KR0127754B1 - 항응고제 - Google Patents

항응고제

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Abstract

내용없음.

Description

항응고제
제1도는 단백질 C의 농도와 응고시간과의 상관 그래프이다.
본 발명은 활성성분으로서 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C와 헤파린, 또는 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C, 헤파린과 안티트롬빈 Ⅲ(AT Ⅲ로 후술됨)을 함유하는 항응고제에 관한 것이다.
단백질 C는 스텐플로(Stenflo)에 의해 소 혈장으로부터 분리되고 정제되었으며 [참조: The Journal of Biological Chemistry, 251(2), 355-363(1976)], 후에 키지엘(Kisiel)에 의해 사람 혈장으로부터 분리되고 정제되었다[참조: The Journal of Clinical In Vestigation 64,761-769(1979)]. 현재, 단백질 C는 또한 유전공학적 방법으로 제조할 수 있다.
문헌 [참조: Biochemistry 19, 401-410(1980), Proc.Natl.Acad.Sci, USA 79, 7200-7204(1982) 및 J.Biol,Chem. 258, 1914-1920(1983)]에는 단백질 C를 생체내에서 트롬빈 및 트롬보모듈린으로 또는 시험관내에서 사독(snake Venom)인 프로탁크
Figure kpo00001
(Protac
Figure kpo00002
)로 활성화시켜, 혈액 응고 인자 Ⅲ 및 혈액 응고인자 V, 인지질 및 Ca2+를 불활성화시키는 활성화된 단백질 C를 생성하는 것이 기술되어 있다.
인지질에 관한 프로트롬빈 활성화 반응시 인자 V의 역할은 1970년대 하반기 이래로 계속 연구되어져 왔다.
활성화된 인자 X에 의한 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환율은 활성화된 인자 V, 인지질 및 Ca2+에 의해 더욱 촉진된다.
프로트롬빈-활성화된 인자 X-Ca2+시스템의 전환율을 1로 하면, 조성물에 인지질을 가할 경우에 전환율은 22이고, 인지질 대신 활성화된 인자 V를 가할 경우에 전환율을 356이며 인지질 및 활성화된 인자 V 둘다를 가할 경우에 전환율은 278,000이다.
상기 기술한 바와 같이, 단백질 조인자로서의 활성화된 인자 V는 응고인자의 전 구체를 활성화하는 데 중요한 역할을 한다.
활성화된 단백질 C는 활성화된 인자 V를 분해시킴으로써 그의 조인자 활성 및 응고 진행 단계를 억제한다. 활성화된 인자 Ⅷ는 또한 단백질-조인자 활성을 나타내고 활성화된 인자 Ⅸ에 의한 인자 Ⅹ의 활성화에 깊게 관여한다. 활성화 반응시 활성화된 인자 Ⅷ, Ca2+및 인지질의 존재하에서 약 200,000배로 증가함으로써 알 수 있다. 활성화된 단백질 C는 또한 인자 Ⅷ를 불활성화시킴으로써 응고진행 단계를 억제한다.
헤파린은 맥클렌(Mclean)에 의해 혈액응고를 억제하는 물질로서 개의 간에서 발견되었다[참조: Am. J. Physiol. 41, 250-257, 1916]: 헤파린을 발견한지 70년이 지난 지금, 이를 소(cattle) 및 고래(whale)의 간 및 장으로부터 분리시키고 정제시켜 제조되는 항응고제로서 널리 사용하고 있다. 트롬빈 또는 활성화된 혈액 응고인자 X를 억제하는데 있어서 헤파린의 존재가 AT Ⅲ의 작용을 촉진함으로서 헤파린의 혈액응고 억제활성을 나타낼 수 있음은 공지되어 있다.
아가로오즈상에 고정된 헤파린으로 친화성 크로마토 그라피시켜 AT Ⅲ를 특정하게 정제시키는 방법이 문헌[참조: Miller-Anderson et al. Thromb. Res. 5, 439-452(1974)]에 보고되었다. 그 이후로, AT Ⅲ의 정제화 방법은 더욱 용이해졌고, 지금 AT Ⅲ는 전염성 혈액내 응고(DIC)를 치료하는데 주로 사용되는 약제 형태의 항응고제로 전세계적으로 시판되고 있다. AT Ⅲ는 시험관내에서 혈액응고와 관련된 트롬빈, 활성화된 인자 Ⅸ 및 활성화된 인자 Ⅹ의 활성을 억제하는 것으로 공지된다. 그러나, 활성화된 인자 X가 활성화된 인자 V, Ca2+및 인지질과 복합체를 형성할 경우에는, AT Ⅲ에 의해 억제되지 않는다. 생체내에서의 AT Ⅲ의 억제효과는 주로 혈액중에 생성된 트롬빈을 억제하는 것으로 간주되고 있다. 이 효과는 헤파린에 의해 더욱 강화된다.
