KR0147832B1 - 간질 치료용 피라졸로피리딘 - Google Patents
간질 치료용 피라졸로피리딘Info
- Publication number
- KR0147832B1 KR0147832B1 KR1019890013794A KR890013794A KR0147832B1 KR 0147832 B1 KR0147832 B1 KR 0147832B1 KR 1019890013794 A KR1019890013794 A KR 1019890013794A KR 890013794 A KR890013794 A KR 890013794A KR 0147832 B1 KR0147832 B1 KR 0147832B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- alkyl
- methyl
- pyrazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 피라졸로피리딘 칼슘 경로 차단제의 진경 활성(anticonvulsant activity)으로 간질을 치료하기 위한 특정한 피라졸로피리딘 칼슘 경로 차단제의 용도에 관한 것이다.
칼슘 경로 차단제가 진경 활성을 갖는다는 증거가 제시되어 있다. 이것이 사실일 수 있으나, 몇몇 칼슘 경로 차단제는 혈뇌 장벽을 통과한다. 니페디핀(nifedipine)에 대한 진경 활성이 입증되어 있으나, 이것의 간질 치료용 용도에 대해서는 충분히 입증되어 있지 않다. 본 출원인은 진경제로서 유용하여 간질 치료에 유용한 칼슘 경로 차단제 부류를 알아내었다.
본 발명은 약리학적 활성이 있는 일반식(I)의 4,7-디하이드로-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 부류의 간질 치료용 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소 ; (C1-C6)알킬; (C1-C6)알케닐; (C3-C7)사이클로알킬; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 및 (C1-C6)알콕시카보닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 페닐 그룹이 상기와 같이 임의로 치환된 페닐(C1-C4)알킬이고, R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, 상기와 같이 임의로 치환된 페닐, 또는 상기와 같이 임의로 치환된 페닐(C1-C4)알킬이고, R2는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 클로로, 브로모, 플루오로, 니트로, 시아노, (C1-C6)알콕시카보닐 및 일반식 S(O)n-(C1-C6)알킬의 그룹(여기서, n은 0 또는 1 또는 2의 정수이다)으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹을 나타내거나, 펜타플루오로페닐 그룹, α-또는 β-나프틸 그룹, 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클 환, 예를 들면, 푸라닐 또는 티에닐, 구조식의 그룹 또는 구조식의 그룹이고, R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 상기와 같이 임의로 치환된 페닐, 상기와 같이 임의로 치환된 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노(C1-C6)알킬, 또는 일반식(CH2)mN-(C1-C6)의 그룹(여기서, m은 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이고, -CH2- 그룹 중의 하나는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있다)이고, R4는 수소, (C1-C4)알킬 또는 벤질이다.
본 출원에서 정의한 (C1-C6)알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
(C1-C4)알킬 그룹과 (C1-C4)알콕시 그룹은 각각 (C1-C6)알킬 그룹과 (C1-C6)알콕시 그룹의 정의에 포함된 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.
(C3-C7)사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 그룹이다.
(C1-C6)알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시 그룹이다.
할로는 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 할로겐 원자를 나타내며, 할로(C1-C4)알킬 그룹은 몇몇 또는 모든 수소원자가 헬로겐 원자로 치환되어 있는 탄소수 1 내지 4의 할로게노알킬 그룹이다. 할로(C1-C4)알킬 그룹의 대표적인 예는 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 브로모클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 1-클로로-2,2,2-트리플루오로플루오로에틸 등이다.
생리학적으로 허용되는 염은 화합물의 모든 독성이 염이 아닌 때와 비교하여 증가하지 않는 약제학적으로 허용되는 염이다. 산 부가염은 상기한 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산으로 처리하여 수득한다.
생리학적으로 허용되는 염을 형성시키기에 적합한 산의 대표적인 예는 하이드로할라이드, 황상, 인산, 질산; 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, α-케토글루타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산; 페닐아세트산, 벤조산, 파라-아미노벤조산, 안트라닐산, 파라-하이드록시벤조산, 살리실산, 파라-아미노살리실산 또는 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산; 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 설파닐산이다.
