組成物 Ｇを別にすると、１０日間の処置の間には、障害のサイズにほとんど変化がなか った。しかしながら、尿素を含む組成ｍＡは、比較的好結果であった。

その後で、この障害は突起した端を失い、潰瘍は肉芽（ｇｒａｎｕ　ｌ　ａｔ　 ｉ　ｏｎ）組織によって満たされ、そして上皮がこの場所を覆った。髪がゆっく りとこの場所の上にまた生えた。この効果は遅く、最大の効果は処置終了の３〜 ４週間後に最初に観察された。

第四アンモニウム化合物、メチルベンゼトニウムクロリドを含む組成物によって 処置されたマウスは、塗布後約３０分間非常に苦しんだ。それらは、それらの前 足だけを使用する活動冗進状磨であり、背中を丸めそしてそれらのｒＩｋｍで蹴 った。処置の第七日日■でに、びらんは大きく、壊死性で、色が黒く、そして周 囲の皮膚は髪を失い、そして紅斑及び死んで腐肉となった皮膚を有していた。し かしながら、二の組成物の塗布が終わった後、障害はゆっくりと治癒した。癲痕 の場所は、その他の処置よりも大きくそして炎症もより激しかった。

ム」− １５％のパロモマイシンを含む調合物の（、、Ｂａ’ｏｒ障害を有するＢＡＬＢ ／Ｃマウスへの局所の塗布老じし 異なる量のパロモマイシンを含む調合物のり、ｍａ’ｏｒ障害を有するＢ　Ａ　 Ｌ　Ｂ　／　ｃマウスへの局所の塗布ＬＬＬＬ正に起因する皮膚の障害を被って いる患者を、実施例１の組成物Ａ及び比較例１の組成物Ｃ及びＨによって局所的 に処置した。実施例５において述べたような５ｍｍの内径を有するチューブから 各々の障害を横切って、お互いに直角の二つの長さのものを置いた０次に、この 軟膏を障害の上に均一な厚さの層で広げた。

表３中に示す結果は、パロモマイシンと一緒のアジュバントとしてのメチルベン ゼトニウムクロリドを使用すると、尿素の使用によって達成されるものに近い治 療結果を与えるけれども、それに伴うひどい局所毒性によってこの組成物が医薬 用として受け入れられないものとされる。それ故、尿素は、最も効果的な経皮促 進剤であると認められる。

表１ ＊　：　寄生生物には治癒的であるが、−が虚血性となるため障害を治すことは できなかった ＊＊：　繰り返し塗布においてはこ患者に対して毒性でなかった 国際調査報告 ＋−ｍ−ｍ−−＋ａ＠ｅｂｃ＠ｂ−ｍ、ＰＣＴ／ＧＢ８９１０１０９６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）非毒性担体、尿素及び、ただ一つの治療剤または予防剤としてのパロモマイ シンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステルから本質的に成る、皮膚リーシ ュマニア症の処置のための局所適用に適した組成物。 ２）該非毒性酸付加塩が、パロモマイシン硫酸塩である、請求項１記載の組成物 。 ３）該担体が、柔らかい白色パラフィンである、請求項１記載の組成物。 ４）８〜１６重量％の量のパロモマイシンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエ ステルを含む、請求項１記載の組成物。 ５）５〜３０重量％の量の尿素を含む、請求項１記載の組成物。 ６）該パロモマイシン、その塩またはエステルが微細化された形で含まれる、請 求項１記載の組成物。 ７）パロモマイシンまたはその酸付加塩若しくはエステルを尿素及び担体と混合 することから成る、請求項１記載の組成物を製造する方法。 ８）パロモマイシンまたはその塩若しくはエステルの徴粉末を軟膏ベース中に尿 素の微粉末と共に分散させること、または水中にパロモマイシンまたはその塩若 しくはエステル及び尿素を溶解しそして生成する溶液をクリームベースと混合す ることから成る、請求項７記載の方法。 ９）非毒性担体、尿素及び、ただ一つの治療剤または予防剤としてのパロモマイ シンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステルから本質的に成る、皮膚リーシ ュマニア症を局所的に処置するための組成物の製造における、パロモマイシンま たはその非毒性酸付加塩若しくはエステルの使用。 １０）非毒性担体、尿素及び、ただ一つの治療剤または予防剤としてのパロモマ イシンまたはその非毒性酸付加塩若しくはエステルから本質的に成る組成物の治 療上有効量をリーシュマニア属の原生動物に感染した皮膚に適用することから成 る、ヒトまたは動物の体を処置する方法。