혈액 응고는 혈관의 조직인자 및 인지질로 인해 유발된 내성 혈액 응고 및 외성 혈액 응고를 포함한다.
이들 인자 각각은 독립적으로 작용하지 않는다. 실제로, 출혈은 외성 시스템이 정상인 경우일지라도, 내성인자인 응고 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅳ가 불충분할 때 발생하고; 출혈은 또한 내성 시스템이 정상인 경우 일지라도 인자 Ⅶ가 불충분할 때 발생한다. 소량의 조직 인자가 생성될 경우, 조직인자는 인자 Ⅶ, Ca2+및 인지질과 복합체를 형성하고, 이는 내성인자인 인자 Ⅸ를 활성화시킨다. 이러한 사실은 응고가 복합체에 의한 인자 Ⅸ의 활성화 없이는 효과적으로 발생할 수 없음을 의미한다.
인자 Ⅶ를 연결조직, 특히 콜라겐에 접촉시켜 내성 시스템을 활성화시키면, 단계가 진행됨에 따라 인자 X를 활성화시킨다. 또 다른 방법으로는, 조직 상해로 인해 생성된 조직인자와 인자 Ⅶ, Ca2+및 인지질이 복합체를 형성하여 인자 X를 활성화하는 동안, 외성 시스템은 내성인자 Ⅸ를 활성화시켜 활성화된 인자 X의 생성을 촉진시킨다.
더욱이, 내성 및 외성 시스템에 의해 활성화된 인자 X는 프로트롬빈에 대한 활성화제로서 작용하여 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키게 하는 조인자인 인자 V, Ca2+및 인지질과 복합체를 형성한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환시킨다. 외성 시스템에서 인자 ⅩⅡ로부터의 과정은 무시되기 때문에, 과정은 10초 정도내에서 수행된다. 초기단계에서 형성된 매우 소량의 트롬빈은 인자 V 및 Ⅷ상에서 작용하며, 이를 차례로 활성화시켜 추가로 응고를 촉진시킨다. 매우 소량의 트롬빈은 또한 혈소판 상에서 작용하고 인지질의 방출을 증진시키는 것으로 공지된다. 따라서, 이는 인자 ⅩⅡ의 작용에 의한 활성화와 협력하여 내성 응고에 대한 유발인자 역할을 한다.
응고시스템에서 피브린은 응고에 참여한 기타 많은 응고 인자와 함께 최종적으로 생성된다. 전술한 바와 같이, 상기 과정시 억제는 트롬빈에 대해서는 주로 AT Ⅲ에 의해 수행되고 활성화된 인자 V 및 활성화된 인자 Ⅷ에 의해 수행되고 활성화된 인자 V 및 활성화된 인자 Ⅷ에 대해서는 단백질 C에 의해 수행된다. AT Ⅲ는 최근에 DIC의 치료에 사용되고 있으나, 그의 작용에 관한 기작은 활성화 과정 그 자체에 대한 억제를 지적하고 있지 않으므로, 활성화 과정 뿐만 아니라 트롬빈 활성을 억제하는 좀 더 효과적인 항응고제에 관한 연구 개발이 바람직하다.
상기-기술된 상황의 관점에서, 본 발명자들은 효과적인 항응고제에 관한 폭넓은 연구를 하였다. 놀랍게도, 활성화된 단백질 C 단독으로 또는 AT Ⅲ-헤파린으로는 수득하지 못한 매우 높은 항응고 활성이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 본 발명은 활성성분으로서 사람 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C와 헤파린, 또는 사람 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C, 헤파린과 AT Ⅲ을 함유하는 항응고제에 관한 것이다.
본 발명의 항응고제를 주사 또는 주입하여 투여하는 것이 바람직하다. 주사가능한 약제의 제조시, pH-조절제, 완충제, 안정화제, 등장성을 수행하기 위한 제제 등을 활성성분에 가할 수 있다. 통상의 방법으로 추가로 동결건조시켜 동결-건조된 주사가능한 제제를 제조할 수 있다. 예를 들면, 만니톨, 수크로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 글루코오즈, 아미노산 및 알부민과 같은 부가제를 하나이상 활성성분에 가할 수 있고; 이 혼합물을 물중에 용해시키며, 용액을 바이알 또는 앰플내로 분할시킨 다음 이를 동결-건조시키고 단단하게 밀봉하여 정맥내 주사용 제제를 제조한다.