신규한 화합물의 이들 염 또는 기타의 염도 생성된 화합물을 염으로 전환시키고, 이 염을 분리하여 생성된 화합물로부터 유리 화합물을 유리시켜 수득된 화합물을 정제하기 위해 사용할 수 있다. 상기에서 개략적으로 설명한 방법에 따르면, 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산의 상응하는 염으로서 수득하고, 이들을 알칼리제로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
유리 염기는 예정된 약제학적으로 허용되는 산과 반응시켜 궁극적으로는 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 유리한 형태와 염 형태의 신규한 화합물 사이의 밀접한 관계의 견지에서, 상기 및 하기에서 유리 화합물이라고 연급하는 것도 또한 상응하는 염을 말한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 R과 R1이 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 상기한 바와 같이 치환되거나 비치환된 페닐이고, R2가 니트로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 클로로 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된, 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐 그룹이며, R3이 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬이고, R4가 수소, 메틸 또는 벤질인 일반식(I)의 화합물 또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이다.
화합물의 다른 바람직한 그룹은 R이 수소, 메틸 또는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 페닐이고, R1이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2급-부틸, 상기한 바와 같이 임의로 치환된 페닐이며, R2가 2- 또는 3-니트로페닐, 2- 또는 3-메틸페닐 또는 2- 또는 3-트리플루오로메틸페닐이고, R3이 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬이며, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 상응하는 생리학적으로 허용되는 산 부가염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R이 메틸이고, R1이 이소프로필 또는 2급 - 부틸이며, R2가 2-메틸페닐이고, R3이 메틸이며, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R이 메틸이고, R1이 2급-부틸이며, R2가 2-메틸페닐이고, R3이 메틸이며, R4가 수소인 일반식(I)의 화합물로서, 메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트인 화합물이다.
본 발명에서 사용된 화합물은 공지되어 있으며, 예를 들면, 1984년 8월 1일에 공개된 유럽 공개특허공보 제0114273호에 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.
칼슘 경로 차단제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 기니아(Guinea)피그 맹장의 K+-소극된 촌충속에서 칼슘 유도된 수축에 대해 길항하는 능력으로 입증할 수 있다. 촌충속의 스트립(직경 1 내지 2mm, 이완된 길이 2 내지 2.5cm)을, 수컷 기니아 피그(250 내지 350g)의 맹장으로부터 절개하여 35℃에서 유지되고 95% 02및 5% CO2의 가스가 공급되는, K+-소극된 티로드(Tyrode) 용액을 함유한 분리된-조직욕 20ml에 공급한다. K+-티로드 용액의 조성은 NaCl 97(mmol/l); KCl 40(mmol/l); NaHCO311.9(mmol/l); Nah2PO40.4(mmol/l); 글루코오즈 5.5(mmol/l)이고 pH는 7.1이다. 수축 반응은 리카덴키(Rikadenki) 전위차계 기록장치에 연결된 하바드(Harvard) 등장성 변환기를 사용하여 등장성 조건(1g 하중)하에서 측정한다.
3분 간격으로 Ca2+농도를 대수적으로 증가시켜 CaCl2(30 내지 3,000μmol/l)에 대한 축적농도 반응 곡선들을 수득한다[참조: Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn., 143, 299 내지 330, 1963]. 곡선과 곡선 사이에 20분의 세척 기간이 있다(욕 유체를 6회 교체함). 100% 반응은 제2 농도 반응 곡선중에 조직의 최대 수축반응으로서 얻어지며, 모든 후속적인 수축은 이 값의 %로서 계산된다. 투여율은 길항제의 존재 및 부재하에서 50% 최대 반응(EC50)을 생성시키는 Ca2+농도의 비로서 계산된다. 명확한 pA2값은 문헌[참조: Arunlakshana and Schild, Br. J. Pharmac. Chemother., 14, 48 내지 58, (1959)]의 공지된 방법에 따라 -log(길항제의 몰 농도)에 대해서 log(투여율-1)를 플롯팅하여 계산한다. 연구원의 시험을 평균치의 비교용으로 사용한다. 이 값은 평균 ± SEM으로 나타낸다. 모든 농도는 욕 용액 속의 약물의 최종 농도이다.