활성성분으로서의 단백질 C는 약 2㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖ 범위의 농도로, AT Ⅲ는 140 내지 300㎍/㎖ 범위의 농도로, 헤파린은 0.1 내지 1.0usp 단위/㎖ 범위의 농도로 담체내에 존재한다. 투여량당 투여될 활성성분중의 단백질 총량은 체중이 60kg인 성인의 경우 5mg 내지 1g 범위내이다. 때때로 다중 투여량이 필요할 수 있다.
본 발명에 따른 약제중의 활성성분으로 사용되는 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C 및 AT Ⅲ는 사람 혈장 단백질이고 매우 낮은 독성을 가진다. 헤파린은 현재 임상용으로 사용되고 있고, 이를 적절하게 사용한 모든 경우에 있어서는 독성에 관한 문제점을 전혀 유발시키지 않는다.
본 발명은 시험 실시예 및 실시예들을 참조로 하여 더욱 상세히 기술될 것이다.
[시험실시예]
단백질 C-결핍 혈장에서의 프로트롬빈 시간의 연장
단백질 C를 사용할 경우 생성물을 문헌 [참조: Kisiel, J.Clin, Invest, 64, 761-769, 1979]에 따른 방법으로 정제시킨다. 단백질 C의 활성화되는 프로택크
Figure kpo00003
[참조: Throumb.Res.43,253-264, 1986]를 사용한 방법으로 수행한다.
헤파린 및 활성화된 단백질 C를 단백질 C-결핍 혈장에 가한다. 37℃에서 배양시킨 후, 조직 트롬보 플라스틴 및 CaCl2용액을 가하고, 통상의 프로그롬빈 시간 측정방법에 따라서 응고 시간을 측정한다[참조:Scan.J.Clin.Lab.Invest.1,81,1949]. 결과를 제1도에 나타냈다. 제1도로부터, 헤파린 부재하(□-□)의 활성화된 단백질 C의 경우에 있어서는 응고시간의 연장이 거의 관찰되지 않았지만, 헤파린 및 활성화된 단백질 C의 존재하(○-○)에서는 연장이 관찰됨을 알 수 있다.
[시험실시예 2]
프로트롬빈, 인자 Ⅶ, 인자 X, 인자 Ⅸ 및 피브리노겐의 존재하에서 헤파린, AT Ⅲ 및 활성화된 단백질 C의 혼합에 의한 프로트롬빈 시간의 연장
각각 1단위/㎖의 농도가 함유되도록끔 제조된 프로트롬빈, 인자 Ⅶ, 인자 Ⅸ 및 인자 X의 혼합된 용액에 피브리노겐(4mg/㎖)을 가한 다음, 다양한 혼합물로 헤파린, AT Ⅲ 및 활성화된 단백질 C 용액을 부가한다. 37℃에서 2분간 배양시킨 후, 조직 트롬보플라스틴 및 CaCl2용액을 가하고, 통상의 프로트롬빈 시간 측정법에 따라서 응고시간을 측정한다.[참조: Scan.J.Clin.Invest.1,81,1949]. 실험결과를 표 1에 나타냈다. 표 1로부터, 응고시간이 AT Ⅲ, 헤파린 및 활성화된 단백질 C의 혼합물의 존재하에서는 더욱 연장됨을 알 수 있다.
표 1 프로트롬빈 시간
Figure kpo00004
[실시예 1]
10㎖-제제를 수득하기 위하여, 바이알 또는 앰플을 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C 1.5mg, 헤파린 50usp 단위, 아미노아세트산 22.5mg, 사람 혈청 알부민 25mg, D-만니톨 100mg 및 염화나트륨 90mg으로 충진시킨 다음, 동결건조시키고 단단하게 밀봉시킨다.
[실시예 2]
바이알 또는 앰플을 단백질 C 또는 활성화된 단백질 1.5mg, AT Ⅲ 50mg, 헤파린 50usp 단위, 아미노 아세트산 22.5mg, 사람 혈청 알부민 25mg, D-만니톨 100mg 및 염화나트륨 90mg으로 충진시킨 다음, 동결건조시키고 단단하게 밀봉하여 10㎖-제제를 제조한다.

Claims (2)

  1. 단백질 C 또는 활성화된 단백질 C 및 헤파린을 함유하는 항응고제.
  2. 제1항에 있어서, 추가로 안티트롬빈 Ⅲ을 함유하는 항응고제.
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