화합물을 먼저 고정농도(10μg/ml)에서 시험한다. 이러한 조건에서 본 발명의 화합물은 K+-소극된 촌충속에서 Ca2+유도된 수축의 길항작용을 나타낸다. 더욱 특히, 메틸 4,7-디하이드로-1,3,6-트리메틸-4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
에틸 4,7-디하이드로-1,3,6-트리메틸-4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
에틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-페닐-4-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
에틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-페닐-4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-3-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
에틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-(1-메틸에틸)-4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-(1-메틸에틸)-4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-(1-메틸에틸)-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-(1-메틸에틸)-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-(2-메틸프로필)-4-(2-니트로페닐)-1h-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트;
메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-(2-메틸프로필)-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 및 2-메톡시에틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-3-(2-메틸프로필)-4-(2-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트는 pA2값의 범위가 8.2 내지 9이고, Ca2+에 대한 축적농도 반응곡선의 우측으로 농도 의존 이동이 있고, 급속하게 작용이 개시되며, 저 농도(0.01 내지 0.1μM)에서 Ca2+(300μM)-유도된 수축이 급속하게 경감된다.
메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트(메틸 에스테르)의 진경 효과를 하기의 방법으로 나타낸다.
대조군을 위해, 10마리 이상의 마우스 투여 그룹에 다양한 정맥내 투여량의 PTZ로 비히클 투여한 지 30분 후에 펜틸렌테트라졸(PTZ)의 경련성 ED50을 측정한다. 약물 연구를 위해, 마우스 그룹에 메틸 에스테르 또는 플루나리진(flunarizine) 8 또는 16mg/kg을 복강내 투여한다. 30분 후에, PTZ에 대한 용량 반응 곡선을 대조군에 대해 기술한 바와 같이 측정한다. 대조군 및 각각의 약물 상태에 있어서 PTZ에 대한 경련성 ED50값(간대성 및 긴장성)과 대조군과의 차이를, 적절한 컴퓨터 프로그램으로 계산한다. 이 결과를 하기에 나타낸다.
* 대조군에 대해 P.05
** 용량-반응 함수가 대조군과 평행하지 않음
*** 95% C.L.이 아님; 투여 반응 함수의 경사가 매우 높음
상기의 데이타는 본 발명의 대표적인 화합물인, 메틸 에스테르의 진경 활성을 나타낸다. 본 출원인은 피라졸로피리딘이 소발작성 간질발작 치료에 특히 중요하다고 여겨진다.
통상적으로 본 발명의 화합물의 작용은 지속기간이 연장되어 있다. 실제로, 대표적인 예에 의하면 동물에 대해 ED값과 동일한 투여량에서 8 내지 12시간 이상 연장된다.
화합물은 목적하는 효과를 성취하기 위해 다양한 방식으로 투여할 수 있다. 이 화합물은 치료할 환자에게 경구 또는 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내 또는 근육내로 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 조성물의 제형화는 당해 기술 분야의 일반상식에 따라 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 수행될 수 있으며, 참조문헌으로서 미합중국 맥(Mack) 출판사의 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook)을 들 수 있다. 화합물의 투여량은 경련 상태의 중증도와 투여 방식에 따라 변할 수 있다. 경구투여시 화합물의 진경 유효량은 1일 약 0.01 내지 약 10mg/환자 체중 kg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5mg/환자 체중 kg이다.
비경구투여시 화합물의 진경 유효량은 1일 약 0.001 내지 약 5mg/환자 체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2mg/환자 체중 kg이다.
경구투여용 단위투여량은, 예를 들면, 활성성분을 0.50 내지 100mg 함유할 수 있다. 비경구투여시 단위 투여량은, 예를 들면, 활성 성분을 0.05 내지 70mg 함유할 수 있다. 통상적으로 본 발명의 화합물은 작용의 지속 기간이 오래 계속되므로 편리하게는 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있으나, 적어도 몇몇 경우에 있어서는, 매일 반복적으로 투여하는 것이 바람직하고 환자의 상태와 투여방식에 따라 변할 수 있다. 본 명세서에서 환자는 사람을 포함한 온혈동물을 의미한다.
경구투여를 위해 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예를 들면, 캅셀제, 환제, 정제, 트로키제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제 등으로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여형은, 예를 들면, 윤활제 및 불활성 충전제(예를 들면, 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상적인 젤라틴형의, 경질 또는 연질 캅셀제일 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 기제(예: 락토오즈, 슈크로오즈 및 옥수수 전분)를 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예: 감자전분 또는 알긴산), 및 윤활제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와 배합하여 정제로 만들 수 있다.
비경구투여를 위해, 화합물은 멸균 액체(예: 물 및 오일)일 수 있는 약제학적 담체와 함께 계면활성제 및 기타 약제학적으로 허용되는 보조제의 첨가 또는 첨가없이 생리학적으로 허용되는 희석제중의 화합물의 용액 또는 현탁액인 주사약으로서 투여할 수 있다. 이러한 제제에 사용할 수 있는 오일의 예는 미네랄 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일이다. 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 및 광유이다. 통상적으로 물, 염수, 수성 덱스트로오즈 및 관련된 당 용액, 에탄올 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 주사용액용 액체 담체로서 사용될 수 있다.
직장투여를 위해 화합물을 통상적인 비히클(예: 코코아 버터, 왁스, 경랍, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리옥시에틸렌글리콜 및 이의 유도체)과 혼합된 좌제형으로 투여할 수 있다.
화합물은 활성 성분을 지속적으로 방출시키도록 하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포트(depot) 주입물 또는 이식 제제형으로 투여할 수 있다. 활성 성분은 펠렛 또는 소형 실린더로 압착시킬 수 있고 데포트 주입물 또는 이식물로서 피하 또는 근육내에 이식할 수 있다. 이식물은 불활성 물질, 예를 들면, 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘(예: 다우-코닝 코포레이션(Dow-Corning Corporation)의 실리콘 고무인 실라스틱(Silastic))을 사용할 수 있다. 일반적으로 경구투여가 본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로이며, 일반적으로 캅셀제가 바람직한 약제학적 제형이다.
하기에 본 발명의 실시에 사용가능한 약제학적 체형을 설명한다:
캅셀제
4,7-디하이드로-1,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산 메틸 에스테르 50mg
삭카로오즈 10mg
폴리비닐피롤리돈 2mg
나트륨 디옥틸설포석시네이트 0.5mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
옥수수 전분 150mg이 될 때까지 가함.
정제
4,7-디하이드로-1,60디메틸-4-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실산 메틸 에스테르 50mg
폴리비닐피롤리돈 2mg
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 1. 5mg
이산화티탄 2mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
옥수수 전분 8mg
아라비아 고무 5mg
탈크 10mg
카올린 2mg
삭카로오즈 150mg이 될 때까지 가함.
Claims (2)
- 진경 유효량의 메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 사람을 제외한 간질병의 온혈 동물에게 투여함을 포함하여, 간질병을 치료하는 방법.
- 진경 유효량의 메틸 4,7-디하이드로-1,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-3-(2-메틸프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 약제학적 담체를 포함하는, 간질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/250,478 US4916140A (en) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Antiepileptic pyrazolopyridines |
US250,478 | 1988-09-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR900004343A KR900004343A (ko) | 1990-04-12 |
KR0147832B1 true KR0147832B1 (ko) | 1998-08-17 |
Family
ID=22947925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019890013794A KR0147832B1 (ko) | 1988-09-28 | 1989-09-26 | 간질 치료용 피라졸로피리딘 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4916140A (ko) |
EP (1) | EP0361382B1 (ko) |
JP (1) | JP3131209B2 (ko) |
KR (1) | KR0147832B1 (ko) |
AT (1) | ATE90562T1 (ko) |
AU (1) | AU619044B2 (ko) |
DE (1) | DE68907163T2 (ko) |
DK (1) | DK475989A (ko) |
ES (1) | ES2058430T3 (ko) |
IE (1) | IE62009B1 (ko) |
PH (1) | PH27112A (ko) |
ZA (1) | ZA897252B (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0313262A (pt) * | 2002-08-07 | 2005-07-12 | Mitsubishi Pharma Corp | Compostos de dihidropirazolpiridina |
CN104078763B (zh) | 2014-06-11 | 2017-02-01 | 小米科技有限责任公司 | Mimo天线和电子设备 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR79111B (ko) * | 1982-12-20 | 1984-10-02 | Lepetit Spa |
-
1988
- 1988-09-28 US US07/250,478 patent/US4916140A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-22 ZA ZA897252A patent/ZA897252B/xx unknown
- 1989-09-22 AU AU41692/89A patent/AU619044B2/en not_active Ceased
- 1989-09-26 AT AT89117736T patent/ATE90562T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 JP JP01248274A patent/JP3131209B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 KR KR1019890013794A patent/KR0147832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DE DE89117736T patent/DE68907163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 ES ES89117736T patent/ES2058430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 EP EP89117736A patent/EP0361382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-27 DK DK475989A patent/DK475989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-27 IE IE309389A patent/IE62009B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-11 PH PH40371A patent/PH27112A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0361382B1 (en) | 1993-06-16 |
JP3131209B2 (ja) | 2001-01-31 |
DE68907163D1 (de) | 1993-07-22 |
ATE90562T1 (de) | 1993-07-15 |
EP0361382A3 (en) | 1991-04-24 |
IE62009B1 (en) | 1994-12-14 |
EP0361382A2 (en) | 1990-04-04 |
AU619044B2 (en) | 1992-01-16 |
US4916140A (en) | 1990-04-10 |
DK475989A (da) | 1990-03-29 |
ZA897252B (en) | 1990-06-27 |
PH27112A (en) | 1993-03-16 |
ES2058430T3 (es) | 1994-11-01 |
DE68907163T2 (de) | 1993-09-30 |
DK475989D0 (da) | 1989-09-27 |
IE893093L (en) | 1990-03-28 |
KR900004343A (ko) | 1990-04-12 |
JPH02129122A (ja) | 1990-05-17 |
AU4169289A (en) | 1990-04-05 |
US4916140B1 (ko) | 1992-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100650472B1 (ko) | 위산 분비를 억제하는 이미다조 피리딘 유도체 | |
KR100297057B1 (ko) | 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법 | |
US5002961A (en) | Method for reducing injury with imidazol-2-thionecarboxamides | |
RU2000103491A (ru) | Конденсированные производные 1,2,4-тиадиазина, их получение и применение. | |
IL128994A0 (en) | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf | |
RU98102398A (ru) | Использование ингибиторов cgmp-фосфодиэстеразы для лечения импотенции | |
US4260626A (en) | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds | |
KR0147832B1 (ko) | 간질 치료용 피라졸로피리딘 | |
RU2005100761A (ru) | Амидзамещенные производные ксантина, обладающие модуляторной активностью в отношении биосинтеза глюкозы из неуглеводных субстратов | |
US5082837A (en) | Lactamimides as calcium antagonists | |
KR890002227B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 신규의 피라졸로피리딘류의 제조 방법 | |
US6846822B2 (en) | Product comprising a heterotrimeric G protein signal transduction inhibitor associated with anti-hypertensive agent for therapeutic use in the treatment of arterial hypertension | |
CS244145B2 (en) | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production | |
RU98115386A (ru) | Производные пиридо-1,2,4-тиадиазина и пиридо-1,4-тиазина, их получение и использование | |
US4360521A (en) | 7[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-5-carbamate compounds | |
US7354949B2 (en) | Therapeutic agent for bladder irritative symptoms associated with benign prostatic hyperplasia | |
CA1255596A (en) | Pharmaceutical compositions containing dihydropyridine | |
KR20080014017A (ko) | (5z)-5-(6-퀴녹살리닐메틸리덴)-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4(5h)-온 | |
US20040106671A1 (en) | Remedies for vesical hyperesthesia | |
US3892745A (en) | Isoxazolone derivatives and process for preparing the same | |
EP0348891A2 (en) | Lactamimides as calcium antagonists | |
AU759249B2 (en) | Barbituric acid derivative and preventive and therapeutic agent for bone and cartilage containing the same | |
EP0312960A2 (en) | Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thione-carboxamides | |
EP0428104A2 (en) | Treatment of multi-drug resistant tumors with pyridyloxazole-2-ones | |
KR960005145B1 (ko) | 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20020510 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |